RU2631320C2 - Кристаллические формы [(s)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбоновой кислоты - Google Patents
Кристаллические формы [(s)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2631320C2 RU2631320C2 RU2014127478A RU2014127478A RU2631320C2 RU 2631320 C2 RU2631320 C2 RU 2631320C2 RU 2014127478 A RU2014127478 A RU 2014127478A RU 2014127478 A RU2014127478 A RU 2014127478A RU 2631320 C2 RU2631320 C2 RU 2631320C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymorph
- phenylpyrimidin
- ylamino
- indole
- methylaminopyrimidin
- Prior art date
Links
- ROSHAFRDSNTIKP-NSHDSACASA-N (2s)-2-amino-3-(n-pyrimidin-2-ylanilino)propanamide Chemical compound N=1C=CC=NC=1N(C[C@H](N)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ROSHAFRDSNTIKP-NSHDSACASA-N 0.000 title claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 40
- VGPFMJFWIPSHJO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2NC3=CC=C(C=C3C=2)C(O)=O)=N1 VGPFMJFWIPSHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 30
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 claims abstract description 3
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims abstract 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract 2
- NDLWWGDVFILZQR-WUSPCOQVSA-N CNC1=NC=CC(C2=CC3=CC(C(O)=O)=CC=C3N2)=N1.N[C@@H](CN(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=N1)C(N)=O Chemical compound CNC1=NC=CC(C2=CC3=CC(C(O)=O)=CC=C3N2)=N1.N[C@@H](CN(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=N1)C(N)=O NDLWWGDVFILZQR-WUSPCOQVSA-N 0.000 claims description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 claims description 7
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract 1
- -1 2-methylaminopyrimidin-4-yl Chemical group 0.000 description 62
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ZLWIVQJRRXCEOI-DEOSSOPVSA-N methyl (2s)-2-[[2-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1h-indole-5-carbonyl]amino]-3-(n-pyrimidin-2-ylanilino)propanoate Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2NC3=CC=C(C=C3C=2)C(=O)N[C@@H](CN(C=2C=CC=CC=2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)OC)=N1 ZLWIVQJRRXCEOI-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- SGZXDLRMAYBNLH-MERQFXBCSA-N (2S)-2-amino-3-(N-pyrimidin-2-ylanilino)propanamide hydrate Chemical compound O.N=1C=CC=NC=1N(C[C@H](N)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 SGZXDLRMAYBNLH-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MXUCQYOIWHDFOP-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)O)CN(C1=NC=CC=N1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC(C(=O)O)CN(C1=NC=CC=N1)C1=CC=CC=C1 MXUCQYOIWHDFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXXBFMFUWZIMGH-GFCCVEGCSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(n-pyrimidin-2-ylanilino)propanoate Chemical compound N=1C=CC=NC=1N(C[C@@H](N)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 XXXBFMFUWZIMGH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- XXXBFMFUWZIMGH-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(n-pyrimidin-2-ylanilino)propanoate Chemical compound N=1C=CC=NC=1N(C[C@H](N)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 XXXBFMFUWZIMGH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- XXXBFMFUWZIMGH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-(n-pyrimidin-2-ylanilino)propanoate Chemical compound N=1C=CC=NC=1N(CC(N)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 XXXBFMFUWZIMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 2
- QBRORESWDZSBHQ-QHCPKHFHSA-N 1-[(2S)-1-amino-1-oxo-3-(N-pyrimidin-2-ylanilino)propan-2-yl]-2-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]indole-5-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)[C@H](CN(C1=NC=CC=N1)C1=CC=CC=C1)N1C(=CC2=CC(=CC=C12)C(=O)N)C1=NC(=NC=C1)NC QBRORESWDZSBHQ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- PDOQGMAIQVIGKC-UHFFFAOYSA-N CNC1=NC=CC(=N1)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1=NC=CC=N1 Chemical compound CNC1=NC=CC(=N1)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1=NC=CC=N1 PDOQGMAIQVIGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- MXUCQYOIWHDFOP-NSHDSACASA-N N[C@H](C(=O)O)CN(C1=NC=CC=N1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N[C@H](C(=O)O)CN(C1=NC=CC=N1)C1=CC=CC=C1 MXUCQYOIWHDFOP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactone Natural products O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UALMJHNBGSXVEF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-(n-pyrimidin-2-ylanilino)propanoate Chemical compound N=1C=CC=NC=1N(CC(C(=O)OC)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 UALMJHNBGSXVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000373 single-crystal X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MREBZPOCUUKIEW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound [Na+].CNC1=NC=CC(C=2NC3=CC=C(C=C3C=2)C([O-])=O)=N1 MREBZPOCUUKIEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и способу его получения. Полиморф 1 указанного соединения обладает свойствами ингибитора IkB киназы и может быть использован для лечения воспалительного, иммунологически или метаболически опосредованного острого и хронического артрита, артропатий, ревматоидного артрита, дегенеративных заболеваний суставов, спондилеза, диабета II типа, воспалительного заболевания кишечника, потери хряща после травмы сустава или сравнительно долгого периода иммобилизации сустава после травмы мениска или надколенника, или разрыва связок, или заболеваний соединительной ткани, миалгий или нарушения метаболизма костной ткани, а также для лечения боли, включая острые боли и хронические боли. Полиморф 1 имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием CuK-альфа1 излучения в режиме отражения при углах 2 тета (в градусах), составляющие 14,9±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,0±0,2, 22,3±0,2, 25,0±0,2. Способ получения полиморфа 1 включает нагревание полиморфа 2 указанного соединения в смеси ацетона и воды до температуры от 50 до 60°С, охлаждение смеси до температуры от 20 до 25°С и выделение выпавшего осадка. При этом полиморф 2 имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием CuK-альфа1 излучения в режиме отражения при углах 2 тета (в градусах), составляющие 5,8±0,2, 6,7±0,2, 9,3±0,2, 11,2±0,2, 16,5±0,2, 18,1±0,2, 19,4±0,2, 22,1±0,2, а также показатели пиков ДСК 222,1±1; 248,1±1; 251±1 при скорости нагрева 10°С в минуту. Полиморфная форма 1 является термодинамически стабильной, обладает низкой гигроскопичностью и стабильностью. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к полиморфам и гидратам [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амиду 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, способам их получения и применения, в частности в фармацевтических композициях.
[(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты формулы I,
также сокращенно называемый в настоящем описании «соединение I», представляет собой фармацевтически активное соединение, которое ингибирует IκВ киназу (I-каппа-В киназу, IKK), и применимо для лечения различных заболеваний, таких как остеоартрит или боль, как описано, например, в WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 и US 7462638. Однако в предшествующем уровне техники не раскрыты данные относительно кристаллических форм, полиморфов или гидратов [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Полиморфизм представляет собой способность соединения существовать в более чем одной кристаллической форме или кристаллической структуре. Различные полиморфы представляют собой различающиеся твердые вещества с одинаковой молекулярной формулой, но при этом каждый полиморф может иметь различные физические свойства. Конкретное соединение может образовывать различные полиморфные формы, где каждая форма имеет различные и отличающиеся физические свойства, такие как различные профили растворения, различная термодинамическая стабильность, различное кристаллизационное поведение, различная фильтруемость, различные температуры плавления и/или различные рентгенограммы. Различие в физических свойствах разных полиморфных форм возникает вследствие различной ориентации и межмолекулярных взаимодействий соседних молекул в твердом веществе. Полиморфные формы соединения можно отличить друг от друга методом рентгеноструктурного анализа и другими методами, например, такими как инфракрасная спектроскопия или спектроскопия комбинационного рассеяния. Аналогичным образом данные утверждения справедливы для гидратов, то есть твердых аддуктов соединения с водой, которые представляют собой частную форму сольватов и которые могут образовываться при контакте соединения с водой, например при кристаллизации соединения в присутствии воды.
Однако специалисту в данной области известно, что невозможно предвидеть существование различных кристаллических полиморфных форм или гидратов соединения. Нельзя предвидеть ни существование полиморфных форм или гидратов, ни количество полиморфных форм или гидратов. Также нельзя предугадать условия, в которых происходит кристаллизация, приводящая к образованию конкретной формы, и нельзя предсказать свойства полиморфных форм и гидратов. Поскольку такие свойства, как растворимость и стабильность, а следовательно, применимость для использования и способность к хранению каждой полиморфной формы и гидрата, могут изменяться, идентификация наличия полиморфных форм и сольватов, таких как гидраты, важна, например, для получения лекарственных препаратов с повышенным сроком хранения или подходящим профилем растворения. Таким образом, требуется исследовать все формы твердого состояния лекарственного вещества, включая полиморфные формы и гидраты.
