RU2616533C1 - Method for everolimus therapy efficiency prediction for patients with metastatic renal cancer - Google Patents
Method for everolimus therapy efficiency prediction for patients with metastatic renal cancer Download PDFInfo
- Publication number
- RU2616533C1 RU2616533C1 RU2016109384A RU2016109384A RU2616533C1 RU 2616533 C1 RU2616533 C1 RU 2616533C1 RU 2016109384 A RU2016109384 A RU 2016109384A RU 2016109384 A RU2016109384 A RU 2016109384A RU 2616533 C1 RU2616533 C1 RU 2616533C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- protein
- everolimus
- tor
- phospho
- vegf
- Prior art date
Links
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 title claims description 12
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 title claims description 11
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 title claims description 11
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 title claims description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 title claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims abstract description 4
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 claims abstract 5
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 claims abstract 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 2
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 abstract description 4
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 5
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 5
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000011330 nonpapillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033714 40S ribosomal protein S6 Human genes 0.000 description 1
- 101710107638 40S ribosomal protein S6 Proteins 0.000 description 1
- 101001082110 Acanthamoeba polyphaga mimivirus Eukaryotic translation initiation factor 4E homolog Proteins 0.000 description 1
- 101001082109 Danio rerio Eukaryotic translation initiation factor 4E-1B Proteins 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000006108 VHL Human genes 0.000 description 1
- 101150046474 Vhl gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, касается возможности прогнозирования эффективности терапии эверолимусом у больных с метастатическим раком почки и может быть использовано для персонифицированного назначения таргетного агента в лечении данной категории пациентов.The invention relates to medicine, specifically to oncology, concerns the possibility of predicting the effectiveness of everolimus therapy in patients with metastatic kidney cancer and can be used for personified use of a targeted agent in the treatment of this category of patients.
Рак почки в большинстве случаев представлен светлоклеточным почечноклеточным подтипом [5], ассоциированным с мутационными изменениями белка фон Хиппель-Линдау, увеличением содержания ядерного фактора HIF-1, гиперэкспрессией эндотелиального фактора роста (VEGF), активацией тирозинкиназных путей [7] и ключевой серин/треониновой протеинкиназой m-TOR [2]. Таргетная терапия на сегодняшний день является наиболее эффективным методом лечения метастатического рака почки (мПКР) [1]. В клинической практике помимо тирозинкиназных ингибиторов, широкое применение нашли ингибиторы m-TOR, в частности эверолимус («Афинитор», Novartis).Kidney cancer in most cases is represented by a clear cell renal cell subtype [5] associated with mutational changes in the von Hippel-Lindau protein, an increase in the content of nuclear factor HIF-1, overexpression of endothelial growth factor (VEGF), activation of tyrosine kinase pathways [7] and key serine / threonine protein kinase m-TOR [2]. Targeted therapy is by far the most effective treatment for metastatic kidney cancer (mCCR) [1]. In clinical practice, in addition to tyrosine kinase inhibitors, m-TOR inhibitors, in particular, everolimus (Afinitor, Novartis), are widely used.
В настоящее время активно ведется поиск молекулярных маркеров, позволяющих предсказать эффективность применения данной группы препаратов у пациентов с мПКР, т.к. существующие прогностические шкалы Motzer и Heng, основанные на клинико-лабораторных показателях, в большей степени рассматриваются в отношении возможного исхода заболевания [4, 6].A search is currently underway for molecular markers to predict the effectiveness of this group of drugs in patients with mRCC, as Existing Motzer and Heng prognostic scales based on clinical and laboratory indicators are considered to a greater extent with respect to the possible outcome of the disease [4, 6].
С представленных позиций поиск новых предикторных маркеров, сопряженных с эффективностью таргетной терапии мПКР, является крайне актуальным.From the presented positions, the search for new predictor markers associated with the effectiveness of targeted therapy for mCCR is extremely relevant.
