RU2619214C1 - METHOD FOR PREDICTION OF MODERATELY DIFFERENTIATED ENDOMETRIOID UTERINE BODY T1N0M0 CARCINOMA COURSE IN CASE OF PRIMARY TUMOUR SIZE WITHIN 1 cm - Google Patents
METHOD FOR PREDICTION OF MODERATELY DIFFERENTIATED ENDOMETRIOID UTERINE BODY T1N0M0 CARCINOMA COURSE IN CASE OF PRIMARY TUMOUR SIZE WITHIN 1 cm Download PDFInfo
- Publication number
- RU2619214C1 RU2619214C1 RU2015156528A RU2015156528A RU2619214C1 RU 2619214 C1 RU2619214 C1 RU 2619214C1 RU 2015156528 A RU2015156528 A RU 2015156528A RU 2015156528 A RU2015156528 A RU 2015156528A RU 2619214 C1 RU2619214 C1 RU 2619214C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- topoisomerase
- alpha
- course
- t1n0m0
- moderately differentiated
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 title description 3
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 208000005431 Endometrioid Carcinoma Diseases 0.000 claims description 19
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 208000028730 endometrioid adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 7
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 4
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 4
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 3
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000801505 Homo sapiens DNA topoisomerase 2-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000009875 Ki-67 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010020437 Ki-67 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100033587 DNA topoisomerase 2-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000008972 Laurence-Moon syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008705 Mucin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000144952 Peromyscus californicus Species 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 102000046688 human TOP2A Human genes 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000011824 leiomyosarcoma of the corpus uteri Diseases 0.000 description 1
- 208000005541 limb-mammary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к патологической анатомии, онкологии, гинекологии, и может быть использовано для прогноза течения умереннодифференцированных эндометриоидных карцином тела матки T1N0M0 и последующего обоснования целесообразности адьювантной терапии.The invention relates to medicine, namely to pathological anatomy, oncology, gynecology, and can be used to predict the course of moderately differentiated endometrioid carcinomas of the uterine body T1N0M0 and the subsequent justification of the feasibility of adjuvant therapy.
В течение последних лет активно изучаются различные молекулярные маркеры, такие как циклооксигеназы (СОХ-2, СОХ-1), муцины (MUC-1, MUC-2), рецепторы эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), антиген Ki-67, онкобелок HER2/neu при самой распространенной разновидности рака тела матки эндометриоидной аденокарциноме (см. интернет-ресурс: http://cyberleninka.ru/article/n/molekulyarnye-markery-raka-sheyki-i-tela-matki-kak-prognosticheskie-faktory#ixzz3stSZ3Dsp). Белок Ki-67 относится к семейству ядерных белков и отражает участие клеток в процессах пролиферации.In recent years, various molecular markers have been actively studied, such as cyclooxygenases (COX-2, COX-1), mucins (MUC-1, MUC-2), estrogen receptors (ER) and progesterone (PR), Ki-67 antigen, oncoprotein HER2 / neu with the most common type of cancer of the uterine body, endometrioid adenocarcinoma (see Internet resource: http://cyberleninka.ru/article/n/molekulyarnye-markery-raka-sheyki-i-tela-matki-kak-prognosticheskie- faktory # ixzz3stSZ3Dsp). Protein Ki-67 belongs to the family of nuclear proteins and reflects the participation of cells in proliferation processes.
Высокая степень экспрессии Ki-67 свидетельствует о неблагоприятном прогнозе у больных раком тела матки (см. «Молекулярные маркеры рака шейки и тела матки как прогностические факторы», Кайрбаев М.Р., Чингисова Ж.К., Кукубасов Е.К., Клиническая медицина Казахстана, №3 (29), 2013, ст. 42-46).A high degree of Ki-67 expression indicates an unfavorable prognosis in patients with uterine body cancer (see "Molecular markers of cervical and uterine cancer as prognostic factors", Kairbaev MR, Chingisova Zh.K., Kukubasov E.K., Clinical medicine of Kazakhstan, No. 3 (29), 2013, Art. 42-46).
Белок топоизомераза 2 альфа (Topoisomerase IIα, (ТОР2альфа)) представляет собой фермент, который контролирует и определяет топологические состояния ДНК во время транскрипции и репликации, с ним связывают развитие лекарственной резистентности при химиотерапии опухолей.The protein topoisomerase 2 alpha (Topoisomerase IIα, (TOP2 alpha)) is an enzyme that monitors and determines the topological state of DNA during transcription and replication, and it is associated with the development of drug resistance during tumor chemotherapy.
