RU2626511C2 - Применение 3-(r)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(s)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2н-1,5-бензоксатиепина для лечения рака и, в частности, для профилактики и/или лечения метастазов рака - Google Patents
Применение 3-(r)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(s)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2н-1,5-бензоксатиепина для лечения рака и, в частности, для профилактики и/или лечения метастазов рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2626511C2 RU2626511C2 RU2014112785A RU2014112785A RU2626511C2 RU 2626511 C2 RU2626511 C2 RU 2626511C2 RU 2014112785 A RU2014112785 A RU 2014112785A RU 2014112785 A RU2014112785 A RU 2014112785A RU 2626511 C2 RU2626511 C2 RU 2626511C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- methoxyphenylthio
- methylpropyl
- dihydro
- amino
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 title abstract description 5
- HZQHAAFWVRDHMZ-JKSUJKDBSA-N (3r)-n-[(2s)-3-(2-methoxyphenyl)sulfanyl-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC[C@@H](C)CN[C@H]1CSC2=CC=CC=C2OC1 HZQHAAFWVRDHMZ-JKSUJKDBSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 15
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- XWZHXIDHTBGPMX-HGUAOMBGSA-N (3r)-3-[(2s)-3-(2-methoxyphenyl)sulfanyl-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC[C@@H](C)C[C@@H]1C(N)OC2=CC=CC=C2SC1 XWZHXIDHTBGPMX-HGUAOMBGSA-N 0.000 claims description 19
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- -1 2-methoxyphenylthio Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- CSRQOKACVUAMKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepin-2-amine Chemical compound O1C(N)CCSC2=CC=CC=C21 CSRQOKACVUAMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 abstract description 25
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 abstract description 24
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 3
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 3
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к профилактике метастазов рака. Предложено применение 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепина или его фармацевтически приемлемых солей для профилактики метастазов рака, клетки которого экспрессируют среди прочего потенциалзависимый натриевый канал Nav1.5, фармацевтическая композиция того же назначения, применение 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепина или его фармацевтически приемлемых солей для профилактики метастазов рака у пациентов, имеющих одну или более раковых клеток, которые экспрессируют среди прочего потенциалзависимый натриевый канал Nav1.5. Технический результат: 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин снижал метастатический ток Nav1.5 клеток аденокарциномы молочной железы и не препятствует нормальной функции сердца даже при высоких дозах. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Изобретение относится к применению 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепина или любой из его фармацевтически приемлемых солей при лечении рака и, в частности, при предупреждении и/или лечении раковых метастазов.
3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5 бензоксатиепин, представленный формулой:
его фармацевтически приемлемые соли и его применение при лечении стенокардии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и нарушений сердечного ритма раскрыты в заявке на патент WO 02/081464.
Рак может быть определен в широком смысле как заболевание, обусловленное пролиферацией и неконтролируемой диссеминации клеток организма, которые стали аномальными. Это заболевание является одной из основных причин смертности в развитых странах, и число новых случаев постоянно возрастает. Тем не менее, среди прочего, благодаря прогрессу в противораковых терапиях смертность вследствие рака значительно снизилась. Противораковые терапии включают, в соответствии с типом и степенью прогрессирования заболевания, операцию, радиотерапию и химиотерапию. В большинстве случаев необходима комбинация двух или трех из этих способов.
Радиотерапия представляет собой местно-регионарный способ лечения рака, при котором применяют ионизирующее излучение для разрушения раковых клеток, при этом насколько возможно защищая прилежащую здоровую ткань. Химиотерапия состоит в применении веществ, способных уничтожать раковые клетки или ограничивать их пролиферацию.
Когда рак обнаруживают на ранней стадии, то есть до появления метастазов, прогноз является относительно благоприятным. Однако на практике это составляет только приблизительно 30% случаев. В данном случае опухоль, известную как первичная опухоль, лечат локально посредством операции и/или радиотерапии; пациенты могут получать дополнительную химиотерапию, предназначенную для снижения рисков рецидива и возникновения вторичных опухолей или метастазов.
Многие типы рака способны к образованию метастазов, которые могут находиться на расстоянии от первичной опухоли, и могут возникать через несколько лет после лечения первичной опухоли. Это явление можно объяснить существованием преангиогенных микрометастазов или клеток, остающихся без деления в течение продолжительного периода времени во вторичном сайте (сайтах). В онкологии термин "метастазы" обозначает вторичные опухоли, образующиеся за счет распространения клеток из первичной опухоли, идентифицированной или не идентифицированной. Термин "микрометастазы" используют, когда размер этих вторичных опухолей не превышает 2 мм.
