RU2623050C2 - Chondroitin sulfate solution for intramuscular administration and method for its preparation - Google Patents
Chondroitin sulfate solution for intramuscular administration and method for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2623050C2 RU2623050C2 RU2015151863A RU2015151863A RU2623050C2 RU 2623050 C2 RU2623050 C2 RU 2623050C2 RU 2015151863 A RU2015151863 A RU 2015151863A RU 2015151863 A RU2015151863 A RU 2015151863A RU 2623050 C2 RU2623050 C2 RU 2623050C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- water
- injection
- intramuscular administration
- sodium sulfate
- Prior art date
Links
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 title description 14
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 claims abstract description 11
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims abstract description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008214 highly purified water Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 claims description 2
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 abstract 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 229940107200 chondroitin sulfates Drugs 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical group [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- ZQBZAOZWBKABNC-UHFFFAOYSA-N [P].[Ca] Chemical compound [P].[Ca] ZQBZAOZWBKABNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается парентеральных форм хондроитина сульфата.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry and relates to parenteral forms of chondroitin sulfate.
В настоящее время дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника - наиболее распространенные хронические заболевания, характеризующиеся прогрессирующими изменениями в костных и мягкотканных структурах позвонков и межпозвонковых дисков, приводящие к воздействию (сдавлению) на содержимое позвоночного канала - спинной мозг и его корешки, в запущенных случаях проявляющиеся тяжелыми ортопедическими, неврологическими и висцеральными нарушениями и нередко приводящие к утрате трудоспособности.At present, degenerative-dystrophic diseases of the spine are the most common chronic diseases, characterized by progressive changes in the bone and soft tissue structures of the vertebrae and intervertebral discs, leading to an effect (compression) on the contents of the spinal canal - the spinal cord and its roots, which in severe cases are manifested by severe orthopedic , neurological and visceral disorders and often leading to disability.
Острые боли в спине разной интенсивности наблюдаются у 80-100% населения. Около 40% заболевших обращается за медицинской помощью. Известно, что после 30 лет каждый пятый человек в мире страдает дискогенным радикулитом, являющимся одним из синдромов дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника. По данным Центрального института травматологии и ортопедии и Главного управления здравоохранения Москвы в столице на каждую 1000 человек взрослого населения приходятся 122 больных с нарушением функции позвоночника. Среди структурных изменений позвоночника, вызывающих боли в спине, можно выделить следующие: грыжи пульпозного ядра; узкий позвоночный канал; нестабильность вследствие дисковой или экстрадисковой патологии; мышечно-тонический или миофасциальный синдром.Acute back pain of varying intensity is observed in 80-100% of the population. About 40% of patients seek medical help. It is known that after 30 years, one in five people in the world suffers from discogenic radiculitis, which is one of the syndromes of degenerative-dystrophic diseases of the spine. According to the Central Institute of Traumatology and Orthopedics and the General Directorate of Health Care in Moscow, there are 122 patients with spinal dysfunction for every 1000 adults in the capital. Among the structural changes in the spine that cause back pain, the following can be distinguished: hernias of the pulpous nucleus; narrow spinal canal; instability due to disk or extra-disk pathology; muscle-tonic or myofascial syndrome.
Многочисленные данные статистики свидетельствуют не только о большой частоте дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника, но и об отсутствии тенденции к уменьшению частоты этих заболеваний. Таким образом, проблема предупреждения развития дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника и устранения болевого синдрома становится все более актуальной.Numerous statistics show not only the high incidence of degenerative-dystrophic diseases of the spine, but also the absence of a tendency to decrease the frequency of these diseases. Thus, the problem of preventing the development of degenerative-dystrophic diseases of the spine and the elimination of pain is becoming increasingly important.
Сложившееся на сегодня в большинстве лечебных учреждений мнение заключается в том, что хирургическое лечение дискогенной болезни показано только у 10-12% больных. Все остальные пациенты по поводу дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника и осложнений могут и должны получать консервативное лечение.The current opinion in most medical institutions is that surgical treatment of discogenic disease is indicated only in 10-12% of patients. All other patients can and should receive conservative treatment for degenerative spinal diseases and complications.