Наиболее близким к заявляемому является способ, описанный Siming Li с соавторами (2014). Перед проведением терапии эвералимусом у пациентов с мПКР иммуногистохимически в ткани опухоли, полученной после оперативного этапа лечения, было определено наличие либо отсутствие экспрессии фосфорилированного АКТ (phospho-AKT), phospho-m-TOR, инициирующего фактора 4Е (eIF4E) и 40S рибосомального белка S6 (S6RP). При анализе полученных данных авторы пришли к выводу, что клиническая эффективность эверолимуса сопряжена с положительной сочетанной экспрессией m-TOR и S6RP [8]. При этом количественные значения маркеров в работе не указываются, так же как и не учитываются патогенетические особенности развития рака почки, связанные с гиперэкспрессией ядерного фактора HIF-1 сосудистого эндотелиального фактора роста - VEGF.Closest to the claimed is the method described by Siming Li et al. (2014). Before conducting everalimus therapy in patients with mRCC immunohistochemically in the tumor tissue obtained after the surgical treatment stage, the presence or absence of expression of phosphorylated ACT (phospho-AKT), phospho-m-TOR, initiating factor 4E (eIF4E) and 40S ribosomal protein S6 was determined (S6RP). When analyzing the obtained data, the authors concluded that the clinical efficacy of everolimus is associated with positive combined expression of m-TOR and S6RP [8]. In this case, the quantitative values of markers are not indicated in the work, just as the pathogenetic features of the development of kidney cancer associated with the overexpression of nuclear factor HIF-1 of vascular endothelial growth factor - VEGF are not taken into account.
Новая техническая задача - выявление прогностических критериев, ассоциированных с возможной эффективностью лечения ингибиторами m-TOR, в частности эверолимусом.A new technical task is the identification of prognostic criteria associated with the possible effectiveness of treatment with m-TOR inhibitors, in particular everolimus.
Новый технический результат - повышение точности и информативности способа.A new technical result is an increase in the accuracy and information content of the method.
Технический результат достигается в способе прогнозирования эффективности терапии эверолимусом у больных метастатическим раком почки путем иммуноферментного определения количественного уровня phospho-m-TOR в ткани опухоли. Причем дополнительно в ткани опухоли, полученной при выполнении диагностической биопсии до оперативного этапа лечения, определяют содержание фактора, индуцированного гипоксией HIF-1α, сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF и его рецептора VEGFR2. При значениях HIF-1α, VEGF, VEGFR2 более 16,2 УЕ/ мг белка в лунке; 100,5 и 82,2 пг/мг белка соответственно, а уровне phospho-m-TOR менее 5,5 пг/мг белка прогнозируют высокую эффективность терапии эверолимусом, а при значениях HIF-1α, VEGF, VEGFR2 менее 16,2 УЕ/ мг белка в лунке, 100,5 и 82,2 пг/мг белка соответственно и уровне phospho-m-TOR более 5,5 пг/мг белка прогнозируют низкую эффективность терапии эверолимусом.The technical result is achieved in a method for predicting the effectiveness of everolimus therapy in patients with metastatic kidney cancer by enzyme-linked immunosorbent assay for quantifying the level of phospho-m-TOR in tumor tissue. Moreover, in addition to the tumor tissue obtained by performing a diagnostic biopsy before the surgical treatment stage, the content of the factor induced by hypoxia HIF-1α, vascular endothelial growth factor VEGF and its receptor VEGFR2 is determined. When the values of HIF-1α, VEGF, VEGFR2 more than 16.2 UE / mg protein per well; 100.5 and 82.2 pg / mg protein, respectively, and phospho-m-TOR levels of less than 5.5 pg / mg protein predict high efficacy of everolimus therapy, and with HIF-1α, VEGF, VEGFR2 values less than 16.2 UE / mg of protein per well, 100.5 and 82.2 pg / mg of protein, respectively, and phospho-m-TOR levels of more than 5.5 pg / mg of protein predict low efficacy of everolimus therapy.