Хотя метастатические клетки имеют происхождение от первичной опухоли, они могут быть не точно идентичны ее клеткам. Действительно, этим клеткам нужно приобрести ряд характеристик, обеспечивающих переход этих клеток от ракового к метастатическому фенотипу. Тем не менее, образование метастазов является комплексным процессом, сокращенным в данном описании как "метастатический процесс", посредством которого раковые клетки покидают первичную опухоль и мигрируют в другие части организма, используя лимфатическую и/или кровеносную систему. Метастатический процесс может быть разбит на множество стадий: 1) раковые клетки отделяются от первичной опухоли и связываются, одновременно разлагая их, с белками, образующими внеклеточный матрикс, отделяющий опухоль от прилежащей ткани, 2) как только произошло разрушение в матриксе, эти клетки инфильтрируют окружающую ткань, включая лимфатические и/или кровеносные сосуды, 3) затем клетки выживают в кровообращении и транспортируются во вторичный сайт (сайты), где они выходят путем экстравазации, 4) клетки связываются с тканью и пролиферируют после активации микроокружения и индуцируют ангиогенез с образованием метастаза.
Термин "ангиогенез" обозначает серию процессов, ведущую к образованию новых кровеносных капилляров из предсуществующей сосудистой системы.
В большинстве случаев рака смертность является следствием не первичной опухоли, а метастазов, развивающихся и размножающихся на одном или на множестве органов.
Лечение метастатических форм рака по существу основано на химиотерапии; радиотерапию и/или операцию, как правило, применяют дополнительно для ослабления некоторых симптомов. Тем не менее, на практике способы лечения путем системной химиотерапии неэффективны на метастазах и не действуют на сам метастатический процесс.
Разработана дополнительная стратегия, которая состоит не в разрушении метастазов, но, скорее, в предотвращении их роста более нескольких мм путем задерживания опухолевого ангиогенеза с применением веществ, ингибирующих пролиферацию клеток из эпителия кровеносных сосудов.
Антиангиогенные вещества, применяемые в противораковых терапиях, включают бевацизумаб, сорафениб и сунитиниб. Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело, связывающееся со всеми изоформами фактора роста кровеносных сосудов (VEGF; от англ. "vascular epithelial growth factor") и предотвращает его связывание с рецепторами VEGF. Сорафениб и сунитиниб являются неселективными ингибиторами рецепторов тирозинкиназ, в частности, VEGF. Антиангиогенные вещества обладают косвенной антиметастатической активностью, поскольку они усиливают доставку химиотерапевтических агентов, хотя и не препятствуют самому метастатическому процессу. Тем не менее, данные лекарственные препараты включают серьезные недостатки: 1) эти препараты уменьшают плотность тканевых микрососудов и препятствуют нормальным процессам репарации; 2) они ухудшают коронарное заболевание, вызывают артериальную гипертензию и тромбоз; 3) не существует прогностических факторов ответа или возникновения резистентности, и 4) их стоимость очень высока.
С учетом ограничений современных терапий существует реальная медицинская необходимость в веществах, способных к предотвращению метастазов у пациентов, страдающих раком. Кроме того, оказываются очень желательными исследуемые вещества, обладающие прямыми антиметастатическими свойствами, следовательно, дополняющими свойства существующих лекарственных препаратов.
Описано, что ионные каналы вовлечены в механизмы инвазии и миграции, необходимые для образования метастазов (Arcangeli et al. 2009, Curr. Med. Chem. 16, 66-93). Эти каналы, аномально экспрессирующиеся в раковых клетках, включают потенциалзависимый натриевый канал Nav1.5 (Onkal and Djamgoz 2009, Eur. J. Pharmacol. 625, 206-219). В настоящем изобретении термин "Nav1.5" обозначает потенциалзависимые натриевые каналы, где альфа-субъединица, образующая отверстие канала, кодируется геном SNC5A (также известным как Н1), расположенным на хромосоме 3. Альфа-субъединица может быть ассоциирована с одной или с множеством вспомогательных субъединиц (называемых бета-субъединицей (субъединицами)), кодируемых генами SNC1B, SNC2B, SNC3B, SNC4B, расположенными на хромосомах 11 и 19.