Соответственно, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении твердых форм [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, в частности форм, имеющих благоприятные свойства или применимых для получения данного соединения. Данная цель была достигнута в результате предоставления полиморфов и гидратов, выбранных из ряда, включающего полиморф 1, полиморф 2, полиморф 3, гидрат 1 и гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, и любой их смеси, причем данные полиморфы и гидраты обладают благоприятными свойствами, например, в отношении стабильности, растворимости, обрабатываемости, гигроскопичности, текучести, фильтруемости или скорости кристаллизации, где полиморф 1, полиморф 2, полиморф 3, гидрат 1 и гидрат 2 можно охарактеризовать при помощи любых приведенных в настоящем описании данных. Данные, используемые для описания полиморфа и гидратов настоящего изобретения, получали, как описано далее. В контексте настоящего изобретения полиморф, полиморфная форма, гидрат и так далее относится к полиморфу, полиморфной форме или гидрату [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амиду 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Такие термины как «полиморф», «полиморфная форма», «фаза» и «кристаллическая фаза» в настоящем описании могут использоваться взаимозаменяемо.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к кристаллической форме [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, которую выбирают из ряда, включающего полиморф 1, полиморф 2, полиморф 3 и любую их смесь, где полиморф 1, полиморф 2 и полиморф 3 можно охарактеризовать любыми относящимися к ним данными, приведенными в данном описании. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к кристаллической форме [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, которую выбирают из ряда, включающего гидрат 1 и гидрат 2 и любую их смесь, где гидрат 1 и гидрат 2 можно охарактеризовать любыми относящимися к ним данными, приведенными в данном описании.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 14,9±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,0±0,2, 22,3±0,2, 25,0±0,2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 10,4±0,2, 14,9±0,2, 17,5±0,2, 18,0±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,0±0,2, 21,0±0,2, 22,3±0,2, 25,0±0,2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 1, которая получена с использованием излучения CuKα1 в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 1, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять другой вариант осуществления данного изобретения.
Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать данными, относящимися к его плавлению, такими как температура его плавления, определенная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с температурой начала пика, составляющей 253±1°С, и/или температурой пика, составляющей 257±1°С (скорость нагрева 10°С/минуту).
Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты представляет собой термодинамически наиболее стабильный полиморф [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты при температуре примерно выше 20°С, что подтверждено, например, экспериментами по фазовым превращениям. Поэтому по сравнению с другими полиморфами полиморф 1 особенно подходит в случае, когда требуется высокая стабильность. Кроме того, полиморф 1 характеризуется низкой гигроскопичностью, составляющей примерно 0,9% поглощения воды при сравнительно высокой относительной влажности в 80%. С учетом его стабильности и низкой гигроскопичности полиморф 1 особенно подходит для хранения [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Кроме того, полиморф 1 характеризуется низкой растворимостью в воде, что дает возможность легко осуществить эффект депо в отношении фармакологической активности [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты путем введения подходящего фармацевтического препарата, содержащего твердый полиморф 1. Таким образом, полиморф 1 особенно подходит для применения в фармацевтических композициях, или в медицинских препаратах, разработанных для оказания продолжительного действия.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,8±0,2, 6,7±0,2, 9,3±0,2, 11,2±0,2, 19,4±0,2, 22,1±0,2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,8±0,2, 6,7±0,2, 9,3±0,2, 9,9±0,2, 11,2±0,2, 16,5±0,2, 18,1±0,2, 19,4±0,2, 22,1±0,2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое одно или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 2, которая получена с использованием излучения CuKα1 в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 2, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.
Полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать его поведением при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), где он дает эндотермический пик при температуре начала пика 222±1°С и/или температуре пика 225±1°С с последующим эндотермическим пиком при температуре начала пика 248±1°С и/или температуре пика 251±1°С (скорость нагрева 10°С/минуту).
Полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты имеет более высокую растворимость, чем полиморф 1, и легче подвергается очистке, и его предпочтительно выделяют при получении [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, если требуется дополнительная очистка, например кристаллизацией, или суспендированием, из подходящей системы растворителей. Кроме того, полиморф 2 характеризуется низкой гигроскопичностью, составляющей примерно 0,4% поглощения воды при высокой относительной влажности в 80%. Это свойство также подходит для применения в фармацевтических композициях, или лекарственных препаратах, в случае, когда для достижения желательного фармакологического эффекта [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты требуется более высокая растворимость.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 15,2±0,2, 15,9±0,2, 17,3±0,2, 19,2±0,2, 22,2±0,2, 25,3±0,2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 13,9±0,2, 15,2±0,2, 15,9±0,2, 17,3±0,2, 19,2±0,2, 22,2±0,2, 24,5±0,2, 25,3±0,2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 3, которая получена с использованием излучения CuKα1 в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 3, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.
Полиморф 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно получить из гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, описанного далее, и снова перевести в гидрат 1, и, подобно гидрату 1, используется в способах очистки [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, например кристаллизацией, или суспендированием, из подходящей системы растворителей.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,3±0,2, 13,5±0,2, 17,9±0,2, 19,5±0,2, 21,5±0,2, 24,9±0,2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,3±0,2, 11,1±0,2, 13,5±0,2, 17,9±0,2, 19,5±0,2, 21,5±0,2, 23,5±0,2, 24,9±0,2, 28,2±0,2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 4, которая получена с использованием излучения CuKα1 в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 4, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.
Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать параметрами кристаллической решетки, определенными методом рентгеноструктурного анализа монокристалла. Гидрат 1 кристаллизуется в орторомбической пространственной группе Р212121 и имеет следующие характеристики элементарной ячейки: Z=4, a=8,18650(10) Å, b=9,97420(10) Å, c=32,8707(2) Å, α=β=γ=90,00° (при 20°С).
Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать его поведением при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), где он дает эндотермический пик в интервале от комнатной температуры примерно до 100°С, что может быть связано с потерей воды, более острый эндотермический пик примерно при 170°С, экзотермический пик примерно при 190°С и пик плавления примерно при 253°С (скорость нагрева 10°С/минуту).
В одном из вариантов осуществления данного изобретения гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты содержит 2±0,3 моль воды, в другом варианте осуществления - 2±0,1 моль воды, в следующем варианте осуществления около 2 моль воды на моль [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, где последнее содержание воды было определено, например, методом термогравиметрического анализа. Таким образом, гидрат 1 можно назвать дигидратом [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты имеет большую растворимость, чем полиморф 1, и его легче очистить, и его предпочтительно выделяют при получении [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, если необходима дополнительная очистка, например кристаллизацией или суспендированием из системы подходящих растворителей. Кроме того, гидрат 1 характеризуется низкой гигроскопичностью. Кроме того, он подходит для использования в фармацевтических композициях, или лекарственных препаратах, в том случае, когда для необходимого фармакологического эффекта [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты предпочтительная более высокая растворимость.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 2,9±0,2, 5,3±0,2, 8,3±0,2, 11,5±0,2, 17,1±0,2, 22,8±0,2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 2,9±0,2, 5,3±0,2, 6,2±0,2, 8,3±0,2, 9,5±0,2, 11,5±0,2, 14,0±0,2, 17,1±0,2, 18,0±0,2, 22,8±0,2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuKα1 в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 5, которая получена с использованием излучения CuKα1 в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 5, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.
Гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать его поведением при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), где он дает широкие эндотермические пики с центром примерно при 99°С и 128°С, небольшой эндотермический пик при 146°С, экзотермический пик при 215°С и пик плавления примерно при 250°С (скорость нагрева 10°С/минуту).