Способ осуществляют следующим образом. Для прогнозирования исхода заболевания в опухолевой ткани, полученной при выполнении диагностической биопсии до оперативного лечения, проводят определение содержания HIF-1α, VEGF, его рецептора VEGFR2 и серин/треониновой протеинкиназы phospho-m-TOR. Образцы тканей до определения активности ферментов хранят при температуре -80°С и размораживают не более 1 раза. Перед определением активности исследуемых ферментов замороженную опухолевую ткань гомогенизируют до порошкообразного состояния в жидком азоте. Гомогенат центрифугируют при 2400g и 4°С для получения осадка, который ресуспендируют в 50 мкл 50 mМ Трис-HCl буфера (рН 7,5) и затем центрифугируют при 14000g и 4°С. Полученный супернатант используют для определения экспрессии транскрипционного фактора HIF-1α (hypoxia inducible transcription factor), содержания сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), его рецептора VEGFR2 и серин/треониновой протеинкиназы phospho-m-TOR. Молекулярные показатели определяют иммуноферментным методом.The method is as follows. To predict the outcome of the disease in the tumor tissue obtained by performing a diagnostic biopsy before surgical treatment, the content of HIF-1α, VEGF, its receptor VEGFR2 and serine / threonine protein kinase phospho-m-TOR are determined. Tissue samples before determining the activity of enzymes are stored at a temperature of -80 ° C and thawed no more than 1 time. Before determining the activity of the studied enzymes, the frozen tumor tissue is homogenized to a powder state in liquid nitrogen. The homogenate is centrifuged at 2400g and 4 ° C to obtain a pellet that is resuspended in 50 μl of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5) and then centrifuged at 14000g and 4 ° C. The obtained supernatant is used to determine the expression of the transcription factor HIF-1α (hypoxia inducible transcription factor), the content of vascular endothelial growth factor (VEGF), its receptor VEGFR2 and serine / threonine protein kinase phospho-m-TOR. Molecular indices are determined by enzyme immunoassay.
И при значении HIF-1α более 16,2 УЕ/ мг белка в лунке, содержании сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), его рецептора VEGFR2 более 100,5 и 82,2 пг/мг белка соответственно, уровне серин/треониновой протеинкиназы phospho-m-TOR менее 5,5 пг/мг белка прогнозируют высокую эффективность терапии эверолимусом. При содержании HIF-1α менее 16,2 УЕ/ мг белка в лунке, VEGF и VEGFR2 - менее 100,5 и 82,2 пг/мг соответственно и серин/треониновой протеинкиназы phospho-m-TOR более 5,5 пг/мг белка прогнозируют низкую эффективность терапии эверолимусом.And with a HIF-1α value of more than 16.2 UE / mg protein per well, the content of vascular endothelial growth factor (VEGF), its receptor VEGFR2 more than 100.5 and 82.2 pg / mg protein, respectively, the level of serine / threonine protein kinase phospho- m-TOR less than 5.5 pg / mg protein predict high efficacy of everolimus therapy. With a HIF-1α content of less than 16.2 UE / mg protein per well, VEGF and VEGFR2 less than 100.5 and 82.2 pg / mg, respectively, and serine / threonine protein kinase phospho-m-TOR more than 5.5 pg / mg protein predict low efficiency of treatment with everolimus.