Таким образом, показано, что экспрессия функциональных каналов Nav1.5 в клетках рака яичника значительно повышает их метастатический потенциал (Gao et al. 2010, Oncology Reports 23, 1293-1299). Аналогично, функциональные каналы Nav1.5 обнаружены в биопсиях высокометастатического рака молочной железы (Brisson et al. 2011, Oncogene 30, 2070-2076) или рака ободочной кишки (House et al. 2010, Cancer Res. 70, 6957-6967), при этом они не обнаружены в здоровых клетках из соответствующей ткани, либо из ткани опухоли с небольшими метастазами или без метастазов. Каналы Nav1.5 также обнаружены во множестве биопсий рака легкого и линиях опухолевых клеток (Roger et al. 2007, Int. J. Biochem. Cell Biol. 39, 774-786). Экспрессия или гиперэкспрессия канала типа Nav1.5, кроме того, предложена в качестве диагностического инструмента в отношении метастатического потенциала раковых клеток (Fraser et al. 2005, Clin. Cancer Res. 11, 5381-5389). Также предположили, что полезный эффект длинноцепочечных ненасыщенных жирных кислот при раках молочной железы, ободочной кишки и простаты может быть связан с их ингибиторными свойствами в отношении натриевого тока Nav1.5, хотя механизм их действия неизвестен (Gillet et al. 2011, Biochimie 93, 4-6). В экспериментах in vitro показано, что блокаторы канала Nav1.5, такие как тетродотоксин или поликлональные антитела, направленные против неонатальной формы канала Nav1.5, ослабляют метастатический потенциал во множестве линий раковых клеток (Chioni et al. 2005, J. Neurosci. Methods 147, 88-98).
Таким образом, ряд данных указывает на то, что натриевый ток, продуцируемый каналом Nav1.5, играет основную роль в метастатическом процессе раковых клеток, по меньшей мере при некоторых типах рака, в частности, при раке молочной железы, легкого, простаты, ободочной кишки, мочевого пузыря, яичника, семенника, кожи, щитовидной железы или желудка. Механизмы, посредством которых каналы Nav1.5 потенцируют образование метастазов, не объяснены, но выдвинут ряд гипотез, таких как, например, модификация адгезии, регуляция протеолитических ферментов. В заключение, канал Nav1.5, таким образом, обнаружен в качестве потенциальной мишени для предотвращения образования метастазов.
С учетом убиквитарной роли канала Nav1.5, его использование в качестве терапевтической мишени для разработки противоракового и/или антиметастатического агента, тем не менее, сложно. Действительно, канал Nav1.5 широко распределен в организме, в частности, в клетках сердца и кровеносных сосудов (Goldin 2001, Annu. Rev. Physiol. 63, 871-894).
В кардиомиоцитах открытие канала Nav1.5 запускает входящий натриевый ток, который может быть дезактивирован по меньшей мере двумя путями, каждый из которых характеризуется кинетикой закрытия канала: быстрой инактивации и медленной инактивации. Быстрая инактивация индуцирует так называемый "быстрый" ток Nav1.5, длящийся только несколько миллисекунд, тогда как медленная инактивация образует так называемый "медленный" ток, длящийся несколько десятков миллисекунд. Быстрый ток Nav1.5 играет фундаментальную роль в нормальной функции сердца, где он активирует и распространяет сердечный потенциал действия. С другой стороны, действие медленного тока, по-видимому, не является важным в нормальной функции сердца, и он продуцируется или значительно усиливается в клетках сердца и сосудов, подвергнутых стрессу (Bocquet et al. 2010, Br. J. Pharmacol. 161, 405-415).
Неожиданно авторы изобретения продемонстрировали, что 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин, являющийся селективным ингибитором медленного тока Nav1.5, также ингибирует натриевый ток, продуцируемый натриевыми каналами Nav1.5, обнаруженными в раковых клетках, сокращенно обозначенный в данном описании как "метастатический ток Nav1.5".
На основании этого наблюдения обнаружено, что метастатический ток Nav1.5 и медленный ток Nav1.5 обладают достаточно сходными биофизическими характеристиками, где оба тока распознаются 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепином.
Также обнаружено, что метастатический ток Nav1.5 и быстрый сердечный ток Nav1.5 могут быть фактически разъединены. Действительно, авторы изобретения продемонстрировали, что 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин не влияет на нормальную функцию сердечно-сосудистой системы под контролем быстрого тока Nav1.5 даже при высоких дозах. Таким образом, 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин обладает селективностью действия, требующейся для его применения в качестве антиметастатического агента, поскольку он блокирует метастатический ток Nav1.5, не препятствуя быстрому току Nav1.5, существенному для нормальной функции сердца и сосудов.
Ингибиторы/блокаторы канала Nav1.5 включают различные нe-Nav1.5-селективные соединения, такие как природные токсины, терапевтические молекулы (например, анестетические, противоаритмические агенты) и инсектициды (Anger et al. 2001, J. Med. Chem. 44, 115-137). Описано только два лекарственных препарата в качестве преимущественных блокаторов медленного сердечного тока Nav1.5: ранолазин (RN 95635-55-5) и рилузол (RN 1744-22-5), но они относительно неэффективны и неселективны по отношению к данному току. Кроме того, они взаимодействуют с молекулярными мишенями, отличающимися от канала Nav1.5. Интересно, что рилузол описан как обладающий антиметастатической активностью при меланомах, тем не менее, в данную активность вовлечены другие механизмы, отличающиеся от ингибирования медленного натриевого тока Nav1.5 (US 20100221246; Biechele et al. 2010, Chemistry & Biology 17, 1177-1182; Wu et al. 2009, NeuroToxicology 30, 677-685).
