RU2619335C2 - Тетрагидрофолаты в комбинации с ингибиторами egfr - Google Patents
Тетрагидрофолаты в комбинации с ингибиторами egfr Download PDFInfo
- Publication number
- RU2619335C2 RU2619335C2 RU2014134050A RU2014134050A RU2619335C2 RU 2619335 C2 RU2619335 C2 RU 2619335C2 RU 2014134050 A RU2014134050 A RU 2014134050A RU 2014134050 A RU2014134050 A RU 2014134050A RU 2619335 C2 RU2619335 C2 RU 2619335C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thf
- cancer
- methylene
- cetuximab
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 title description 99
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 title description 65
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical class N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 title 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C1N2C=3C(=O)NC(N)=NC=3NCC2CN1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 78
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 54
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 92
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 67
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 53
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 52
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 51
- TZBGSHAFWLGWBO-ABLWVSNPSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC)C(O)=O)=CC=C1NCC1NC(C(=O)NC(N)=N2)=C2NC1 TZBGSHAFWLGWBO-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 44
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 37
- -1 methylene THF Chemical compound 0.000 description 33
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 32
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 25
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 23
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 23
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 22
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 20
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 19
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 19
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 19
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 19
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 19
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 18
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 17
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 16
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 15
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 15
- 238000011161 development Methods 0.000 description 14
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 8
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 8
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000005954 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Human genes 0.000 description 7
- 108010030837 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Proteins 0.000 description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 7
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 6
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 5
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 4
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 4
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 4
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N levomefolic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021023 Gamma-glutamyl hydrolase Human genes 0.000 description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZSTCHQOKNUXHLZ-PIRIXANTSA-L [(1r,2r)-2-azanidylcyclohexyl]azanide;oxalate;pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@@H]1CCCC[C@H]1[NH-].C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 ZSTCHQOKNUXHLZ-PIRIXANTSA-L 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 2
- 108010062699 gamma-Glutamyl Hydrolase Proteins 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000007635 levomefolic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011578 levomefolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 125000002480 thymidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- RVQFKBVOPNLWIY-XIVSLSHWSA-N (2S)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-3H-pteridin-6-yl)methylamino]cyclohex-2-ene-1-carbonyl]-methylamino]pentanedioic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)N([C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C)CCC1NCC1=CN=C(N=C(N)NC2=O)C2=N1 RVQFKBVOPNLWIY-XIVSLSHWSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- TZBGSHAFWLGWBO-OLZOCXBDSA-N (2s)-2-[[4-[[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC)C(O)=O)=CC=C1NC[C@H]1NC(C(=O)NC(N)=N2)=C2NC1 TZBGSHAFWLGWBO-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- HJXSISWJKLMCHI-FIFRQSLGSA-N (3aR,6aR)-N-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxy-4,4a-dihydroquinazolin-6-yl]-1-methyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=NC=NC(Nc3cccc(c3)C#C)C2C=C1NC(=O)N1C[C@H]2CCN(C)[C@H]2C1 HJXSISWJKLMCHI-FIFRQSLGSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000002667 Glycine hydroxymethyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010043428 Glycine hydroxymethyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 108010010685 Methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000015654 Methylenetetrahydrofolate Dehydrogenase (NADP) Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710182657 Reduced folate transporter Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 208000003056 Vitamin B6 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N dUMP Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229940008678 levoleucovorin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229950009855 rociletinib Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229940124024 weight reducing agent Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой способ лечения колоректальной аденокарциномы, включающий введение композиции, содержащей в эффективном количестве метилентетрагидрофолат и цетуксимаб, где способ лечения не включает использование 5-фторурацила, его аналогов, пролекарств и/или метаболитов. Изобретение обеспечивает усиление действия цетуксимаба против роста опухоли в отсутствие 5-FU, а также расширение арсенала средств для лечения колоректальной аденокарциномы. 5 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 табл., 4 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов EGFR и восстановленных фолатов для лечения онкологического заболевания.
Уровень техники
Онкологические заболевания являются одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире. Они являются одной из основных причин смерти во всем мире и вместе с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, хроническими респираторными заболеваниями вызывают более 60% всех случаев смерти во всем мире. Почти 12,7 миллиона новых случаев онкологических заболеваний и 7,6 миллиона случаев смерти по причине онкологических заболеваний произошло в мире в 2008 году.
Во всем мире колоректальный рак (CRC) является третьим по распространенности видом онкологического заболевания у мужчин и вторым наиболее распространенным видом онкологического заболевания у женщин. Почти 60% случаев происходит в развитых странах. Показатели заболеваемости во всем мире изменяются, но в целом они существенно выше у мужчин, чем у женщин. Более 600000 человек умирают ежегодно от этой болезни, что составляет 8% от всех смертельных случаев, связанных с онкологическими заболеваниями. В одних только США более 150000 новых случаев диагностируются каждый год. Рак толстого кишечника определяется как рак, который образуется в тканях толстой кишки (самой длинной части толстого кишечника). Большинство раковых заболеваний толстой кишки представляет собой аденокарциному (онкологическое заболевание, возникающее в клетках, которые образуют и выделяют слизь и другие жидкости).
Рак толстой кишки вполне поддается лечению и часто бывает излечимым, если болезнь локализуется в кишечнике. Хирургия является основной формой лечения и приводит к выздоровлению примерно у 50% пациентов. Рецидивы после операции являются серьезной проблемой и, в конце концов, часто приводят к смертельному исходу. Почти в половине случаев рак толстой кишки является метастатическим или развивается в метастазы. В этих случаях химиотерапия является единственно возможным видом лечения, и прогноз для пациента часто является весьма неблагоприятным. Аналогично, схемы лечения других форм онкологических заболеваний не приводят к полному восстановлению всех пациентов, и многие виды онкологических заболеваний дают рецидивы и/или развиваются в метастатические формы.
Таким образом, существует значительная потребность в новых и усовершенствованных медикаментозных методах лечения для борьбы не только с колоректальным раком, но и рядом других онкологических заболеваний, таких как, например, рак груди, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, рак мезотелиомы, рак легких, включая немелкоклеточный рак легких, рак яичников, рак эндометрия, рак шейки, периферическая Т-клеточная лимфома (PTCL), меланома, опухоли головного мозга, аденокарцинома, рак пищевода и остеосаркома.
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой тирозинкиназу, которая, при ее стимуляции, активирует несколько сигнальных путей, в том числе пути MAPK, Akt и JNK. Активация белков, вовлеченных в указанные пути, в конечном счете, приводит к синтезу ДНК и пролиферации клеток, и было показано, что путь EGFR активируется при разнообразных онкологических заболеваниях, включая CRC. Таким образом, EGFR является привлекательной мишенью для противораковой терапии. Поэтому для использования при лечении онкологического заболевания было разработано несколько ингибиторов EGFR. К ним относятся моноклональные антитела, такие как цетуксимаб и панитумумаб и недавно разработанные залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб, и низкомолекулярные препараты, такие как гефитиниб, эрлотиниб и лапатиниб. Как привило, моноклональные антитела связываются с внеклеточным участком связывания лиганда в EGFR, в то время как малые молекулы связываются с внутриклеточной тирозинкиназной частью EGFR и ингибируют ее.
Цетуксимаб (Erbitux®) и панитумумаб (Vectibix®) являются моноклональными антителами - ингибиторами EGFR. Они оказывают свое ингибирующее действия путем связывания с внеклеточным доменом EGFR, и тем самым предотвращают связывание природного лиганда и активацию рецептора. Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело мышь/человек изотипа IgG1, и панитумумаб является полностью антителом человека изотипа IgG2.
Цетуксимаб в настоящее время используется для терапии второй и третьей линии метастатического колоректального рака (mCRC), в случаях, когда опухоль экспрессирует EGFR и KRAS (вирусный онкоген саркомы крыс Кирстен) дикого типа. KRAS представляет собой гуанозинтрифосфат(GTP-)связывающий белок в прямом направлении EGFR и является центральным компонентом метаболического пути митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), который является компонентом сигнального каскада EGFR. Мутации в KRAS приводят к EGFR-независимый конститутивной активации сигнального пути и связаны с отсутствием реакции и полезного действия ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб и панитумумаб. Примерно 40% случаев колоректального рака характеризуются мутацией в гене KRAS. Около 90% этих мутаций возникает в кодонах 12 и 13 в эксоне 2 гена KRAS, и остальные мутации возникают в кодонах 61 и 146 (примерно по 5% каждая).
Было показано, что цетуксимаб способен преодолевать приобретенную устойчивость к химиотерапии иринотеканом, и поэтому используется в комбинации с иринотеканом для пациентов с mCRC, которые невосприимчивы (резистентны) к иринотекану. Его также используют в качестве монотерапии для пациентов с mCRC после того, как оказались безуспешными схемы лечения на основе иринотекана и оксалиплатина, или для пациентов, которые не переносят схемы лечения на основе иринотекана.