Информативность отобранных критериев подтверждена наличием связи экспрессии транскрипционных, ростовых факторов и phospho-m-TOR с эффективностью терапии ингибитором m-TOR - эверолимусом у больных метастатическим раком почки. В исследование было включено 18 пациентов с метастатическим светлоклеточным почечноклеточным раком (T3-4N0-1M1), получавших лечение на базе отделения общей онкологии ФГБНУ «НИИ онкологии» в период с 2011 по 2015 г. Комбинированное лечение больных предполагало проведение предоперационной таргетной терапии эверолимусом в дозе 10 мг ежедневно в течение двух месяцев с последующим выполнением паллиативной нефрэктомии. Непосредственная эффективность таргетной терапии оценивалась на основании результатов клинического обследования, данных СКТ/МРТ по шкале RECIST.The informational content of the selected criteria was confirmed by the presence of a relationship between the expression of transcription, growth factors and phospho-m-TOR with the effectiveness of therapy with the m-TOR inhibitor - everolimus in patients with metastatic kidney cancer. The study included 18 patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma (T 3-4 N 0-1 M 1 ) who received treatment on the basis of the Department of General Oncology of the Federal State Budget Scientific Institution "Oncology Research Institute" from 2011 to 2015. Combined treatment of patients involved preoperative targeted therapy with everolimus in a dose of 10 mg daily for two months, followed by palliative nephrectomy. The direct effectiveness of targeted therapy was evaluated based on the results of a clinical examination, CT / MRI data on the RECIST scale.
Отмечено, что эффективность таргетной терапии эверолимусом у больных диссеминированным раком почки ассоциируется с исходно высокими уровнями транскрипционного фактора HIF-1, ростового фактора VEGF, его рецептора VEGFR2. Уровень протеинкиназы phospho-m-TOR также может определять ожидаемый ответ на терапию ингибиторами m-TOR. Изначально низкая экспрессия данного маркера коррелирует с высокой эффективностью лечения.It was noted that the effectiveness of targeted therapy with everolimus in patients with disseminated kidney cancer is associated with initially high levels of transcription factor HIF-1, growth factor VEGF, and its receptor VEGFR2. The level of protein kinase phospho-m-TOR can also determine the expected response to therapy with m-TOR inhibitors. Initially, low expression of this marker correlates with high treatment efficacy.
Таким образом, высокие исходные показатели экспрессии транскрипционных факторов, ростового фактора VEGF и его рецептора в сочетании с низким содержанием phospho-m-TOR в опухоли почки ассоциированы с клиническим ответом на терапию эверолимусом, что позволяет рассматривать эти параметры в качестве дополнительных информативных маркеров, предсказывающих эффективность эверолимуса у больных метастатическим раком почки. Thus, high initial expression rates of transcription factors, growth factor VEGF and its receptor in combination with a low phospho-m-TOR content in a kidney tumor are associated with a clinical response to everolimus therapy, which allows us to consider these parameters as additional informative markers predicting efficacy everolimus in patients with metastatic kidney cancer.
Клинические примерыClinical examples
Пример 1. Больной Д., 74 года, обратился в Томский НИИ онкологии, где по результатам комплексного обследования был диагностирован светлоклеточный почечноклеточный рак, стадия G2T2N1M1. Прогноз заболевания по критериям MSKCC был оценен как промежуточный. Проведено исследование опухолевой ткани, полученной при выполнении диагностической биопсии на дооперационном этапе, согласно предлагаемому способу. Получены следующие данные: уровень HIF-1α составлял 4,94 УЕ/мг белка в лунке, содержание VEGF и VEGFR2 - 33,33 и 19,11 пг/мг белка. Экспрессия phospho-m-TOR была равна 14,67 пг/мг белка. Полученные уровни свидетельствовали о предполагаемой низкой эффективности эверолимуса у данного пациента. Лечение больного включало в себя проведение 2-месячного курса предоперационной таргетной терапии ингибитором m-TOR - эверолимусом в дозе 10 мг 1 раз в сутки, по окончании которого была оценена его эффективность по критериям RECIST. На фоне терапии отмечено прогрессирование заболевания с развитием полиорганной недостаточности и смертью пациента в течение 3-х месяцев.Example 1. Patient D., 74 years old, turned to the Tomsk Research Institute of Oncology, where, according to the results of a comprehensive examination, he was diagnosed with clear cell renal cell carcinoma, stage G 2 T 2 N 1 M 1 . The prognosis of the disease according to the criteria of MSKCC was assessed as intermediate. A study of tumor tissue obtained by performing a diagnostic biopsy at the preoperative stage, according to the proposed method. The following data were obtained: the level of HIF-1α was 4.94 UE / mg protein per well, the content of VEGF and VEGFR2 was 33.33 and 19.11 pg / mg protein. The expression of phospho-m-TOR was 14.67 pg / mg protein. The obtained levels indicated the alleged low efficiency of everolimus in this patient. Treatment of the patient included a 2-month course of preoperative targeted therapy with an m-TOR inhibitor, everolimus, at a dose of 10 mg once a day, at the end of which its effectiveness was evaluated according to the RECIST criteria. On the background of therapy, the disease progressed with the development of multiple organ failure and the death of the patient within 3 months.