В одном из вариантов осуществления данного изобретения гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты содержит 6±0,3 моль воды, в другом варианте осуществления - 6±0,1 моль воды, в следующем варианте осуществления около 6 моль воды на моль [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, где содержание последней воды было определено, например, методом термогравиметрического анализа. Таким образом, гидрат 2 можно назвать гексагидратом [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты имеет большую растворимость, чем полиморф 1, и его легче очистить, и его предпочтительно выделяют при получении [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, если необходима дополнительная очистка, например кристаллизацией или суспендированием из системы подходящих растворителей. Кроме того, он подходит для использования в фармацевтических композициях, или лекарственных препаратах, в том случае, когда для желательного фармакологического эффекта [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты предпочтительна более высокая растворимость.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения, основанный на свойствах полиморфов и гидратов, таких как их растворимость, определенная выше, относится к способу очистки [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, где, по меньшей мере, один из полиморфа 1, полиморфа 2, полиморфа 3, гидрата 1 и гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, или смесь любых из них, выделяют в процессе получения и очистки [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению полиморфа или гидрата [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранного из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2, или смеси полиморфов и гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из них, в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства, при этом данное применение основано на фармакологической активности соединения I, которая уже подробно описана, например, в WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 и US 7462638. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к полиморфу, выбранному из полиморфа 1 и 2, или к смеси полиморфов, содержащей, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2, для применения в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к полиморфу 1, или к смеси полиморфов, содержащей, по меньшей мере, полиморф 1, для применения в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к гидрату, выбранному из гидратов 1 и 2, или к смеси полиморфов и/или гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из гидратов 1 и 2, для применения в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает, по меньшей мере, один полиморф или гидрат [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранный из полиморфов 1, 2 и 3 и гидратов 1 и 2 или смеси полиморфов и гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из них, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, то есть неактивных веществ, таких как разбавители и другие вспомогательные вещества, и которую можно применять при использовании соединения I в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства в медицине для людей или ветеринарной медицине. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2, или смесь полиморфов, содержащую, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает полиморф 1, или смесь полиморфов, содержащую, по меньшей мере, полиморф 1, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает гидрат, выбранный из гидратов 1 и 2, или смесь полиморфов и/или гидратов, содержащую, по меньшей мере, один из гидратов 1 и 2, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. При желании, фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут также включать одно или более других подходящих фармакологически активных соединений. Фармацевтические препараты, лекарственные средства и фармацевтические композиции согласно данному изобретению, как правило, можно вводить, например, путем перорального, ингаляционного, ректального или чрескожного введения, или путем подкожной, внутрисуставной, внутрибрюшинной или внутривенной инъекции. Кроме того, один из вариантов осуществления данного изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, который включает соединение, по меньшей мере, одного полиморфа или гидрата [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранного из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2, с одним или более фармацевтически приемлемыми и физиологически переносимыми эксципиентами и, при желании, с одним или более подходящими фармакологически активными соединениями, с получением подходящей формы для введения и дозировки.
Примеры фармацевтических композиций представляют собой гранулы, порошки, таблетки с сахарным покрытием, таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или растворы для инъекций, а также препараты с продолжительным высвобождением активного соединения, при получении которых используют стандартные вспомогательные вещества, такие как носители, разрыхлители, связывающие вещества, вещества для нанесения покрытия, агенты, вызывающие набухание, глиданты или смазывающие вещества, вкусовые вещества, подсластители и солюбилизаторы. Часто применяемые вспомогательные вещества, которые можно упомянуть, представляют собой карбонат магния, двуокись титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, сывороточный молочный белок, желатин, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, такие как жир печени трески, подсолнечное масло, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как стерильная вода и одноатомные или полиатомные спирты, такие как глицерин. Данные фармацевтические композиции предпочтительно получают и вводят в виде единицы дозирования, при этом каждая единица содержит, в качестве активной составляющей, конкретную дозу, по меньшей мере, одного полиморфа или гидрата согласно данному изобретению. В случае твердых единиц дозирования, таких как гранулы, порошки, таблетки с сахарным покрытием или суппозитории, эта дозировка может составлять примерно до 1000 мг, предпочтительно от около 50 мг до около 300 мг, а в случае раствора для инъекций в виде ампулы, примерно до 300 мг, предпочтительно от около 1 мг до около 100 мг. Дозировка, которая используется при лечении субъекта, в частности млекопитающего, в особенности человека, соединением I в виде одного или более полиморфов и/или гидратов согласно данному изобретению и которая эффективна для достижения необходимого терапевтического или профилактического результата, изменяется и определяется врачом с учетом особенностей конкретного случая. В данной области известно, что дозировка зависит от ряда факторов, например, таких как тяжесть подлежащего лечению состояния, общее состояние здоровья, способ введения, масса тела, пол, питание, время и способ введения, необходимая продолжительность лечения, скорость абсорбции и выделения, сочетание с другими лекарственными средствами и других.
Благодаря фармакологическим свойствам соединения I, которые описаны, например, в WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 и US 7462638, полиморфы и гидраты согласно данному изобретению можно использовать для профилактики и терапии всех заболеваний, в протекании которых принимает участие IκВ киназа, например хронических заболеваний опорно-двигательной системы, таких как воспалительный, иммунологический или метаболический острый и хронический артрит, артропатия, ревматоидный артрит, или дегенеративных заболеваний суставов, таких как остеоартроз, спондилез, диабет II типа, воспалительное заболевание кишечника, потеря хряща после травмы сустава или сравнительно долгого периода иммобилизации сустава после травмы мениска или надколенника, или разрыва связок, или заболеваний соединительной ткани, таких как коллагеновые заболевания или пародонтальные заболевания, миалгия или нарушения костной ткани, или заболеваний, вызванных гиперэкспрессий фактора некроза опухоли-альфа (TNFα) или повышенной концентрацией TNFα, таких как кахексия, рассеянный склероз, черепно-мозговая травма, болезнь Крона и язва желудка, или заболеваний, таких как атеросклероз, стеноз, язвообразование, болезнь Альцгеймера, разрушение мышечной ткани, раковых заболеваний (усиление действия цитотоксических агентов), инфаркт миокарда, подагра, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, вирусных инфекций, таких как грипп, гепатит, ВИЧ инфекции, СПИД, или заболеваний, вызванных аденовирусами или дрожжевыми инфекциями, менингит, хронических воспалительных заболеваний легких, таких как хронический бронхит или астма, синдром острой дыхательной недостаточности, острый синовит, туберкулез, псориаз, диабет, лечение острых или хронических реакций отторжения части органа реципиента в отношении трансплантированного органа, хронических заболеваний «трансплантат против хозяина» и воспалительных сосудистых заболеваний, а кроме того, их можно использовать для лечения боли, включая острую боль и хроническую боль, например боль, связанную с воспалительными процессами или остеоартритом. Примеры хронической боли, которую можно подвергнуть лечению, представляют собой хронические скелетно-мышечные заболевания, такие как боли в спине, боли, связанные с менструальным кровотечением, боли, связанные с остеоартритом или ревматоидным артритом, боли, связанные с флегмоной кишечника, боли, связанные с воспалением сердечной мышцы, боли, связанные с рассеянным склорозом, боли, связанные с невритом, боли, связанные с карциномой и саркомой, боли, связанные со СПИДом, боли, связанные с химиотерапией, ампутационные боли, невралгия тройничного нерва, головные боли, такие как мигрень, или невропатическая боль, такая как невралгия после перенесенного вируса опоясывающего лишая. Примеры острой боли, которую можно лечить, представляют собой боли после перенесенных травм, постоперационные боли, боли, связанные с острым приступом подагры, или острые боли после хирургического вмешательства в челюстную кость.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу или гидрату [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранному из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2, для применения при лечении заболевания, протекание которого связано с повышенной активностью IκВ киназы, включая применение для лечения любого из перечисленных выше заболеваний, например для лечения остеоартрита или боли, а также использование подобного полиморфа или гидрата для получения лекарственного препарата для лечения заболеваний, протекание которых связано с повышенной активностью IκВ киназы, включая лечение любого или более чем одного из упомянутых в настоящем описании заболеваний, например лечение остеоартрита или боли, а также способ лечения заболевания, протекание которого связано с повышенной активностью IκВ киназы, включая лечение любого или более чем одного из упомянутых в настоящем описании заболеваний, например лечение остеоартрита или боли, при этом данный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества полиморфа или гидрата [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к такому полиморфу [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты для применения при лечении заболевания, а также такому использованию для получения лекарственного препарата, а также такому способу лечения заболевания, в которых данный полиморф выбирают из полиморфов 1 и 2, или смеси полиморфов, содержащей, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к такому полиморфу [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты для применения при лечении заболевания, а также такому использованию для получения лекарственного препарата, а также такому способу лечения заболевания, в которых данный полиморф представляет собой полиморф 1, или смесь полиморфов, содержащую, по меньшей мере, полиморф 1. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к такому гидрату [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты для применения при лечении заболевания, а также такому использованию для получения лекарственного препарата, а также такому способу лечения заболевания, в которых данный гидрат выбирают из гидратов 1 и 2, или смеси полиморфов и/или гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из гидратов 1 и 2.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения полиморфов и гидратов [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно данному изобретению, выбранных из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2. В целом, полиморфы и гидраты данного изобретения можно получить кристаллизацией или перекристаллизацией соединения I в условиях, подходящих для соответствующего полиморфа или гидрата, исходя из раствора соединения I, или из суспензии соединения I, или из твердого соединения I. Раствор или суспензию соединения I для использования при получении требуемого полиморфа или гидрата можно получить непосредственно в конце химического синтеза соединения I, или его можно получить, растворяя или суспендируя предварительно полученное соединение I, находящееся в виде другого полиморфа, или гидрата, или смеси полиморфов или гидратов, которые нельзя охарактеризовать в соответствии с их кристаллическими свойствами. Такое соединение I можно назвать «сырым соединением I». Более конкретно, полиморфы и гидраты данного изобретения можно получить, приготовив раствор или суспензию соединения I, например растворив или суспендировав сырое соединение I в подходящем растворителе или смеси растворителей, выдерживая, нагревая, охлаждая и/или концентрируя данный раствор и/или суспензию, и/или добавляя один или более других растворителей, и/или добавляя затравочные кристаллы требуемого полиморфа или гидрата, при смешивании, таком как перемешивание, получая осажденные кристаллы требуемого полиморфа или гидрата, или давая возможность образоваться требуемому полиморфу или гидрату, и выделяя требуемый полиморф или гидрат. Предпочтительным методом инициирования кристаллизации требуемой формы является внесение затравки в виде небольшой порции требуемого полиморфа или гидрата. Получение полиморфов и гидратов соединения I можно осуществить при помощи стандартного оборудования и в соответствии со стандартными методами. Например, концентрирование раствора или суспензии можно осуществить, частично или полностью отгоняя растворитель при атмосферном давлении или при пониженном давлении. Выделение полиморфа или гидрата можно осуществить любым обычным способом, таким как фильтрование, или фильтрование в вакууме, или центрифугирование. Выделение может также включать промывание первоначально выделенного твердого вещества и/или сушку, например при комнатной температуре и атмосферном давлении, или повышенной температуре и/или пониженном давлении.
