RU2625598C2 - Method for treatment of patients with local prostate cancer, belonging to group of high risk of disease progression - Google Patents
Method for treatment of patients with local prostate cancer, belonging to group of high risk of disease progression Download PDFInfo
- Publication number
- RU2625598C2 RU2625598C2 RU2015157407A RU2015157407A RU2625598C2 RU 2625598 C2 RU2625598 C2 RU 2625598C2 RU 2015157407 A RU2015157407 A RU 2015157407A RU 2015157407 A RU2015157407 A RU 2015157407A RU 2625598 C2 RU2625598 C2 RU 2625598C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- prostate
- prostate cancer
- patients
- stage
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims abstract description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 20
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 9
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051494 Radiation prostatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 201000007608 radiation cystitis Diseases 0.000 description 3
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 3
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 3
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при лечении больных локальным раком простаты, относящихся к группе высокого риска прогрессирования заболевания по классификации D'Amico (клиническая стадия - Т3а, и/или уровень PSA>20 нг/мл, и/или индекс Глисона - 8-10 баллов).The invention relates to medicine, in particular to oncology, and can be used in the treatment of patients with local prostate cancer, belonging to the high risk of disease progression according to the classification D'Amico (clinical stage - T3a, and / or PSA level> 20 ng / ml, and / or Gleason index - 8-10 points).
Относительная частота выявления пациентов, страдающих локальным раком простаты и относящихся к группе высокого риска прогрессирования заболевания, в разных популяциях варьирует в широких пределах. По данным Grossfeld G.D. и соавт. она составляет от 20 до 35%, по данным Yossepowitch О. и соавт. - 15-40% всех вновь выявленных случаев рака простаты (см. Grossfeld G.D., Latini D.M., Lubeck D.P. et al. Predicting recurrence after radical prostatectomy for patients with high risk prostate cancer. J. Urol. 2003, 169: 157-63; см. Yossepowitch O., Eggener S.E., Serio A.M. et al. Secondary therapy, metastatic progression, and cancer-specific mortality in men with clinically high-risk prostate cancer treated with radical prostatectomy. Eur. Urol. 2008, 53: 950-9).The relative frequency of detection of patients suffering from local prostate cancer and belonging to the group at high risk of disease progression in different populations varies widely. According to Grossfeld G.D. et al. it ranges from 20 to 35%, according to Yossepowitch O. et al. - 15–40% of all newly diagnosed cases of prostate cancer (see Grossfeld GD, Latini DM, Lubeck DP et al. Predicting recurrence after radical prostatectomy for patients with high risk prostate cancer. J. Urol. 2003, 169: 157-63; see Yossepowitch O., Eggener SE, Serio AM et al. Secondary therapy, metastatic progression, and cancer-specific mortality in men with clinically high-risk prostate cancer treated with radical prostatectomy. Eur. Urol. 2008, 53: 950-9 )
Выделение группы высокого риска прогрессирования заболевания показано для идентификации больных, страдающих «летальным» раком простаты, при котором необходимо применение наиболее активной лечебной тактики.The identification of a high risk group for disease progression is indicated for the identification of patients suffering from “fatal” prostate cancer, in which the use of the most active therapeutic tactics is necessary.
Известно, что для пациентов группы высокого риска прогрессирования заболевания именно сочетание брахитерапии и дистанционной лучевой терапии позволяет достичь наилучших результатов лечения по сравнению с радикальной простатэктомией и дистанционной лучевой терапией (см. «Рекомендации по лечению рака предстательной железы с помощью низкодозной перманентной внутритканевой лучевой терапии (брахитерапии)», Экспериментальная и клиническая урология, №2, 2015 г., С. 37-46).It is known that for patients at high risk of disease progression, it is the combination of brachytherapy and remote radiation therapy that can achieve the best treatment results compared to radical prostatectomy and remote radiation therapy (see “Recommendations for the treatment of prostate cancer using low-dose permanent interstitial radiation therapy (brachytherapy) ) ”, Experimental and Clinical Urology, No. 2, 2015, S. 37-46).