Пример 2. Больная С., 57 лет, обратилась Томский НИИ онкологии, где по результатам комплексного обследования был диагностирован светлоклеточный почечноклеточный рак, стадия G2T1N1M1. При этом прогноз заболевания по критериям MSKCC был оценен как благоприятный. Проведено исследование опухолевой ткани, полученной при выполнении диагностической биопсии на дооперационном этапе согласно предлагаемому способу. Получены следующие данные: уровень HIF-1α составлял 4,26 УЕ/мг белка в лунке, содержание VEGF и VEGFR2 - 13,47 и 55,01 пг/мг белка. Экспрессия phospho-m-TOR была равна 16,43 пг/мг белка. На основании данных молекулярных показателей пациентка была отнесена в группу с плохой прогнозируемой эффективностью терапии эверолимусом. Лечение больной включало в себя проведение 2-месячного курса предоперационной таргетной терапии ингибитором m-TOR - эверолимусом в дозе 10 мг 1 раз в сутки, по окончании которого была оценена его эффективность по критериям RECIST. На фоне терапии отмечено прогрессирование заболевания с развитием полиорганной недостаточности и смертью пациентки в течение 4-х месяцев.Example 2. Patient S., 57 years old, turned to Tomsk Research Institute of Oncology, where according to the results of a comprehensive examination was diagnosed with clear cell renal cell carcinoma, stage G 2 T 1 N 1 M 1 . Moreover, the prognosis of the disease according to the criteria of MSKCC was rated as favorable. A study of tumor tissue obtained by performing a diagnostic biopsy at the preoperative stage according to the proposed method. The following data were obtained: the level of HIF-1α was 4.26 UE / mg protein per well, the content of VEGF and VEGFR2 was 13.47 and 55.01 pg / mg protein. The expression of phospho-m-TOR was 16.43 pg / mg protein. Based on the data of molecular indicators, the patient was assigned to the group with poor predicted efficacy of everolimus therapy. Treatment of the patient included a 2-month course of preoperative targeted therapy with an m-TOR inhibitor - everolimus at a dose of 10 mg once a day, after which its effectiveness was evaluated according to the RECIST criteria. During therapy, the disease progressed with the development of multiple organ failure and the death of the patient within 4 months.
Пример 3. Больной С., 67 лет обратился в Томский НИИ онкологии, где по результатам комплексного обследования был диагностирован светлоклеточный почечноклеточный рак, стадия G2T2N1M1. Прогноз заболевания по критериям MSKCC был оценен как промежуточный. Проведено исследование опухолевой ткани, полученной при выполнении диагностической биопсии на дооперационном этапе, согласно предлагаемому способу. Получены следующие данные: уровень HIF-1α был равен 87,0 УЕ/мг белка в лунке, содержание VEGF и VEGFR2 - 428,0 и 340 пг/мг белка, а уровень phospho-m-TOR был равен 0. Пациент был отнесен в группу с высокой ожидаемой эффективностью эверолимуса. Лечение включало в себя проведение 2-месячного курса предоперационной таргетной терапии эверолимусом в дозе 10 мг 1 раз в сутки, по окончании которого была оценена его эффективность по критериям RECIST. На фоне терапии отмечена стабилизация заболевания, которая продолжалась в течение 10 месяцев.Example 3. Patient S., 67 years old, turned to the Tomsk Research Institute of Oncology, where, according to a comprehensive examination, he was diagnosed with clear cell renal cell carcinoma, stage G2T2N1M1. The prognosis of the disease according to the criteria of MSKCC was assessed as intermediate. A study of tumor tissue obtained by performing a diagnostic biopsy at the preoperative stage, according to the proposed method. The following data were obtained: the HIF-1α level was 87.0 UE / mg protein per well, the VEGF and VEGFR2 content was 428.0 and 340 pg / mg protein, and the phospho-m-TOR level was 0. The patient was assigned to a group with high expected everolimus efficacy. The treatment included a 2-month course of preoperative targeted therapy with everolimus at a dose of 10 mg once a day, after which its effectiveness was evaluated according to the RECIST criteria. During therapy, stabilization of the disease was noted, which lasted for 10 months.