Соединение I, то есть [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, можно получить, например, как описано в WO 2004/022553 и US 7285560, а также подробно описано в настоящей заявке. Вкратце, для синтеза соединения I, с метилового эфира 2-[бис-(третбутоксикарбонил)]амино-3-(фенилпиримидин-2-ил-амино)пропионовой кислоты, который можно получить из метилового эфира 2-[ди(третбутоксикарбонил)амино]акриловой кислоты и 2-анилинопиримидина, как описано, например, в WO 2004/022553 и US 7285560, снимают защиту при обработке кислотой, такой как хлористоводородная кислота, а полученный рацемический метиловый эфир 2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты разделяют на энантиомеры при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральном носителе в стандартных условиях. Полученный метиловый эфир 2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты вводят во взаимодействие с 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислотой, синтез которой описан, например, в WO 2004/022553 и US 7285560, с использованием сочетающего агента, такого как гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU) в присутствии основания типа диизопропилэтиламина, получая метиловый эфир (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты, который на последней стадии вводят во взаимодействие с аммиаком, получая [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который можно также назвать, например, (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионамидом.
Если последнюю стадию в упомянутом выше синтезе [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты осуществляют взаимодействием метилового эфира (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты с менее чем насыщенным раствором аммиака в метаноле, таким как 7N раствор аммиака в метаноле, при комнатной температуре, то есть при температуре примерно от 20 до 25°С, в течение более длительного времени, такого как три дня, и выпавший осадок непосредственно выделяют фильтрованием, получают полиморф 2[(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает взаимодействие метилового эфира (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты с раствором аммиака в метаноле, например 7N раствором аммиака в метаноле, при комнатной температуре в течение достаточного периода времени, например в течение примерно трех дней, и выделение выпавшего осадка.
Вместо реакции метилового эфира (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-ил-амино)пропионовой кислоты с 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислотой и последующего переведения сложноэфирной группы в амидную группу реакцией с аммиаком, [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также получить другим способом синтеза, например введением во взаимодействие 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты или ее соли, которая делает ненужным добавление соли, такой как натриевая соль 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, синтез которой описан, например, в WO 2006/128585 и US 2008/0214813, с (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионамидом, синтез которого описан, например, в РСТ/ЕР2011/063504, в присутствии сочетающего агента, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, необязательно в присутствии основания, как подробно описано ниже.
Если упомянутый выше синтез [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты из (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионамида проводят в смеси тетрагидрофурана и N-метилпирролидин-2-она в качестве растворителя при комнатной температуре, то есть при температуре примерно от 20 до 25°С, а для обработки реакционную смесь разбавляют водой, и выпавший осадок непосредственно выделяют фильтрованием, в результате получают гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает взаимодействие 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты или ее соли с (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионамидом, в присутствии сочетающего агента, например, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, необязательно в присутствии основания, в смеси тетрагидрофурана и N-метилпирролидин-2-она в качестве растворителя при комнатной температуре, разбавление реакционной смеси водой, и выделение выпавшего осадка.
Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты за одну или более стадий можно превратить в другие кристаллические формы [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, такие как полиморфы 1, 2 и 3, и гидрат 2.
Например, в результате нагревания гидрата 1 в подходящем растворителе, с необязательным внесением затравки требуемой кристаллической формы, и охлаждения данной смеси, можно получить полиморфы 1 и 2. Например, для превращения в полиморф 1 гидрат 1 можно нагреть в ацетоне до температуры примерно от 35°С примерно до температуры кипения, например примерно до 40°С, внести в смесь затравку в виде небольшого количества полиморфа 1, выдержать примерно при 40°С в течение некоторого времени, например от около 5 до около 10 часов, такого как примерно 6 часов, охладить до комнатной температуры и выделить осадок. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает нагревание гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в ацетоне в присутствии затравочных кристаллов полиморфа 1, например примерно до 40°С, в течение периода времени от около 5 до около 10 часов, например в течение примерно 6 часов, охлаждение смеси до комнатной температуры и выделение выпавшего осадка.
Для превращения в полиморф 2, гидрат 1 можно нагреть в смеси диизопропилового эфира и метанола до температуры примерно от 60 до около 70°С, например, примерно до температуры кипения или примерно до 68°С, выдержать при этой температуре в течение некоторого времени, например от около 18 до около 30 часов, такого как примерно 24 часа, охладить до комнатной температуры и выделить осадок. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает нагревание гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в смеси диизопропилового эфира и метанола, например, до температуры от около 60 до около 70°С, в течение периода времени от около 18 до около 30 часов, например в течение примерно 24 часов, охлаждение смеси до температуры от около 20 до около 25°С и выделение выпавшего осадка. В одном из вариантов осуществления последнего способа получения полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты смесь диизопропилового эфира и метанола содержит от около 3 до около 10%, в другом варианте осуществления, от около 4 до около 8%, в следующем варианте осуществления, около 6 массовых % метанола.
Для превращения в полиморф 3 гидрат 1 можно сушить, в виде вещества, при повышенной температуре и пониженном давлении, например при температуре от около 50 до около 70°С, такой как примерно 60°С, и давлении от около 20 до около 50 мбар, например примерно 30 мбар, например, в обычном сушильном шкафу, в течение времени, достаточного для превращения дигидрата в безводную форму полиморфа 3, например в течение от около 18 до около 30 часов, такого как примерно 24 часа. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает сушку гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты при температуре от около 50 до около 70°С и давлении от около 20 до около 50 мбар, в течение промежутка времени от около 18 до около 30 часов.
Полиморф 3 можно превратить обратно в гидрат 1, выдерживая его в атмосфере, содержащей пары воды, например оставляя его незакрытым на воздухе при комнатной температуре, то есть температуре от около 20 до около 25°С, и атмосферном давлении, в течение времени, достаточного для превращения безводной формы в дигидрат, например в течение от около 15 до около 25 часов, такого как примерно 17 часов. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает предоставление возможности полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты поглотить воду из окружающей атмосферы при температуре от около 20 до около 25°С, в течение промежутка времени от около 15 до около 25 часов.
Полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который можно получить из гидрата 1, как описано в общих чертах выше, например, можно превратить, нагревая в подходящем растворителе, необязательно внося затравку требуемой кристаллической формы и необязательно охлаждая смесь, в полиморф 1 и гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Например, для превращения в полиморф 1, полиморф 2 можно нагреть в смеси ацетона и воды до температуры от около 50 до около 60°С, например примерно от температуры кипения до около 60°С, выдержать при этой температуры в течение некоторого времени, например от около 1 до около 5 часов, такого как от около 2 до около 3 часов, охладить до комнатной температуры и выделить осадок. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает нагревание полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в смеси ацетона и воды, например, до температуры от около 50 до около 60°С, в течение промежутка времени от около 1 до около 5 часов, например от около 2 до около 3 часов, охлаждение данной смеси до температуры от около 20 до около 25°С и выделение выпавшего осадка. В одном из вариантов осуществления последнего способа получения полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, смесь ацетона и воды содержит от около 3 до около 6 частей ацетона на часть воды, в другом варианте осуществления - от около 3 до около 5 частей ацетона на часть воды, в следующем варианте осуществления - около 4 частей ацетона на часть воды, в каждом случае части являются объемными.