Известно применение маркера Ki-67 для повышения точности прогнозирования пятилетней выживаемости без прогрессирования у больных раком почечной лоханки и мочеточника после радикального хирургического лечения (см. патент RU №2281698 С1, МПК А61В 10/00, G01N 33/53 «Способ прогнозирования пятилетней выживаемости без прогрессирования у больных раком почечной лоханки и мочеточника после радикального хирургического лечения», опубл. 20.08.2006, Бюл. №23). Авторы изобретения в биоптате подсчитывают количество Ki-67 антиген-положительных клеток в не менее чем пятнадцати полях зрения и определяют индекс пролиферации, рассчитывая его среднее, минимальное и максимальное значения, рассчитывают показатель пятилетней выживаемости без прогрессирования рака (S) по формуле: S=0,38×Кi-67M+0,02×Ki-67Min-0,24×Ki-67Max, где Ki-67Min - минимальное значение индекса пролиферации Ki-67 после исследования 15 полей зрения, Ki-67Max - максимальное значение индекса пролиферации Ki-67 после исследования 15 полей зрения, Ki-67M - среднее значение индекса пролиферации Ki-67 после исследования 15 полей зрения. При значениях S<22 прогнозируют пятилетнюю выживаемость без прогрессирования рака. Однако, на наш взгляд, предлагаемый авторами способ оценки неспецифичен для эндометриоидных карцином тела матки.It is known to use the Ki-67 marker to increase the accuracy of predicting five-year progression-free survival in patients with cancer of the renal pelvis and ureter after radical surgical treatment (see patent RU No. 2281698 C1, IPC АВВ 10/00, G01N 33/53 “Method for predicting five-year survival without progression in patients with cancer of the renal pelvis and ureter after radical surgical treatment ", publ. 08/20/2006, Bull. No. 23). The inventors in a biopsy count the number of Ki-67 antigen-positive cells in at least fifteen fields of view and determine the proliferation index, calculating its average, minimum and maximum values, calculate the five-year survival rate without cancer progression (S) by the formula: S = 0 , 38 × Ki-67M + 0.02 × Ki-67Min-0.24 × Ki-67Max, where Ki-67Min is the minimum value of the Ki-67 proliferation index after examining 15 fields of view, Ki-67Max is the maximum value of the Ki proliferation index -67 after examination of 15 fields of view, Ki-67M - average value and Dex proliferation Ki-67 after examining 15 fields of view. At S <22, five-year survival without cancer progression is predicted. However, in our opinion, the method of assessment proposed by the authors is not specific for endometrioid carcinomas of the uterus.
Также из патентных источников известно использование маркеров Ki-67 и топоизомеразы 2 альфа (Topoisomerase IIα) для прогнозирования общей выживаемости больных с лейомиосаркомой тела матки I-II стадии (см. заявка на изобретение №2013140844/15 «Способ прогнозирования общей выживаемости больных с лейомиосаркомой тела матки I-II стадии», приоритет от 04.09.2013, дата публикации заявки: 10.04.2015. Бюл. №10). Способ включает в себя определение степени злокачественности, размера опухоли и проведение иммуногистохимического определения экспрессии маркера Ki 67. Сущностью способа является то, что определяют стадию FIGO после экстирпации матки с придатками, степень злокачественности по FNCLCC и дополнительно проводят иммуногистохимические исследование уровня экспрессии маркеров BrdU, CD31, Topoisomerase IIα, HSP70, исследование рецепторного статуса опухоли на эстрогены и прогестерон; плоидометрию; гистохимическое исследование ядрышковых организаторов (AgNORs) опухолевых клеток и эндотелия на степень зрелости сосудов опухоли; определяют плотность микроциркуляторного русла перитуморозной зоны опухоли и рассчитывают прогностическую значимость каждого параметра по формуле с вычислением клинико-морфо-биомолекулярного показателя (КМБП): КМБП=Х1+Х2+Х3…+Х12, где X - это клинико-морфологические и биомолекулярные параметры, а характеристики и значения экспрессии исследованных параметров выражают в баллах: Х1 - (ПМЦР) перитуморозной зоны до 62,4 в 2 мм2 - 0 баллов, более 62,4 в мм2 - 9 баллов; Х2 - плоидность ядер до 9,4 с - 0, более 9,4 с - 9 баллов; Стр.: 1 RU 2013140844 A, RU 2013140844 А; Х3 - число AgNORs ядер до 22,1 - 0 баллов, более 22,1 - 3 балла; Х4 - экспрессия BrdU до 6,3% - 0 баллов, более 6,3% - 3 балла; Х5 - зрелые сосуды опухоли 0 баллов, незрелые сосуды опухоли 3 балла; Х6 - степень злокачественности по FNLCC G1 - 0 баллов, G2 - 2 балла, G3 - 3 балла; Х7 - реакция HSP70 цитоплазматическая, ядерно-цитоплазматическая - 0 баллов, реакция