Кроме того, цетуксимаб используется для лечения пациентов на различных стадиях плоскоклеточного рака головы и шеи, либо в комбинации с лучевой терапией, либо вместе с терапией на основе платины или после терапии на основе платины.
Панитумумаб используется для лечения стойкого экспрессирующего EGFR метастатического колоректального рака у пациентов с немутированным KRAS, т.е. в тех случаях, когда другие ранее использовавшиеся методы лечения оказались безуспешными.
Хотя ингибиторы EGFR вначале сулили большие перспективы в качестве противораковых средств, хотя и на самом деле до сих пор не потеряли своей значимости для применения, они имеют некоторые недостатки. При использовании в качестве монотерапии при лечении пациентов, не подвергавшихся какому-либо воздействию (т.е. для пациентов, ранее не проходивших курсов лечения), эффективность цетуксимаба невелика и не позволяет существенного повысить выживаемость пациентов. Когда его используют в различной комбинированной терапии, например, с FOLFIRI (5-фторурацил (5-FU), лейковорин и иринотекан), FOLFOX (5-FU, лейковорин и оксалиплатин) или CAPOX (капецитабин и оксалиплатин), цетуксимаб повышает выживаемость, когда его комбинируют с FOLFIRI, но дает неопределенное улучшение в частоте объективного эффекта или выживаемости для других комбинаций (для обзора см. Garreth and Eng, Expert Opin. Biol. Ther. (2011), vol. 11, pp. 937-949).
Преимущества лечения с использованием цетуксимаба становятся более очевидны в стойкой к химиотерапии ситуации, т.е. там, где другие методы лечения потерпели неудачу и где, как было показано, цетуксимаб повышает частоту объективного эффекта как при использовании в качестве единственного средства, так и в комбинации с иринотеканом (Cunningham et al., N. Engl. J. Med. (2004), vol. 351, pp. 337-345; Jonker et al., N. Engl. J. Med. (2007), vol. 357, pp. 2040-2048). Было показано, что улучшение выживаемости в этой ситуации довольно скромное, т.е. его хватает только на несколько месяцев.
Лечение с использованием цетуксимаба сопряжено с некоторыми серьезными и некоторыми неблагоприятными побочными реакциями, в том числе с тяжелыми аллергическими инфузионными реакциями, кардиопульмональным шоком, дерматологической токсичностью и гипомагниемией (Garreth and Eng, Expert Opin. Biol. Ther. (2011), vol. 11, pp. 937-949; Lenz, Biologies (2007), vol. 1, pp. 77-91). Наиболее часто токсичность цетуксимаба проявляется в виде высыпания; у большинства пациентов развивается угревая форма сыпи, которая может оказать существенное психологическое воздействие на пациента. Другие распространенные побочные эффекты включают зуд, изменения ногтей, головную боль, диарею, инфекции и рвоту. Аналогичные побочные реакции наблюдаются и в отношении лечения панитумумабом.
Таким образом, все еще существует потребность в поиске новых схем лечения рака, а также необходимость в повышении эффективности и снижения побочных эффектов ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб и панитумумаб.
Фолаты представляют собой эндогенные вещества, которые необходимы для деления клеток и роста клеток. Внутриклеточные восстановленные фолаты существуют в виде совокупности не менее шести взаимопреобразующихся форм. Фолаты, например, участвуют в метаболизме нуклеотидов, где они служат в качестве субстратов и/или коферментов различных ферментов, таких как тимидилатсинтаза (TS) и дигидрофолатредуктаза (DHFR). Фолат метилентетрагидрофолат (метилен-ТГФ), например, действует как одноуглеродный донор в преобразовании между dUMP и dUTP, который осуществляет TS. Тем самым он вносит свой вклад в синтез тимидина и, таким образом, в синтез ДНК и рост клеток.
Роль фолатов в онкогенезе является комплексной. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что важное значение имеет временной паттерн пополнения фолатов при онкогенезе (Ulrich, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. (2006), vol. 15, pp. 189-93; Kim, Gut (2006), vol. 55, pp. 1387-1389). Хотя до возникновения предраковых патологических изменений (таких как аномальные очаги крипт или полипов в толстой кишке) увеличение уровня фолатов может предотвратить развитие опухоли, пополнение фолатов, как полагают, ускоряет прогрессирование онкологического заболевания, если предраковые патологические изменения уже присутствуют. Таким образом, как полагают, фолаты тормозят развитие онкологического заболевания, если их используют превентивно, но, как полагают, ускоряют прогрессирование онкологического заболевания после того, как онкологическое заболевание начало развиваться. Поскольку фолаты, как известно, участвуют в синтезе нуклеотидов и в росте клеток, имеется предположение, что они обладают стимулирующим действием на развитие онкологического заболевания. Кроме того, раковые клетки часто активируют рецепторы фолатов для удовлетворения своей повышенной потребности в нуклеотидах, с целью поддержания синтеза ДНК и роста и, таким образом, можно ожидать повышенный риск ускорения роста опухоли при введении солей фолиевой кислоты (Ulrich, Am. J. Clin. Nutr. (2007), vol. 86, pp. 271-273).
Антифолаты, такие как метотрексат и пеметрексед, использовали поэтому в качестве химиотерапевтических средств для лечения онкологического заболевания, поскольку они способны ингибировать один или несколько ферментов, участвующих в метаболизме фолатов и нуклеотидов, в частности, TS и/или DHFR. Аналогичным образом, фторпиримидины, такие как 5-фторурацил (5-FU), использовали в качестве химиотерапевтических агентов, поскольку они способны ингибировать TS. Однако антифолаты, а также фторпиримидины обладают цитотоксичностью и для многих пациентов могут быть связаны с серьезными побочными эффектами.
Фолиевая кислота и фолаты, такие как в фолаты в виде лейковорина (также известного как фолиниевая кислота), леволейковорина и метилен-ТГФ вводили совместно с химиотерапевтическими средствами для лечения пациентов с онкологическими заболеваниями. Фолаты, например, использовали в качестве эффективных средств вместе с метотрексатом с тем, чтобы снизить токсичные побочные эффекты метотрексата, и с целью лечения путем нацеливания антифолатов на многие ткани или органы-мишени (Borsi et al., Pediatric Hematology and Oncology 1990, vol. 7, pp. 347-363; Европейский патент 1699462 B1).
Фолиевая кислота, лейковорин и метилен-ТГФ используется также в комбинации с 5-FU для повышения противоопухолевого эффекта 5-FU.
В патенте США 5376658, патентной заявке США 2007/0099866 A1 и патентной заявке WO 2007/064968 описано применение тетрагидрофолата (ТГФ) и/или метилен-ТГФ для повышения цитотоксического и, таким образом, химиотерапевтического действия 5-FU.
В заявке US 2007/0280944 A1 описано применение метилен-ТГФ в комбинации с 5-FU для лечения онкологического заболевания, которое основано на полученных данных о том, что метилен-ТГФ не только повышает эффективность 5-FU, но и снижает токсичность 5-FU для пациента. Кроме того, пациенту вводят, по меньшей мере, один дополнительный препарат против онкологического заболевания. Одним дополнительным препаратом против онкологического заболевания может быть, например, антитело против EGFR, такое как цетуксимаб.
В WO 2008/109349 А1 описана схема лечения онкологического заболевания, включающая введение 5-FU и метилен-ТГФ пациенту в определенные дни и введение пациенту капецитабина (продается как Xeloda®) в период между указанными днями. Капецитабин является аналогом 5-FU, но его вводят пациенту перорально. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лечение дополнительно включает совместное введение химиотерапевтического средства, например, цетуксимаба.
В заявке US 2011/0052581 А1 описан способ лечения метастатического колоректального рака путем введения пикоплатина в комбинации с цетуксимабом и необязательно с 5-FU и лейковорином.
Таким образом, цетуксимаб используется в комбинации с 5-FU и фолатами, такими как лейковорин и метилен-ТГФ. В указанных схемах лечения фолаты используются для повышения эффекта 5-FU.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что фолаты, такие как метилен-ТГФ, повышают противораковое действие ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб, даже в отсутствие 5-FU. Таким образом, указанные фолаты, видимо, обладают внутренней способностью повышать эффективность лечения с использованием цетуксимаба. Механизм, лежащий в основе указанного действия, не выяснен, но может быть связан либо с неожиданными внутренними противораковыми свойствами самого фолата, либо с синергическим механизмом взаимодействия между фолатом и рецептором EGFR и/или ингибитором EGFR. Таким образом, в настоящем изобретении предоставлена новая комбинация метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитора EGFR, в отсутствие 5-FU или отдельно от 5-FU, предназначенная для лечения онкологического заболевания.