Методы консервативного лечения включают в себя обязательное использование препаратов, обладающих хондропротективным, хондростимулирующим эффектом. В частности, этим требованиям отвечают составы на основе хондроитина сульфата.Conservative treatment methods include the mandatory use of drugs with a chondroprotective, chondrostimulating effect. In particular, chondroitin sulfate-based formulations meet these requirements.
В продаже имеются различные зарегистрированные в РФ растворы:Various solutions registered in the Russian Federation are on sale:
Хондрогард, Хондроллар, Хондролайф, Артрадол, Мукосат, Хондролон и др. (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1787.htm)Chondrogard, Chondrollar, Chondrolife, Artradol, Mukosat, Chondrolon and others. (Http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1787.htm)
Известен патент RU 2080857 от 10.06.1997, который раскрывает способ получения инъекционной формы препарата хондроитинсульфата, включающий растворение натриевой соли хондроитинсульфата в дистиллированной воде, доведение рН до 6,0 6,2, стерилизацию раствора и розлив в ампулы, с последующим замораживанием до -40-45°С со скоростью 10-13 град/ч в течение 5-6 ч, выдерживанием при этой температуре 5-6 ч, нагреванием ампулы со скоростью 5-6 град/ч в течение 13-16 ч до 34-36°С и выдерживанием при этой температуре 7-10 ч.Known patent RU 2080857 from 06/10/1997, which discloses a method for producing an injection form of a chondroitin sulfate preparation, including dissolving the sodium salt of chondroitin sulfate in distilled water, adjusting the pH to 6.0 6.2, sterilizing the solution and filling into ampoules, followed by freezing to -40 -45 ° C at a speed of 10-13 deg / h for 5-6 hours, keeping at this temperature for 5-6 hours, heating the ampoule at a speed of 5-6 deg / h for 13-16 h to 34-36 ° С and keeping at this temperature for 7-10 hours
US 4524066 от 18.06.1985 касается препарата для инъекции, содержащего полисульфат хондроитина, хлорид натрия, воду для инъекций, рН доводится до 8,4 раствором гидроксида натрия, раствор подвергают стерильной фильтрации через мембранный фильтр, заполняют ампулы в стерильных условиях. Ампулы подвергают воздействию термообработки в водяной бане в течение 60 минут.US 4524066 dated 06/18/1985 concerns a preparation for injection containing chondroitin polysulfate, sodium chloride, water for injection, the pH is adjusted to 8.4 with sodium hydroxide solution, the solution is subjected to sterile filtration through a membrane filter, and the ampoules are filled under sterile conditions. Ampoules are subjected to heat treatment in a water bath for 60 minutes.
Патент RU 2021812, опубл. 30.10.1994, раскрывает средство для лечения артрологических заболеваний, включающее смесь хондроитинсульфатов А и С, воду и консервант, отличающееся тем, что смесь хондроитинсульфатов А и С используют с мол.м. 8000-16000 Дальтон в соотношении 3:2-1:1 с содержанием пептидов менее 0,5%, а в качестве консерванта - бензиловый спирт при следующем соотношении компонентов, мас. %:Patent RU 2021812, publ. 10/30/1994, discloses an agent for the treatment of arthrological diseases, comprising a mixture of chondroitin sulfates A and C, water and a preservative, characterized in that the mixture of chondroitin sulfates A and C is used with a mol.m 8000-16000 Daltons in a ratio of 3: 2-1: 1 with a peptide content of less than 0.5%, and benzyl alcohol as a preservative in the following ratio of components, wt. %:
Смесь хондроитинсульфатов А и С 8-12A mixture of chondroitin sulfates A and C 8-12
Бензиловый спирт 0,8-1,2Benzyl alcohol 0.8-1.2
Вода Остальное.Water The rest.
В качестве ближайшего аналога может быть указан патент RU 2200018, опубл. 10.03.2003, который описывает способ приготовления инъекционной формы препарата хондроитинсульфата (ХС), в котором растворы компонентов препарата готовят раздельно, при этом вначале субстанцию ХС растворяют в подогретой инъекционной воде с последующей стерилизацией и охлаждением (раствор А), затем готовят раствор бензилового спирта (раствор Б) и раствор гидроксида натрия (раствор В), затем в раствор А при перемешивании добавляют раствор В до рН 6,2-6,8 и раствор Б, полученную смесь разбавляют инъекционной водой, разливают в ампулы и запаивают.As the closest analogue may be specified patent RU 2200018, publ. 03/10/2003, which describes a method for preparing an injection form of a preparation of chondroitin sulfate (CH), in which solutions of the components of the drug are prepared separately, first, the substance of cholesterol is dissolved in heated injection water, followed by sterilization and cooling (solution A), then a solution of benzyl alcohol is prepared ( solution B) and sodium hydroxide solution (solution C), then solution B is added to solution A with stirring to a pH of 6.2-6.8 and solution B, the resulting mixture is diluted with injection water, poured into ampoules and sealed.