HSP70 ядерно-ядрышковая - 3 балла; Х8 - экспрессия Ki-67 до 16,2% - 0 баллов, более 16,2% - 3 балла; Х9 - интенсивность Topoisomerase II +, ++ - 0 баллов, +++ - 3 балла; X10 - рецепторный статус (по РП) позитивный - 0 баллов, негативный - 3 балла; X11 - стадия FIGO I - 0 баллов, II - 3 балла; X12 - размер опухоли до 7 см - 0 баллов, более 7 см - 3 балла; и в зависимости от суммы баллов прогнозируют общую выживаемость больных с ЛМС: I группа - от 0 до 20 баллов с благоприятным прогнозом, II группа - от 21 до 40 баллов с относительно неблагоприятным (промежуточным) прогнозом, III группа - более 40 баллов с неблагоприятным прогнозом.The use of Ki-67 markers and topoisomerase 2 alpha (Topoisomerase IIα) for predicting the overall survival of patients with stage I-II uterine leiomyosarcoma is also known from patent sources (see patent application No. 20133140844/15 “Method for predicting the overall survival of patients with body leiomyosarcoma uterus of the I-II stage ", priority from 09/04/2013, application publication date: 04/10/2015. Bull. No. 10). The method includes determining the degree of malignancy, tumor size and conducting an immunohistochemical determination of the expression of the Ki 67 marker. The essence of the method is that the FIGO stage is determined after hysterectomy with appendages, the degree of malignancy by FNCLCC and immunohistochemical studies of the expression level of BrdU, CD31 markers are carried out, Topoisomerase IIα, HSP70, study of the receptor status of a tumor for estrogen and progesterone; ploidometry; histochemical examination of the nucleolar organizers (AgNORs) of tumor cells and endothelium by the degree of maturity of the tumor vessels; determine the density of the microvasculature of the peritumor zone of the tumor and calculate the prognostic significance of each parameter by the formula with the calculation of the clinico-morpho-biomolecular index (BMI): BMI = X1 + X2 + X3 ... + X12, where X is the clinical, morphological and biomolecular parameters, and characteristics and expression values of the studied parameters are expressed in points: X1 - (PMR) of the peritumor zone up to 62.4 in 2 mm 2 - 0 points, more than 62.4 in mm 2 - 9 points; X2 - nucleus ploidy up to 9.4 s - 0, more than 9.4 s - 9 points; Page: 1 RU 2013140844 A, RU 2013140844 A; X3 - the number of AgNORs nuclei up to 22.1 - 0 points, more than 22.1 - 3 points; X4 - expression of BrdU up to 6.3% - 0 points, more than 6.3% - 3 points; X5 - mature vessels of the tumor 0 points, immature vessels of the tumor 3 points; X6 - malignancy according to FNLCC G1 - 0 points, G2 - 2 points, G3 - 3 points; X7 - reaction HSP70 cytoplasmic, nuclear cytoplasmic - 0 points, reaction HSP70 nuclear-nucleolar - 3 points; X8 - expression of Ki-67 to 16.2% - 0 points, more than 16.2% - 3 points; X9 - intensity of Topoisomerase II +, ++ - 0 points, +++ - 3 points; X10 - receptor status (according to RP) positive - 0 points, negative - 3 points; X11 - stage FIGO I - 0 points, II - 3 points; X12 - tumor size up to 7 cm - 0 points, more than 7 cm - 3 points; and depending on the total score, the overall survival of patients with LMS is predicted: group I - from 0 to 20 points with a favorable prognosis, group II - from 21 to 40 points with a relatively unfavorable (intermediate) prognosis, group III - more than 40 points with a poor prognosis .
Критерии выбора метода адьювантной специальной терапии у нерепродуктивных больных раком тела матки T1N0M0 G2 эндометриоидной аденокарциномы основываются на площади поражения опухолью не более 1 см и глубины инвазии до
Также известно применение топоизомеразы 2 альфа в качестве прогностического биомаркера в химиотерапии рака (см. Human topoisomerase II alpha as a prognostic biomarker in cancer chemotherapy. Интернет-ресурс: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26482620). Значения экспрессии топоизомеразы 2 альфа помогают в диагностике рака и в прогнозе прогрессирования заболевания, общей выживаемости пациентов и позволяют рассчитать ответ на терапию.The use of topoisomerase 2 alpha as a prognostic biomarker in cancer chemotherapy is also known (see Human topoisomerase II alpha as a prognostic biomarker in cancer chemotherapy. Internet resource: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26482620) . The expression values of topoisomerase 2 alpha help in the diagnosis of cancer and in predicting the progression of the disease, the overall survival of patients and can calculate the response to therapy.