Таким образом, в настоящем изобретении предложены новые средства борьбы с раком, и, более конкретно, для профилактики или лечения его метастазов посредством прямого действия на метастатический процесс, которое неспособен осуществлять ни один существующий агент.
Хотя канал Nav1.5 идентифицирован в различных типах метастатического рака, таких как рак молочной железы, легкого, простаты или ободочной кишки, очевидно, что применение 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепина не ограничено данными формами рака, но применимо ко всем формам рака, где клетки среди прочего экспрессируют канал Nav1.5.
Более конкретно, и в качестве примера, согласно изобретению продемонстрировано, что 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин или любая из его фармацевтически приемлемых солей блокирует метастатический ток Nav1.5 в опухолевой линии высокометастатического рака молочной железы человека. С учетом отношения, установленного между током, продуцируемым каналами Nav1.5, обнаруженными в раковых клетках, и их склонностью к образованию метастазов, обнаружение свойств, ингибирующих этот ток, следовательно, эквивалентно обнаружению антиметастатических свойств. Кроме того, авторы изобретения продемонстрировали, что 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(8)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин не обладал цитотоксичностью.
Настоящее изобретение относится к 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепину или к любой из его фармацевтически приемлемых солей, применяемых в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения рака и более конкретно для профилактики или лечения его метастазов.
В настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый" относится к химическим соединениям и композициям, не производящим какого-либо вредного или аллергического действия или какой-либо иной нежелательной реакции при введении человеку. При использовании в данном изобретении термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" включает любой разбавитель, адъювант или наполнитель, например, консервирующие агенты, объемообразующие агенты, разрыхляющие, увлажняющие, диспергирующие, антибактериальные или противогрибковые агенты, либо какие-либо агенты, подходящие для замедления всасывания и резорбции в кишечнике и пищеварительном тракте. Использование этих сред или векторов хорошо известно специалистам в данной области техники.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения обозначает соли, являющиеся фармацевтически приемлемыми, как определено в данном описании, и обладающие подразумеваемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: соли присоединения кислоты, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, паратолуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые соли также включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические (полиморфные) формы, как определено в данном описании, одной и той же соли присоединения кислоты.
Изобретение также относится к применению 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепина или любой из его фармацевтически приемлемых солей у пациентов, у которых представлена одна или более раковых опухолей, в которой клетки среди прочего экспрессируют потенциалзависимый натриевый канал Nav1.5.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(8)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин или любую из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, применяемой при лечении рака и более конкретно для профилактики или лечения раковых метастазов. Преимущественно раки, имеющие отношение к композиции согласно настоящему изобретению, представляют собой следующие раки: рак молочной железы, легкого, простаты, ободочной кишки, мочевого пузыря, яичника, семенника, кожи, щитовидной железы или желудка.
Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно изобретению предназначена для пациентов, опухолевые клетки которых экспрессируют среди прочего канал Nav1.5. Присутствие данного канала в опухолевых клетках пациента может быть обнаружено на основании присутствии матричной РНК гена SCN5A и/или самого белка канала. Матричную РНК и/или белок можно обнаружить методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как, например, полимеразная цепная реакция (ПЦР), Вестернблоттинг или гибридизация in situ. Клетки можно получить из образцов, взятых из первичной опухоли, метастазов, лимфатических узлов или крови, и анализировать непосредственно или культивировать in vitro, а затем анализировать.
Фармацевтическую композицию согласно изобретению можно вводить с одним или более дополнительных активных агентов, таких как противораковый агент, либо в сочетании с радиотерапией или хирургическим лечением, либо с их комбинацией. Затем введение может быть одновременным, отдельным или отрегулированным в отношении другого способа (способов) лечения. Композицию можно также применять в течение всей продолжительности или в течение более короткого или более длительного периода, чем другую противораковую терапию.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают в препарат для введения людям. Композиции согласно изобретению можно вводить пероральным, подъязычным, подкожным, внутримышечным, внутривенным, трансдермальным, местным или ректальным, либо также интраназальным путем. В данном случае активный ингредиент можно вводить людям в стандартных дозируемых формах смешанным с традиционными фармацевтическими носителями. Подходящие стандартные дозируемые формы включают пероральные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, подъязычные и трансбуккальные дозируемые формы, подкожные или трансдермальные, местные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные дозируемые формы, ректальные дозируемые формы.