Новая комбинация метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитора EGFR, в отсутствие 5-FU, обеспечивает схему лечения онкологического заболевания, которая более эффективна, чем при использовании ингибитора EGFR в качестве единственного агента, и имеет меньше побочных эффектов, по сравнению со схемой лечения, включающей 5-FU. Подобная схема лечения пригодна, например, для предотвращения рецидивов онкологического заболевания. Кроме того, подобное лечение пригодно в тех случаях, когда нельзя использовать 5-FU, например, вследствие того, что он не переносится пациентом.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую в качестве компонентов метилентетрагидрофолат, тетрагидрофолат или метилтетрагидрофолат и ингибитор EGFR, для применения при лечении онкологического заболевания.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для введения в отсутствие 5-фторурацила. В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для введения в отсутствие аналогов, пролекарств и/или метаболитов 5-фторурацила. В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный 5-фторурацил и/или указанные аналоги, пролекарства и/или метаболиты 5-фторурацила метаболизируются в FdUMP.
Фармацевтическая композиция может быть использована для подавления роста опухоли или уменьшения объема опухоли. Опухоль может быть солидной или несолидной опухолью, предпочтительно, является солидной опухолью.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор EGFR выбран из гефитиниба, эрлотиниба и лапатиниба и поликлональных или моноклональных антител - ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб, панитумумаб, залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб или их комбинаций. Другие ингибиторы EGFR, которые могут использоваться в настоящем изобретении, приведены в таблице 1. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором EGFR является моноклональное антитело - ингибитор EGFR, например, цетуксимаб и/или панитумумаб.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения метилентетрагидрофолат, тетрагидрофолат или метилтетрагидрофолат представляет собой метилентетрагидрофолат, например, [6R]-метилтетрагидрофолат.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения метилентетрагидрофолат, тетрагидрофолат или метилтетрагидрофолат в составе фармацевтической композиции предназначен для введения не позднее чем за 24 ч до введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита. В других вариантах осуществления настоящего изобретения указанные соединения предназначены для введения не позднее, чем за 36 ч или 48 ч до введения 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения метилентетрагидрофолат, тетрагидрофолат или метилтетрагидрофолат в составе фармацевтической композиции предназначен для введения не ранее чем через 6 ч, 24 ч, 48 ч, одной недели или 12 дней после введения 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для введения не позднее, чем за одну неделю до введения 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов, и/или предназначена для введения не ранее чем через неделю после введения 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначена для введения в отсутствие 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов в течение периода времени, составляющего по меньшей мере три месяца.
Метилентетрагидрофолат, тетрагидрофолат или метилтетрагидрофолат и ингибитор EGFR в составе фармацевтической композиции могут быть составлены в различные виды фармацевтических композиций или в виде общей фармацевтической композиции.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитором EGFR является цетуксимаб и его вводят в количестве, составляющем по меньшей мере 50 мг/м2, предпочтительно по меньшей мере 100 мг/м2, более предпочтительно по меньшей мере 250 мг/м2, 400 мг/м2 или 500 мг/м2 и максимально 1000 мг/м2.
Метилентетрагидрофолат, тетрагидрофолат или метилтетрагидрофолат могут вводиться в количестве, составляющем по меньшей мере 10 мг/м2, предпочтительно по меньшей мере 20 мг/м2, более предпочтительно по меньшей мере 50 мг/м2, наиболее предпочтительно по меньшей мере 100 мг/м2, 200 мг/м2 или 500 мг/м2 и максимально 5 г/м2.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения метилентетрагидрофолат, тетрагидрофолат или метилтетрагидрофолат вводят один или два раза в день, раз в два дня или раз в три дня, один или два раза в неделю, раз в две недели или раз в три недели. Ингибитор EGFR может вводиться один раз в день, раз в два дня или раз в три дня, один или два раза в неделю, или один раз в две недели или один раз в три недели.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть предназначена для лечения онкологического заболевания, выбранного из рака молочной железы, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака печени, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака пищевода, рака мезотелиомы, рака легких, включая немелкоклеточный рак легких, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки, периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL), меланомы, опухоли мозга, аденокарциномы, рака пищевода и остеосаркомы.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает набор реагентов, содержащий в качестве фармацевтически активных компонентов a) метилентетрагидрофолат, тетрагидрофолат или метилтетрагидрофолат и b) ингибитор EGFR. Ингибитор EGFR может быть выбран из гефитиниба, эрлотиниба и антител - ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб, панитумумаб, залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб, или ингибиторов EGFR, перечисленных в таблице 1.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показаны основные метаболические пути, по которым фолат влияет на синтез, репарацию и метилирование ДНК.
На фиг. 2 показано развитие среднего объема опухоли с течением времени в группах животных по примеру 1, получавших носитель, цетуксимаб, цетуксимаб с метилен-ТГФ, цетуксимаб с 5-FU и цетуксимаб с 5-FU и метилен-ТГФ, соответственно.
На фиг. 3 приведен график Каплана-Мейера, показывающий время до конечной точки, как указано в примере 1, для животных соответствующих групп по примеру 1.
На фиг. 4 показано развитие средней массы тела с течением времени в соответствующих группах животных по примеру 1.
Подробное описание изобретения
В исследовательской работе, которая привела к настоящему изобретению, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что метилентетрагидрофолат (метилен-ТГФ) обладает способностью усиливать эффективность цетуксимаба в качестве противоракового средства, когда его применяют отдельно от 5-FU (см. пример 1, фиг. 2 и 3). Кроме того, было обнаружено, что токсичные побочные эффекты при введении метилен-ТГФ и цетуксимаба снижаются, по сравнению с введением метилен-ТГФ и цетуксимаба в комбинации с 5-фторурацилом (5-FU) (см. пример 1, фиг. 4).
Эти открытия позволили авторам настоящего изобретения предложить новую комбинацию метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитора EGFR, в отсутствие 5-FU или отдельно от 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов, для лечения онкологических заболеваний. Новая комбинация метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитора EGFR без 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов обеспечивает схему лечения онкологического заболевания, которая является более эффективной, чем при использовании ингибитора EGFR как единственного агента, и имеет меньше побочных эффектов, по сравнению со схемой лечения, включающей 5-FU и/или его аналоги, пролекарства и/или метаболиты. Кроме того, подобное лечение пригодно в тех случаях, когда нельзя использовать 5-FU и/или его аналоги, пролекарства и/или метаболиты, например, потому что они не переносятся пациентом.
Как описано выше, фолаты, такие как фолаты в виде лейковорина (фолиниевой кислоты), тетрагидрофолата (ТГФ) и метилен-ТГФ, представляют собой эндогенные вещества, которые необходимы для деления клеток и роста клеток. При лечении онкологического заболевания они используются для снижения тяжести побочных эффектов метотрексата и при лечении с нацеливанием антифолатов на многие ткани или органы-мишени (Borsi et al., Pediatric Hematology and Oncology 1990, vol. 7, pp. 347-363; Европейский патент 1699462 B1) и/или для повышения противоопухолевого действия 5-FU и аналогичного вещества, такого как цепецитабин.
Пригодные для применения в пищу фолаты в общем случае доступны в двух дополнительных формах, фолиевой кислоты и лейковорина. Пероральное введение фолиевой кислоты требует стадии деконъюгации в тонком кишечнике, а также стадию восстановления в восстановленные фолаты в печени с тем, чтобы она была доступна для поглощения клетками организма. Пероральное введение лейковорина (также обозначаемого как фолиниевая кислота или 5-формилтетрагидрофолат), с другой стороны, обходит указанные стадии деконъюгации и восстановления. Лейковорин, видимо, является более метаболически активной формой фолата, чем фолиевая кислоты, и в качестве восстановленного фолата он может напрямую пересекать гематоэнцефалический барьер. Чтобы лейковорин стал метаболически активными, его, как и фолиевую кислоту, необходимо метилировать. Стадия метилирования фолиевой кислоты требует адекватных уровней серина и функционального фермента серин-гидроксилметилтрансферазы (SHMT). Дополнение восстановленными фолатами метилен-ТГФ и метилтетрагидрофолатом (метил-ТГФ) обладает преимуществом, заключающемся в обхождении указанного шага метилирования.
На фиг. 1 суммированы основные метаболические пути, по которому фолат и гомоцистеин оказывают влияние на синтез, репарацию и метилирование ДНК. Фермент MТГФR уравновешивает метилирование ДНК и пути синтеза ДНК с целью поддержания нормального гомеостаза. (RFC = носитель восстановленного фолата; FPGS = фолиполиглутаматсинтаза; GGH = γ-глутамилгидролаза; TS = тимидилатсинтаза; ТГФ = тетрагидрофолат; MТГФR = метилентетрагидрофолатредуктаза; MS = метионинсинтетаза; SAM = S-аденозилметионин; DPD = дигидропиримидиндегидрогеназа; В2 = рибофлавин; В6 = пиридоксин; В12 = кобаламин).