Из других литературных источников известно использование топоизомеразы 2 альфа как предиктора эффективности адъювантной химиотерапии при раке эндометрия (см. интернет-ресурс: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26588239). Авторами установлено, что у больных с гиперэкспрессией топоизомеразы 2 альфа можно прогнозирвать худший прогноз по сравнению с теми, у кого не наблюдается экспрессии топоизомеразы 2 альфа.From other literature sources, the use of topoisomerase 2 alpha is known as a predictor of the effectiveness of adjuvant chemotherapy for endometrial cancer (see Internet resource: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26588239). The authors found that patients with overexpression of topoisomerase 2 alpha can predict a worse prognosis than those who do not show expression of topoisomerase 2 alpha.
Известна роль таких показателей как ER, PR, C-ErbB-2 и Ki-67 в развитии карциномы эндометрия и их соотношение с клинико-морфологическими особенностями (интернет-ресурс: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26434913). Аномальная экспрессия ER, PR, C-erbB2 и Ki-67 может играть важную роль в злокачественной трансформации и дифференциации клеток эндометрия, поэтому их совместное обнаружение может быть важным и иметь большое значение для прогноза карциномы эндометрия.The role of such indicators as ER, PR, C-ErbB-2 and Ki-67 in the development of endometrial carcinoma and their relationship with clinical and morphological features is known (Internet resource: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed / 26434913). Abnormal expression of ER, PR, C-erbB2 and Ki-67 can play an important role in the malignant transformation and differentiation of endometrial cells, therefore, their joint detection can be important and of great importance for the prognosis of endometrial carcinoma.
Техническим результатом предлагаемого нами изобретения является повышение точности и информативности прогноза течения умереннодифференцированных эндометриоидных карцином матки, позволяющего обосновать целесообразность и объем адъювантной терапии.The technical result of our invention is to increase the accuracy and informativeness of the prognosis of the course of moderately differentiated uterine endometrioid carcinomas, which allows us to justify the feasibility and extent of adjuvant therapy.
Технический результат достигают тем, что при размерах первичной опухоли в пределах 1 см определяют клетки опухоли матки, экспрессирующие Ki-67, топоизомеразу 2 альфа, рассчитывают коэффициент соотношения топоизомераза 2 альфа/Ki-67 и при значении коэффициента менее или равно 0,8 прогнозируют благоприятный исход без проведения адъювантной терапии, а при значении коэффициента более 0,8 прогнозируют неблагоприятное течение заболевания и рекомендуют проведение адъювантной терапии.The technical result is achieved when uterine tumor cells expressing Ki-67, topoisomerase 2 alpha are determined at the size of the primary tumor within 1 cm, the ratio of topoisomerase 2 alpha / Ki-67 is calculated and, if the coefficient is less than or equal to 0.8, a favorable outcome without adjuvant therapy, and if the coefficient value is more than 0.8, an unfavorable course of the disease is predicted and adjuvant therapy is recommended.
Выбор в качестве маркеров эндометриоидных карцином матки таких белков, как Ki-67, топоизомеразы 2 альфа обусловлен их ролью в определении пролиферативной, митотической активности опухолевой ткани.The choice of proteins such as Ki-67 and topoisomerase 2 alpha as markers of uterine endometriotic carcinomas is due to their role in determining the proliferative, mitotic activity of tumor tissue.
Выбранный нами набор белков позволил оценить биологические потенции умереннодифференцированных эндометриоидных карцином тела матки T1N0M0 в зависимости от уровня коэффициента соотношения топоизомераза 2 альфа/Ki-67 менее или равно 0,8 или более 0,8.Our set of proteins made it possible to estimate the biological potencies of moderately differentiated endometrioid carcinomas of the uterine body T1N0M0 depending on the level of the ratio coefficient of topoisomerase 2 alpha / Ki-67 less than or equal to 0.8 or more than 0.8.
В таблице 1 представлены результаты сравнительного исследования иммуногистохимических маркеров рецепторов к белку пролиферации Ki-67, топоизомеразе 2 альфа в срезах умереннодифференцированных эндометриоидных карцином тела матки у 20 пациенток при коэффициенте соотношения топоизомераза 2 альфа/Ki-67 менее или равно 0,8 (1 группа) и у 20 пациенток с умереннодифференцированными аденокарциномами при коэффициенте соотношения топоизомераза 2 альфа/Ki-67 более 0,8 (2 группа).Table 1 presents the results of a comparative study of immunohistochemical markers of the Ki-67 proliferation protein, topoisomerase 2 alpha in sections of moderately differentiated endometrioid carcinomas of the uterine body in 20 patients with a ratio of topoisomerase 2 alpha / Ki-67 of less than or equal to 0.8 (group 1) and in 20 patients with moderately differentiated adenocarcinomas with a ratio of topoisomerase 2 alpha / Ki-67 ratio of more than 0.8 (group 2).
При сравнении результатов исследования между двумя группами пациенток обнаружено, что у пациенток первой группы индекс пролиферации Ki-67 составил не более 20% ядер клеток, отмечался низкий уровень активности топоизомеразы 2 альфа (не более 10% ядер клеток), коэффициент соотношения топоизомераза 2 альфа/Ki-67 составил не более 0,8.When comparing the results of the study between two groups of patients, it was found that in the patients of the first group, the Ki-67 proliferation index amounted to no more than 20% of the cell nuclei, a low level of topoisomerase 2 alpha activity (not more than 10% of the cell nuclei), topoisomerase ratio 2 alpha / Ki-67 was not more than 0.8.
Во второй группе пациенток с эндометриодными карциномами тела матки имелось повышение уровня пролиферативной активности опухоли Ki-67 (80-90%), гиперэкспрессия топоизомеразы 2 альфа (65-75%), коэффициент соотношения топоизомераза 2 альфа/Ki-67 составил более 0,8.In the second group of patients with endometriotic carcinomas of the uterus, there was an increase in the level of proliferative activity of the Ki-67 tumor (80-90%), overexpression of topoisomerase 2 alpha (65-75%), the coefficient of topoisomerase 2 alpha / Ki-67 ratio was more than 0.8 .
Подобных иммуногистохимических исследований при комплексной иммуногистохимической оценке умереннодифференцированных эндометриоидных карцином тела матки в доступной нам научно-медицинской и патентной литературе не встречалось.Similar immunohistochemical studies in a comprehensive immunohistochemical evaluation of moderately differentiated endometrioid carcinomas of the uterus in the available medical, scientific and patent literature were not found.
Сравнительный анализ известных способов комплексной оценки предлагаемого нами способа позволяет выявить его новизну и отличия от известных.A comparative analysis of the known methods for a comprehensive assessment of our proposed method allows us to identify its novelty and differences from the known.
Новизна способа комплексной иммуногистохимической оценки умереннодифференцированных эндометриоидных карцином эндометрия заключается в определении коэффициента соотношения маркеров топоизомераза 2 альфа/Ki-67 с целью повышения точности и информативности прогноза течения умереннодифференцированных эндометриоидных карцином матки, что, в свою очередь, обосновывает необходимость проведения профилактической адъювантной терапии.The novelty of the method for complex immunohistochemical evaluation of moderately differentiated endometrioid carcinomas of the endometrium consists in determining the ratio of the markers of topoisomerase 2 alpha / Ki-67 markers in order to increase the accuracy and informativeness of the prognosis of the course of moderately differentiated endometrioid carcinomas of the uterus, which, in turn, justifies the need for preventive therapy.
Предлагаемый нами способ оценки осуществляют следующим образом.Our proposed evaluation method is as follows.
1. После хирургического удаления матки, из ткани опухоли готовили стандартные блоки, 2 парафиновых среза толщиной 3-5 микрон по стандартной методике, депарафинировали в ксилоле и регидратировали в батарее спиртов. Два среза использовали для проведения иммуногистохимической реакции с маркерами Ki-67, топоизомеразы 2 альфа.1. After surgical removal of the uterus, standard blocks were prepared from the tumor tissue, 2 paraffin sections 3-5 microns thick according to the standard method, were dewaxed in xylene and rehydrated in a battery of alcohols. Two sections were used to carry out an immunohistochemical reaction with markers Ki-67, topoisomerase 2 alpha.
Последовательность этапов проведения реакции с каждым из маркеров совпадала.The sequence of stages of the reaction with each of the markers coincided.
2. Иммуногистохимическое исследование по оценке экспрессии Ki-67, топоизомеразы 2 альфа проводили по стандартной методике. Для открытия антигенных детерминант проводили обработку срезов в цитратном буфере [рН 6,0] в течение 30 минут при 95°С на водяной бане.2. An immunohistochemical study evaluating the expression of Ki-67, topoisomerase 2 alpha was carried out according to standard methods. To open antigenic determinants, sections were processed in citrate buffer [pH 6.0] for 30 minutes at 95 ° C in a water bath.
3. Инкубацию с первичными антителами проводили в течение ночи при 4°С. В качестве первичных антител при оценке экспрессии Ki-67 топоизомеразы 2 альфа использовали мышиные моноклональные антитела к данным маркерам (фирма производитель DAKO Corp).3. Incubation with primary antibodies was performed overnight at 4 ° C. Mouse monoclonal antibodies to these markers (manufactured by DAKO Corp) were used as primary antibodies in assessing the expression of Ki-67 topoisomerase 2 alpha.
4. Для визуализации реакции антиген-антитело использовали стрептавидин-биотиновую тест-систему [DAKO Corp] согласно инструкции. В качестве хромогена использовали ДАБ+[DAKO Corp].4. To visualize the antigen-antibody reaction, the streptavidin-biotin test system [DAKO Corp] was used according to the instructions. DAB + [DAKO Corp] was used as a chromogen.
5. Затем срезы докрашивали гематоксилином и заключали в бальзам.5. Then the sections were stained with hematoxylin and enclosed in a balm.
6. Реакцию оценивали с применением светового микроскопа (увеличение ×40) по следующим критериям. Количество положительных клеток оценивали в зонах, содержащих их максимальное количество. В качестве негативного контроля использовали иммуногистохимическую реакцию без добавления первичных антител.6. The reaction was evaluated using a light microscope (magnification × 40) according to the following criteria. The number of positive cells was evaluated in areas containing their maximum number. An immunohistochemical reaction without the addition of primary antibodies was used as a negative control.
Показано, что у пациенток с умереннодифференцированными эндометриоидными карциномами тела матки T1N0M0 имелись два типа иммуногистохимических изменений Ki-67, топоизомеразы 2 альфа и их соотношения (менее или равно 0,8 и более 0,8).It was shown that in patients with moderately differentiated endometrioid carcinomas of the uterine body T1N0M0, there were two types of immunohistochemical changes in Ki-67, topoisomerase 2 alpha, and their ratio (less than or equal to 0.8 and more than 0.8).
У пациенток первой группы в опухолях матки индекс пролиферации Ki-67 составил не более 20% ядер клеток, низкий уровень активности топоизомеразы 2 альфа (не более 10% ядер клеток), коэффициент соотношения топоизомераза 2 альфа/Ki-67 составил не более 0,8.In patients of the first group in uterine tumors, the Ki-67 proliferation index was no more than 20% of the cell nuclei, low topoisomerase 2 alpha activity (no more than 10% of the cell nuclei), the topoisomerase 2 alpha / Ki-67 ratio was not more than 0.8 .
У пациенток второй группы в опухолях матки отмечалось значительное повышение уровня пролиферативной активности опухоли Ki-67 (80-90%), гиперэкспрессия топоизомеразы 2 альфа (65-75%), коэффициент соотношения топоизомераза 2 альфа/Ki-67 составил более 0,8.In patients of the second group, uterine tumors showed a significant increase in the level of Ki-67 tumor proliferative activity (80-90%), overexpression of topoisomerase 2 alpha (65-75%), the ratio of topoisomerase 2 alpha / Ki-67 ratio was more than 0.8.
Приводим клинические примеры использования способаHere are clinical examples of the use of the method
Пример 1. Больная X., 1964 года рождения, с верифицированным на догоспитальном этапе диагнозом: рак тела матки (эндометриоидная карцинома) T1N0M0, оперирована по стандартной методике: пангистерэктомия, тазовая лимфаденэтомия.Example 1. Patient X., born in 1964, with a diagnosis verified at the prehospital stage: cancer of the uterus (endometrioid carcinoma) T1N0M0, was operated on according to the standard method: panhisterectomy, pelvic lymphadenomy.
Макроскопически первичная опухоль располагалась в верхнем сегменте матки и по протяженности не превышала в диаметре 1,0 см.Macroscopically, the primary tumor was located in the upper segment of the uterus and did not exceed 1.0 cm in diameter.
Послеоперационное морфологическое исследование выявило наличие G2 эндометриоидной карциномы в виде трубчатых структур, выстланных атипическими железистым эпителием; глубина инвазии опухоли в миометрий до
Ядерный индекс в опухолевых железах составил не более 0,4. Индекс пролиферации Ki-67 составил 18%, экспрессия топоизомеразы 2 альфа 10%, коэффициент соотношения топоизомераза 2 альфа/Ki-67 составил 0,55, что позволило установить низкие агрессивные потенции G2 эндометриоидной аденокарциномы у данной больной и не проводить пациентке превентивную адъювантную лучевую терапию. Подобная тактика не протоворечит стандарту лечения больных с T1N0M0G2 эндометриоидной аденокарциномы.The nuclear index in the tumor glands was not more than 0.4. The Ki-67 proliferation index was 18%, topoisomerase 2 alpha expression was 10%, the topoisomerase 2 alpha / Ki-67 ratio was 0.55, which made it possible to establish low aggressive potencies of G2 endometrioid adenocarcinoma in this patient and prevent the patient from receiving preventive adjuvant radiation therapy . Such tactics do not contradict the standard of treatment for patients with T1N0M0G2 endometrioid adenocarcinoma.
Срок наблюдения пациентки 29 месяцев без признаков рецидива и метастазов.The observation period of the patient is 29 months without signs of relapse and metastases.
Пример 2. Больная Ж., 1968 года рождения с верифицированным амбулаторно диагнозом: рак тела матки T1NxM0, прооперирована в объеме пангистерэктомии, тазовой лимфаденэтомии.Example 2. Patient J., born in 1968 with a verified outpatient diagnosis: cancer of the uterine body T1NxM0, was operated on in the scope of panhisterectomy, pelvic lymphadenomy.
Макроскопически опухоль располагалась в области дна, размерами 0,8×1,1 см.Macroscopically, the tumor was located in the bottom, with dimensions of 0.8 × 1.1 cm.
Послеоперационное патогистологическое исследование выявило наличие G2 эндометриоидной аденокарциномы с инвазией менее 50% толщины стенки матки; лимфатические узлы интактны. Ядерный индекс в опухолевых железах составил более 0,7; индекс пролиферации Ki-67 составил 65%, а экспрессия топоизомеразы 2 альфа 70%, коэффициент соотношения топоизомераза 2 альфа / Ki-67 составил 1,07 - более 0,8 референтного значения.Postoperative histopathological examination revealed the presence of G2 endometrioid adenocarcinoma with an invasion of less than 50% of the thickness of the uterine wall; the lymph nodes are intact. The nuclear index in the tumor glands was more than 0.7; the Ki-67 proliferation index was 65%, and topoisomerase 2 alpha expression was 70%, the topoisomerase 2 alpha / Ki-67 ratio was 1.07 - more than 0.8 of the reference value.
Несмотря на небольшие размеры первичной опухоли, инвазию в миометрий менее
Больная наблюдается 34 месяца без признаков рецидивов и метастазов.The patient is observed for 34 months without signs of relapse and metastases.
Подобным способом был уточнен прижизненный диагноз 40 больным раком тела матки T1N0M0.In a similar way, a lifetime diagnosis of 40 patients with cancer of the uterine body T1N0M0 was clarified.
Разработанный способ определения агрессивного поведения умерееннодифференцированных эндометриоидных карцином тела матки T1N0M0 при размерах первичной опухоли в пределах 1 см является промышленно применимым. С помощью этих прогностических факторов можно прогнозировать течение заболевания и планировать лечебные мероприятия.The developed method for determining the aggressive behavior of moderately differentiated endometrioid carcinomas of the uterine body T1N0M0 with the size of the primary tumor within 1 cm is industrially applicable. Using these prognostic factors, you can predict the course of the disease and plan treatment measures.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015156528A RU2619214C1 (en) | 2015-12-28 | 2015-12-28 | METHOD FOR PREDICTION OF MODERATELY DIFFERENTIATED ENDOMETRIOID UTERINE BODY T1N0M0 CARCINOMA COURSE IN CASE OF PRIMARY TUMOUR SIZE WITHIN 1 cm |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015156528A RU2619214C1 (en) | 2015-12-28 | 2015-12-28 | METHOD FOR PREDICTION OF MODERATELY DIFFERENTIATED ENDOMETRIOID UTERINE BODY T1N0M0 CARCINOMA COURSE IN CASE OF PRIMARY TUMOUR SIZE WITHIN 1 cm |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2619214C1 true RU2619214C1 (en) | 2017-05-12 |
Family
ID=58716068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015156528A RU2619214C1 (en) | 2015-12-28 | 2015-12-28 | METHOD FOR PREDICTION OF MODERATELY DIFFERENTIATED ENDOMETRIOID UTERINE BODY T1N0M0 CARCINOMA COURSE IN CASE OF PRIMARY TUMOUR SIZE WITHIN 1 cm |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2619214C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007022214A2 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Genentech, Inc. | Apoptosis sensivity to ap02l/trail by testing for galnac-t14 expression in cells/tissues |
| RU2299690C1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-05-27 | ФГУ Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ФГУ ЦНИРРИ) | Method for predicting survival rate in patients with endometrioid cancer of uterine body |
| RU2504326C1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-01-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России) | Method of predicting unfavourable course of locally spread forms of human papilloma virus-associated cervical cancer |
-
2015
- 2015-12-28 RU RU2015156528A patent/RU2619214C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007022214A2 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Genentech, Inc. | Apoptosis sensivity to ap02l/trail by testing for galnac-t14 expression in cells/tissues |
| RU2299690C1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-05-27 | ФГУ Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ФГУ ЦНИРРИ) | Method for predicting survival rate in patients with endometrioid cancer of uterine body |
| RU2504326C1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-01-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России) | Method of predicting unfavourable course of locally spread forms of human papilloma virus-associated cervical cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БОЖЕНКО В.К. Профиль экспрессии генов как фактор прогноза при пролиферативных заболеваниях органов репродуктивной системы//Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России, 2012, Т2, N12 он лайн, найдено в Интернет на (http://cyberleninka.ru/article/n/profil-ekspressii-genov-kak-faktor-prognoza-pri-proliferativnyh-zabolevaniyah-organov-reproduktivnoy-sistemy) 12.12.2016. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Granato et al. | HE4 in the differential diagnosis of ovarian masses | |
| Huang et al. | Progress in the study of lymph node metastasis in early-stage cervical cancer | |
| Chen et al. | Clinicopathological significance of overexpression of TSPAN1, Ki67 and CD34 in gastric carcinoma | |
| Monteiro et al. | EMMPRIN expression in oral squamous cell carcinomas: correlation with tumor proliferation and patient survival | |
| Todo et al. | Clinical significance of tumor volume in endometrial cancer: a Japan–Korea cooperative study | |
| Salzano et al. | The prognostic role of the pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) and tumor depth of invasion (DOI) in early-stage squamous cell carcinomas of the oral tongue | |
| Yin et al. | The levels of Ki-67 positive are positively associated with lymph node metastasis in invasive ductal breast cancer | |
| Xia et al. | Expression of AEG-1 and microvessel density correlates with metastasis and prognosis of oral squamous cell carcinoma | |
| Wu et al. | Frequent and increased expression of human METCAM/MUC18 in cancer tissues and metastatic lesions is associated with the clinical progression of human ovarian carcinoma | |
| CN107003318B (en) | Biomarkers for melanoma disease progression | |
| CN102216470A (en) | Methods of diagnosing cancer and determining overall and disease-free survival of cancer patients | |
| Li et al. | Reduced E-cadherin expression is associated with lymph node metastases in laryngeal squamous cell carcinoma | |
| Tuomi et al. | Risk-stratification of endometrial carcinomas revisited: a combined preoperative and intraoperative scoring system for a reliable prediction of an advanced disease | |
| Xu et al. | Significance of TFF3 protein and Her-2/neu status in patients with gastric adenocarcinoma | |
| Chen et al. | The incidence and prognosis value of perineural invasion in rectal carcinoma: from meta-analyses and real-world clinical pathological features | |
| Pei et al. | Study on the expression of S100A4 and HMGA1 in endometrial carcinoma and their correlation with metastasis | |
| Madeira et al. | Comparison of immunohistochemical analysis with estrogen receptor SP1 and 1D5 monoclonal antibodies in breast cancer | |
| RU2619214C1 (en) | METHOD FOR PREDICTION OF MODERATELY DIFFERENTIATED ENDOMETRIOID UTERINE BODY T1N0M0 CARCINOMA COURSE IN CASE OF PRIMARY TUMOUR SIZE WITHIN 1 cm | |
| Wasuthit et al. | Predictive factors of axillary lymph node metastasis in breast cancer | |
| RU2299690C1 (en) | Method for predicting survival rate in patients with endometrioid cancer of uterine body | |
| Yan et al. | SYF2 is upregulated in human epithelial ovarian cancer and promotes cell proliferation | |
| WO2013132001A1 (en) | Prognostic biomarkers for survival after treatment of a cancer disease with radiotherapy and/or chemotherapy | |
| Cho et al. | Poor prognostic factors in surgically resected stage I non-small cell lung cancer: histopathologic and immunohistochemical analysis | |
| Huang et al. | Cluster of differentiation 24 expression is an independent prognostic factor of adverse outcome in cervical carcinoma | |
| RU2762493C1 (en) | Method for preoperative prediction of the risk of recurrence in patients with stage t1 endometrial cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171229 |