Для превращения в гидрат 2 полиморф 2 можно нагреть в смеси ацетона и воды до температуры от около 30 до около 40°С, например примерно до 40°С, выдержать при этой температуре в течение некоторого времени, например от около 2 до около 10 часов, такого как примерно 4 часа, охладить до комнатной температуры и выделить выпавший осадок. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который включает нагревание полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в смеси ацетона и воды, например примерно до 40°С, в течение промежутка времени от около 2 до около 10 часов, например примерно в течение 4 часов, охлаждение данной смеси до температуры от около 20 до около 25°С, и выделение выпавшего осадка. В одном из вариантов осуществления данного способа получения гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты смесь ацетона и воды содержит от около 1 до около 3 частей ацетона на часть воды, в другом варианте осуществления - около 2 частей ацетона на часть воды, в следующем варианте осуществления - около 2 частей ацетона на часть воды, в каждом случае части являются объемными.
Описание чертежей
Фиг. 1. Порошковая рентгенограмма полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, измеренная в режиме отражения с излучением CuKα1 при комнатной температуре; ось x: дифракционный угол 2 тета (степень), ось y: интенсивность (подсчеты в единицах условной шкалы).
Фиг. 2. Порошковая рентгенограмма полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, измеренная в режиме отражения с излучением CuKα1 при комнатной температуре; ось x: дифракционный угол 2 тета (степень), ось y: интенсивность (подсчеты в единицах условной шкалы).
Фиг. 3. Порошковая рентгенограмма полиморфа 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, измеренная в режиме отражения с излучением CuKα1 при комнатной температуре; ось х: дифракционный угол 2 тета (степень), ось y: интенсивность (подсчеты в единицах условной шкалы).
Фиг. 4. Порошковая рентгенограмма гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, измеренная в режиме отражения с излучением CuKα1 при комнатной температуре; ось х: дифракционный угол 2 тета (степень), ось y: интенсивность (подсчеты в единицах условной шкалы).
Фиг. 5. Порошковая рентгенограмма гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, измеренная в режиме отражения с излучением CuKα1 при комнатной температуре; ось х: дифракционный угол 2 тета (степень), ось y: интенсивность (подсчеты в единицах условной шкалы).
Далее при помощи примеров подробно описано образование и описание полиморфов и гидратов настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Образование полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
(а) Метиловый эфир 2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты
К раствору 100 г (212 ммоль) метилового эфира 2-[бис(третбутоксикарбонил)]амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты в 1000 мл изопропилацетата прибавляли по каплям 470 мл 5н хлористоводородной кислоты при 15°С и перемешивали смесь в течение 2 ч. После этого фазы разделяли и доводили рН водной фазы до 8,5 добавлением водного раствора аммиака при охлаждении на бане со льдом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и промывали экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 52,8 г (92%) метилового эфира 2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты в виде масла желтого цвета.
МС (ESI): m/z=273 (M++1/100%); 1H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6): δ=8,31 (д (дублет), J=4,8 Гц, 2H), 7,40 (м (мультиплет), 2H), 7,33-7,20 (м, 3H), 6,70 (т (триплет), J=4,8 Гц, 1H), 4,18 (дд (дублет дублетов), J=9,6 и 14,4 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=9,5 и 14,3 Гц, 1H), 3,65 (т, J=9,6 Гц, 1H), 3,43 (с (синглет), 3H), 1,88 м.д. (уш.с (уширенный синглет), 2H); ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OJ-H, 250×4,6 мм; элюент: н-гептан + 0,1% диэтиламина:этанол + 0,1% диэтиламина (85:15); скорость потока: 1 мл/мин; длина волны детектирования: 285 нм): время удерживания = 14,6 мин (S энантиомер) и 16,4 мин (R энантиомер).
(b) Метиловый эфир (R)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты и метиловый эфир (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты
10 г метилового эфира 2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты разделяли на энантиомеры препаративной ВЭЖХ на хиральном носителе (колонка: Chiralpak AS-H, 250×30 мм; элюент: н-гептан:этанол (5:1); скорость потока: 30 мл/мин; длина волны детектирования: 257 нм): время удерживания S энантиомера: 12,5 мин, время удерживания R энантиомера: 18,1 мин). Получали 2,6 г (52%) метилового эфира (R)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты и 2,6 г (52%) метилового эфира (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты.
(с) Метиловый эфир (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты
К раствору 2,36 г (8,80 ммоль) 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в 80 мл диметилформамида прибавляли 4,01 г (10,6 ммоль) гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония и 6,82 г (52,8 ммоль) диизопропилэтиламина при охлаждении на бане со льдом и перемешивали данную смесь при 0°С в течение 1,5 ч. Затем добавляли раствор 2,40 г (8,80 ммоль) метилового эфира (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты (98,9% ее (энантиомерный избыток)) в 22 мл диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем прибавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и изопропилацетат. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали в вакууме. Выпавший осадок отфильтровывали с отсасыванием, сушили в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен:метанол (25:1)). Получали 2,35 г (50%) метилового эфира (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты в виде твердого вещества желтоватого цвета.
МС (ESI): m/z 522 (M+, 100%); 1H-ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ=11,7 (с, 1H), 8,78 (м, 1H), 8,40 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,32 (уш.с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,40-7,14 (м, 7H), 7,00 (уш.с, 1H), 6,78 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,68 (дд, J=6,9 и 9,4 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=7,1 и 9,3 Гц, 1H), 3,54 (с, 3H), 2,95 м.д. (уш.м, 3H); ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD-H, 250×4,6 мм; элюент: н-гептан:этанол (60:40); скорость потока: 1 мл/мин; длина волны детектирования: 254 нм): время удерживания = 10,1 мин (R энантиомер) и 15,0 мин (S энантиомер), ее S энантиомера = 94,7%.
(d) [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
Раствор 2,20 г (4,21 ммоль) метилового эфира (S)-2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионовой кислоты (94,7% ее) в 220 мл 7н раствора аммиака в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпавший осадок отфильтровывали с отсасыванием и сушили в вакууме. Получали 1,75 г (82%) полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, идентифицированного по его порошковой рентгенограмме.
МС (ESI): m/z 507 (M+, 100%); 1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6): δ=11,7 (c, 1H), 8,40 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,34 (м, 2H), 7,92 (c, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43-7,10 (м, 9H), 7,00 (уш.с, 1H), 6,77 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,53 (дд, J=10,0 и 14,4 Гц, 1H), 4,25 (дд, J=4,2 и 14,3 Гц, 1H), 2,96 м.д. (уш.с, 3H); ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD-H, 250×4,6 мм; элюент: н-гептан:этанол (50:50); скорость потока: 1 мл/мин; длина волны детектирования: 238 нм): время удерживания = 10,2 мин (R энантиомер) и 14,5 мин (S энантиомер), ее S энантиомера = 99,2%.
Пример 2. Получение гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
К 5 г (S)-2-амино-3-(фенилпиримидин-2-иламино)пропионамида, 5,65 г натриевой соли 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и 7 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида прибавляли 40 мл тетрагидрофурана и 10 мл N-метилпирролидин-2-она при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого медленно прибавляли 500 мл воды. Выпавший из полученного раствора осадок отфильтровывали с отсасыванием и промывали 50 мл воды и сушили при комнатной температуре до достижения постоянного веса, получая 7,46 г гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированного по его порошковой рентгенограмме.
Пример 3. Получение гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
1,52 г полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в 20 мл смеси ацетона и воды (2:1 по объему) нагревали до 40°С и перемешивали данную суспензию при этой температуре в течение 4 ч. Отбирали пробу объемом примерно в 1 мл, осадок отфильтровывали с отсасыванием и сушили при комнатной температуре до достижения постоянного веса, получая гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированного по его порошковой рентгенограмме.
Пример 4. Получение полиморфа 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты помещали в вакуумный сушильный шкаф и сушили при давлении 30 мбар и температуре 60°С в течение 24 ч, получая полиморф 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированный по его порошковой рентгенограмме. Содержание воды в данном продукте, определенное титрованием по Карлу Фишеру, составляло 0,09%.
Пример 5. Получение полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
В реакционный сосуд с 0,5 г гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты добавляли 16,7 г диизопропилового эфира и 1,0 г метанола, и помещали данную суспензию в аппарат для встряхивания (Heidolph Synthesis 1; установленный на 500 об./мин) и нагревали до кипения при внутренней температуре 68°. Смесь выдерживали при данной температуре в течение 24 ч и давали остыть до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при комнатной температуре в течение 8 ч, получая полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированный по его порошковой рентгенограмме.
Пример 6. Получение гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
Полиморф 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты выдерживали на воздухе при комнатной температуре в течение 17 ч, получая гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированный по его порошковой рентгенограмме.