Носитель восстановленного фолата, RFC-1, является основным переносчиком восстановленных фолатов в клетках (Sirotnak F.M., Tolner B., "Carrier-mediated membrane transport of folates in mammalian cells"; Annu. Rev. Nutr. 1999; 19:91-122). Внутри клетки, восстановленные моноглутаматы фолиевой кислоты, преобразуются в полиглутаматы под действием фермента фолиполиглутаматсинтазы (FPGS) (Shane B., "Folylpolyglutamate synthesis and role in the regulation of one-carbon metabolism"; Vitam. Horm. 1989; 45:263-335). Полиглутаматная форма тетрагидрофолата затем далее преобразуется в 5,10-метилентетрагидрофолат (метилен-ТГФ), необходимый в качестве донора метила при конверсии dUMP в dTMP (Spears C.P. et al., "Deoxyuridylate effects on thymidylate synthase-5-fluorodeoxyuridylate-folate ternary complex formation"; Biochem. Pharmacol. 1989; 38:2985-93; Spears C.P. et al., "Thymidylate synthetase inhibition in malignant tumors and normal liver of patients given intravenous 5-fluorouracil", Cancer Res. 1984; 44:4144-50). Преобразование катализируется тимидилатсинтазой (TS). Метилен-ТГФ также является предшественником метаболически активного 5-метилтетрагидрофолата (метил-ТГФ), используемого при повторном метилировании гомоцистеина. Преобразование метилен-ТГФ в метил-ТГФ зависит от фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MТГФR).
Фермент γ-глутамилгидролаза (GGH) катализирует разложение межклеточных и внутриклеточных полиглутаматов (Galivan J. et al., "Glutamyl hydrolase. Pharmacological role and enzymatic characterization", Pharmacol. Ther. 2000; 85:207-15).
Было установлено, что для надлежащего функционирования путей синтеза ДНК и путей метилирования, помимо фолатов, требуется рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6) и кобаламин (витамин B12). Несоответствующие уровни любого из этих метаболитов приводят к повышенным уровням гомоцистеина. Недостаток пиридоксина также ухудшает способность клеток производить глутатион, превосходный антиоксидант, необходимый для детоксикации свободных радикалов и устранения повреждений, вызываемых алкилирующим агентом.
Как показано на фиг. 1, метилен-ТГФ является обычным внутриклеточным метаболитом фолиевой кислоты, который тимидилатсинтаза (TS) использует в синтезе тимидилата. То же самое верно и в отношении полиглутаматов метилен-ТГФ. Метил-ТГФ также используется несколькими другими ферментами, в том числе метилентетрагидрофолатредуктазой, серингидроксиметилазой, а также Cl-тетрагидрофолатсинтазой и метилентетрагидрофолатдегидрогеназой. Указанные взаимопреобразования с использованием метилен-ТГФ необходимы для синтеза пурина, синтеза аминокислот и липидов. Таким образом, метилен-ТГФ находится в узловой точке метаболизма в качестве субстрата, по меньшей мере, для четырех различных ферментов (Spears et al., патент США 5376658).
Таким образом, давно известно, что метилен-ТГФ стимулирует рост, действуя в качестве одноуглеродного донора в преобразованиях между dUMP и dUTP, которые осуществляет фермент тимидилатсинтаза (TS), и поэтому ожидалось, что он оказывает воздействие, способствующее развитию онкологического заболевания.
Как указано выше, предшествующие исследования показали, что состояние фолатов может регулировать токсичность и эффективность химиотерапии при онкологическом заболевании. Поэтому фолиевую кислоту и лейковорин использовали в комбинации с противораковыми препаратами, в частности, с метотрексатом, чтобы смягчить их цитотоксические эффекты, и с 5-FU, чтобы усилить его противораковое действие.
Таким образом, известно, что фолиевая кислота, лейковорин и их метаболит метилен-ТГФ усиливают химиотерапевтический эффект 5-FU. Повышенная противораковая эффективность достигается с помощью метилен-ТГФ, который усиливает ингибирующее действие 5-FU на тимидилатсинтазу (TS). Метилен-ТГФ оказывает указанное усиленное подавляющее действие путем формирования тройного комплекса с TS и FdUMP, который является метаболитом 5-FU, усиливая тем самым связывание FdUMP с TS. Таким образом, в отсутствие метилен-ТГФ, FdUMP связывается с TS крайне слабо. Однако в присутствии большого избытка метилен-ТГФ даже при низкой концентрации FdUMP связывается с TS. В присутствии избытка метил-ТГФ тройные комплексы между TS, метил-ТГФ и FdUMP стабильны и какой-либо существенной активности TS не наблюдается. Указанное эффективное ингибирование TS приводит к дефициту тимидина в клетке, повышенной ошибке включения урацила в ДНК и к подавлению роста опухолевых клеток и к гибели клеток. Поскольку метилен-ТГФ является активным веществом метаболизма фолиевой кислоты или лейковорина, то использование данного эндогенного фолата является гораздо более благоприятным, чем использование фолиевой кислоты или лейковорина.
В настоящем изобретении веществами, аналогичными 5-FU, являются вещества, которые метаболизируются в FdUMP. Примеры включают капецитабин (Xeloda®), флоксуридин (5-фтордезоксиуридин, FUDR), тегафур (Teysuno™, Ftorafur®, UFT) и 5'-дезоксифторуридин (Doxifluridine™).
Таким образом, ранее было показано, что метилен-ТГФ оказывает противораковое действие в комбинации с 5-FU за счет усиления связывания FdUMP с TS. Когда метилен-ТГФ вводят без совместного введения 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов, указанный механизм не возникает, и, таким образом, следует ожидать, что метилен-ТГФ не будет способствовать какому-либо противораковому эффекту. Таким образом, сделанное авторами настоящего изобретения открытие, что метилен-ТГФ, если его используют только вместе с ингибитором EGFR цетуксимабом, а не с 5-FU, способствует повышению ингибирующей активности по отношению к опухолям, является весьма удивительным (см. пример 1).
Таким образом, для лечения онкологического заболевания настоящее изобретение предоставляет метилен-ТГФ, или пролекарства или метаболиты метилен-ТГФ, в комбинации с ингибитором EGFR, таким как цетуксимаб. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения для лечения онкологического заболевания предоставляется комбинация ингибитора EGFR и метилен-ТГФ или пролекарств или метаболитов метилен-ТГФ в отсутствие 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов.
Согласно настоящему изобретению, ингибитор EGFR может быть низкомолекулярным ингибитором EGFR или моноклональным антителом - ингибитором EGFR. Примеры низкомолекулярных ингибиторов EGFR включают гефитиниб, эрлотиниб и лапатиниб. Примеры моноклональных антител - ингибиторов EGFR включают цетуксимаб, панитумумаб, залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб. Ингибиторы EGFR, которые разрабатываются в настоящее время, перечислены в таблице 1. Ингибитором EGFR, предпочтительно, является цетуксимаб или панитумумаб.
Согласно настоящему изобретению, метилен-ТГФ, тетрагидрофолат (ТГФ) или метилтетрагидрофолат (метил-ТГФ) могут быть использованы в комбинации с ингибитором EGFR для лечения онкологического заболевания. Метилен-ТГФ является метаболитом фолата, который, как известно, обычно существуют в равновесии с ТГФ (см., например, фиг. 1). Метилен-ТГФ преобразуется в метил-ТГФ под действием фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MТГФR). Кроме того, метил-ТГФ является предшественником ТГФ и метилен-ТГФ.
