[go: up one dir, main page]

RU2630606C2 - Устойчивые составы антитромбоцитарных средств, омега-3 жирных кислот и амилозы в мягких желатиновых капсулах - Google Patents

Устойчивые составы антитромбоцитарных средств, омега-3 жирных кислот и амилозы в мягких желатиновых капсулах Download PDF

Info

Publication number
RU2630606C2
RU2630606C2 RU2014122856A RU2014122856A RU2630606C2 RU 2630606 C2 RU2630606 C2 RU 2630606C2 RU 2014122856 A RU2014122856 A RU 2014122856A RU 2014122856 A RU2014122856 A RU 2014122856A RU 2630606 C2 RU2630606 C2 RU 2630606C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amylose
omega
acid
composition according
fatty acids
Prior art date
Application number
RU2014122856A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014122856A (ru
Inventor
Симоне КАРУЧЧИ
Альберто Бернареджи
Маурицио МАРКЬОРРИ
Марко ПОНТИДЖИА
Original Assignee
Альтергон С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Альтергон С.А. filed Critical Альтергон С.А.
Publication of RU2014122856A publication Critical patent/RU2014122856A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2630606C2 publication Critical patent/RU2630606C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав ацетилсалициловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, омега-3 жирных кислот, фармацевтически приемлемой органической кислоты и амилозы или крахмала, содержащего от 50 масс.% до 70 масс.% амилозы, в мягких желатиновых капсулах. Изобретение позволяет получить состав, обладающий улучшенной стабильностью во времени при хранении, по сравнению с мягкими желатиновыми капсулами, включающими прежелатинизированный крахмал в капсуле и в ядре. 7 з.п. ф-лы, 13 табл., 8 пр.
.