Сочетанная лучевая терапия проводится расщепленным курсом, при этом брахитерапия расценивается как 1 фракция. Возобновление курса лучевой терапии производится после стихания лучевых реакций, при этом производится индивидуальная коррекция дозы в зависимости от длительности перерыва между циклами лечения. Таким образом, выраженные лучевые реакции могут значительно увеличивать длительность перерыва между циклами лечения (иногда - до 3-4 месяцев), что, в свою очередь, снижает эффективность проводимого лечения.Combined radiation therapy is carried out in a split course, while brachytherapy is regarded as 1 fraction. The resumption of the course of radiation therapy is carried out after the radiation reactions subside, while an individual dose adjustment is performed depending on the duration of the break between treatment cycles. Thus, pronounced radiation reactions can significantly increase the duration of a break between treatment cycles (sometimes up to 3-4 months), which, in turn, reduces the effectiveness of the treatment.
Стремление к избирательному повышению повреждения опухоли, а также к уменьшению проявления частоты и выраженности осложнений от проводимого лечения стимулирует поиск путей усиления противоопухолевого воздействия за счет применения новых способов радиомодификации.The desire to selectively increase the damage to the tumor, as well as to reduce the manifestation of the frequency and severity of complications from the treatment, stimulates the search for ways to enhance the antitumor effect through the use of new methods of radio modification.
Известен способ лучевого лечения местно-распространенных злокачественных опухолей простаты с применением интра- и парапростатического введения химиопрепарата цисплатина на аутоплазме (см. заявка на изобретение №2004101687/14(001606) от 25.02.2005, дата публикации заявки 10.07.2005, Бюл. №19). Методика интратуморальной аутоплазмохимиотерапии включает в себя забор аутокрови и сепарацию плазмы, приготовление биохимиопрепарата (аутоплазма + 25 мг цисплатина) с последующим его введением, которое производится путем промежностной пункции под контролем пальца, введенного в прямую кишку. После выполнения местной анестезии по средней линии промежности производится пункция иглой от внутривенного катетера. Точка пункции определяется индивидуально и находится на середине расстояния между сфинктером прямой кишки и бульбозным отделом уретры. Игла проводится вначале в одну из долей простаты (игла соответственно направляется в сторону от средней линии), в нее вводится содержимое первого шприца с препаратом, растворенным в аутоплазме. Затем производится перемещение иглы латеральнее, и в парапростатическую клетчатку вводится содержимое второго шприца. Аналогичное введение осуществляется в противоположную долю простаты и парапростатическое пространство с контралатеральной стороны. Данная процедура выполняется в начале курса дистанционной лучевой терапии и при достижении суммарной очаговой дозы = 20 Грей.A known method of radiation treatment of locally advanced malignant tumors of the prostate using intra- and para-prostatic administration of a chemotherapy drug cisplatin on autoplasma (see application for invention No. 2004168687/14 (001606) of 02.25.2005, publication date of the application on July 10, 2005, Bull. No. 19 ) The technique of intratumoral autoplasmochemotherapy includes autologous blood sampling and plasma separation, preparation of a biochemical product (autoplasma + 25 mg of cisplatin) with its subsequent administration, which is performed by perineal puncture under the control of a finger inserted into the rectum. After performing local anesthesia in the midline of the perineum, a needle is punctured from the intravenous catheter. The puncture point is determined individually and is located in the middle of the distance between the sphincter of the rectum and the bulbous section of the urethra. The needle is first carried out in one of the prostate lobes (the needle is accordingly directed away from the midline), the contents of the first syringe with the drug dissolved in the autoplasma are introduced into it. Then the needle is moved laterally, and the contents of the second syringe are introduced into paraprostatic fiber. A similar introduction is carried out in the opposite lobe of the prostate and paraprostatic space from the contralateral side. This procedure is performed at the beginning of the course of remote radiation therapy and upon reaching the total focal dose = 20 Gray.