Таким образом, предложенный способ с высокой информативностью позволяет предсказывать ожидаемую эффективность терапии эверолимусом у больных метастатическим раком почки, что немаловажно при выборе вида таргетной терапии.Thus, the proposed method with high information content allows us to predict the expected effectiveness of everolimus therapy in patients with metastatic kidney cancer, which is important when choosing the type of targeted therapy.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описанияSources of information taken into account when compiling the description
1. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Калпинский А.С. Неоадъювантная таргетная терапия у больных почечно-клеточным раком // Онкоурология. - 2015. - №2. - С.23-33. DOI: http://dx.doi.org/10.17650/1726-9776-2015-11-2-23-331. Alekseev B.Ya., Nyushko K.M., Kalpinsky A.S. Neoadjuvant targeted therapy in patients with renal cell carcinoma // Oncourology. - 2015. - No. 2. - S. 23-33. DOI: http://dx.doi.org/10.17650/1726-9776-2015-11-2-23-33
2. Guerin М., Salem N., Walz J., Dermeche S., Gravis G. Major response with sorafenib in advanced renal cell carcinoma after 14 years of follow-up. World Journal of Surgical Oncology. 2013; 11: 243-247.2. Guerin M., Salem N., Walz J., Dermeche S., Gravis G. Major response with sorafenib in advanced renal cell carcinoma after 14 years of follow-up. World Journal of Surgical Oncology. 2013; 11: 243-247.
3. Heng D.Y.C, Xie W., Regan M.M, Harshman L.C, Bjarnason G.A, Vaishampayan U.N, Mackenzie M., Wood L., Donskov F., Tan M. - H. Et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study // www.thelancet.com/oncology // Published online January 9, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70559-43. Heng D.Y.C., Xie W., Regan M.M., Harshman L.C., Bjarnason G.A., Vaishampayan U.N., Mackenzie M., Wood L., Donskov F., Tan M. - H. Et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study // www.thelancet.com/oncology // Published online January 9, 2013 http: //dx.doi. org / 10.1016 / S1470-2045 (12) 70559-4
4. Heng D.Y., Xie W., Regan M., et al. Prognostic factors for overall survival (OS) in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) treated with vascular endothelial growth factor (VEGF)-targeted agents: Results from a large multicenter study. J Clin Oncol. 2009; 27: 5794-5799.4. Heng D.Y., Xie W., Regan M., et al. Prognostic factors for overall survival (OS) in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) treated with vascular endothelial growth factor (VEGF) -targeted agents: Results from a large multicenter study. J Clin Oncol. 2009; 27: 5794-5799.
5. Keefe S.M., Nathanson K.L., Rathmell W.K. The molecular biology of renal cell carcinoma. Semin. Oncol. 2013; 40 (4): 421-428.5. Keefe S.M., Nathanson K.L., Rathmell W.K. The molecular biology of renal cell carcinoma. Semin. Oncol. 2013; 40 (4): 421-428.
6. Motzer R.J., Bacik J., Schwartz L.H., Reuter V., Russo P., Marion S., Mazumdar M. Prognostic Factors for Survival in Previously Treated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22. - 454-463.6. Motzer R.J., Bacik J., Schwartz L.H., Reuter V., Russo P., Marion S., Mazumdar M. Prognostic Factors for Survival in Previously Treated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22.- 454-463.