В основном известные растворы, включая прототип, содержат в своем составе бензиловый спирт, который включают как консервант и сорастворитель. Однако он обладает только бактериостатическим действием. Кроме того, заболевания опорно-двигательного аппарата требуют длительного курса введения растворов. Известно, что бензиловый спирт является потенциальным токсическим и канцерогенным веществом и его использование в инъекционных растворах все же, несмотря на положительные стороны, не желательно (Messiha FS (1991) Benzyl alcohol adverse effects in the rat: implication for toxicity as a preservative in parenteral injectable solutions. Соmр. Biochem. Physiol. 99, 445-449).Basically, known solutions, including the prototype, contain benzyl alcohol, which includes both a preservative and a cosolvent. However, it has only a bacteriostatic effect. In addition, diseases of the musculoskeletal system require a long course of administration of solutions. Benzyl alcohol is known to be a potential toxic and carcinogenic substance and its use in injectable solutions is still not advisable, despite the positive aspects (Messiha FS (1991) Benzyl alcohol adverse effects in the rat: implication for toxicity as a preservative in parenteral injectable solutions, Comp. Biochem. Physiol. 99, 445-449).
Задачей изобретения является расширение арсенала средств против дегенеративно-дистрофических повреждений на основе хондроитина.The objective of the invention is to expand the arsenal of funds against degenerative-dystrophic lesions based on chondroitin.
Задача решается новым составом фармацевтического препарата в форме раствора для внутримышечного введения и способом его получения.The problem is solved by the new composition of the pharmaceutical preparation in the form of a solution for intramuscular administration and a method for its preparation.
Технический результат: снижение побочных эффектов и поддержание стабильности в течение всего срока хранения препарата при уменьшении количества примесей и отсутствии опалесценции.Effect: reducing side effects and maintaining stability throughout the shelf life of the drug while reducing the amount of impurities and the absence of opalescence.
Состав выполнен в виде препаративной формы «Хондроитина сульфат раствор для внутримышечного введения» на основе субстанции «Хондроитина сульфата натрия».The composition is made in the form of the preparation “Chondroitin sulfate solution for intramuscular administration” based on the substance “Chondroitin sodium sulfate”.
В качестве вспомогательных веществ используются натрия метабисульфит, метилпарабен и вода для инъекций.As excipients, sodium metabisulfite, methyl paraben and water for injection are used.
Одна ампула с препаратом содержит:One ampoule with the drug contains:
хондроитин сульфат натрия 85-115 мгchondroitin sodium sulfate 85-115 mg
натрия метабисульфит от 0,5 до 5,0 мгsodium metabisulfite 0.5 to 5.0 mg
метилпарабен от 0,1 до 0,6 мгmethylparaben 0.1 to 0.6 mg
воду для инъекций - до 1,0 млwater for injection - up to 1.0 ml
рН от 6.0 до 7,5.pH 6.0 to 7.5.
Способ получения препарата в форме раствора для внутримышечного введения заключается в том, что получают воду для инъекций, высокоочищенную методом электронной ионизации с последующей ультрафильтрацией, стерилизацией и дополнительной очисткой с помощью парового колонного дистиллятора, охлаждают ее до температуры 60-70°С, вносят нипагин, перемешивают, после его полного растворения понижают температуру до 20-25°С, вносят метабисульфит натрия и перемешивают до его полного растворения, в раствор порционно вносят Хондроитина сульфат натрия при перемешивании до полного растворения субстанции, осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора через систему фильтров предварительной и стерилизующей фильтрации, где в качестве предварительного используют фильтрующий элемент патронного типа с размером пор от 0,65/0,45 мкм, а в качестве стерилизующего - фильтрующий элемент с размером пор 0,20 мкм, под давлением азота не выше 0,11-0,13 МПа, фасуют раствор в ампулы и стерилизуют раствор в ампулах при температуре 118-122°С в течение 8-15 минут.The method of obtaining the drug in the form of a solution for intramuscular administration is that water for injection is obtained, highly purified by electronic ionization followed by ultrafiltration, sterilization and additional purification using a steam column distiller, cool it to a temperature of 60-70 ° C, add nipagin, mix, after its complete dissolution, lower the temperature to 20-25 ° C, add sodium metabisulfite and mix until it is completely dissolved, add chondroitin sodium sulfate p When stirring until the substance is completely dissolved, sterilizing filtration of the solution is carried out through a pre-filter and sterilizing filter system, where a cartridge-type filter element with a pore size of 0.65 / 0.45 μm is used as a preliminary, and a filter element with a size of pore 0.20 μm, under a nitrogen pressure of not higher than 0.11-0.13 MPa, pack the solution in ampoules and sterilize the solution in ampoules at a temperature of 118-122 ° C for 8-15 minutes.
Предпочтительно скорость вращения мешалки - от 280 до 450 об/мин.Preferably, the agitator rotational speed is from 280 to 450 rpm.
Хондроитина сульфат представляет собой кислый мукополисахарид (М.м. 502,4), получаемый в виде натриевой соли из трахеи крупного рогатого скота. Фармакотерапевтическая группа - регенерации тканей стимулятор.Chondroitin sulfate is an acid mucopolysaccharide (M.M. 502.4), obtained in the form of sodium salt from cattle trachea. Pharmacotherapeutic group - tissue regeneration stimulant.
Препарат проявляет хондропротективное, хондростимулирующее, стимулирующее регенерацию действие.The drug exhibits a chondroprotective, chondrostimulating, regenerative stimulating effect.
Хондроитин сульфат участвует в построении основного вещества хрящевой и костной ткани. Улучшает фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой ткани, ингибирует ферменты, нарушающие структуру и функции суставного хряща, тормозит процессы дегенерации хрящевой ткани. Стимулирует синтез глюкозаминогликанов, нормализует метаболизм гиалиновой ткани, способствует регенерации хрящевых поверхностей и суставной сумки. Предупреждает компрессию соединительной ткани, увеличивает продукцию внутрисуставной жидкости, увеличивает подвижность пораженных суставов. Замедляет резорбцию костной ткани, снижает потерю кальция и ускоряет процессы репарации костной ткани, тормозит прогрессирование остеоартроза. Обладает анальгезирующим действием, уменьшает болезненность суставов, боли в состоянии покоя и при ходьбе, выраженность воспаления, способствует снижению потребности в НПВС.Chondroitin sulfate is involved in the construction of the main substance of cartilage and bone tissue. It improves phosphorus-calcium metabolism in cartilage, inhibits enzymes that disrupt the structure and function of articular cartilage, and inhibits the degeneration of cartilage. It stimulates the synthesis of glucosaminoglycans, normalizes the metabolism of hyaline tissue, and promotes the regeneration of cartilage surfaces and articular bags. Prevents compression of connective tissue, increases the production of intraarticular fluid, increases the mobility of the affected joints. Slows down bone resorption, reduces calcium loss and accelerates bone tissue repair, inhibits the progression of osteoarthritis. It has an analgesic effect, reduces joint pain, pain at rest and when walking, the severity of inflammation, helps to reduce the need for NSAIDs.
Область применения препарата: дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника: первичный артроз, межпозвонковый остеохондроз, остеоартроз, остеопороз, пародонтопатия, переломы костей (для ускорения образования костной мозоли).Scope of the drug: degenerative diseases of the joints and spine: primary arthrosis, intervertebral osteochondrosis, osteoarthritis, osteoporosis, periodontopathy, bone fractures (to accelerate the formation of bone marrow).
При внутримышечном введении значительные концентрации в системном кровотоке выявляются уже через 20-25 мин, а максимальная концентрация достигается менее чем за час. В синовиальной жидкости при внутримышечном способе введения препарат выявляется уже через 15 мин.With intramuscular administration, significant concentrations in the systemic circulation are detected after 20-25 minutes, and the maximum concentration is reached in less than an hour. In the synovial fluid with the intramuscular route of administration, the drug is detected after 15 minutes.
Изобретение иллюстрируется следующими нижепредставленными примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1Example 1
Состав на 1 мл:Composition per 1 ml:
Действующее вещество:Active substance:
Вспомогательные вещества:Excipients:
Пример 2 Example 2
Способ полученияProduction method
1. Получение воды для инъекций1. Getting water for injection
Подготовка воды для инъекций осуществляется с помощью установки водоподготовки модель «SEPTRON® Line 25-60» и системы «COMBITRON», модель «КТ 1500-4-450-Р», фирма «CHRIST AQUA PHARMA&ВIOТЕСН».Preparation of water for injection is carried out using a water treatment plant model "SEPTRON® Line 25-60" and the system "COMBITRON", model "KT 1500-4-450-R", the company "CHRIST AQUA PHARMA & BIOSESN".
Питьевая вода, подаваемая на установку «SEPTRON®», проходит следующие стадии подготовки:Drinking water supplied to the SEPTRON® installation goes through the following preparation stages:
- фильтрация через фильтры «MSF 25/24», предназначенные для удаления из воды ионов железа и марганца, и ее осветление;- filtration through filters "MSF 25/24", designed to remove iron and manganese ions from water, and its clarification;
- фильтрация через двухколоночный умягчитель, который снаряжен натрий-катионитными фильтрами «RONDOMAT 95Е DWZ 330» с сильнокислотным катеонитом в Na-форме и работает в маятниковом режиме, что обеспечивает непрерывную подачу умягченной воды на установку;- filtration through a two-column softener, which is equipped with sodium-cation exchange filters "RONDOMAT 95Е DWZ 330" with strongly acidic cateonite in Na-form and operates in a pendulum mode, which ensures a continuous supply of softened water to the installation;
- ультрафиолетовую стерилизацию с помощью установки «Bewades 80 W80/11LC».- ultraviolet sterilization using the installation "Bewades 80 W80 / 11LC".
Подготовленная таким образом вода подается в патентованный модуль «SEPTRON®», где осуществляются следующие ступени ее очистки: фильтрация, обратный осмос и электрическая деионизация, последняя происходит под воздействием электрического тока, без применения химикатов и при незначительной мощности потребления.Thus prepared water is supplied to the patented SEPTRON® module, where the following stages of its purification are carried out: filtration, reverse osmosis and electrical deionization, the latter occurs under the influence of electric current, without the use of chemicals and with little power consumption.
Вода поступает в камеру, заполненную ионообменным веществом. Приложенный к электродам электрический потенциал создает заряженные ионы в виде ионов натрия и хлорида, которые через мембрану ионного обмена поступают в сборную камеру для утилизации. Ионообменное вещество в модуле «SEPTRON®» уменьшает электрическое сопротивление воды. Вода, полученная на установке «SEPTRON®», имеет гарантированную электропроводимость не более 0,2 μС/см при температуре 25°С.Water enters a chamber filled with an ion-exchange substance. The electric potential applied to the electrodes creates charged ions in the form of sodium and chloride ions, which enter the collection chamber through the ion exchange membrane for disposal. The ion exchange agent in the SEPTRON® module reduces the electrical resistance of water. The water obtained at the SEPTRON® installation has a guaranteed electrical conductivity of not more than 0.2 μC / cm at a temperature of 25 ° C.
Вода высокоочищенная, полученная на установке водоподготовки «SEPTRON®», подвергается ультрафильтрации и подается на установку системы «COMBITRON».Highly purified water obtained at the SEPTRON® water treatment plant is subjected to ultrafiltration and fed to the installation of the COMBITRON system.
Установка «COMBITRON» представляет собой паровой 4-колонный дистиллятор, в основе работы которого заложен принцип многократного выпаривания и конденсации. Первая колонна установки имеет увеличенные размеры по сравнению с остальными, что дает возможность одновременно производить достаточное количество воды для инъекций и чистого пара. Вода высокоочищенная из сборника подается в 1-ю колонну - конденсатор установки «COMBITRON», где она подогревается техническим паром. Из колонны конденсатора вода поступает в следующую колонну. Поток воды управляется предохранительным клапаном и показаниями датчика уровнемера воды в колонне. Колонна нагревается паром, сюда же подается подогретая вода, которая испаряется в этой же колонне.The “COMBITRON” installation is a 4-column steam distiller, the operation of which is based on the principle of multiple evaporation and condensation. The first column of the installation has increased dimensions compared to the rest, which makes it possible to simultaneously produce a sufficient amount of water for injection and clean steam. Highly purified water from the collection is supplied to the 1st column - the condenser of the COMBITRON installation, where it is heated with technical steam. Water flows from the condenser column to the next column. The water flow is controlled by a safety valve and the readings of the water level sensor in the column. The column is heated by steam, heated water is also supplied here, which evaporates in the same column.
Содержание бактериальных эндотоксинов воды для инъекций с установки «COMBITRON» - не более 0,25 ЕЭ/мл, а электропроводимость при температуре 20°С - не более 1,1 μСм/см.The content of bacterial endotoxins for water for injection from the COMBITRON installation is not more than 0.25 EU / ml, and the electrical conductivity at a temperature of 20 ° C is not more than 1.1 μS / cm.
2. Приготовление раствора2. Preparation of the solution
В реактор для приготовления инъекционных растворов из сборника загружают 45,0 л воды для инъекций, полученной на установке водоподготовки «COMBITRON».45.0 l of water for injection obtained at the COMBITRON water treatment plant is loaded into the reactor for preparing injection solutions from the collection tank.
Воду для инъекций в реакторе охлаждают до температуры (60-70)°С, пропуская через его рубашку питьевую воду. Вносят (0,005-0,030) кг метилпарабена в реактор и перемешивают в течение 50-60 мин до полного растворения метилпарабена.Water for injection in the reactor is cooled to a temperature of (60-70) ° C by passing drinking water through his shirt. Add (0.005-0.030) kg of methyl paraben to the reactor and mix for 50-60 minutes until methyl paraben is completely dissolved.
Скорость вращения мешалки реактора - 350 об/мин.The speed of the reactor stirrer is 350 rpm.
Раствор метилпарабена в реакторе охлаждают до температуры 20-25°С, пропуская через рубашку реактора питьевую воду.The solution of methylparaben in the reactor is cooled to a temperature of 20-25 ° C, passing drinking water through the jacket of the reactor.
В реактор вносят (0,025-0,250) кг метабисульфита натрия и перемешивают в течение 20-30 мин до его полного растворения.Into the reactor make (0.025-0.250) kg of sodium metabisulfite and mix for 20-30 minutes until it is completely dissolved.
Субстанцию Хондроитина сульфат натрия взвешивают на весах массой 5,00 кг (в пересчете на количественное содержание хондроитина сульфата и сухое вещество) и порционно переносят в реактор.The substance of chondroitin sodium sulfate is weighed on a balance weighing 5.00 kg (in terms of the quantitative content of chondroitin sulfate and dry matter) and portioned into the reactor.
Содержимое реактора перемешивают в течение 60 мин; скорость вращения мешалки - от 280 об/мин до полного растворения субстанции.The contents of the reactor are stirred for 60 minutes; stirrer rotation speed - from 280 rpm to complete dissolution of the substance.
Отключают мешалку реактора, доводят объем раствора препарата в реакторе по уровню до метки - 50,0 л водой для инъекций и перемешивают в течение 20-30 мин.The reactor stirrer is turned off, the volume of the drug solution in the reactor is brought up to the mark of 50.0 l with water for injection and mixed for 20-30 minutes.
3. Стерилизующая фильтрация раствора препарата 3. Sterilizing filtration of the drug solution
Предварительную и стерилизующую фильтрацию раствора препарата проводят в помещении класса чистоты В (зона В).Preliminary and sterilizing filtration of the drug solution is carried out in a room of purity class B (zone B).
В качестве предварительного используют фильтрующий элемент патронного типа с размерами пор от 0,65 до 0,45 мкм, а в качестве стерилизующего - фильтр с размером пор мембраны - 0,20 мкм. Контроль давления осуществляют по манометру. Фильтрация раствора препарата должна производиться без остановок. Во время фильтрации следят за давлением в реакторе, которое не должно превышать 0,11-0,13 МПа.A cartridge type filter element with pore sizes from 0.65 to 0.45 μm is used as a preliminary, and a filter with a pore size of the membrane of 0.20 μm is used as a sterilizing one. Pressure control is carried out by a manometer. The drug solution should be filtered non-stop. During filtration, the pressure in the reactor is monitored, which should not exceed 0.11-0.13 MPa.
4. Розлив раствора в ампулы4. Pouring the solution into ampoules
Работа по наполнению ампул раствором препарата проводится в помещении класса чистоты В/А (зона В/А) на машине для розлива и запайки ампул. Установку дозирующего устройства к разливочному блоку производят согласно инструкции по эксплуатации при включенном ламинаре. Профильтрованный раствор из сборника подают к дозирующему устройству машины для розлива и запайки ампул.The work on filling the ampoules with a solution of the drug is carried out in a room of cleanliness class B / A (zone B / A) on a machine for filling and sealing ampoules. The installation of the metering device to the filling unit is carried out according to the operating instructions with the laminar turned on. The filtered solution from the collection is fed to the metering device of the machine for filling and sealing ampoules.
Стерильные депирогенизированные ампулы поступают из стерилизационного туннеля на накопительный стол машины наполнения и запайки ампул. Заполненные ампулы стерилизуют при 120°С 8 минут. Полученный препарат представляет собой высокочистый раствор. Подобранный состав обеспечивает растворение активного вещества без дополнительного сорастворителя.Sterile depyrogenized ampoules come from the sterilization tunnel to the storage table of the filling and sealing machine. Filled ampoules are sterilized at 120 ° C for 8 minutes. The resulting preparation is a highly pure solution. The selected composition provides the dissolution of the active substance without additional co-solvent.
Анализируют раствор на чистоту и содержание примесей.Analyze the solution for purity and impurity content.
Невидимые частицы. Определение проводят счетно-фотометрическим методом, РД 42-501-98. Используют анализатор механических примесей АОЗ-101 или аналогичный.Invisible particles. The determination is carried out by counting-photometric method, RD 42-501-98. Use an analyzer of mechanical impurities AOZ-101 or similar.
В среднем в одной ампуле количество частиц размером 5 мкм и более не превышает 4500, в том числе размером 25 мкм и более - 500 частиц, согласно прототипу: 6000 и 600 частиц соответственно.On average, in one ampoule the number of particles with a size of 5 microns and more does not exceed 4,500, including a size of 25 microns or more - 500 particles, according to the prototype: 6,000 and 600 particles, respectively.
Срок годности: не менее 3 лет. В процессе ускоренного хранения раствор не опалесцировал (в отличие от прототипа).Shelf life: at least 3 years. During accelerated storage, the solution did not opalescent (in contrast to the prototype).
Пример 3Example 3
Эффективность и побочные эффекты препарата были изучены на добровольцах при остеоартрозе коленных суставов (n=35).The effectiveness and side effects of the drug were studied in volunteers with osteoarthritis of the knee joints (n = 35).
Препарат по примеру 1 назначался внутримышечно 1 мл, через день, на протяжении двух месяцев.The drug according to example 1 was administered intramuscularly 1 ml, every other day, for two months.
В процессе терапии были выявлены статистически значимые улучшения как отдельных показателей: боли, скованности, функциональной недостаточности, так и WOMAC в целом. Значимое уменьшение боли по шкале WOMAC отмечалось уже к концу второй недели на 16%. При продолжении терапии ко 2-у месяцу снижение боли составляло 44%. Скованность в коленном суставе к концу второй недели уменьшалась на 15% и через 2 месяца на 42%.During therapy, statistically significant improvements were identified as individual indicators: pain, stiffness, functional impairment, and WOMAC in general. A significant reduction in pain on the WOMAC scale was noted by the end of the second week by 16%. With continued therapy by the 2nd month, the pain reduction was 44%. Stiffness in the knee joint by the end of the second week decreased by 15% and after 2 months by 42%.