Внутри- и парапростатическая химиотерапия на аутоплазме в сочетании с дистанционной лучевой терапией повышала непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения местно-распространенного рака простаты, позволяла снизить частоту и выраженность развития осложнений лучевой терапии (цистита и проктита). Однако применение данного метода при проведении сочетанной лучевой терапии будет иметь существенные недостатки. Цисплатин обладает выраженным нефротоксическим действием, первые проявления которого обычно возникают на второй неделе после введения и проявляются повышением уровней креатинина, мочевой кислоты, остаточного азота и/или снижением клиренса креатинина. При выполнении брахитерапии проявления нефротокичности цисплатина будут совпадать по времени с явлениями послеоперационного отека простаты, сопровождающимися дизурическими проявлениями, что может еще более усугубить нарушение функции почек.Intra- and para-prostatic chemotherapy on autoplasma in combination with remote radiation therapy increased the immediate and immediate results of complex treatment of locally advanced prostate cancer, and reduced the incidence and severity of complications of radiation therapy (cystitis and proctitis). However, the use of this method when conducting combined radiation therapy will have significant disadvantages. Cisplatin has a pronounced nephrotoxic effect, the first manifestations of which usually occur in the second week after administration and are manifested by an increase in creatinine, uric acid, residual nitrogen and / or a decrease in creatinine clearance. When brachytherapy is performed, the manifestations of nephrotoxicity of cisplatin will coincide in time with the phenomena of postoperative edema of the prostate, accompanied by dysuric manifestations, which can further exacerbate renal dysfunction.
Кроме того, описанная методика введения химиопрепарата не позволяет достичь его максимальной концентрации в участках железы, наиболее подозрительных в отношении наличия опухолевой ткани.In addition, the described method of administering a chemotherapy does not allow reaching its maximum concentration in the areas of the gland that are most suspicious of the presence of tumor tissue.
Известна методика комплексной терапии местно-распространенного рака простаты, главным компонентом которой является дистанционная лучевая терапия с применением радиомодификатора 5-фторурацила, проводимая на фоне андрогенной блокады (см. Грибова Р.Г. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук «Роль лучевой терапии в комплексном лечении рака предстательной железы», Москва, 2004 г.).A well-known technique is the complex therapy of locally advanced prostate cancer, the main component of which is remote radiation therapy with the use of 5-fluorouracil radio modifier, conducted against the background of androgen blockade (see Gribova R.G. The dissertation for the degree of candidate of medical sciences “The role of radiation therapy in complex treatment of prostate cancer ”, Moscow, 2004).
С учетом низкой изначальной радиочувствительности рака простаты в качестве радиомодификатора было использовано внутривенное введение аналога пиримидиновых оснований ДНК - 5-фторурацила, в дозах существенно ниже лечебных в течение всего курса дистанционной лучевой терапии. Однако внутривенное введение 5-фторурацила приводило к более быстрому развитию лучевых реакций (как местных, так и общих).Given the low initial radiosensitivity of prostate cancer, the intravenous administration of the pyrimidine DNA base analogue, 5-fluorouracil, was used as a radio modifier, at doses significantly lower than the therapeutic ones during the entire course of remote radiation therapy. However, intravenous administration of 5-fluorouracil led to a more rapid development of radiation reactions (both local and general).
Также внутривенное введение химиопрепарата сопровождалось характерными проявлениями миелотоксичности и развитием побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.Also, intravenous chemotherapy was accompanied by characteristic manifestations of myelotoxicity and the development of side effects from the gastrointestinal tract.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является улучшение результатов сочетанного лучевого лечения больных локальным раком простаты, относящихся к группе высокого риска прогрессирования заболевания по классификации D'Amico, и предотвращение развития осложнений при проведении данного вида лечения.The technical result of the invention is to improve the results of combined radiation treatment of patients with local prostate cancer, belonging to the high risk of disease progression according to the classification of D'Amico, and to prevent the development of complications during this type of treatment.
Технический результат достигается тем, что за сутки до проведения брахитерапии выполняется однократное интрапростатическое введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые при трансректальном ультразвуковом исследовании гипоэхогенные участки ткани простаты; затем в день начала проведения второго этапа лечения и в середине его проведения выполняется введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые при трансректальном ультразвуковом исследовании гипоэхогенные участки ткани простаты и в парапростатическое пространство справа и слева.The technical result is achieved by the fact that a day before brachytherapy, a single intraprostatic administration of 500 mg of 5-fluorouracil diluted with 20 ml of sodium chloride 0.9% is performed into the hypoechoic portions of the prostate tissue visualized by transrectal ultrasound; then, on the day the second stage of treatment is started and in the middle of it, 500 mg of 5-fluorouracil diluted with 20 ml of 0.9% sodium chloride is introduced into the hypoechoic portions of the prostate tissue visualized during transrectal ultrasound examination and into the para-prostatic space on the right and left.
Для достижения поставленной цели предложен способ усовершенствования проведения сочетанной лучевой терапии (брахитерапии и, последующей за ней, дистанционной лучевой терапии) за счет применения радиомодификации, включающий введение 500 мг 5-фторурацила накануне проведения брахитерапии в визуализируемые при трансректальной ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ) гипоэхогенные участки простаты (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани) закрытым промежностным доступом, для чего выполняется установка уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проводится трансректальное ультразвуковое сканирование простаты, в ходе которого получают ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой, затем через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединяется шприц с химиоперепаратом, выполняется введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки простаты (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани). В день начала проведения второго этапа лечения (дистанционная лучевая терапия) и в середине его проведения также выполняются введения химиопрепарата с целью радиомодификации, для чего выполняется установка уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проводится трансректальное ультразвуковое сканирование простаты, в ходе которого получают ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой, затем через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединяется шприц с химиопрепаратом, выполняется введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки простаты (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани), а также в парапростатические пространства справа и слева.To achieve this goal, a method is proposed for improving the combined radiation therapy (brachytherapy and, subsequent to it, remote radiation therapy) through the use of radio modification, including the introduction of 500 mg of 5-fluorouracil on the eve of brachytherapy into the hypoechogenic portions of the prostate visualized by transrectal ultrasound (TRUS). (most suspicious for the presence of tumor tissue) with closed perineal access, for which an urethral catheter is inserted Foley's experiment No. 18, filled with foamed gel (for the purpose of better visualization of the urethra), then transrectal ultrasound scanning of the prostate is performed, during which a series of transverse sections of the prostate with a coordinate grid superimposed on them are obtained, then through the corresponding holes of the perineal template for brachytherapy, under control TRUS, through intrastats for implantation of sources of radioactive iodine, to which a syringe with a chemotherapy is attached, 500 mg of 5-fluorouracil diluted with 20 ml of n is administered atria chloride 0.9%, in the visualized hypoechoic areas of the prostate (the most suspicious in relation to the presence of tumor tissue). On the day the second stage of treatment (remote radiation therapy) begins and in the middle of it, chemotherapy is also administered for the purpose of radio modification, for which the installation of the Foley catheter No. 18 filled with foamed gel (for the purpose of better visualization of the urethra) is performed, then transrectal ultrasound is performed scanning of the prostate, during which a number of transverse sections of the prostate are obtained with the coordinate grid superimposed on them, then through the corresponding holes of the perineal template d To carry out brachytherapy, under the control of TRUS, through implants to implant sources of radioactive iodine, to which a syringe with a chemotherapeutic agent is attached, 500 mg of 5-fluorouracil diluted with 20 ml of 0.9% sodium chloride is introduced into the visualized hypoechoic areas of the prostate (the most suspicious regarding the presence of tumor tissue), as well as in para-prostatic spaces on the right and left.
Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.
За сутки до проведения брахитерапии выполняют установку уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проводят трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) простаты, в ходе которого получают ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой.The day before brachytherapy, the Foley No. 18 urethral catheter is inserted, filled with foamed gel (in order to better visualize the urethra), then transrectal ultrasound scanning (TRUS) of the prostate is performed, during which a series of transverse sections of the prostate with a coordinate grid superimposed on them are obtained.
При проведении ТРУЗИ визуализируют гипоэхогенные участки в ткани простаты. Через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединяется шприц с химиопрепаратом, закрытым промежностным доступом выполняют введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки в ткани простаты (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани).When carrying out TRUS, hypoechoic sites are visualized in the tissue of the prostate. Through the appropriate openings of the perineal template for brachytherapy, under the control of TRUS, through the intrastats for implantation of sources of radioactive iodine, to which a syringe with a chemotherapeutic drug is attached, closed 500 mg of 5-fluorouracil diluted with 20 ml of sodium chloride is introduced into the perineal access visualized hypoechoic areas in the prostate tissue (most suspicious for the presence of tumor tissue).
В день начала проведения второго этапа сочетанного лучевого лечения и в середине его проведения выполняют установку уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проводят трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) простаты, в ходе которого получают ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой.On the day the second stage of combined radiation treatment begins, and in the middle of it, the Foley No. 18 urethral catheter is inserted, filled with foamed gel (for better visualization of the urethra), then transrectal ultrasound scanning (TRUS) of the prostate is performed, during which a number of transverse sections are obtained prostates with a coordinate grid superimposed on them.
При проведении ТРУЗИ визуализируют гипоэхогенные участки в ткани простаты. Через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединяется шприц с химиопрепаратом, закрытым промежностным доступом выполняют введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки в ткани простаты (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани), а также в парапростатические пространства справа и слева.When carrying out TRUS, hypoechoic sites are visualized in the tissue of the prostate. Through the appropriate openings of the perineal template for brachytherapy, under the control of TRUS, through intrastats for implantation of sources of radioactive iodine, to which a syringe with a chemotherapeutic drug is connected, 500 mg of 5-fluorouracil, diluted with 20 ml of sodium chloride 0.9%, is introduced into visualized hypoechoic areas in the prostate tissue (most suspicious for the presence of tumor tissue), as well as in para-prostatic spaces on the right and left.
Приводим клинический пример применения данного способа.Here is a clinical example of the application of this method.
Больной Г., 72 лет.Patient G., 72 years old.
02.02.2015 г. поступил в онкоурологическое отделение РНИОИ с жалобами на вялость струи мочи, ноктурию (3 раза за ночь).02.02.2015, he entered the oncourological department of the RNII with complaints of lethargy of the urine stream, nocturia (3 times per night).
Из анамнеза: вышеуказанные жалобы отмечает в течение последнего года. Обратился к урологу по месту жительства. При обследовании заподозрено наличие опухоли простаты.From the anamnesis: the above complaints are noted over the past year. I went to the urologist at the place of residence. During the examination, the presence of a prostate tumor is suspected.
PSA (29.09.14.): 11,46 нг/мл.PSA (09/29/14.): 11.46 ng / ml.
03.10.2014 г. была выполнена полифокальная трансректальная пункционная биопсия простаты: гистологический анализ №№11741-52/14 - аденокарцинома G3, аденокриброзный вариант, индекс Глисона - 9 баллов (4+5), на фоне аденоматозно-мышечной гиперплазии.10/03/2014, a polyfocal transrectal puncture biopsy of the prostate was performed: histological analysis No. 11717-52 / 14 - adenocarcinoma G3, adenocryphal variant, Gleason index - 9 points (4 + 5), against the background of adenomatous-muscular hyperplasia.
На основании проведенного обследования (МРТ малого таза; СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства; остеосцинтиграфия; ТРУЗИ простаты; урофлоуметрия; пальцевое ректальное исследование; лабораторные анализы) был установлен основной диагноз: Рак простаты T2N0M0, кл. гр. II.Based on the examination (pelvic MRI; CT of the chest, abdominal cavity and retroperitoneal space; osteoscintigraphy; TRUS of the prostate; uroflowmetry; digital rectal examination; laboratory tests), the main diagnosis was established: Prostate cancer T2N0M0, class. column II.
Так как больной относится к группе высокого риска прогрессирования заболевания по классификации D'Amico (индекс Глисона - 9 баллов), принято решение о проведении сочетанного лучевого лечения: брахитерапии радиоактивным I125 (первый этап лечения) и курса дистанционной лучевой терапии (второй этап лечения).Since the patient belongs to the group of high risk of disease progression according to D'Amico classification (Gleason index - 9 points), it was decided to conduct combined radiation treatment: radioactive brachytherapy I 125 (the first stage of treatment) and a course of remote radiation therapy (second stage of treatment) .
03.02.2015 г. выполнена установка уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проведено трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) простаты, в ходе которого получен ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой.02/03/2015, the installation of the Foley urethral catheter No. 18 was completed, filled with foamed gel (in order to better visualize the urethra), then a transrectal ultrasound scan (TRUS) of the prostate was performed, during which a number of transverse sections of the prostate with a coordinate grid superimposed on them were obtained.
При проведении ТРУЗИ в обеих долях простаты были визуализированы гипоэхогенные участки (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани). Через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединялся шприц с химиопрепаратом, закрытым промежностным доступом было выполнено введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки в ткани простаты.When carrying out TRUS in both lobes of the prostate, hypoechoic areas (most suspicious for the presence of tumor tissue) were visualized. Through the appropriate openings of the perineal template for brachytherapy, under the control of TRUS, through intrastats for implantation of radioactive iodine sources, to which a syringe with a chemotherapeutic drug was attached, 500 mg of 5-fluorouracil diluted with 20 ml of sodium chloride 0.9% was administered with closed perineal access, in visualized hypoechoic areas in the prostate tissue.
04.02.2015 г. выполнена операция: брахитерапия рака простаты радиоактивным I125. Всего в простату имплантировано 38 микроисточников I125 активностью 0,5177 мКи. Послеоперационный период протекал без особенностей. Проявлений осложнений данного вида лечения (лучевой простатит, лучевой цистит, лучевой уретрит, лучевой ректит) не было.02/04/2015, the operation was performed: brachytherapy of prostate cancer with radioactive I 125 . In total, 38 I 125 microsources with an activity of 0.5177 mCi were implanted in the prostate. The postoperative period was uneventful. There were no manifestations of complications of this type of treatment (radiation prostatitis, radiation cystitis, radiation urethritis, radiation rectitis).
Отсутствие лучевых реакций позволило уже 23.03.2015 г., после выполнения необходимой постимпантационной дозиметрии, приступить к проведению второго этапа сочетанного лучевого лечения - курса дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). Было запланировано выполнение 15 сеансов ДЛТ (2,4 Гр × 5 фракций в неделю).The absence of radiation reactions made it possible already on March 23, 2015, after performing the necessary postimplantation dosimetry, to begin the second stage of combined radiation treatment - a course of remote radiation therapy (DLT). It was planned to perform 15 sessions of DLT (2.4 Gy × 5 fractions per week).
23.03.2015 г. перед началом проведения первого сеанса ДЛТ больному была выполнена установка уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проведено трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) простаты, в ходе которого получен ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой. При проведении ТРУЗИ в обеих долях простаты были визуализированы гипоэхогенные участки (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани).03/23/2015, before the start of the first DLT session, the patient underwent the installation of the Foley No. 18 urethral catheter filled with foamed gel (in order to better visualize the urethra), then transrectal ultrasound scanning (TRUS) of the prostate was performed, during which a number of transverse sections of the prostate were obtained with the coordinate grid superimposed on them. When carrying out TRUS in both lobes of the prostate, hypoechoic areas (most suspicious for the presence of tumor tissue) were visualized.
Через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединялся шприц с химиопрепаратом, закрытым промежностным доступом было выполнено введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки в ткани простаты, а также в парапростатические пространства справа и слева.Through the appropriate openings of the perineal template for brachytherapy, under the control of TRUS, through intrastats for implantation of radioactive iodine sources, to which a syringe with a chemotherapeutic drug was attached, 500 mg of 5-fluorouracil diluted with 20 ml of sodium chloride 0.9% was administered with closed perineal access, in the visualized hypoechoic areas in the prostate tissue, as well as in para-prostatic spaces on the right and left.
02.04.2015 г. перед началом проведения девятого сеанса ДЛТ (середина курса ДЛТ) больному вновь была выполнена установка уретрального катетера Фолея №18, заполненного вспененным гелем (с целью лучшей визуализации уретры), затем проведено трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) простаты, в ходе которого получен ряд поперечных срезов простаты с наложенной на них координатной сеткой. При проведении ТРУЗИ в обеих долях простаты были визуализированы гипоэхогенные участки (наиболее подозрительные в отношении наличия опухолевой ткани).04/02/2015, before the start of the ninth DLT session (mid-course of the DLT), the patient was again placed with the Foley No. 18 urethral catheter filled with foamed gel (for better visualization of the urethra), then transrectal ultrasound scanning (TRUS) of the prostate was performed during which received a number of transverse sections of the prostate with a coordinate grid superimposed on them. When carrying out TRUS in both lobes of the prostate, hypoechoic areas (most suspicious for the presence of tumor tissue) were visualized.
Через соответствующие отверстия промежностного шаблона для проведения брахитерапии, под контролем ТРУЗИ, через интростаты для имплантации источников радиоактивного йода, к которым присоединялся шприц с химиопрепаратом, закрытым промежностным доступом было выполнено введение 500 мг 5-фторурацила, разведенного 20 мл натрия хлорида 0,9%, в визуализируемые гипоэхогенные участки в ткани простаты, а также в парапростатические пространства справа и слева.Through the appropriate openings of the perineal template for brachytherapy, under the control of TRUS, through intrastats for implantation of radioactive iodine sources, to which a syringe with a chemotherapeutic drug was attached, 500 mg of 5-fluorouracil diluted with 20 ml of sodium chloride 0.9% was administered with closed perineal access, in the visualized hypoechoic areas in the prostate tissue, as well as in para-prostatic spaces on the right and left.