При получении твердой композиции в форме таблетки основной активный ингредиент смешивают с фармацевтической основой, такой как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, кремнезем или их эквиваленты. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими веществами, либо могут быть обработаны таким образом, что обладают пролонгированной или замедленной активностью и непрерывно высвобождают предопределенное количество активного ингредиента.
Препарат в виде капсулы получают путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и заливки полученной смеси в мягкие или твердые капсулы.
Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент в сочетании с подсластителем, антисептиком, вместе с агентом, обеспечивающим приятный запах или вкус (корригентом), и подходящим красящим веществом.
Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент, смешанный с дисперсионными агентами или увлажняющими агентами, либо суспензионными агентами, вместе с корригентами или подсластителями.
Для ректального введения применяют суппозитории, которые готовят со связующими веществами, плавящимися при ректальной температуре, например с маслом какао или полиэтиленгликолями.
Для парентерального (внутривенного, внутримышечного, внутрикожного, подкожного), интраназального или внутриглазного введения применяют водные суспензии, изотонические физиологические растворы или стерильные инъекционные растворы, содержащие физиологически совместимые дисперсионные агенты и/или увлажняющие агенты.
Активный ингредиент можно также включать в форму микрокапсул, необязательно с одним или множеством дополнительных носителей.
Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предназначена для перорального или внутривенного введения.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать дополнительные активные ингредиенты, приводящие в результате к дополнительному или необязательно синергетическому эффекту.
Дозировки 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепина или любой из его фармацевтически приемлемых солей в композициях согласно изобретению можно регулировать с получением количества вещества, эффективного для получения терапевтического ответа, требующегося для конкретной композиции, вводимой конкретным способом. Эффективная доза соединения согласно изобретению варьирует в соответствии с многочисленными параметрами, такими как, например, выбранный путь введения, масса, возраст, пол и чувствительность субъекта, подлежащего лечению. Следовательно, оптимальная дозировка должна определяться специалистом в релевантной области техники в соответствии с параметрами, считающимися релевантными. Хотя эффективные дозы могут варьировать в больших соотношениях, суточные дозы могут находиться в диапазоне от 1 мг до 1000 мг на 24 часа, и преимущественно от 1 до 200 мг для взрослого человека, имеющего среднюю массу тела 70 кг, в одной или более доз.
Приведенный ниже пример обеспечивает более четкое понимание изобретения без ограничения его объема.
Исключительно в качестве иллюстрации авторы изобретения выбрали использование в эксперименте линии MDA-MB-231, представляющей собой высокометастатическую линию аденокарциномы молочной железы человека. Действительно, продемонстрировано, что данные клетки экспрессируют, среди прочего, функциональные потенциалзависимые натриевые каналы Nav1.5, и что блокирование данного канала с применением различных фармакологических средств снижало метастатический потенциал этих клеток (Brackenbury et al. 2007, Breast Cancer Res. Treat. 101, 149-160). Тем не менее, обсуждаемые фармакологические средства не подходят для точной характеризации естественного натриевого тока Nav1.5, вовлеченного в метастатический процесс. Тем не менее, авторы изобретения с помощью экспериментов с локальной фиксацией потенциала на целой клетке, проведенных на клетках MDA-MB-231, продемонстрировали, что 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин снижает метастатический ток Nav1.5 зависимо от концентрации (lC50=1,5 мкМ). В связи с этим авторы изобретения считают, что 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин обладает антиметастатическими свойствами в отношении раковых клеток, экспрессирующих канал Nav1.5. Само по себе важно отметить, что описаны многочисленные типы метастатического рака, экспрессирующие канал Nav1.5.
Метод
Культура клеток: клетки MDA-MB-231 культивируют в модифицированной Дульбекко среде Игла (Life Technologies LTD, Paisley, UK) с добавлением 4 мМ L-глутамина и 10% фетельной сыворотки теленка. Клетки инокулируют в 100 мм культуральные чашки и помещают в термостат при 37°С, влажности 100% и 5% CO2.
Электрофизиологические измерения в конфигурации целой клетки: пэтч-пипетка (сопротивление 5-15 МОм) содержит следующий раствор: 5 мМ NaCl, 145 мМ CsCl, 2 мМ MgCl2, 1 мМ СаСl2, 10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту (ГЭПЭС) и 11 мМ этиленгликольтетрауксусную кислоту (ЭГТА), рН доводят до 7,4 CsOH. Сравнительный электрод погружают во внеклеточную среду, состоящую из следующего раствора: 140 мМ NaCl, 4 мМ KCl, 2 мМ MgCl2, 11 мМ глюкозы, 10 мМ ГЭПЭС, рН доводят до 7,4 NaOH. Эти два электрода соединены с усилителем Axopatch 200В (Axon Instrument). Токи фильтруют, используя бесселевский фильтр, при частоте 5 кГц и снимают образцы при частоте 5 кГц, используя интерфейс Digidata (1200). Сбор и анализ данных проводят, используя программное обеспечение pClamp (Axon Instrument). Исходный потенциал устанавливают на -110 мВ для регистрации максимальной активности канала Nav.