7. Na X., Wu G., Ryan C.K., Shoen S.R., di'Santagness P.A., messing E.M. Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel-Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia-inducible factor-1 alpha expression in renal cell carcinomas. J. Urol. 2003; 170 (2 Pt 1): 588-592.7. Na X., Wu G., Ryan C.K., Shoen S.R., di'Santagness P.A., messing E.M. Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel-Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia-inducible factor-1 alpha expression in renal cell carcinomas. J. Urol. 2003; 170 (2 Pt 1): 588-592.
8. Siming Li, Yan Kong, Lu Si, Zhihong Chi, Chuanliang Cui, Xinan Sheng.8. Siming Li, Yan Kong, Lu Si, Zhihong Chi, Chuanliang Cui, Xinan Sheng.
Phosphorylation of mTOR and S6RP predicts the efficacy of everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. BMC Cancer 2014, 14: 376/Phosphorylation of mTOR and S6RP predicts the efficacy of everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. BMC Cancer 2014 14: 376 /
http://www.biomedcentral.com/1471-2407/14/376http://www.biomedcentral.com/1471-2407/14/376
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016109384A RU2616533C1 (en) | 2016-03-15 | 2016-03-15 | Method for everolimus therapy efficiency prediction for patients with metastatic renal cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016109384A RU2616533C1 (en) | 2016-03-15 | 2016-03-15 | Method for everolimus therapy efficiency prediction for patients with metastatic renal cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2616533C1 true RU2616533C1 (en) | 2017-04-17 |
Family
ID=58643033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016109384A RU2616533C1 (en) | 2016-03-15 | 2016-03-15 | Method for everolimus therapy efficiency prediction for patients with metastatic renal cancer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2616533C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2750026C1 (en) * | 2020-11-18 | 2021-06-21 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО "ПИМУ" Минздрава России) | Method for predicting targeted therapy effectiveness in patients with light cell kidney cancer |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130211490A1 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Everolimus Eluting Bioabsorbable Renal Artery Stent For Renal Cancer And Inflammatory Disorders |
| RU2519647C2 (en) * | 2007-07-13 | 2014-06-20 | Нестек С.А. | Selection of medications for lung cancer therapy by means of antibody-based matrices |
| RU2558931C2 (en) * | 2010-01-12 | 2015-08-10 | Нестек С.А. | Methods of predicting response of triple negative mammary gland cancer to therapy |
-
2016
- 2016-03-15 RU RU2016109384A patent/RU2616533C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2519647C2 (en) * | 2007-07-13 | 2014-06-20 | Нестек С.А. | Selection of medications for lung cancer therapy by means of antibody-based matrices |
| RU2558931C2 (en) * | 2010-01-12 | 2015-08-10 | Нестек С.А. | Methods of predicting response of triple negative mammary gland cancer to therapy |
| US20130211490A1 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Everolimus Eluting Bioabsorbable Renal Artery Stent For Renal Cancer And Inflammatory Disorders |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| SIMING LI et al. "Phosphorylation of mTOR and S6RP predicts the efficacy of everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma". BMC Cancer 2014 May 28;14:376, , найдено 19.01.2017 из PubMed PMID:24886512.. * |
| ТИМОФЕЕВ И. и др. "Применение эверолимуса у больных метастатическим раком почки, ранее получавших бевацизумаб: проспективное многоцентровое исследование CRAD001LRU02T". Онкорурология, 2015, no 2, с.34-39. * |