| Таблица 1 | ||||
| Продукт | Компания | Активный ингредиент | Тип вещества | Показание |
| BIBW2948BS | Boehringer Ingelheim GmbH (частное сообщение) | -- | -- | Бронхит (хронический обструктивный бронхит) |
| CGP59326A | Novartis AG (NVS) | -- | -- | Солидные опухоли |
| CP545130 | Pfizer Inc (PFE) | -- | -- | Инфекции вируса папилломы человека |
| EDP13 | BioLineRx, Ltd. (BLRX (TASE)) | -- | -- | Онкологическое заболевание (онкологическое заболевание эпителиального происхождения) |
| HMPL309 | Hutchison MediPharma Ltd. (частное сообщение) | -- | -- | Онкологическое заболевание |
| JNJ26483327 | Johnson & Johnson (JNJ) | -- | -- | Солидные опухоли (неуточненные солидные опухоли) |
| Новый ингибитор тирозинкиназы | Mebiopharm Co Ltd. (частное сообщение) | -- | -- | Онкологическое заболевание |
| Товок с цетуксимабом | Boehringer Ingelheim GmbH (частное сообщение) | афатиниб, цетуксимаб+ сиролимус |
небольшая молекула+ моноклональные антитела |
Немелкоклеточный рак легких |
| AG 1478 | Algen Biopharmaceuticals Inc. (частное сообщение) | -- | небольшая молекула | Псориаз |
| AL6802 | Advenchen Laboratories, LLC (частное сообщение) Simcere Pharmaceutical Group (SCR) |
-- | небольшая молекула | Онкологическое заболевание |
| CO1686 | Avila Therapeutics Inc (частное сообщение) Clovis Oncology Inc. (CLVS) |
-- | небольшая молекула | Немелкоклеточный рак легких |
| MDX214 | Bristol-Myers Squibb Company (BMY) | -- | небольшая молекула | Онкологическое заболевание (экспрессирующее EGFR онкологическое заболевание) |
| MT062 | Medisyn Technologies, Inc. (частное сообщение) | -- | небольшая молекула | Меланома (злокачественная меланома) |
| 111In-NLS-нимотузумаб | YM Biosciences Inc. (YM (TSX)) | нимотузумаб | моноклональное антитело | Рак молочной железы |
| ABT806 | Abbott Laboratories (ABT) | -- | моноклональное антитело | Онкологическое заболевание |
| AFM21 | Affimed Therapeutics AG (частное сообщение) | -- | моноклональное антитело | Солидные опухоли |
| BIOMAb EGFR | Biocon Ltd (Stock Code Number: 532523 (BSE)) Ferozsons Laboratories Limited (FEROZ (KASE)) |
нимотузумаб | моноклональное антитело | Рак головы и шеи (плоскоклеточный рак головы и шеи на поздней стадии) |
| CetuGEX | GLYCOTOPE GmbH (частное сообщение) | -- | моноклональное антитело | Солидные опухоли (солидные опухоли на поздней стадии) |
| CIMAher | YM Biosciences Inc. (YM (TSX)) Eurofarma (частное сообщение) |
нимотузумаб | моноклональное антитело | Опухоль головного мозга (злокачественная астроцитома в педиатрии) |
| DXL1218 | InNexus Biotechnology Inc. (IXS (TSXV)) | моноклональное антитело рецептора эпидермального фактора роста | моноклональное антитело | Колоректальный рак (метастатический колоректальный рак) |
| Антитело EGFR BiTE | Micromet Inc (MITI) | Антитело рецептора эпидермального фактора роста (рекомбинантное) | моноклональное антитело | Солидные опухоли (аденокарцинома) |
| EGFR моноклональное антитело GTC | GTC Biotherapeutics (частное сообщение) | моноклональное антитело рецептора эпидермального фактора роста | моноклональное антитело | Онкологическое заболевание |
| EMD72000 | EMD Serono, Inc. (частное сообщение) | матузумаб | моноклональное антитело | Рак яичников (рецидивный рак яичников) |
| Erbitux | Bristol-Myers Squibb Company (BMY) Eli Lilly & Co (LLY) ImClone Systems (частное сообщение) Merck Serono SA (частное сообщение) |
цетуксимаб | моноклональное антитело | Рак эндометрия (прогрессирующий или рецидивный рак эндометрия) |
| hu806 | Ludwig Institute for Cancer Research Ltd (частное сообщение) | -- | моноклональное антитело | Онкологическое заболевание |
| HuMax-EGFR | Genmab A/S (GEN (CPSE)) | залутумумаб | моноклональное антитело | Рак головы и шеи (карцинома сквамозных клеток головы и шеи на поздней стадии) |
| IMC 11F8 | Eli Lilly & Co (LLY) ImClone Systems (частное сообщение) |
нецитумумаб | моноклональное антитело | Солидные опухоли (солидные опухоли на поздней стадии) |
| MDP01 | Med Discovery SA (частное сообщение) | -- | моноклональное антитело | Онкологическое заболевание |
| Моноклональное антитело LIFE SCIENCE | Life Science Pharmaceuticals (LSP) (частное сообщение) | -- | моноклональное антитело | Онкологическое заболевание |
| Нимотузумаб | BioTech Pharmaceuticals Co., Ltd. (частное сообщение) | цисплатин; доцетаксел; иринотекан; нимотузумаб | моноклональное антитело | Опухоль головного мозга (педиатрическая опухоль головного мозга) |
| RadioTheraCIM | YM Biosciences Inc. (YM (TSX)) | -- | моноклональное антитело | Опухоль головного мозга |
| RG7160 | F. Hoffmann-La Roche Ltd (ROG (SWX)) | моноклональное антитело рецептора эпидермального фактора роста | моноклональное антитело | Рак головы и шеи |
| RG7597 | F. Hoffmann-La Roche Ltd (ROG (SWX)) | моноклональное антитело рецептора эпидермального фактора роста | моноклональное антитело | Солидные опухоли (метастатические эпителиальные опухоли) |
| Sym004 | Symphogen A/S (частное сообщение) | моноклональное антитело рецептора эпидермального фактора роста | моноклональное антитело | Солидные опухоли (солидные опухоли на поздней стадии) |
| TheraCIM | Innogene Kalbiotech (частное сообщение) | нимотузумаб | моноклональное антитело | Рак шейки матки |
| Vectibix | Amgen Inc (AMGN) | панитумумаб | моноклональное антитело | Солидные опухоли (солидные опухоли в педиатрии) |
| YMB1005 | YM Biosciences Inc. (YM (TSX)) | моноклональное антитело рецептора эпидермального фактора роста | моноклональное антитело | Онкологическое заболевание |
Альтернативными определениями для метилен-ТГФ являются, например, 5,10-метилентетрагидрофолат, 5,10-метилен-ТГФ, CH2FH4 и 5,10-CH2-FH4. Метилен-ТГФ может, например, использоваться в форме его Ca или Na2 соли или в виде различных сульфатов. Кроме того, согласно настоящему изобретению, может использоваться свободная кислота, т.е. 5,10-метилентетрагидрофолиевая кислота, или 5,10-метилентетрагидроптероилглутамовая кислота (5,10-CHz-H4-PteGlu).
Альтернативными определениями для метил-ТГФ являются, например, 5-метил-ТГФ, CH3H4F и 5-СН3-Н4F. Метил-ТГФ может, например, использоваться в форме его Ca или Na2 соли или в виде различных сульфатов. Кроме того, согласно настоящему изобретению, может быть использована свободная кислота, т.е. 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, или метилтетрагидроптероилглутамовая кислота (5-СН3-Н4PteGlu).
Альтернативными определениями для ТГФ являются, например, H4F, FH4 и 5,6,7,8-тетрагидрофолат. ТГФ может, например, использоваться в форме его Ca или Na2 соли или в виде различных сульфатов. Кроме того, согласно настоящему изобретению, может быть использована свободная кислота, т.е. тетрагидрофолиевая кислота, или трагидроптероилглутамовая кислота (H4PteGlu).
ТГФ, метилен-ТГФ и метил-ТГФ могут существовать в нескольких изомерных формах, однако, согласно настоящему изобретению, предпочтительными являются биологически активные изомеры ТГФ, метилен-ТГФ и метил-ТГФ, соответственно. В данном описании термин "биологически активный изомер" относится к эндогенному изомеру ТГФ, метилен-ТГФ или метил-ТГФ, т.е. к природной форме, которая хорошо согласуется с ферментными системами организма. Одним природным биологически активным изомером ТГФ является [6S]-ТГФ, также обозначаемый как [6S]-тетрагидрофолиевая кислота. Одним природным биологически активным изомером метилен-ТГФ является [6R]-метилен-ТГФ, также обозначаемый как [6R]-5,10-метилентетрагидрофолиевая кислота (Modufolin®). Одним природным биологически активным изомером метил-ТГФ является [6S]-метил-ТГФ, также обозначаемый как [6S]-5-метилтетрагидрофолиевая кислота.
Метилен-ТГФ встречается в различных стереоизомерных формах. Рацемическая смесь представляет собой [6R,6S]-метилен-ТГФ (приблизительно 50% 6R-конфигурации и 50% 6S-конфигурации). Однако биологически активной является изоформа [6R]-метилен-ТГФ (приблизительно 100% 6R-конфигурации). В настоящем изобретении могут быть использованы [6R]-метилен-ТГФ или [6R,6S]-метилен-ТГФ. Биологически активная изоформа, [6R]-метилен-ТГФ, является предпочтительной, так как она оказывает более эффективное противоопухолевое действие. Могут быть использованы как природные, так и синтетические метилен-ТГФ или [6R]-метилен-ТГФ. Чем выше массовая доля биологически активного изомера, тем лучшие результаты будут достигнуты.