Пример 7. Получение полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
1,0 г полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и 15 мл смеси ацетона и воды (4:1 по объему) нагревали при перемешивании до внутренней температуры 60°С. Смесь выдерживали при данной температуре в течение 2,5 ч, а затем охлаждали до 24°С. Осадок отфильтровывали с отсасыванием, дважды промывали каждый раз по 5 мл воды и сушили в вакууме при давлении 50 мбар и температуре 60° в течение 19 ч, получая 0,89 г полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированного по его порошковой рентгенограмме.
Пример 8. Получение полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
0,6 г гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и 15 мл ацетона в реакционном сосуде помещали в аппарат для встряхивания (Heidolph Synthesis 1; установленный на 500 об./мин). В смесь вносили затравку небольшого количества полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, нагревали до внутренней температуры 40° и выдерживали при данной температуре в течение 6 ч. Отбирали пробу из данной суспензии объемом 1 мл, осадок отфильтровывали и сушили при комнатной температуре до достижения постоянного веса, получая полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, идентифицированный по его порошковой рентгенограмме.
Аналитические методы
Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD)
Измерения методом порошковой рентгеновской дифракции проводили на дифрактометре Bruker AXS D8 Advance в режиме отражения с излучением CuKα1 (CuK-альфа 1). Если не указано иначе, порошковую рентгенографию проводили при комнатной температуре. Образцы исследовали в виде плоских препаратов. Визуализацию и оценку измеренных данных проводили с использованием программного обеспечения EVA 12.0.
Порошковые рентгенограммы полиморфов 1, 2 и 3 и гидратов 1 и 2 соединения 1 представлены на фиг. 1-5. Данные для наблюдаемых отражений рентгеновских лучей приведены ниже в следующем виде: угол 2 тета (2θ) в ° (градусы), за которым в скобках приведена относительная интенсивность в % от интенсивности максимального отражения, интенсивность которого принята за 100% (интенсивность измеряют в подсчетах в условных единицах). Представленные данные округлены с точностью до 0,1° и 1% соответственно. Как указано выше, данные углы 2 тета можно представить как находящиеся в пределах ±0,2°, а относительная интенсивность может изменяться в большей степени в зависимости от образца и условий измерения, и приведенные точные значения относительной интенсивности не следует рассматривать как необходимое условие для наличия кристаллической формы. Для классификации, отражения с относительной интенсивностью более 60% от максимального отражения, например, можно называть сильными отражениями, а отражения с относительной интенсивностью в интервале от 30% до 60% от максимального отражения можно называть среднесильными отражениями, и такие среднесильные отражения и/или сильные отражения используют для характеристики полиморфов и гидратов соединения I.
XRPD отражений полиморфа 1 (2 тета [°], относительная интенсивность [%])
5,6° (5%), 10,4° (21%), 11,1° (8%), 11,4° (10%), 12,8° (13%), 13,2° (6%), 13,9° (11%), 14,2° (13%), 14,9° (100%), 17,2° (8%), 17,5° (19%), 18,0° (19%), 19,4° (35%), 19,7° (67%), 20,0° (55%), 20,4° (10%), 21,0° (20%), 22,3° (96%), 23,3° (15%), 24,1° (7%), 24,6° (21%), 25,0° (82%), 26,1° (6%), 27,0° (6%), 27,7° (16%), 28,9° (7%), 29,6° (9%), 30,2° (10%), 31,3° (7%), 31,9° (4%), 32,4° (6%), 33,1° (6%).
XRPD отражений полиморфа 2 (2 тета [°], относительная интенсивность [%])
5,8° (27%), 6,7° (100%), 8,2° (7%), 9,3° (60%), 9,9° (31%), 11,2° (65%), 13,5° (9%), 13,8° (8%), 14,3° (15%), 16,5° (25%), 17,0° (10%), 17,7° (21%), 18,1° (28%), 18,8° (24%), 19,4° (89%), 20,2° (15%), 20,4° (21%), 22,1° (41%), 24,2° (11%), 24,6° (8%), 25,5° (16%), 27,9° (12%), 30,0° (10%), 30,6° (8%).
XRPD отражений полиморфа 3 (2 тета [°], относительная интенсивность [%])
5,1° (17%), 5,6° (12%), 7,0° (16%), 7,5° (16%), 9,7° (14%), 11,2° (13%), 12,7° (19%), 13,4° (20%), 13,9° (30%), 15,2° (76%), 15,9° (59%), 16,6° (18%), 17,3° (36%), 19,2° (100%), 22,2° (83%), 23,2° (23%), 24,5° (33%), 25,3° (42%), 27,9° (23%), 28,7° (27%).
XRPD отражений гидрата 1 (2 тета [°], относительная интенсивность [%])
5,3° (33%), 9,2° (19%), 10,7° (9%), 11,1° (25%), 12,0° (8%), 13,5° (44%), 14,0° (17%), 16,1° (20%), 17,2° (5%), 17,9° (51%), 18,5° (12%), 19,5° (69%), 21,0° (12%), 21,5° (100%), 22,4° (11%), 23,5° (33%), 24,9° (37%), 25,8° (16%), 26,5° (20%), 27,2° (7%), 28,2° (26%), 28,6° (9%), 29,4° (12%), 30,2° (12%), 31,3° (4%), 32,3° (3%), 32,7° (4%), 33,3° (3%).
XRPD отражений гидрата 2 (2 тета [°], относительная интенсивность [%])
2,9° (100%), 5,3° (29%), 6,2° (9%), 8,3° (33%), 9,5° (13%), 11,0° (3%), 11,5° (28%), 12,8° (4%), 14,0° (11%), 14,7° (4%), 16,1° (3%), 16,8° (4%), 17,1° (14%), 18,0° (11%), 18,8° (4%), 19,7° (3%), 20,3° (6%), 21,3° (11%), 21,9° (6%), 22,8° (14%), 23,5° (7%), 24,7° (5%), 25,5° (4%), 26,1° (9%), 27,3° (5%), 28,6° (5%), 29,6° (4%), 30,1° (3%), 31,4° (3%), 31,8° (5%), 34,9° (4%).
Определение кристаллической структуры
Кристаллическую структуру гидрата 1 соединения I определяли методом рентгеноструктурного анализа монокристалла с использованием кристалла, полученного кристаллизацией из смеси ацетона и воды (4:1), и запаянного в капилляр из стекла Линдемана. Данные рентгеноструктурного анализа монокристалла получали на трехкружном дифрактометре Bruker/AXS, снабженном двухмерным обнаружителем SMART APEX, устройством для низких температур (модель LT2) и микрофокусным генератором рентгеновского излучения на основе меди (IμS), функционирующим при 45 кВ/650 мА, и многослойной оптикой Montel, фокусирующей пучок рентгеновских лучей, с диаметром фокусного пятна ~250 мкм. Обработку данных осуществляли с помощью программы SAINT+Release 6.45. Гидрат 1 соединения I кристаллизуется в орторомбической пространственной группе Р212121. Данные элементарной ячейки следующие: Z=4, а=8,18650(10) Å, b=9,97420(10) Å, с=32,8707(2) Å, α=β=γ=90,00°, объем элементарной ячейки = 2684,02(5) Å3, молекулярная формула = С27Н25N9O2⋅2Н2О, рассчитанная плотность ρ=1,345 мг м-3 (при 20°С).
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Измерения методом ДСК осуществляли на приборе METTLER DSC822e. Использовали Al тигли на 40 мкл с герметичной крышкой и отверстием, а измерения проводили в токе азота, подаваемом со скоростью 50 мл/мин, при стандартной скорости нагрева 10°С, если не указано иначе. Оценку данных измерений проводили с использованием программы STARe V8.10. Для полиморфа 1 соединения I наблюдали температуру плавления по ДСК с температурой начала пика, составляющей 253°С, и температурой пика, составляющей 257°С. При ДСК анализе полиморфа 2 соединения I наблюдали эндотермический пик с температурой начала пика 222°С и температурой пика 225°С, с последующим эндотермическим пиком с температурой начала пика 248°С и температурой пика 251°С. Поведение гидратов 1 и 2 соединения I в условиях ДСК описано выше.