Description

Настоящее изобретение относится к устойчивым составам ацетилсалициловой кислоты или ее солей, омега-3 жирных кислот и амилозы в мягких желатиновых капсулах.
Введение
Ацетилсалициловая кислота (ASA) представляет собой хорошо известное нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), относящееся к семейству салицилатов. При низких или умеренных дозах 50-325 мг/день ASA применяют в качестве антитромбоцитарного средства для профилактики и лечения инсультов, коронарной болезни и приступов стенокардии. В соответствии с результатами Исследования-I состояния здоровья врачей (1) низкие дозы ASA (325 мг через день) снижают риск первого приступа стенокардии на 44%.
Омега-3 жирные кислоты (или PUFA n-3) представляют собой категорию эссенциальных жирных кислот, которые незаменимы для правильного функционирования организма. Прежде всего, они существенны для поддержания целостности мембран.
Основными жирными кислотами в группе омега-3 являются:
- α-линоленовая кислота или ω3α (C18, 3 двойные связи; ALA);
- эйкозапентаеновая кислота (C20, 5 двойных связей, EPA);
- докозагексаеновая кислота (C22, 6 двойных связей, DHA).
Двойные связи находятся в цис конфигурации, которая ответственна за спиральную форму молекул омега-3. Кислоты EPA и DHA могут быть синтезированы человеческим организмом из кислоты ALA, но только в небольших количествах.
Кардиологическая Ассоциация Итальянского Национального Госпиталя (ANMCO) в сотрудничестве с Институтом Марио Негри провели исследование (2), в котором обследовали выборку из 11324 пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда. После 4-летнего наблюдения у пациентов, получавших лечение омега-3, проявилось большее снижение частоты приступов стенокардии, внезапной смерти, инсультов и общей смертности, чем у пациентов, которые не получали лечение. Прием одного грамма ω-3 PUFA в день в течение 3,5 лет значительно улучшал прогноз у пациентов, которые перенесли приступ стенокардии; благоприятный эффект состоит из относительного снижения на 15% явлений, включенных в число первых причин общей смертности, повторного приступа стенокардии и инсульта. Этот благоприятный эффект почти полностью вызван снижением числа случаев смерти (20%).
Было разработано большое число фармацевтических составов на основе ASA, с тех пор как она была внедрена в клиническую практику 100 лет назад. Однако устойчивость составов ASA в мягких желатиновых капсулах оказалась неудовлетворительной, потому что ацетилсалициловая кислота имеет тенденцию легко гидролизироваться, генерируя салициловую кислоту (SA) в качестве продукта разложения. Эта техническая проблема уже решалась в прошлом, как раскрыто в заявке на патент США № US 20100178335, в которой предложено применение цитодекстринов, в частности гидроксипропил-бета-циклодекстрина, для уменьшения разложения ASA.
Однако циклодекстрины относительно дорогие, и поэтому все еще имеется потребность в устойчивых составах в мягких капсулах, в которых используются недорогие, легкодоступные эксципиенты.
Описание изобретения
К удивлению было обнаружено, что применение амилозы или определенного типа крахмала, содержащего высокую процентную долю амилозы, повышает устойчивость ASA при введении ее в мягкие капсулы. Эффект стабилизации повышается в присутствии кислоты, такой как лимонная кислота, винная кислота или тому подобные.
Однако эффект стабилизации отсутствует, когда используются обычные крахмалы, присутствующие на рынке, в частности ацетат прежелатинизированного крахмала и другие модифицированные крахмалы, как демонстрирует приведенный ниже сравнительный пример. Состав в виде мягкой капсулы особенно пригоден для введения комбинаций антиагрегантов и омега-3 жирных кислот, которые применяются в терапевтических целях, определенных во введении.
Поэтому настоящее изобретение относится к составам в мягких желатиновых капсулах ацетилсалициловой кислоты (ASA), омега-3 жирных кислот, органической кислоты и амилозы или крахмала, содержащего от 40% до 90% амилозы. Предпочтительные крахмалы имеют содержание амилозы от 40% до 90%, предпочтительно от 50% до 70% и еще предпочтительнее 70%. Указанные крахмалы присутствуют в составах в соответствии с изобретением в процентных долях в диапазоне от 1% до 60%.