[6R]-метилен-ТГФ для использования согласно настоящему изобретению, предпочтительно, имеет чистоту 90% или выше. Чистота 97% или выше является предпочтительной. Чем выше массовая доля биологически активного изомера, тем большая стабильность будет достигнута. При низкой чистоте ТГФ, метилен-ТГФ и метил-ТГФ очень чувствительны к окислению и поэтому нестабильны.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения комбинация или композиция ингибитора EGFR и метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ не включает 5-FU и/или его аналог, пролекарство и/или метаболит. Другими словами, указанная комбинация или композиция ингибитора EGFR и метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ предназначена для введения в отсутствие или отдельно от 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения комбинация или композиция ингибитора EGFR и метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ предназначена для лечения онкологического заболевания в отсутствие или отдельно от других химиотерапевтических агентов. Другими словами, комбинацию или композицию ингибитора EGFR и метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ в этом варианте осуществления настоящего изобретения не вводят одновременно или совместно с другими противораковыми препаратами.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ вводят пациенту не позднее, чем за три недели или две недели, или 7 дней, или 5 дней, или 3 дня, или 48 ч, или 36 ч, или 24 ч до введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или, в подобных вариантах осуществления настоящего изобретения, любого другого противоракового препарата. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения 5-FU и/или его аналоги, пролекарства и/или метаболиты не вводят пациенту прежде, чем уровень метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ в организме пациента не снизится ниже физиологически активного уровня. Период полужизни метилен-ТГФ составляет приблизительно 20 мин, период полужизни ТГФ составляет приблизительно 30 мин, и период полужизни метил-ТГФ составляет приблизительно 5 ч.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ вводят пациенту не ранее чем через 6 час или 12 час, или 24 час, или 48 час, 3 дня или 4 дня, или 5 дней, или 7 дней, или две недели, или три недели после введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или его метаболита или любого другого противоракового препарата, соответственно. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ вводят пациенту после того, как уровень 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или, в подобных вариантах осуществления настоящего изобретения, любого другого противоракового препарата, в организме не окажется ниже физиологически активного уровня.
Под словосочетанием "предлагается для введения в отсутствие или отдельно от" подразумевается, что комбинация метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитора EGFR может быть введена не позднее, чем за одну неделю, две недели, три недели, один месяц, два месяца или три месяца до введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или, в подобных вариантах осуществления настоящего изобретения, любого другого противоопухолевого препарата, соответственно. То есть любой из компонентов метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ или ингибитор EGFR может быть введен не позднее, чем за одну неделю, две недели, три недели, месяц, два месяца или три месяца до введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или любого другого противоопухолевого препарата, соответственно. Или комбинацию метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитора EGFR можно вводить не раньше, чем через одну неделю, две недели, три недели, один месяц, два месяца или три месяца после введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или любого другого противоопухолевого препарата, соответственно. То есть, любой из компонентов метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ или ингибитор EGFR можно вводить не ранее чем через одну неделю, две недели, три недели, один месяц, два месяца или три месяца после введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или любого другого противоопухолевого препарата.
Метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитор EGFR могут быть введены одновременно или последовательно. В случае последовательного введения либо метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ вводят первым, и затем вводят ингибитор EGFR, либо ингибитор EGFR вводят первым, и затем вводят метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ.
Интервал времени между введениями зависит от свойств лекарственного препарата и может варьировать от нескольких часов до нескольких дней. Метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ могут вводиться пациенту один раз или два раза в день, раз в два дня или раз в три дня, один раз или два раза в неделю, или раз в две недели или раз в три недели. Ингибитор EGFR можно вводить, например, раз в два дня или раз в три дня, один раз или два раза в неделю, или один раз в две недели или один раз в три недели.
Комбинацию метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитора EGFR можно вводить пациенту в отсутствие 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов или других противораковых препаратов в течение периода времени, составляющего по меньшей мере одному дню или по меньшей мере одной неделе, или двум неделям, или трем неделям, или одному месяцу, или двум месяцам, или трем месяцам, или шести месяцам, или одному году, или двум годам. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанную комбинацию вводят в течение периода времени, составляющего по меньшей менее три месяца.
Цетуксимаб, предпочтительно, вводят при дозе от 10 мг до 1000 мг, предпочтительно 100-800 мг. Доза для внутривенного вливания составляет по меньшей мере 50 мг/м2 (площадь поверхности тела), предпочтительно по меньшей мере 100 мг/м2, более предпочтительно по меньшей мере 250 мг/м2 или приблизительно 400 мг/м2. Максимальная доза составляет приблизительно 500 мг/м2. Указанную дозу регулируют индивидуально и, таким образом, она может изменяться, например, в зависимости от состояния и физиологии пациента. Дозу можно, например, вводить подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, интраназально или перорально.
Метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ предпочтительно вводят при дозе от 100 мкг до 1000 мг, предпочтительно при дозе 100-200 мг. Суточная доза составляет от 1 до 1000 мг, в частности находится в диапазоне от 100 мг до 500 мг. Доза составляет по меньшей мере 10 мг/м2, предпочтительно по меньшей мере 20 мг/м2, более предпочтительно по меньшей мере 50 мг/м2, наиболее предпочтительно по меньшей мере 100 или 200 мг/м2. Максимальная доза составляет приблизительно 5 г/м2 или,предпочтительно 1 или 500 мг/м2. Указанную дозу регулируют индивидуально и, таким образом, она может изменяться, например, в зависимости от состояния и физиологии пациента. Дозу можно, например, вводить подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, интраназально или перорально.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также содержать неактивные ингредиенты, такие как инертный наполнитель, или фармацевтически приемлемые адъюванты, носители, консерванты, аскорбиновую кислоту, восстановители, аскорбат, антиоксиданты и т.д., которые хорошо известны специалистам из данной области техники.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению может быть сформулирована с использованием традиционных производственных способов. Часть комбинации, содержащей метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ, можно, например, изготовить с помощью способов, аналогично используемым для получения лейковорина. Метилен-ТГФ по настоящему изобретению также можно получить, как описано в PCT/EP2004/006944 и относящихся к ней патентных документах.
Примерами онкологических заболеваний, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, являются рак молочной железы, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, рак мезотелиомы, рак легких, включая немелкоклеточный рак легких, рак яичников, рак эндометрия, рак шейки, периферическая Т-клеточная лимфома (PTCL), меланома, опухоли мозга, аденокарцинома, рак пищевода и остеосаркома. Тем не менее, с помощью фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно лечить любое онкологическое заболевание.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначена для лечения онкологического заболевания, где первичная опухоль, метастазы лимфатических узлов и/или отдаленные метастазы имеют статус KRAS дикого типа или статус дикого типа в кодонах 12 и 13 KRAS.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения онкологического заболевания, включающий назначение пациенту фармацевтически активного количества ингибитора EGFR и фармацевтически активного количества метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ.
Следует понимать, что варианты осуществления настоящего изобретения, раскрытые в отношении аспекта настоящего изобретения, касающегося продукта, относятся, где это применимо, и к аспекту настоящего изобретения, касающегося способа, и наоборот. Все свойства указанных соединений, которые описаны выше со ссылкой на аспект, касающийся продукта по изобретению, применимы также и аспекту настоящего изобретения, касающегося способа, и наоборот.
В одном из вариантов осуществления способа лечения онкологического заболевания по настоящему изобретению, указанный ингибитор EGFR выбран из гефитиниба, эрлотиниба и лапатиниба; поликлональных или моноклональных антител - ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб, панитумумаб, залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб; и ингибиторы EGFR приведены в таблице 1. Ингибитором EGFR, предпочтительно, является моноклональное антитело. Более предпочтительно, моноклональным антителом является цетуксимаб или панитумумаб.
В предпочтительном варианте осуществления способа по настоящему изобретению указанным метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ является биологически активный изомер соответствующего вещества. Предпочтительно, пациенту вводят метилен-ТГФ и, наиболее предпочтительно, вводят [6R]-метилен-ТГФ.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ включает введение комбинации или композиции ингибитора EGFR и метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ в отсутствие или отдельно от 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита. В другом варианте осуществления настоящего изобретения комбинацию или композицию ингибитора EGFR и метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ вводят в отсутствие или отдельно от других противораковых препаратов.
Под словосочетанием "предлагается для введения в отсутствие или отдельно от" подразумевается, что комбинация метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитора EGFR может быть введена не позднее, чем за одну неделю, две недели, три недели, один месяц, два месяца или три месяца до введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или, в подобных вариантах осуществления настоящего изобретения, любого другого противоопухолевого препарата, соответственно. То есть любой из компонентов метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ или ингибитор EGFR может быть введен не позднее, чем за одну неделю, две недели, три недели, месяц, два месяца или три месяца до введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или любого другого противоопухолевого препарата, соответственно. Или комбинацию метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и EGFR ингибитор можно вводить не раньше, чем через одну неделю, две недели, три недели, один месяц, два месяца или три месяца после введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или любого другого противоопухолевого препарата, соответственно. То есть любой из компонентов метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ или ингибитор EGFR можно вводить не ранее чем через одну неделю, две недели, три недели, один месяц, два месяца или три месяца после введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или любого другого противоопухолевого препарата.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ включает введение пациенту метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ из комбинации не позднее, чем за три недели или две недели, или 7 дней, или 5 дней, или 3 дня, или 48 ч, или 36 ч, или 24 ч до введения 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или любого другого противоопухолевого препарата. В одном из вариантов 5-FU и/или аналоги, пролекарства и/или метаболиты или любой другой противоопухолевый препарат не вводят пациенту прежде, чем уровень в организме метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ не снизится ниже физиологически активного уровня. Способ может также или альтернативно включать введение метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ пациенту не ранее чем через 6 час или 12 ч, или 24 ч, или 48 ч, 3 дня, или 4 дня, или 5 дней, или 7 дней, или две недели, или три недели после введения 5-FU и/или его аналогов, пролекарств и/или метаболитов или любого другого противоракового препарата или любого другого фармацевтически активного агента, соответственно. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ вводят пациенту после того, как уровень 5-FU и/или его аналога, пролекарства и/или метаболита или, в подобных вариантах осуществления настоящего изобретения, любого другого противоракового препарата в организме не снизится ниже физиологически активного уровня.
Метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитор EGFR можно вводить в определенных дозах, через определенные интервалы времени и в определенном порядке, как указано выше для аспекта настоящего изобретения, касающегося продукта. Метилен-ТГФ, ТГФ или метил-ТГФ и ингибитор EGFR могут, например, вводиться последовательно или одновременно.
Подлежащее лечению онкологическое заболевание может быть выбрано из рака груди, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака печени, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака пищевода, рака мезотелиомы, рака легких, включая немелкоклеточный рак легких, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки, периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL), меланомы, опухолей головного мозга, аденокарциномы, рака пищевода и остеосаркомы. Тем не менее, с помощью фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно лечить любое онкологическое заболевание.
Термин "химиотерапевтическое средство" или "противораковый агент", или "противораковый препарат", используемый в данном описании, относится к лекарственному средству для лечения онкологического заболевания, т.е. относится к агенту/активному ингредиенту, обладающему противораковым или противоопухолевым действием. Подобный эффект может включать подавление роста опухоли, уменьшение объема опухоли, индуцирование гибели клеток опухоли, подавление образования метастазов, предотвращение рецидива опухоли.
Термин "пациент", используемый в данном описании, относится к любому человеку или отличному от человека млекопитающему, который нуждается в лечении с помощью способов, набора химических реагентов или фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Термин "лечение", используемый в данном описании, относится как к лечению, с целью излечить или облегчить симптомы различных типов онкологического заболевания, так и к лечению, с целью предотвратить развитие онкологического заболевания или предотвратить рецидивы онкологического заболевания. В частности, солидные опухоли хорошо подходят для того, чтобы их можно было лечить согласно настоящему изобретению. Тем не менее, можно лечить как солидные, так и несолидные опухоли.
Термин "фармацевтически активное количество", используемый в данном описании, относится к дозе вещества, которая дает желаемый фармакологический и/или терапевтический эффект. Желаемый фармакологический и/или терапевтический эффект заключается, как указано выше, в излечивании или облегчении симптомов различных типов онкологических заболеваний, а также в предотвращении развития онкологического заболевания.
Термин "физиологически активный уровень", используемый в данном описании, относится к уровню вещества в организме пациента, например, к находящейся в системном кровообращении концентрации, при которой достигается желаемый физиологический эффект. Ниже указанного уровня физиологическое действие не достигается или не обнаруживается. Физиологическим эффектом противоракового средства может быть, например, подавление роста опухоли, уменьшение объема опухоли, индуцирование гибели клеток опухоли, подавление образования метастазов, предотвращение рецидива опухоли.
Термин "эффективность" химиотерапевтического или противоракового лечения относится к его способности влиять на клетки опухоли и раковые клетки, а также к улучшению клинических результатов лечения. Подобную эффективность можно определить, например, путем измерения ремиссии, времени прогрессирования, скорости ответной реакции и выживаемости. Методы измерения подобных параметров хорошо разработаны в данной области техники. Например, противоопухолевое действие может быть определено путем определения размера опухоли и размера опухоли с течением времени.
Пример
Назначение: Определение противоопухолевой эффективности метилен-ТГФ в комбинации с цетуксимабом на модели ксенотрансплантата колоректальной аденокарциномы LoVo. LoVo представляет собой клеточную линию, которая чувствительна к цетуксимабу и 5-FU.
План эксперимента: В общей сложности 50 женским особям мышей NCr nu/nu (10 на группу) в возрасте 8-12 недель подкожно в бок вводили 1×107 опухолевых клеток LoVo в 50%-ном матригеле. Через семь дней им вводили внутрибрюшинно инъекции в соответствии со схемой, приведенной в таблице 1. Животных наблюдали индивидуально. Конечной точкой эксперимента была масса опухоли в 1000 мм3 или истечение 75 дней, в зависимости от того, что наступало первым. За пациентами, у которых достигнут лечебный эффект, можно наблюдать и дольше. По достижении конечной точки животных умерщвляли. Массу тела (г) и объем опухоли (мм3) измеряли в дни 1, 2, 3, 4, 5, 7, 11, 14, 18, 21, 25, 28, 32, 35, 39, 42, 46, 49, 53, 56, 60, 63, 67, 70 и 74.
| Таблица 1 Лечебные группы и дозирование |
||||
| Группа | Носитель | Цетуксимаб (100 мг/кг, biwkх4) | 5-FU (100 мг/кг, qwkх3) | Метилен-ТГФ (45 мг/кг, 3/4/3/4/3) |
| 1 | Х | |||
| 2 | Х | |||
| 3 | Х | Х | ||
| 4 | Х | Х | ||
| 5 | Х | Х | Х | |
| biwk = раз в две недели. qwk = раз в неделю. 3/4/3/4/3 = лечение в течение трех дней, отсутствие лечения на 4-й день. |
||||
Результаты
Сводка полученных данных приведена в таблице 2.
| Таблица 2 Обзор |
|||||
| Группа | Количество TP | Количество связанных с лечением смертей | Количество не связанных с лечением смертей | Среднее время до конечной точки (дни) | Процесс замедления роста опухоли (TGD) |
| 1 | 10 | 0 | 0 | 25,5 | - |
| 2 | 8 | 0 | 1 | 56,7 | 122 |
| 3 | 8 | 0 | 0 | 61 | 139 |
| 4 | 5 | 0 | 0 | 69,4 | 172 |
| 5 | 5 | 0 | 0 | 72 | 182 |
Объем опухоли
Изменение среднего объема опухоли с течением времени показано на фиг.1. Животные в группе, получавшей носитель, т.е. в 1-й группе, достигали конечной точки рано. Из фигуры видно, что метилен-ТГФ оказывает благотворное влияние на рост опухоли и усиливает противоопухолевый эффект цетуксимаба. Неожиданно оказалось, что положительный эффект метилен-ТГФ наблюдается даже в отсутствие 5-FU.
Время выживания
График Каплана-Мейера, показывающий время до конечной точки, т.е. интервал времени, в течение которого масса опухоли достигает 1000 мм3, или 75 дней, для соответствующих групп приведен на фиг.2. Кривая Каплана-Мейера (время до конечной точки) показывает положительный эффект метилен-ТГФ, при этом метилен-ТГФ усиливает благотворное влияние цетуксимаба. Логарифмический ранговый критерий показывает, что существует статистически значимое различие между группами лечения даже в том случае, когда исключается группа, получавшая носитель.
Масса тела
Масса тела указывает, насколько тяжелыми являются побочные эффекты лечения, и слабое развитие массы тела указывает на более неблагоприятные побочные эффекты. Обе лечебные группы с метилен-ТГФ, т.е. группы 3 и 5, показали весьма сходное развитие массы тела, что показано на фиг.3. Группой с самым плохим развитием массы тела, начиная с 28-го дня и далее, была 4 группа, которая получала цетуксимаб и 5-FU.
Заключение
Как оказалось, группа, которая получала цетуксимаб в комбинации с 5-FU и метилен-ТГФ, показала самое благоприятное развитие с учетом как объема опухоли, т.е. подавления роста опухоли, так и массы тела, т.е. менее тяжелых побочных эффектов. Группа, которая получала только цетуксимаб, показала наименее благоприятное развитие с учетом объема опухоли, но показала увеличение массы, больше, чем в других группах, включая группу, получавшую носитель. Удивительно, что метилен-ТГФ усиливает действие цетуксимаба против роста опухоли даже в отсутствие 5-FU.
Claims (6)
1. Способ лечения колоректальной аденокарциномы, включающий введение композиции, содержащей в эффективном количестве метилентетрагидрофолат и цетуксимаб, где способ лечения не включает использование 5-фторурацила, его аналогов, пролекарств и/или метаболитов.
2. Способ лечения по п. 1, где 5-фторурацил и/или указанные аналоги, пролекарства и/или метаболиты 5-фторурацила метаболизируются в FdUMP.
3. Способ лечения по п. 1, где указанным лечением колоректальной аденокарциномы является подавление роста опухоли.
4. Способ лечения по п. 1, где указанным лечением колоректальной аденокарциномы является уменьшение объема опухоли.
5. Способ лечения по п. 1, где цетуксимаб предназначен для введения в количестве, составляющем по меньшей мере 50 мг/м2, предпочтительно по меньшей мере 100 мг/м2, более предпочтительно по меньшей мере 250 мг/м2, 400 мг/м2 или 500 мг/м2 и максимально 1000 мг/м2.
6. Способ лечения по п. 1, где метилентетрагидрофолат предназначен для введения в количестве, составляющем по меньшей мере 10 мг/м2, предпочтительно по меньшей мере 20 мг/м2, более предпочтительно по меньшей мере 50 мг/м2, наиболее предпочтительно по меньшей мере 100 мг/м2, 200 мг/м2 или 500 мг/м2 и максимально 5 г/м2.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12151993.8 | 2012-01-20 | ||
| EP12151993.8A EP2617421A1 (en) | 2012-01-20 | 2012-01-20 | Tetrahydrofolates in combination with EGFR-inhibitors in the use of treating cancer |
| PCT/EP2013/050973 WO2013107883A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-01-18 | Tetrahydrofolates in combination with egfr-inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014134050A RU2014134050A (ru) | 2016-03-20 |
| RU2619335C2 true RU2619335C2 (ru) | 2017-05-15 |
Family
ID=47603679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014134050A RU2619335C2 (ru) | 2012-01-20 | 2013-01-18 | Тетрагидрофолаты в комбинации с ингибиторами egfr |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9675617B2 (ru) |
| EP (2) | EP2617421A1 (ru) |
| JP (1) | JP6174044B2 (ru) |
| CN (1) | CN104114173A (ru) |
| AU (1) | AU2013210979B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014017331A2 (ru) |
| CA (1) | CA2860889A1 (ru) |
| ES (1) | ES2687293T3 (ru) |
| NZ (1) | NZ626271A (ru) |
| PL (1) | PL2804609T3 (ru) |
| RU (1) | RU2619335C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013107883A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3446704A1 (en) * | 2017-08-24 | 2019-02-27 | Isofol Medical AB | [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy |
| EP3446703A1 (en) * | 2017-08-24 | 2019-02-27 | Isofol Medical AB | 6r]-mthf multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy |
| KR20190112711A (ko) * | 2017-02-14 | 2019-10-07 | 이소폴 메디컬 에이비 | 혈장 2'-데옥시우리딘 (dUrd) 및 티미딜레이트 신타제 억제를 증가시키는 방법 |
| WO2019160735A1 (en) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Gamma polyglutamated tetrahydrofolates and uses thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991017660A1 (en) * | 1990-05-11 | 1991-11-28 | Spears Colin P | 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent |
| WO2005060973A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Biofol Ab | Reduction of toxicity of multi-targeting antifolates |
| US7132554B2 (en) * | 2004-03-16 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Therapeutic synergy of anti-cancer compounds |
| EA008056B1 (ru) * | 2001-09-03 | 2007-02-27 | Кэнсе Рисёч Текнолоджи Лимитед | Противораковые комбинации |
| US20070280944A1 (en) * | 2004-04-02 | 2007-12-06 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Use of 5,10-Methylene Tetrahydrofolate for the Treatment of Cancer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376658A (en) | 1990-05-11 | 1994-12-27 | University Of Southern California | 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent |
| CH697021A5 (de) | 2003-06-26 | 2008-03-31 | Merck Eprova Ag | Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen von 5, 10-Methylentetrahydrofolat. |
| CN1942189A (zh) * | 2004-04-02 | 2007-04-04 | 阿德文特克斯药物有限公司 | 5,10－亚甲基四氢叶酸在癌症治疗中的用途 |
| KR20080074201A (ko) | 2005-12-02 | 2008-08-12 | 어드벤트륵스 파마슈티칼스, 인크. | 5,10 메틸렌테트라히드로폴레이트의 안정한 약학 조성물 |
| WO2008109349A1 (en) | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved regimen for treating cancer with 5-fluorouracil, 5,10-methylenetetrahydrofolate and capecitabine |
| US20110053879A1 (en) | 2008-02-08 | 2011-03-03 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Picoplatin and amrubicin to treat lung cancer |
| US20100047314A1 (en) | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Osteogenex Inc. | Folinic acid derivatives for promoting bone growth |
-
2012
- 2012-01-20 EP EP12151993.8A patent/EP2617421A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-01-18 BR BR112014017331A patent/BR112014017331A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-01-18 NZ NZ626271A patent/NZ626271A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-01-18 PL PL13701040T patent/PL2804609T3/pl unknown
- 2013-01-18 EP EP13701040.1A patent/EP2804609B1/en not_active Not-in-force
- 2013-01-18 CN CN201380005511.6A patent/CN104114173A/zh active Pending
- 2013-01-18 JP JP2014552645A patent/JP6174044B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-18 AU AU2013210979A patent/AU2013210979B2/en not_active Ceased
- 2013-01-18 ES ES13701040.1T patent/ES2687293T3/es active Active
- 2013-01-18 WO PCT/EP2013/050973 patent/WO2013107883A1/en not_active Ceased
- 2013-01-18 RU RU2014134050A patent/RU2619335C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-01-18 US US14/372,701 patent/US9675617B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-18 CA CA2860889A patent/CA2860889A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991017660A1 (en) * | 1990-05-11 | 1991-11-28 | Spears Colin P | 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent |
| EA008056B1 (ru) * | 2001-09-03 | 2007-02-27 | Кэнсе Рисёч Текнолоджи Лимитед | Противораковые комбинации |
| WO2005060973A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Biofol Ab | Reduction of toxicity of multi-targeting antifolates |
| US7132554B2 (en) * | 2004-03-16 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Therapeutic synergy of anti-cancer compounds |
| US20070280944A1 (en) * | 2004-04-02 | 2007-12-06 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Use of 5,10-Methylene Tetrahydrofolate for the Treatment of Cancer |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Christopher R Garrett "Cetuximab in the treatment of patients with colorectal caancer", Expert -pin.Biol. Ther., Jul, 11(7), 937-49. * |
| Guido R.Zanni "Colorectal cancer: A New Paradigm", Published Online: Friday, June 1, 2007, Pharmacy_Times, найдено в Интернет на сайте: http://www.pharmacytimes.com/publications/issue/2007/2007-06/2007-06-6567. * |
| Negrier S et. all "Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil", Groupe Francais d Immunotherapie, Federation Nationale des Centres de Lutte, Contre le Cancer, J Clin Oncol. 2000 Dec 15;18(24):4009-15, . * |
| Negrier S et. all "Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil", Groupe Francais d Immunotherapie, Federation Nationale des Centres de Lutte, Contre le Cancer, J Clin Oncol. 2000 Dec 15;18(24):4009-15, реферат. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2804609A1 (en) | 2014-11-26 |
| WO2013107883A1 (en) | 2013-07-25 |
| AU2013210979B2 (en) | 2017-09-28 |
| BR112014017331A2 (pt) | 2016-02-10 |
| RU2014134050A (ru) | 2016-03-20 |
| US9675617B2 (en) | 2017-06-13 |
| CN104114173A (zh) | 2014-10-22 |
| NZ626271A (en) | 2016-07-29 |
| EP2617421A1 (en) | 2013-07-24 |
| EP2804609B1 (en) | 2018-06-13 |
| AU2013210979A1 (en) | 2014-07-10 |
| PL2804609T3 (pl) | 2019-04-30 |
| JP2015504080A (ja) | 2015-02-05 |
| ES2687293T3 (es) | 2018-10-24 |
| JP6174044B2 (ja) | 2017-08-02 |
| CA2860889A1 (en) | 2013-07-25 |
| US20150017158A1 (en) | 2015-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI772354B (zh) | 在基於5-氟尿嘧啶的化療中[6r]-亞甲基四氫葉酸的多次推注施用 | |
| RU2619335C2 (ru) | Тетрагидрофолаты в комбинации с ингибиторами egfr | |
| JP2024059767A (ja) | 癌治療のための方法及び医薬組成物 | |
| US20150018361A1 (en) | Anti-tumor activity of reduced folates like methylene-tetrahydrofolate | |
| TWI752147B (zh) | [6r]-亞甲基四氫葉酸-在基於5-氟尿嘧啶的化療中有效的葉酸替代物 | |
| EP3305318A1 (en) | [6r]-5,10-methylenetetrahydrofolate in 5-fluorouracil based chemotherapy | |
| HK1203152B (en) | Tetrahydrofolates in combination with egfr-inhibitors | |
| HK1203152A1 (en) | Tetrahydrofolates in combination with egfr-inhibitors | |
| WO2018065445A1 (en) | [6r]-mthf multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy | |
| WO2018065446A1 (en) | [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy | |
| HK40047408A (en) | [6r]-mthf multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy | |
| HK40014587A (en) | Methods for treating colorectal and metastatic colorectal cancers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20180307 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210119 |