Не было отмечено случаев значимых побочных эффектов, за исключением индивидуальной реакции в виде небольшого отека в месте введения у 2 испытуемых.There were no cases of significant side effects, with the exception of an individual reaction in the form of a small edema at the injection site in 2 subjects.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015151863A RU2623050C2 (en) | 2015-12-03 | 2015-12-03 | Chondroitin sulfate solution for intramuscular administration and method for its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015151863A RU2623050C2 (en) | 2015-12-03 | 2015-12-03 | Chondroitin sulfate solution for intramuscular administration and method for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015151863A RU2015151863A (en) | 2017-06-13 |
| RU2623050C2 true RU2623050C2 (en) | 2017-06-21 |
Family
ID=59068066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015151863A RU2623050C2 (en) | 2015-12-03 | 2015-12-03 | Chondroitin sulfate solution for intramuscular administration and method for its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2623050C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2840197C1 (en) * | 2024-05-22 | 2025-05-19 | Общество с ограниченной ответственностью "ДИАМЕД-фарма" | Use of agent for treating arthrological diseases |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157236C2 (en) * | 1994-10-11 | 2000-10-10 | Шеринг Корпорейшн | Alpha-interferon preparations as stable aqueous solution |
| RU2381029C1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-02-10 | Виталий Георгиевич Пшеничников | Combined chondroprotective pharmaceutical composition |
-
2015
- 2015-12-03 RU RU2015151863A patent/RU2623050C2/en active IP Right Revival
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157236C2 (en) * | 1994-10-11 | 2000-10-10 | Шеринг Корпорейшн | Alpha-interferon preparations as stable aqueous solution |
| RU2381029C1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-02-10 | Виталий Георгиевич Пшеничников | Combined chondroprotective pharmaceutical composition |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Хондрогард. Справочник лекарств РЛС. найдено из Интернета (13.09.2016) URL [http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_42802.htm], опуб. 17.09.2014. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2840197C1 (en) * | 2024-05-22 | 2025-05-19 | Общество с ограниченной ответственностью "ДИАМЕД-фарма" | Use of agent for treating arthrological diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015151863A (en) | 2017-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12295916B2 (en) | Process for making aqueous therapeutic particle having stable exterior water clustering with nanosized thickness | |
| CN102008727B (en) | Injection-purpose medicine composition for improving stability of ligustrazine medicine injection formulation | |
| KR100851679B1 (en) | Pharmaceutical composition of 2-4-isobutylphenyl propionic acid | |
| ES2982045T3 (en) | Process to reduce endotoxin present in gelatin | |
| BR112018003749B1 (en) | LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SGLT-2 INHIBITORS, KIT OF PARTS AND PROCESS FOR PRODUCING THE LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| CN116265011A (en) | Preparation of buvaracetam oral liquid and its preparation method | |
| KR20160014592A (en) | Pharmaceutical formulations for subcutaneous administration of furosemide | |
| RU2623050C2 (en) | Chondroitin sulfate solution for intramuscular administration and method for its preparation | |
| Logan et al. | Critical hypokalemic renal tubular acidosis due to Sjögren's syndrome: association with the purported immune stimulant echinacea. | |
| DE60223707T2 (en) | CALCIUM-L-THREONATE FOR THE TREATMENT OF BONE FRACTURES | |
| JP2000007570A (en) | Anti-endocrine disorders | |
| KR101503111B1 (en) | Plasma-adapted full electrolyte solution | |
| CN101123957B (en) | Diclofenac and Injectable preparations of pharmaceutically acceptable salts of diclofenac | |
| JP3917820B2 (en) | Ozagrel sodium-containing injection and method for stabilizing the same | |
| CN102603510A (en) | Sodium valproate crystal form as well as preparation method and application thereof | |
| RU2614958C1 (en) | Preparation for symptomatic treatment of locomotor apparatus diseases and preparation method thereof | |
| ES2263190T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF A PREPARED CONTAINING Hyaluronidase. | |
| EP2965747A1 (en) | Dialysate acid precursor composition enriched with phosphorous | |
| CN101732697B (en) | Compound frozen ossotide preparation | |
| KR20200068511A (en) | Composition for lipolysis and injection composition comprising the same | |
| RU2453325C1 (en) | Method for making herbal preparation for osteoarthrosis and method for rehabilitation of patients suffering osteoarthrosis | |
| CN106361969A (en) | Preparation method of drug composition for improving stability of Shengmai drug injection preparation | |
| RU2605825C1 (en) | Solution for intravenous and intramuscular introduction based on ethyl-methyl-hydroxypyridine succinate and method of production thereof | |
| DE202011002370U1 (en) | Mixture and infusion or drink solution | |
| CN100408043C (en) | A kind of medicinal composition containing polydatin and its application |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171204 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20181003 |