Термогравиметрия (ТГ)
Термогравиметрический анализ проводили на приборе METTLER TGA851e. Использовали Al тигли на 100 мкл с герметичной крышкой и отверстием, а измерения проводили в токе азота, подаваемом со скоростью 50 мл/мин, при стандартной скорости нагрева 10°С. Оценку данных измерений проводили с использованием программы STARe V8.10. ТГ измерения с анализом методом инфракрасной (ИК) спектроскопии летучих продуктов проводили на приборе METTLER TGA851e, соединенном с ИК-Фурье спектрометром Thermo-Nicolet 380, снабженным кюветой для измерений в газовой фазе. Оценку полученных ИК-спектров проводили с использованием программы OMNIC V.7.3. При ТГ анализе полиморфа 1 и полиморфа 2 соединения I до температуры плавления наблюдались незначительные потери массы, составляющие 0,2% и 0,7% соответственно. При ТГ анализе гидрата 1 соединения I наблюдалась постоянная потеря массы в 6,4% в интервале от комнатной температуры до 120°С. По данным ИК-Фурье анализа выделившийся газ оказался водой. Наблюдаемая потеря массы соответствует примерно 1,9 моль воды на моль [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. При ТГ анализе гидрата 2 соединения I наблюдалась потеря массы в 17-18% воды за две стадии в интервале от комнатной температуры до 140°С, что соответствует примерно 6 моль воды на моль [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Динамическая сорбция паров (ДСП)
Для определения гигроскопичности изотермы сорбции/десорбции влаги регистрировали на приборе Surface Measurement Systems DVS-1. Два цикла проводили при 25°С, в течение которых относительная влажность постепенно повышалась от 0% до 95%, и измеряли массу образца. Оценку полученных данных проводили с использованием программы DVSWin V.2.15. В результате DVS анализа полиморфа 1 и полиморфа 2 соединения I, на стадиях сорбции двух циклов наблюдали следующие приросты массы.
| Относительная влажность | Полиморф 1 | Полиморф 2 |
| 40% | 0,5%/0,5% | 0,2%/0,0% |
| 60% | 0,6%/0,6% | 0,3%/0,1% |
| 80% | 0,9%/0,9% | 0,4%/0,3% |
| 95% | 1,3%/1,4% | 0,8%/0,6% |
Определение растворимости
Для определения растворимости в смеси ацетона и воды (4:1 по объему) образцы тестовых веществ массой от 0,5 до 50 мг суспендировали в определенном объеме растворителя (от 800 мг до 1200 мг) в сосудах с навинчивающейся крышкой с магнитной мешалкой, которые помещали на термостатируемое многофакторное перемешивающее устройство, оборудованное системой измерения перехода (Avantium Crystal 16). При перемешивании при 700 об/мин сосуды охлаждали от комнатной температуры до 0°С, а затем нагревали до 60°С при скорости нагрева 3°С/ч, выдерживали при 60°С в течение 2 ч и снова охлаждали до 0°С при скорости охлаждения 3°С/ч. При помощи измерения перехода было установлено, растворяется ли образец (100% переход), или присутствуют кристаллы. Для полиморфа 1, полиморфа 2, гидрата 1 и гидрата 2 соединения I определили следующие значения растворимости в смеси ацетона и воды (4:1 по объему).
| Вещество | Температура | Растворимость [г в 100 г растворителя] |
| Полиморф 1 | 36,9°С | 0,43 |
| Полиморф 1 | 44,7°С | 0,50 |
| Полиморф 1 | 60,0°С | 0,85 |
| Полиморф 2 | 46,0°С | 1,02 |
| Полиморф 2 | 57,5°С | 2,48 |
| Гидрат 1 | 38,6°С | 2,11 |
| Гидрат 1 | 49,7°С | 3,39 |
| Гидрат 1 | 57,4°С | 5,04 |
| Гидрат 2 | 36,8°С | 0,50 |
| Гидрат 2 | 46,1°С | 1,02 |
| Гидрат 2 | 55,9°С | 2,61 |
Эксперименты по созреванию
При помощи экспериментов по созреванию (превращение суспензии) при 20°С исследовали относительную стабильность полиморфов 1 и 2 и гидрата 1.
Получали смесь полиморфов, состоящую из 81 мг (смесь полиморфа 1 и полиморфа 2), 83 мг полиморфа 1 и 60 мг гидрата 1. Смесь подвергали анализу методом XRPD, чтобы подтвердить наличие всех трех полиморфов, а затем распределяли ее по пяти капиллярам. Данные образцы выдерживали в виде суспензии при 20°С в течение пяти дней. После измерения порошковой рентгеновской дифракции суспензий их сушили в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар и снова подвергали рентгенодифракционному анализу. Эксперименты по созреванию от (а) по (е) проводили в определенных условиях, исходя из полиморфной смеси, описанной выше.
(а) Полиморфную смесь суспендировали в воде. После перемешивания суспензии в течение пяти дней при 20°С суспензию анализировали методом XRPD и устанавливали наличие смеси полиморфа 1 и гидрата 1. После сушки в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар полученное твердое вещество снова анализировали методом XRPD и обнаруживали только полиморф 1.
(b) Полиморфную смесь суспендировали в смеси вода/метанол 1:1 (об.:об.). После перемешивания суспензии в течение пяти дней при 20°С суспензию анализировали методом XRPD и устанавливали наличие одного полиморфа 1. После сушки в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар полученное твердое вещество снова анализировали методом XRPD и обнаруживали только полиморф 1.
(с) Полиморфную смесь суспендировали в 2-пропаноле. После перемешивания суспензии в течение пяти дней при 20°С суспензию анализировали методом XRPD и устанавливали наличие только полиморфа 1. После сушки в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар полученное твердое вещество снова анализировали методом XRPD и обнаруживали только полиморф 1.
(d) Полиморфную смесь суспендировали в ацетоне. После перемешивания суспензии в течение пяти дней при 20°С суспензию анализировали методом XRPD и устанавливали наличие только полиморфа 1. После сушки в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар полученное твердое вещество снова анализировали методом XRPD и обнаруживали только полиморф 1.
(е) Полиморфную смесь суспендировали в этилацетате. После перемешивания суспензии в течение пяти дней при 20°С суспензию анализировали методом XRPD и устанавливали наличие только полиморфа 1. После сушки в течение ночи при 40°С и давлении <100 мбар полученное твердое вещество снова анализировали методом XRPD и обнаруживали только полиморф 1.
Во всех экспериментах по созреванию от (а) по (е) твердое вещество полностью превращалось в полиморф 1 после сушки. В результате проведенных эксрпериментов по созреванию было установлено, что полиморф 1 является термодинамически наиболее стабильным в ряду полиморфов 1, 2 и гидрата 2.
Claims (8)
1. Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, имеющий характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием CuK-альфа1 излучения в режиме отражения при углах 2 тета (в градусах), составляющие 14,9±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,0±0,2, 22,3±0,2, 25,0±0,2.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора IkB киназы, содержащая полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты по п. 1 в количестве от около 1 до 100 мг и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
3. Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты по п. 1 для применения в качестве фармацевтического препарата, обладающего свойствами ингибитора IkB киназы.
4. Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты по п. 1 для применения при лечении заболевания, течение которого включает повышенную активность IκВ киназы.
5. Способ получения полиморфа 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты по п. 1, включающий нагревание полиморфа 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в смеси ацетона и воды до температуры от 50 до 60°С, охлаждение смеси до температуры от 20 до 25°С и выделение выпавшего осадка, где полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием CuK-альфа1 излучения в режиме отражения при углах 2 тета (в градусах), составляющие 5,8±0,2, 6,7±0,2, 9,3±0,2, 11,2±0,2, 16,5±0,2, 18,1±0,2, 19,4±0,2, 22,1±0,2, а также показатели пиков ДСК 222,1±1; 248,1±1; 251±1 при скорости нагрева 10°С в минуту.
6. Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты по п. 1 для применения для лечения воспалительного, иммунологически или метаболически опосредованного острого и хронического артрита, артропатий, ревматоидного артрита, дегенеративных заболеваний суставов, спондилеза, диабета II типа, воспалительного заболевания кишечника, потери хряща после травмы сустава или сравнительно долгого периода иммобилизации сустава после травмы мениска или надколенника, или разрыва связок, или заболеваний соединительной ткани, миалгий или нарушения метаболизма костной ткани.
7. Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты по п. 1 для применения для лечения боли, включая острые боли и хронические боли.
8. Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты по п. 1 для применения для лечения хронической боли по п. 7, где хроническая боль выбрана из хронических скелетно-мышечных заболеваний, болей, связанных с менструальным кровотечением, болей, связанных с остеоартритом или ревматоидным артритом, болей, связанных с воспалением кишечника, болей, связанных с воспалением сердечной мышцы, болей, связанных с рассеянным склерозом, болей, связанных с невритом, болей, связанных с карциномами и саркомами, болей, связанных со СПИДом, болей, связанных с химиотерапией, ампутационной боли, невралгии тройничного нерва, головных болей и невропатических болей.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11306618 | 2011-12-06 | ||
| EP11306618.7 | 2011-12-06 | ||
| PCT/EP2012/074339 WO2013083553A1 (en) | 2011-12-06 | 2012-12-04 | Crystalline forms of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014127478A RU2014127478A (ru) | 2016-02-10 |
| RU2631320C2 true RU2631320C2 (ru) | 2017-09-21 |
Family
ID=47278314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014127478A RU2631320C2 (ru) | 2011-12-06 | 2012-12-04 | Кристаллические формы [(s)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбоновой кислоты |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9067918B2 (ru) |
| EP (1) | EP2787998B1 (ru) |
| JP (1) | JP6078551B2 (ru) |
| KR (1) | KR20140103968A (ru) |
| CN (1) | CN104105483B (ru) |
| AR (1) | AR089078A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012347393B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014013723A2 (ru) |
| CA (1) | CA2856607C (ru) |
| CY (1) | CY1118615T1 (ru) |
| DK (1) | DK2787998T3 (ru) |
| ES (1) | ES2612217T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20170092T1 (ru) |
| HU (1) | HUE031525T2 (ru) |
| IL (1) | IL232693B (ru) |
| LT (1) | LT2787998T (ru) |
| MX (1) | MX351994B (ru) |
| PL (1) | PL2787998T3 (ru) |
| PT (1) | PT2787998T (ru) |
| RU (1) | RU2631320C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201402461RA (ru) |
| SI (1) | SI2787998T1 (ru) |
| UY (1) | UY34497A (ru) |
| WO (1) | WO2013083553A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2805705B1 (en) | 2013-05-23 | 2016-11-09 | IP Gesellschaft für Management mbH | Packaging with one or more administration units comprising a sodium salt of (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionic acid |
| BR112016029044A2 (pt) * | 2014-07-03 | 2017-08-22 | Sanofi Sa | ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1h-indol-5-carboxílico [(s)-1-carbamoil-2-(fenil-pirimi¬din-2-il-amino)-etil]-amida para utilização no tratamento de dor associada à osteoartrite |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004022553A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-03-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IλB-KINASE |
| WO2006128585A1 (de) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Sanofi-Aventis | Verfahren zur herstellung von 2-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-1h-indol-5-carbonsäure-derivaten |
| RU2320338C2 (ru) * | 2002-08-17 | 2008-03-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ IkB-КИНАЗЫ ПРИ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7462638B2 (en) | 2002-08-17 | 2008-12-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy |
| AR053114A1 (es) * | 2005-01-12 | 2007-04-25 | Aventis Pharma Inc | Sal monopotasica del acido 2-{[2-(-2-metilamino-pirimidin-4-il)-1h-indol-5-carbonil]-amino}-3-(fenilpiridin-2-il-amino)-propionico,inhibidora de ikk-2 quinasa |
| US8354539B2 (en) * | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
| CA2807979A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Sanofi | Process for the preparation of enantiomeric forms of 2,3-diaminopropionic acid derivatives |
| US8598183B2 (en) * | 2010-09-30 | 2013-12-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid state forms of a potent HCV inhibitor |
-
2012
- 2012-12-04 DK DK12794728.1T patent/DK2787998T3/en active
- 2012-12-04 JP JP2014545202A patent/JP6078551B2/ja active Active
- 2012-12-04 MX MX2014006838A patent/MX351994B/es active IP Right Grant
- 2012-12-04 SG SG11201402461RA patent/SG11201402461RA/en unknown
- 2012-12-04 PL PL12794728T patent/PL2787998T3/pl unknown
- 2012-12-04 WO PCT/EP2012/074339 patent/WO2013083553A1/en not_active Ceased
- 2012-12-04 US US14/363,146 patent/US9067918B2/en active Active
- 2012-12-04 RU RU2014127478A patent/RU2631320C2/ru active
- 2012-12-04 ES ES12794728.1T patent/ES2612217T3/es active Active
- 2012-12-04 AR ARP120104550A patent/AR089078A1/es unknown
- 2012-12-04 SI SI201230840A patent/SI2787998T1/sl unknown
- 2012-12-04 CA CA2856607A patent/CA2856607C/en active Active
- 2012-12-04 HU HUE12794728A patent/HUE031525T2/en unknown
- 2012-12-04 HR HRP20170092TT patent/HRP20170092T1/hr unknown
- 2012-12-04 EP EP12794728.1A patent/EP2787998B1/en active Active
- 2012-12-04 AU AU2012347393A patent/AU2012347393B2/en active Active
- 2012-12-04 KR KR1020147016860A patent/KR20140103968A/ko not_active Ceased
- 2012-12-04 PT PT127947281T patent/PT2787998T/pt unknown
- 2012-12-04 CN CN201280068949.4A patent/CN104105483B/zh active Active
- 2012-12-04 LT LTEP12794728.1T patent/LT2787998T/lt unknown
- 2012-12-04 BR BR112014013723A patent/BR112014013723A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-12-06 UY UY0001034497A patent/UY34497A/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-05-19 IL IL232693A patent/IL232693B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-02-08 CY CY20171100178T patent/CY1118615T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004022553A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-03-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IλB-KINASE |
| RU2318820C2 (ru) * | 2002-08-17 | 2008-03-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ БЕНЗИМИДАЗОЛА ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ IkB-КИНАЗЫ |
| RU2320338C2 (ru) * | 2002-08-17 | 2008-03-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ IkB-КИНАЗЫ ПРИ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ |
| WO2006128585A1 (de) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Sanofi-Aventis | Verfahren zur herstellung von 2-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-1h-indol-5-carbonsäure-derivaten |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BYRN S; ET AL PHARMACEUTICAL SOLIDS: A STRATEGIC APPROACH TO REGULATORY CONSIDERATIONS Pharmaceutical Research, 1995,Vol:12, Nr:7, Page(s):945 - 954. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT2787998T (lt) | 2017-02-10 |
| BR112014013723A8 (pt) | 2017-06-13 |
| AR089078A1 (es) | 2014-07-30 |
| BR112014013723A2 (pt) | 2017-06-13 |
| AU2012347393B2 (en) | 2017-06-08 |
| US20140336211A1 (en) | 2014-11-13 |
| EP2787998B1 (en) | 2016-11-09 |
| WO2013083553A1 (en) | 2013-06-13 |
| HUE031525T2 (en) | 2017-07-28 |
| RU2014127478A (ru) | 2016-02-10 |
| CY1118615T1 (el) | 2017-07-12 |
| AU2012347393A1 (en) | 2014-06-19 |
| US9067918B2 (en) | 2015-06-30 |
| KR20140103968A (ko) | 2014-08-27 |
| JP6078551B2 (ja) | 2017-02-08 |
| UY34497A (es) | 2013-07-31 |
| IL232693B (en) | 2018-07-31 |
| CN104105483A (zh) | 2014-10-15 |
| ES2612217T3 (es) | 2017-05-12 |
| MX2014006838A (es) | 2014-11-25 |
| SI2787998T1 (sl) | 2017-02-28 |
| DK2787998T3 (en) | 2017-02-06 |
| CN104105483B (zh) | 2017-03-22 |
| PL2787998T3 (pl) | 2017-04-28 |
| MX351994B (es) | 2017-11-06 |
| SG11201402461RA (en) | 2014-08-28 |
| HRP20170092T1 (hr) | 2017-03-24 |
| IL232693A0 (en) | 2014-07-31 |
| CA2856607A1 (en) | 2013-06-13 |
| CA2856607C (en) | 2020-03-10 |
| EP2787998A1 (en) | 2014-10-15 |
| JP2015500255A (ja) | 2015-01-05 |
| PT2787998T (pt) | 2017-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7374955B2 (ja) | 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法 | |
| AU2014239995B2 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| CN100369894C (zh) | 氧化氮合酶抑制剂磷酸盐 | |
| TWI481604B (zh) | Novel 5-fluorouracil derivatives | |
| EP2362873B1 (en) | New crystal form of sunitinib malate | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| JP2014525470A (ja) | プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態 | |
| KR102579582B1 (ko) | 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법 | |
| JP6779972B2 (ja) | 呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）感染症の処置のためのｎ−［（３−アミノ−３−オキセタニル）メチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５ｈ）−イル）−６−メチル−４−キナゾリンアミンの結晶形 | |
| RU2631320C2 (ru) | Кристаллические формы [(s)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбоновой кислоты | |
| CN108794517B (zh) | 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途 | |
| JP5959617B2 (ja) | オタミキサバンの安息香酸塩 | |
| JP5829741B2 (ja) | 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法 | |
| JP5681841B1 (ja) | 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法 | |
| TW201336838A (zh) | ２－（２－甲基胺基－嘧啶－４－基）－１ｈ－吲哚－５－羧酸［（ｓ）－１－胺甲醯基－２－（苯基－嘧啶－２－基－胺基）－乙基］－醯胺之結晶型 | |
| HK1197888B (en) | Crystalline forms of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide | |
| HK1197888A (en) | Crystalline forms of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide | |
| KR20160143842A (ko) | 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물의 염 및 다형체 | |
| JP2019116445A (ja) | スルホンアミド化合物の結晶形 |