После завершения проведения курса ДЛТ также не отмечалось проявления каких-либо лучевых реакций (лучевой простатит, лучевой цистит, лучевой уретрит, лучевой ректит). Проведения противовоспалительной, противоотечной и симптоматической терапии не требовалось.After completing the course of DLT, there was also no manifestation of any radiation reactions (radiation prostatitis, radiation cystitis, radiation urethritis, radiation rectitis). Conducting anti-inflammatory, decongestant and symptomatic therapy was not required.
При проведении контрольных обследований - данных за рецидив рака простаты нет.When conducting follow-up examinations - there is no data for recurrence of prostate cancer.
Разработанный нами способ был применен у 15 больных.The method we developed was used in 15 patients.
Предлагаемое изобретение позволяет получить следующий результат.The present invention allows to obtain the following result.
1. Обеспечить улучшение результатов сочетанного лучевого лечения больных локальным раком простаты, относящихся к группе высокого риска прогрессирования заболевания по классификации D'Amico, что позволяет снизить вероятность развития рецидива рака простаты и, как следствие, избежать расходов на проведение специального противоопухолевого лечения (гормональная терапия, химиотерапия, терапия бисфосфонатами, симптоматическое лечение).1. To ensure improved results of combined radiation treatment of patients with local prostate cancer, belonging to the high risk group of disease progression according to the D'Amico classification, which reduces the likelihood of developing recurrence of prostate cancer and, as a result, avoids the cost of special anti-tumor treatment (hormone therapy, chemotherapy, bisphosphonate therapy, symptomatic treatment).
2. Предотвратить развитие осложнений данного вида лечения (лучевой простатит, лучевой цистит, лучевой уретрит, лучевой ректит), что приводит к значительному сокращению сроков реабилитации данной категории больных и позволяет избежать расходов на проведение симптоматического лечения (противовоспалительная терапия, противоотечная терапия, симптоматическое лечение).2. To prevent the development of complications of this type of treatment (radiation prostatitis, radiation cystitis, radiation urethritis, radiation rectitis), which leads to a significant reduction in the rehabilitation time for this category of patients and avoids the cost of symptomatic treatment (anti-inflammatory therapy, anti-edema therapy, symptomatic treatment) .
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015157407A RU2625598C2 (en) | 2015-12-31 | 2015-12-31 | Method for treatment of patients with local prostate cancer, belonging to group of high risk of disease progression |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015157407A RU2625598C2 (en) | 2015-12-31 | 2015-12-31 | Method for treatment of patients with local prostate cancer, belonging to group of high risk of disease progression |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015157407A RU2015157407A (en) | 2017-07-05 |
| RU2625598C2 true RU2625598C2 (en) | 2017-07-17 |
Family
ID=59309248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015157407A RU2625598C2 (en) | 2015-12-31 | 2015-12-31 | Method for treatment of patients with local prostate cancer, belonging to group of high risk of disease progression |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2625598C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2675695C1 (en) * | 2018-03-06 | 2018-12-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treating the prostatic gland cancer of a high and a very high risk |
| RU2694373C2 (en) * | 2017-10-16 | 2019-07-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кировский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России) | Method of castration-resistant prostate cancer treatment |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116077817B (en) * | 2021-12-06 | 2025-08-26 | 清源泰硕(北京)医疗器械有限公司 | A gel preparation injection system for local radiotherapy |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070225544A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-09-27 | Vance Waseet | Apparatuses and techniques for bioactive drug delivery in the prostate gland |
| RU2454256C1 (en) * | 2011-04-27 | 2012-06-27 | ФГУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method of treating cervical cancer |
| RU2531758C2 (en) * | 2008-02-11 | 2014-10-27 | Куретек Лтд. | Monoclonal antibodies for tumour treatment |
-
2015
- 2015-12-31 RU RU2015157407A patent/RU2625598C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070225544A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-09-27 | Vance Waseet | Apparatuses and techniques for bioactive drug delivery in the prostate gland |