Использовали два следующих протокола:
1/Протокол "потенциалзависимый ток lNa " для наблюдения максимальной амплитуды lNa в соответствии с прилагаемым напряжением. Деполяризации в 5 мВ стадиях проводят при частоте 0,2 Гц, от -110 до +60 мВ. Интервал деполяризации продолжается 600 мс (см. прилагаемый чертеж).
2/Протокол "повторяющаяся деполяризация" для измерения воздействия тестируемого препарата на амплитуду тока. Для этого проводят деполяризации -20 мВ в последовательности при частоте 0,5 Гц. Интервал деполяризации длится 25 мс.
Результаты
Тестируемые клетки экспрессируют ток максимальной амплитуды порядка 900 пикоампер (пА). Пороговая активация тока расположена при -50 мВ, пик тока вокруг -20 мВ и потенциал реверсии при +30 мВ (прилагаемая фигура). Ток прекращается в отсутствие ионов Na+ в среде, что подтверждает, что исследуемый ток представляет собой натриевый ток. Ингибирование пикового тока тетродотоксином (Sigma) является лишь частичным: 30±7% при 1 мкМ и 54±8% при 5 мкМ, что указывает на то, что исследуемый ток является тетродотоксин-резистентным.
Кроме того, авторы изобретения продемонстрировали in vivo, что 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин не препятствует нормальной функции сердца даже при высоких дозах.
Таким образом, настоящее изобретение отличается тем, что: 1) 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин обладает прямым действием на метастатический процесс и как таковой дополняет существующие терапии; 2) 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин обладает селективным действием на раковые клетки, не препятствуя при антиметастатических дозах другим функциям, в которые вовлечены каналы Nav1.5, таким как нормальная функция сердца и сосудов.
Claims (11)
1. Применение 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепина или любой из его фармацевтически приемлемых солей для профилактики метастазов рака у пациентов, у которых имеется одна или более раковых опухолей, клетки которых экспрессируют среди прочего потенциалзависимый натриевый канал Nav1.5.
2. Применение по п. 1, где одна или более раковая опухоль представляет собой рак молочной железы, легкого, простаты, ободочной кишки, мочевого пузыря, яичника, семенника, кожи, щитовидной железы или желудка.
3. Фармацевтическая композиция для профилактики метастазов рака, где раковые клетки экспрессируют потенциалзависимый натриевый канал Nav1.5, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного агента 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин или любую из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
4. Применение фармацевтической композиции, которая содержит в качестве активного агента 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин или любую из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, для профилактики метастазов рака у пациентов, у которых имеется одна или более раковых опухолей, клетки которых экспрессируют среди прочего потенциалзависимый натриевый канал Nav1.5.
5. Применение по п. 4, где одна или более раковая опухоль представляет собой рак молочной железы, легкого, простаты, ободочной кишки, мочевого пузыря, яичника, семенника, кожи, щитовидной железы или желудка.
6. Применение по п. 4, при котором пациенты проходят химиотерапию.
7. Применение по п. 6, где фармацевтическую композицию применяют одновременно, отдельно или отрегулированно по отношению к химиотерапии.
8. Применение по п. 4, при котором пациенты проходят радиотерапию и/или хирургическое лечение.
9. Применение по п. 8, где фармацевтическую композицию применяют одновременно, отдельно или отрегулированно по отношению к радиотерапии и/или хирургическому лечению.
10. Применение по п. 4, где фармацевтическую композицию вводят перорально или внутривенно.
11. Применение по п. 4, где фармацевтическая композиция находится в форме суточной стандартной дозы 3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепина или любой из его фармацевтически приемлемых солей, составляющей от 1 до 1000 мг.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1158148A FR2979823B1 (fr) | 2011-09-13 | 2011-09-13 | Utilisation du 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methyl-propyl]amino-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepine pour le traitement du cancer et en particulier pour la prevention et/ou le traitement des metastases cancereuses |
| FR1158148 | 2011-09-13 | ||
| PCT/EP2012/067780 WO2013037800A1 (fr) | 2011-09-13 | 2012-09-12 | Utilisation de la 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methyl-propyl]amino-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepine pour le traitement du cancer et en particulier pour la prevention et/ou le traitement des metastases cancereuses |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014112785A RU2014112785A (ru) | 2015-10-20 |
| RU2626511C2 true RU2626511C2 (ru) | 2017-07-28 |
Family
ID=46875768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014112785A RU2626511C2 (ru) | 2011-09-13 | 2012-09-12 | Применение 3-(r)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(s)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2н-1,5-бензоксатиепина для лечения рака и, в частности, для профилактики и/или лечения метастазов рака |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9603835B2 (ru) |
| EP (1) | EP2755650B1 (ru) |
| JP (1) | JP5976813B2 (ru) |
| KR (1) | KR20140062496A (ru) |
| CN (1) | CN103764142B (ru) |
| AU (1) | AU2012307437B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014005519A2 (ru) |
| CA (1) | CA2848017A1 (ru) |
| ES (1) | ES2556583T3 (ru) |
| FR (1) | FR2979823B1 (ru) |
| HU (1) | HUE026337T2 (ru) |
| IL (1) | IL231424A (ru) |
| MA (1) | MA35710B1 (ru) |
| MX (1) | MX2014002919A (ru) |
| MY (1) | MY165039A (ru) |
| PL (1) | PL2755650T3 (ru) |
| RU (1) | RU2626511C2 (ru) |
| TN (1) | TN2014000066A1 (ru) |
| UA (1) | UA110857C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013037800A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201402037B (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2075477C1 (ru) * | 1991-06-10 | 1997-03-20 | Стерлинг Уинтроп Инк. | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2822467B1 (fr) * | 2001-03-22 | 2003-12-12 | Pf Medicament | Derives benzoxathiepines et leur utilisation comme medicaments |
| US8835473B2 (en) | 2004-04-16 | 2014-09-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Methods and compositions for treating cancer |
| FR2908132B1 (fr) * | 2006-11-08 | 2008-12-19 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de synthese du n-[3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2- methylpropyl]-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepin-3-amine |
| WO2012049439A1 (en) * | 2010-10-13 | 2012-04-19 | Imperial Innovations Limited | Treatment of cancer/inhibition of metastasis |
-
2011
- 2011-09-13 FR FR1158148A patent/FR2979823B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-09-12 US US14/342,011 patent/US9603835B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-12 MX MX2014002919A patent/MX2014002919A/es unknown
- 2012-09-12 JP JP2014530190A patent/JP5976813B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-12 PL PL12759678T patent/PL2755650T3/pl unknown
- 2012-09-12 AU AU2012307437A patent/AU2012307437B2/en not_active Ceased
- 2012-09-12 CA CA2848017A patent/CA2848017A1/fr not_active Abandoned
- 2012-09-12 RU RU2014112785A patent/RU2626511C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-12 CN CN201280042924.7A patent/CN103764142B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-12 EP EP12759678.1A patent/EP2755650B1/fr not_active Not-in-force
- 2012-09-12 ES ES12759678.1T patent/ES2556583T3/es active Active
- 2012-09-12 WO PCT/EP2012/067780 patent/WO2013037800A1/fr not_active Ceased
- 2012-09-12 MY MYPI2014000735A patent/MY165039A/en unknown
- 2012-09-12 BR BR112014005519A patent/BR112014005519A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-09-12 KR KR1020147007798A patent/KR20140062496A/ko not_active Ceased
- 2012-09-12 HU HUE12759678A patent/HUE026337T2/hu unknown
- 2012-12-09 UA UAA201403676A patent/UA110857C2/uk unknown
-
2014
- 2014-02-17 TN TNP2014000066A patent/TN2014000066A1/fr unknown
- 2014-03-09 IL IL231424A patent/IL231424A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-20 ZA ZA2014/02037A patent/ZA201402037B/en unknown
- 2014-03-21 MA MA36847A patent/MA35710B1/fr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2075477C1 (ru) * | 1991-06-10 | 1997-03-20 | Стерлинг Уинтроп Инк. | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| TRAN TA et al. Non-antimitotic concentrations of taxol reduce breast cancer cell invasiveness. Biochem.Biophys.Res.Commun. 2009, Feb. 6; 379(2): 304-8. * |
| WO 02/081464 A1, 17.10/2002. TRAN TA et al. Non-antimitotic concentrations of taxol reduce breast cancer cell invasiveness. Biochem.Biophys.Res.Commun. 2009, Feb. 6; 379(2): 304-8. * |
| ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК ВАШИНГТОНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА/ Под ред. М. Вудли и др. М., Практика, 1995, с.490, раздел I.B, с.511 раздел И. Ретиноиды. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5976813B2 (ja) | 2016-08-24 |
| AU2012307437B2 (en) | 2017-01-12 |
| EP2755650A1 (fr) | 2014-07-23 |
| US20140206743A1 (en) | 2014-07-24 |
| TN2014000066A1 (fr) | 2015-07-01 |
| MY165039A (en) | 2018-02-28 |
| HUE026337T2 (hu) | 2016-05-30 |
| MA35710B1 (fr) | 2014-12-01 |
| CA2848017A1 (fr) | 2013-03-21 |
| NZ622728A (en) | 2015-08-28 |
| RU2014112785A (ru) | 2015-10-20 |
| IL231424A (en) | 2016-12-29 |
| CN103764142A (zh) | 2014-04-30 |
| ZA201402037B (en) | 2015-03-25 |
| HK1193038A1 (zh) | 2014-09-12 |
| AU2012307437A1 (en) | 2014-04-10 |
| CN103764142B (zh) | 2015-11-25 |
| EP2755650B1 (fr) | 2015-10-07 |
| IL231424A0 (en) | 2014-04-30 |
| FR2979823A1 (fr) | 2013-03-15 |
| MX2014002919A (es) | 2014-09-22 |
| UA110857C2 (uk) | 2016-02-25 |
| WO2013037800A1 (fr) | 2013-03-21 |
| PL2755650T3 (pl) | 2016-03-31 |
| BR112014005519A2 (pt) | 2017-03-21 |
| US9603835B2 (en) | 2017-03-28 |
| FR2979823B1 (fr) | 2013-09-27 |
| JP2014526485A (ja) | 2014-10-06 |
| ES2556583T3 (es) | 2016-01-19 |
| KR20140062496A (ko) | 2014-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liu et al. | Emerging roles of SIRT6 in human diseases and its modulators | |
| Munoz et al. | The NK-1 receptor is expressed in human melanoma and is involved in the antitumor action of the NK-1 receptor antagonist aprepitant on melanoma cell lines | |
| Gammons et al. | Topical antiangiogenic SRPK1 inhibitors reduce choroidal neovascularization in rodent models of exudative AMD | |
| Li et al. | Anti-cancer efficacy of SREBP inhibitor, alone or in combination with docetaxel, in prostate cancer harboring p53 mutations | |
| CN110194787B (zh) | 靶向抑制Wnt/β-catenin信号活性的多肽及其用途 | |
| US20180339960A1 (en) | Pcna inhibitors | |
| Lin et al. | Targeting positive feedback between BASP1 and EGFR as a therapeutic strategy for lung cancer progression | |
| EP2956139A1 (en) | A method of treating obesity | |
| KR101701235B1 (ko) | Ｈｒｐ-3 억제제를 포함하는 방사선 또는 약물내성 암의 치료용 약학 조성물 | |
| Wang et al. | SOV sensitizes gastric cancer cells to radiation by suppressing radiation-induced autophagy in vitro and in vivo | |
| Odhiambo et al. | Preclinical evaluation of the ATR inhibitor BAY 1895344 as a radiosensitizer for head and neck squamous cell carcinoma | |
| WO2019171268A1 (en) | New active principles for the treatment of tumours | |
| RU2626511C2 (ru) | Применение 3-(r)-[3-(2-метоксифенилтио)-2-(s)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2н-1,5-бензоксатиепина для лечения рака и, в частности, для профилактики и/или лечения метастазов рака | |
| EP3801473B1 (en) | Setbp1 inhibitors for the treatment of myeloid neoplasms and solid tumors | |
| US20210137898A1 (en) | Methods to treat gliomas using a stat3 inhibitor | |
| US20210009551A1 (en) | Compounds and methods for treating fibrosis or cancer | |
| HK1193038B (en) | Use of 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methylpropyl]amino-3,4-dihydro- 2h-1,5-benzoxathiepine for treating cancer and in particular for preventing and/or treating cancer metastases | |
| Cui et al. | Disulfiram alone regulates the radiosensitivity of lung cancer through NF-κB pathway and regulates the immune microenvironment after radiotherapy by targeting PD-L1 through c-Myc | |
| US20250114313A1 (en) | Oligo-benzamide analogs and their use in cancer treatment | |
| NZ622728B2 (en) | Use of 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methylpropyl]amino-3,4-dihydro- 2h-1,5-benzoxathiepine for treating cancer and in particular for preventing and/or treating cancer metastases | |
| KR102181467B1 (ko) | 티로신 키나아제 저해제를 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 | |
| Cao et al. | 2, 2’-((1R, 3R, 4S)-4-methyl-4-vinylcyclohexane-1, 3-diyl) bis (prop-2-en-1-amine), a bisamino derivative of β-Elemene, inhibits glioblastoma growth through downregulation of YAP signaling | |
| EP4526295A2 (en) | Tead targeting compounds and methods thereof | |
| HK40029376A (en) | Drug therapy to inhibit chemotherapy-induced adverse effects and screening techniques and kits | |
| HK1150514A (en) | Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180913 |