Амилоза и крахмалы с высоким содержанием амилозы в целом используются для придания реологических характеристик желатину в мягких капсульных оболочках, для улучшения их жевательных характеристик и снижения прилипания во время стадий производства и хранения. Само использование крахмалов с высоким содержанием амилозы в качестве ингредиента желатинов, применяемых в фармацевтической и питательной сфере, в частности при производстве капсульных оболочек, известно. Например, в патенте США № 5554385 раскрыто применение крахмалов с высоким содержанием амилозы для улучшения физических характеристик желатиновой оболочки. Однако в соответствии с изобретением присутствие амилозы или крахмалов, содержащих от 40% до 90% амилозы, в мягких капсулах защищает ASA от гидролиза в SA. Этот эффект стабилизации можно считать полностью неожиданным на основании уровня техники.
Фармацевтически приемлемые соли ASA включают соли лизина, орнитина, глицина и хитозана или неорганические соли кальция, натрия, калия и алюминия. Маслянистая жидкость или полутвердая суспензия ASA (от 30 до 350 мг на фармацевтическую единичную дозу) обычно диспергирована в масляной фазе содержимого мягкой капсулы.
Органическая кислота представляет собой предпочтительно лимонную кислоту, уксусную кислоту или винную кислоту в мезо-, декстро- и левоформах или другие органические кислоты, использование которых допускается в фармацевтической или пищевой сфере. Предпочтительна безводная лимонная кислота в процентной доле в диапазоне от 1% до 30%.
Омега-3 жирные кислоты, присутствующие в составах в соответствии с изобретением, предпочтительно включают эйкозапентаеновую кислоту (EPA) и докозагексаеновую кислоту (DHA) или их сложные эфиры, такие как сложные этиловые эфиры, при отношении EPA:DHA 0,9:2,1. Стандартная доза омега-3 кислот или их сложных эфиров находится в диапазоне от 150 мг до 1200 мг на единицу дозирования.
Лимонная кислота, амилоза или крахмал могут содержаться в желатиновой оболочке и/или во внутренней жидкой или полутвердой части капсулы.
Составы в соответствии с изобретением являются устойчивыми, характеризуясь процентной долей продуктов разложения, которая составляет менее чем 3% масс. ASA после 36 месяцев хранения при 25°C/60% RH (относительной влажности).
Оболочка мягкой капсулы может быть получена обычным путем с ингредиентами и эксципиентами, известными специалисту в данной области техники. В частности, все желатины, перечисленные в фармакопее, могут использоваться в качестве желатинизирующих агентов в мягкой капсульной оболочке, такие как желатин A или B (например, желатины с прочностью студня по Блуму от 80 до 300) или модифицированный желатин (например, сукцинилированный желатин), или пригодные замещающие желатинизирующие соединения, такие как соединения на основе крахмала или каррагинана, определенные полифенильные соединения, описанные в литературе, или другие. Предпочтителен желатин растительного или животного происхождения, в частности, свиной, бычий, птичий или рыбный желатин. Желатинизирующий ингредиент смешивают с другими эксципиентами, обычно водой и одним или несколькими нелетучими пластификаторами, которые гарантируют эластичность капсулы. Указанные пластификаторы предпочтительно представляют собой полигидрокси-спирты, такие как глицерин, полиэтиленгликоль, сорбит, модифицированные сорбиты, сорбит/сорбитаны, маннит, макрогол 200-600 и их смеси.
Вода служит в качестве растворителя и обеспечивает массу расплавленного желатина (при температуре примерно 60-70°C) с вязкостью, требуемой для обрабатываемости. После образования капсулы содержание воды снижается сушкой. Дополнительные эксципиенты могут представлять собой модифицированные эксципиенты, такие как частично гидрогенизированные крахмальные гидролизаты, силиконовые масла (такие как диметикон), или другие эксципиенты, используемые для составления капсул, применяемых в фармацевтической промышленности, такие как глицерил бегенат, пчелиный воск, красящие агенты, матирующие агенты, консерванты и антиоксиданты.
Как указано, кислота содержится не только в жидкой, полутвердой или заполняющей композиции, но может также содержаться в капсуле в процентных долях в диапазоне от 0,1% до 2,5% масс. влажной капсулы. Наполнитель может содержать масляную суспензию кристаллов, гранул, микрокапсул или покрытых кристаллов.
Получение новых составов в соответствии с изобретением можно осуществлять обычным способом, и его можно выполнять с использованием всех устройств, имеющихся на рынке для этой цели. Примером предпочтительного способа является «Способ с использованием ротационного штампа», который обеспечивает профилирование, заполнение и запаивание мягких капсул одной операцией. В этом способе ленты, полученные из массы расплавленного желатина (или другое пригодное желатинизирующее соединение), заполняют две половины штампа желаемой формы в поверхностях двух соседних вращающихся роликов. Когда штамп закрывается в результате вращения, жидкое или полутвердое содержимое инжектируется раздаточным устройством в образованную таким образом капсулу, и капсула высвобождается при повторном открывании штампа.
Изобретение более подробно описывается в приведенных ниже примерах.
ПРИМЕР 1
Получение мягкой капсулы, содержащей ASA, омега-3, крахмал с высоким содержанием амилозы и лимонную кислоту
a) Получение капсульной оболочки
Ингредиенты, количества для получения и соответствующие процентные доли:
Ингредиент капсульной оболочки Количество (кг/загрузка) %
Желатин 29,2 36,5
Сорбит 14,0 17,5
Глицерин 4,0 5,0
Крахмал с высоким содержанием амилозы (70% амилозы) 8,8 11,0
Очищенная вода* 24,0 30,0
*добавляется также избыток воды 5,0 кг
29,2 кг очищенной воды (включая избыток), 14 кг сорбита и 4 кг глицерина вносят в 150-литровый турбоэмульгатор (OLSA - Italy). Смесь нагревают до 70°C (±5°C) при перемешивании в течение периода от 15 до 60 мин.
При достижении требуемой температуры добавляют крахмал с высоким содержанием амилозы при постоянном перемешивании. Дисперсию смешивают в течение 15-60 мин в статическом вакууме (от -0,5 до -1 бар) при температуре 70°C (±5°C).
После смешивания добавляют желатин (желатин с прочностью студня по Блуму 300, Lapi Gelatine Italia) и массу поддерживают при постоянном перемешивании в течение 15-60 мин в статическом вакууме (от -0,5 до - 1 бар) при температуре 70°C (±5°C).
Затем массу деаэрируют приложением нарастающего вакуума до достижения величины от -0,8 до -0,9 бар.
После завершения деаэрации массу охлаждают до 60°C (±5°C) и затем хранят в изолированном контейнере.
b) Получение наполнения
Ингредиенты и количества для получения и соответствующие процентные доли:
Ингредиент Количество (кг/загрузка) %
ASA 1,744 17,44
Рыбий жир 4,814 48,14
Желтый пчелиный воск 0,558 5,58
Гидрогенизированное кокосовое масло 0,221 2,21
Рафинированное пальмовое масло 0,221 2,21
Прежелатинизированный крахмал 1,570 15,70
Безводная лимонная кислота 0,872 8,72
0,558 кг пчелиного воска, 0,221 кг гидрогенизированного кокосового масла и 0,221 кг рафинированного пальмового масла смешивают вместе в 25-литровом турбоэмульгаторе (OLSA - Italy) и нагревают до 70°C (±5°C), прикладывая динамический вакуум от -0,9 до -1,0 бар.
При достижении требуемой температуры добавляют рыбий жир, поддерживая смесь при перемешивании и динамическом вакууме от -0,9 до -1,0 бар. После добавления температуру восстанавливают до 70°C (±5°C), поддерживая смесь при перемешивании и динамическом вакууме от -0,9 до -1,0 бар.
По достижении целевой температуры массу охлаждают до 25°C (±5°C) и поддерживают при перемешивании и динамическом вакууме от -0,9 до -1,0 бар.
При достижении температуры 25°C (±5°C) вакуум снижают до величины от -0,6 до -0,8 бар. В этот момент добавляют 1,744 кг порошкообразной ASA, прежелатинизированный крахмал и безводную лимонную кислоту и смешивают в вакууме в течение от 30 до 60 мин. Во время смешивания вакуум восстанавливают до уровня от -0,9 до -1,0 бар.
После смешивания температура должна составлять от 23°C до 27°C. В этот момент продукт выгружают в контейнер.
c) Получение капсул
Овальные мягкие желатиновые капсулы 6-го размера получали в соответствии со «Способом с использованием ротационного штампа». Получали капсулы со следующими характеристиками:
Средняя масса капсулы: 640 мг ± 7,5%
Анализ средней: 97,1%
Анализ SA: 1,2%
Влажность заполнителя: 1,3%
Время дезинтеграции: 6 капсул из 6 менее чем через 10 мин
Устойчивость продукта, описанного в примере 1, выражена в виде % SA после хранения в течение 6 месяцев при 25°C/60% RH и 30°C/65% RH
Условия исследования устойчивости Нулевое время 1 месяц 3 месяца 6 месяцев
SA (%)
30°C/65%RH 1,2 1,4 1,5 1,8
25°C/60%RH 1,2 - 1,3 1,4
Сравнительный пример 2
Ингредиенты мг/капсулу Нулевое время 1 месяц 30°C/65%RH
SA (%)
Заполнение



2,3



3,3
ASA 75
Рыбий жир 207
Желтый пчелиный воск 24
Гидрогенизированное кокосовое масло 9,5
Рафинированное пальмовое масло 9,5
Прежелатинизированный крахмал 67,5
Безводная лимонная кислота 37,5
Капсульная оболочка
Желатин 92,95
Сорбит 28,08
Глицерин 24,83
Ацетат прежелатинизированного крахмала 11,83
Очищенная вода 102,31
Партия, произведенная с составом, описанным в сравнительном примере, проявляет во время 0 высокую процентную долю разложения, выраженную в виде % салициловой кислоты, а именно 2,3%.
Процентная доля SA значительно возрастает до 3,3% после одного месяца хранения продукта при 30°C/65%RH.
Пример 3: крахмал с высоким содержанием амилозы в заполнении
Ингредиент заполнения Количество (кг/загрузка) %
ASA 1,744 16,04
Рыбий жир 4,814 44,28
Желтый пчелиный воск 0,558 5,13
Гидрогенизированное кокосовое масло 0,221 2,03
Рафинированное пальмовое масло 0,221 2,03
Прежелатинизированный крахмал 1,570 14,45
Крахмал с высоким содержанием амилозы (70% амилозы) 0,872 8,02
Безводная лимонная кислота 0,872 8,02
Композиция капсульной оболочки идентична капсульной оболочке, представленной в примере 1.
Пример 4: содержание амилозы в капсульной оболочке и заполнении
Ингредиент заполнения Количество (кг/загрузка) %
ASA 1,744 16,61
Рыбий жир 4,814 45,85
Желтый пчелиный воск 0,558 5,31
Гидрогенизированное кокосовое масло 0,221 2,10
Рафинированное пальмовое масло 0,221 2,10
Прежелатинизированный крахмал 1,57 14,95
Амилоза (100% амилоза) 0,5 4,76
Лимонная кислота 0,872 8,30
Ингредиент капсульной оболочки Количество (кг/загрузка) %
Желатин 29,2 36,5
Сорбит 14,0 17,5
Глицерин 4,0 5,0
Амилоза (100% амилоза) 8,8 11,0
Очищенная вода 24,0 30,0
Пример 5: лимонная кислота в капсульной оболочке
Ингредиент капсульной оболочки Количество (кг/загрузка) %
Желатин 29,2 36,5
Сорбит 14,0 17,50
Глицерин 4,0 5,00
Крахмал с высоким содержанием амилозы (50% амилоза) 8,8 11,00
Очищенная вода 23,2 29,00
Лимонная кислота 0,8 1,00
Композиция заполнения идентична композиции, представленной в примере 1.
Пример 6: содержание винной кислоты в капсульной оболочке и заполнении
Ингредиент заполнения Количество (кг/загрузка) %
ASA 1,744 16,61
Рыбий жир 4,814 45,85
Желтый пчелиный воск 0,558 5,31
Гидрогенизированное кокосовое масло 0,221 2,10
Рафинированное пальмовое масло 0,221 2,10
Прежелатинизированный крахмал 1,57 14,95
Крахмал с высоким содержанием амилозы (50% амилоза) 0,5 4,76
Винная кислота 0,872 8,30
Ингредиент капсульной оболочки Количество (кг/загрузка) %
Желатин 29,2 36,50
Сорбит 14 17,50
Глицерин 4 5,00
Крахмал с высоким содержанием амилозы (50% амилоза) 8,8 11,00
Очищенная вода 23,2 29,00
Винная кислота 0,8 1,00
Пример 7: 25,0% крахмала с высоким содержанием амилозы (70% амилоза) в капсульной оболочке
Ингредиент капсульной оболочки Количество (кг/загрузка) %
Желатин 40,0 50,0
Сорбит 8,0 10,0
Глицерин 4,0 5,0
Крахмал с высоким содержанием амилозы (70% амилоза) 20,0 25,0
Очищенная вода 8,0 10,0
Композиция заполнения идентична композиции, представленной в примере 1.
Пример 8: 1,0% крахмала с высоким содержанием амилозы (70% амилоза) в капсульной оболочке
Ингредиент капсульной оболочки Количество (кг/загрузка) %
Желатин 37,6 47,0
Сорбит 13,6 17,0
Глицерин 4,0 5,0
Крахмал с высоким содержанием амилозы (70% амилоза) 0,8 1,0
Очищенная вода 24,0 30,0
Композиция заполнения идентична композиции, представленной в примере 1.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ
Нулевое время 6 месяцев при 30°C/65%RH
SA (%)
Пример 1 1,2 1,8
Пример 3 1,1 1,9
Пример 4 1,3 1,8
Пример 5 0,9 1,7
Пример 6 1,2 1,8
Пример 7 1,1 1,8
Пример 8 1,0 1,7
Figure 00000001

Claims (8)

1. Фармацевтический состав ацетилсалициловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, омега-3 жирных кислот, фармацевтически приемлемой органической кислоты и амилозы или крахмала, содержащего от 50 масс. % до 70 масс. % амилозы, в мягких желатиновых капсулах.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что омега-3 жирные кислоты включают эйкозапентаеноевую кислоту (ЕРА) и докозагексаеноевую кислоту (DHA) или их сложные эфиры при массовом отношении EPA : DHA от 0,9 до 2,1.
3. Состав по п. 2, отличающийся тем, что массовое отношение EPA : DHA находится в диапазоне от 0,9 до 2,1.
4. Состав по п. 3, содержащий на единицу дозирования от 150 мг до 1200 мг омега-3 кислот или их сложных эфиров.
5. Состав по одному или более из пп. 1-4, содержащий безводную лимонную кислоту в диапазоне от 1 масс. % до 30 масс. % в процентных долях.
6. Состав по п. 1, отличающийся тем, что лимонная кислота, амилоза или крахмал содержатся в желатиновой капсульной оболочке и/или во внутренней жидкой или полутвердой части капсулы.
7. Состав по п. 1, отличающийся тем, что процентная доля продуктов разложения ниже чем 3% масс. после 36 месяцев хранения при 25°С/60% RH.
8. Состав по п. 1, отличающийся тем, что мягкая капсула содержит масляную суспензию кристаллов, гранул, микрокапсул или покрытых кристаллов.
RU2014122856A 2011-12-05 2012-12-04 Устойчивые составы антитромбоцитарных средств, омега-3 жирных кислот и амилозы в мягких желатиновых капсулах RU2630606C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT002221A ITMI20112221A1 (it) 2011-12-05 2011-12-05 Formulazioni stabili in capsule di gelatina molle di antiaggreganti piastrinici, acidi grassi omega-3 e amilosio
ITMI2011A002221 2011-12-05
PCT/EP2012/074354 WO2013083558A1 (en) 2011-12-05 2012-12-04 Stable formulations of antiplatelet agents, omega-3 fatty acids and amylose in soft gelatin capsules

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014122856A RU2014122856A (ru) 2015-12-10
RU2630606C2 true RU2630606C2 (ru) 2017-09-11

Family

ID=45420789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014122856A RU2630606C2 (ru) 2011-12-05 2012-12-04 Устойчивые составы антитромбоцитарных средств, омега-3 жирных кислот и амилозы в мягких желатиновых капсулах

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9314435B2 (ru)
EP (1) EP2787981B1 (ru)
CN (1) CN103974696B (ru)
CA (1) CA2858234C (ru)
ES (1) ES2566948T3 (ru)
HU (1) HUE027434T2 (ru)
IT (1) ITMI20112221A1 (ru)
PL (1) PL2787981T3 (ru)
RU (1) RU2630606C2 (ru)
WO (1) WO2013083558A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9561187B1 (en) * 2014-02-03 2017-02-07 CMAX Technologies, Inc. Sustained release metoprolol formulations
IT201800003615A1 (it) * 2018-03-15 2019-09-15 Altergon Sa Formulazioni altamente stabili di ormone tiroideo in capsule molli
WO2025132620A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Bayer Consumer Care Ag Stable soft capsule preparations with solid fill for moisture sensitive active ingredients

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554385A (en) * 1990-11-28 1996-09-10 R. P. Scherer Corporation High amylose starch substituted gelatin capsules
WO2008025819A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Altergon S.A. Formulations of acetylsalicylic acid or its derivatives in soft capsules, exhibiting high stability
RU2362569C2 (ru) * 2001-09-28 2009-07-27 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Твердая дозированная форма симетикона для перорального применения
RU2384325C2 (ru) * 2004-06-11 2010-03-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Устойчивая при разжевывании капсула
RU2391115C2 (ru) * 2004-12-13 2010-06-10 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Композиции и способы стабилизации активных фармацевтических ингредиентов

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3456051A (en) * 1965-10-20 1969-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Soft gelatin sheet for soft gelatin capsule
ITMI20020731A1 (it) * 2002-04-08 2003-10-08 Ibsa Inst Biochimique Sa Composizioni farmaceutiche per acido acetilsalicilico e oli omega-3
ES2391305T3 (es) * 2006-04-12 2012-11-23 Unilever N.V. Composición oral que comprende un ácido graso poliinsaturado y ácido salicílico para obtener un efecto antiinflamatorio en la piel
ITMI20062344A1 (it) * 2006-12-06 2008-06-07 Ibsa Inst Biochimique Sa Capsule di gelatina molli comprendenti acido acetilsalicilico
ES2363964B1 (es) * 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554385A (en) * 1990-11-28 1996-09-10 R. P. Scherer Corporation High amylose starch substituted gelatin capsules
RU2362569C2 (ru) * 2001-09-28 2009-07-27 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Твердая дозированная форма симетикона для перорального применения
RU2384325C2 (ru) * 2004-06-11 2010-03-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Устойчивая при разжевывании капсула
RU2391115C2 (ru) * 2004-12-13 2010-06-10 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Композиции и способы стабилизации активных фармацевтических ингредиентов
WO2008025819A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Altergon S.A. Formulations of acetylsalicylic acid or its derivatives in soft capsules, exhibiting high stability

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P. 917. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2787981B1 (en) 2016-03-09
ITMI20112221A1 (it) 2013-06-06
CA2858234C (en) 2020-03-10
EP2787981A1 (en) 2014-10-15
WO2013083558A1 (en) 2013-06-13
RU2014122856A (ru) 2015-12-10
US20140335171A1 (en) 2014-11-13
CN103974696A (zh) 2014-08-06
CA2858234A1 (en) 2013-06-13
US9314435B2 (en) 2016-04-19
CN103974696B (zh) 2017-05-24
HUE027434T2 (en) 2016-09-28
PL2787981T3 (pl) 2016-06-30
HK1200712A1 (en) 2015-08-14
ES2566948T3 (es) 2016-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5615478B2 (ja) 咀嚼に対して安定なカプセル
CN101511370B (zh) 高稳定性的乙酰水杨酸或其衍生物的软胶囊制剂
JP2023503103A (ja) 組成物
CA2633924A1 (en) Gastric reflux resistant dosage forms
JP2017165777A (ja) 乳化シロップを含むカプセル剤およびその製造方法
RU2630606C2 (ru) Устойчивые составы антитромбоцитарных средств, омега-3 жирных кислот и амилозы в мягких желатиновых капсулах
ITUB20156821A1 (it) CAPSULE DI GELATINA MOLLE A RILASCIO pH INDIPENDENTE
JP6512099B2 (ja) 錠剤組成物
JP4364869B2 (ja) 咀嚼性カプセルの製造方法
HK1200712B (en) Stable formulations of antiplatelet agents, omega-3 fatty acids and amylose in soft gelatin capsules
US11833182B2 (en) Sleep product
JP2017105767A (ja) カプセル組成物
JP2024526240A (ja) 二相液体充填物を有する液体充填カプセル
WO2024080884A1 (en) Pharmaceutical compositions of tretinoin and methods of producing such compositions
JP2013199458A (ja) カプセル製剤
WO2025132620A1 (en) Stable soft capsule preparations with solid fill for moisture sensitive active ingredients
WO2015045037A1 (ja) カプセル製剤
CN101001622A (zh) 对于咀嚼稳定的胶囊
WO2007123153A1 (ja) 経口投与用カプセル
JP2019099473A (ja) ソフトカプセル
Panduranga Understanding Soft Gels-Manufacturing Special Skills and Equipment-For Delivery of Compounds with Poor Oral Bioavailability
WO2015150959A1 (en) Oral liquid pharmaceutical compositions comprising methyldopa or salts thereof