| RU2531758C2 (en) * | 2008-02-11 | 2014-10-27 | Куретек Лтд. | Monoclonal antibodies for tumour treatment |
| RU2454256C1 (en) * | 2011-04-27 | 2012-06-27 | ФГУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method of treating cervical cancer |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ГРИБОВ Р.Г. Роль лучевой терапии в комплексном лечении рака предстательной железы Диссертация Москва 2004. * |
| ГРИБОВ Р.Г. Роль лучевой терапии в комплексном лечении рака предстательной железы Диссертация Москва 2004. РЕКОМЕНДАЦИИ по лечению рака предстательной железы с помощью низкодозной перманентной внутритканевой лучевой терапии (брахитерапии) Экспериментальная и клиническая урология. 2015(2) с.37-46. * |
| РЕКОМЕНДАЦИИ по лечению рака предстательной железы с помощью низкодозной перманентной внутритканевой лучевой терапии (брахитерапии) Экспериментальная и клиническая урология. 2015(2) с.37-46. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2694373C2 (en) * | 2017-10-16 | 2019-07-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кировский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России) | Method of castration-resistant prostate cancer treatment |
| RU2675695C1 (en) * | 2018-03-06 | 2018-12-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treating the prostatic gland cancer of a high and a very high risk |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015157407A (en) | 2017-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dunn et al. | Prostate cancer overview | |
| Frykholm et al. | Combined chemo-and radiotherapy vs. radiotherapy alone in the treatment of primary, nonresectable adenocarcinoma of the rectum | |
| Leitao et al. | Recurrent cervical cancer | |
| Chitmanee et al. | Single-dose focal salvage high dose rate brachytherapy for locally recurrent prostate cancer | |
| Kasibhatla et al. | Predictors of severe gastrointestinal toxicity after external beam radiotherapy and interstitial brachytherapy for advanced or recurrent gynecologic malignancies | |
| RU2625598C2 (en) | Method for treatment of patients with local prostate cancer, belonging to group of high risk of disease progression | |
| Espenel et al. | Special focus on stage IV cervical cancer patients: a decade experience | |
| Yamaguchi et al. | Safety of hydrogel spacers for rectal wall protection in patients with prostate cancer: A retrospective analysis of 200 consecutive cases | |
| Arcangeli et al. | Ablative radiation therapy for unfavorable prostate tumors (ABRUPT): Preliminary analysis of toxicity and quality of life from a prospective study | |
| Yeo et al. | Curative chemoradiotherapy for isolated retroperitoneal lymph node recurrence of colorectal cancer | |
| Minsky et al. | Multidisciplinary management of resectable rectal cancer: new developments and controversies | |
| Ran et al. | High-Intensity Focused Ultrasound Ablation Combined With Pharmacogenomic-Guided Chemotherapy for Advanced Pancreatic Cancer: Initial Experience | |
| US20230285395A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating locally advanced mismatch repair-proficient/microsatellite stable (pmmr/mss) colorectal cancer (crc) and use thereof | |
| Lindegaard et al. | Impact of patient selection on real-world outcomes by using the EMBRACE-II treatment protocol in locally advanced cervical cancer | |
| Spatola et al. | Intensified neoadjuvant radio-chemotherapy for locally advanced rectal cancer: mono-istitutional experience and long-term results | |
| Martz et al. | Brachytherapy for oligometastatic prostate cancer to the penis | |
| Salari et al. | 21 Gy single fraction prostate HDR brachytherapy: 5-year results of a single institution prospective pilot study | |
| RU2424013C1 (en) | Method of treating rectal cancer | |
| Serizawa et al. | Impact of neoadjuvant androgen deprivation therapy on toxicity in intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer | |
| Kitagawa et al. | Comparison of the Survivals and Adverse Events for Localized High-Risk Prostate Cancer Treated with Intensity-Modulated Radiotherapy Plus Androgen Deprivation and Trimodality Therapy, Including Low-Dose Iodine-125 Brachytherapy and External Beam Radiotherapy Plus Androgen Deprivation | |
| Gevorkyan et al. | NEW METHOD OF MODIFIED CHEMORADIOTHERAPY FOR CANCER OF THE UPPER AND MIDDLE AMPULLARY RECTUM | |
| RU2200008C1 (en) | Method for treating the cases of generalized tumor development processes | |
| Jing et al. | Preoperative Chemoradiation With Image-guided IMRT in Patients With Locally Advanced Gastric Cancer | |
| Saikawa et al. | Combination chemotherapy with mitomycin C and cisplatin for advanced gastric cancer with multiple liver metastases | |
| RU2440163C1 (en) | Method of treating recurrences of ovarian cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180101 |