| ТИМОФЕЕВ И. и др. "Применение эверолимуса у больных метастатическим раком почки, ранее получавших бевацизумаб: проспективное многоцентровое исследование CRAD001LRU02T". Онкорурология, 2015, no 2, с.34-39. SIMING LI et al. "Phosphorylation of mTOR and S6RP predicts the efficacy of everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma". BMC Cancer 2014 May 28;14:376, реферат, найдено 19.01.2017 из PubMed PMID:24886512.. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2750026C1 (en) * | 2020-11-18 | 2021-06-21 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО "ПИМУ" Минздрава России) | Method for predicting targeted therapy effectiveness in patients with light cell kidney cancer |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bepler et al. | Randomized international phase III trial of ERCC1 and RRM1 expression–based chemotherapy versus gemcitabine/carboplatin in advanced non–small-cell lung cancer | |
| Le et al. | Expression and prognostic significance of a panel of tissue hypoxia markers in head-and-neck squamous cell carcinomas | |
| Wang et al. | CHIP functions as a novel suppressor of tumour angiogenesis with prognostic significance in human gastric cancer | |
| Yamamoto et al. | p53 accumulation is a strong predictor of recurrence in estrogen receptor‐positive breast cancer patients treated with aromatase inhibitors | |
| Yong et al. | Ribosomal proteins RPS11 and RPS20, two stress-response markers of glioblastoma stem cells, are novel predictors of poor prognosis in glioblastoma patients | |
| Gunduz et al. | Platelet to lymphocyte ratio as a new prognostic for patients with metastatic renal cell cancer | |
| Yang et al. | Overexpression of eukaryotic elongation factor 1 alpha-2 is associated with poorer prognosis in patients with gastric cancer | |
| Zhou et al. | HOXB7 mediates cisplatin resistance in esophageal squamous cell carcinoma through involvement of DNA damage repair | |
| JP2019103838A (en) | Biomarkers for radiation treatment | |
| Hu et al. | Nuclear survivin and its relationship to DNA damage repair genes in non-small cell lung cancer investigated using tissue array | |
| CN117230193A (en) | C-MAF state based therapeutic treatment of breast cancer | |
| Honing et al. | CD44, SHH and SOX2 as novel biomarkers in esophageal cancer patients treated with neoadjuvant chemoradiotherapy | |
| Li et al. | Abnormal expression of FLOT1 correlates with tumor progression and poor survival in patients with non-small cell lung cancer | |
| Yun et al. | High expression of transforming acidic coiled coil-containing protein 3 strongly correlates with aggressive characteristics and poor prognosis of gastric cancer | |
| Hsueh et al. | Prognostic significance of pituitary tumour‐transforming gene‐binding factor (PBF) expression in papillary thyroid carcinoma | |
| Brueckl et al. | Prognostic and predictive value of estrogen receptor 1 expression in completely resected non‐small cell lung cancer | |
| Nishikawa et al. | Expression level of phosphorylated-4E-binding protein 1 in radical nephrectomy specimens as a prognostic predictor in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with mammalian target of rapamycin inhibitors | |
| Tolia et al. | Prognostic significance of serum inflammatory response markers in newly diagnosed non‐small cell lung cancer before chemoirradiation | |
| Hektoen et al. | Early increase in circulating carbonic anhydrase IX during neoadjuvant treatment predicts favourable outcome in locally advanced rectal cancer | |
| Hasselbalch et al. | Prospective evaluation of angiogenic, hypoxic and EGFR‐related biomarkers in recurrent glioblastoma multiforme treated with cetuximab, bevacizumab and irinotecan | |
| Sunada et al. | p53 negativity, CDC25B positivity, and metallothionein negativity are predictors of a response of esophageal squamous cell carcinoma to chemoradiotherapy | |
| Sato et al. | Neoadjuvant endocrine therapy with exemestane followed by response‐guided combination therapy with low‐dose cyclophosphamide in postmenopausal patients with estrogen receptor‐positive breast cancer: a multicenter, open‐label, phase II study | |
| Fiala et al. | Epidermal growth factor receptor gene amplification in patients with advanced-stage NSCLC | |
| Shiozaki et al. | Prognostic significance of p21 expression in patients with esophageal squamous cell carcinoma | |
| Jung et al. | Ratio of autoantibodies of tumor suppressor AIMP2 and its oncogenic variant is associated with clinical outcome in lung cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |