RU2611047C2 - Способ обнаружения биоцидного азотсодержащего органического соединения в водном растворе этого соединения - Google Patents
Способ обнаружения биоцидного азотсодержащего органического соединения в водном растворе этого соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2611047C2 RU2611047C2 RU2015123825A RU2015123825A RU2611047C2 RU 2611047 C2 RU2611047 C2 RU 2611047C2 RU 2015123825 A RU2015123825 A RU 2015123825A RU 2015123825 A RU2015123825 A RU 2015123825A RU 2611047 C2 RU2611047 C2 RU 2611047C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sorbent
- aqueous solution
- transition metal
- solution
- modified
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- -1 nitrogen-containing organic compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 23
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 23
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 abstract description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 abstract 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 9
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 9
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 4
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 4
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical class [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 229960002727 cefotaxime sodium Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N cerium(4+) Chemical compound [Ce+4] ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- HGPSVOAVAYJEIJ-XDHOZWIPSA-N 2-[(e)-(3,4-dihydroxyphenyl)-(3-hydroxy-4-oxoniumylidenecyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(=O)C(O)=C\C1=C(C=1C(=CC=CC=1)S(O)(=O)=O)/C1=CC=C(O)C(O)=C1 HGPSVOAVAYJEIJ-XDHOZWIPSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 238000009924 canning Methods 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960001065 cefadroxil monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQTIWNLDFPPCIU-UHFFFAOYSA-N cerium(3+) Chemical compound [Ce+3] XQTIWNLDFPPCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QUQFTIVBFKLPCL-UHFFFAOYSA-L copper;2-amino-3-[(2-amino-2-carboxylatoethyl)disulfanyl]propanoate Chemical compound [Cu+2].[O-]C(=O)C(N)CSSCC(N)C([O-])=O QUQFTIVBFKLPCL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-fluorobenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000004832 voltammetry Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/18—Water
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
Abstract
Изобретение относится к аналитической химии и может быть использовано для определения наличия азотсодержащих противомикробных препаратов (изиниазида, этамбутола и др.) и антибиотиков (цефалоспоринового ряда - цефазолина, цефатоксима, цефуроксима, цефалексина и др.) в исследуемых жидких средах. Способ включает воздействие анализируемой пробой водного раствора на сорбент силикагель, модифицированный обработкой водным раствором соли переходного металла при температуре 50-70°С и величине рН от 3 до 5 в течение 1-1,5 часов и высушенный. По появлению окрашенной зоны на сорбенте судят о наличии в растворе биоцидного азотсодержащего органического соединения. В одном варианте осуществления изобретения используют сорбент, модифицированный солью переходного металла, размещенный в индикаторной трубке, а воздействие на сорбент осуществляют путем пропускания анализируемой пробы через индикаторную трубку. В другом варианте используют гидрофильный материал, содержащий сорбент, модифицированный солью переходного металла, а воздействие на сорбент осуществляют путем нанесения капли анализируемой пробы на указанный материал. Предпочтительно в качестве соли переходного металла использовать соль меди. Для повышения чувствительности анализируемую пробу получают путем пропускания анализируемого водного раствора через концентрирующий патрон для твердофазной экстракции и десорбируют водно-спиртовым раствором. 4 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Изобретение относится к аналитической химии и может быть использовано для определения наличия азотсодержащих противомикробных препаратов (изиниазида, этамбутола и др.) и антибиотиков (цефалоспоринового ряда - цефазолина, цефатоксима, цефуроксима, цефалексина, пеницилинового ряда, пиразинаммида и др.) в исследуемых жидких средах, например, для токсикологического и технического анализа лекарственных средств, в медицине для определения концентрации этих веществ в биосистемах (сыворотке крови, слюне и др.) с целью регулирования введения оптимальных их доз при лечении различных инфекционных заболеваний, при исследовании фармакокинетики и др. Изобретение может быть также применено для определения присутствия указанных противомикробных препаратов и антибиотиков в пищевых продуктах, сточных водах фармацевтических производств.
Притивомикробные препараты и антибиотики применяются в медицине, ветеринарии, пищевой промышленности при консервировании, для обработки пищевых продуктов при их транспортировке. В связи с этим требуется контроль их содержания в лекарственных формах, а также определение их содержания в биологических жидкостях организма человека и животных, продуктов питания, сточных водах фармацевтических предприятий и других объектах.
Известны различные способы количественного определения притивомикробных препаратов и антибиотиков: микробиологические, спектрофотометрические, флуориметрические, хемилюминесцентные, различные варианты хроматографических методов, в т.ч. высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), хроматомасспектрометрия, инверсионная вольтамперометрия, электроаналитическое определение с модифицированными электродами.
Однако для проведения экспрессного анализа биоцидных азотсодержащих органических соединений (противомикробных препаратов и антибиотиков) предпочтительным является использование способов, основанных на использовании определенных свойств антибиотиков: вступать в реакции, сопровождающиеся образованием окрашенных соединений.
Известны спектрофотометрические методы определения антибиотиков, в основном, в лекарственных средах. В частности, известен спектрофотометрический способ определения антибиотиков пенициллиновой группы - ампициллина, амоксициллина, клоксациллина, сулбенициллина, карбенициллина, тикарциллина в готовых лекарственных формах [Amin A.S. Pyrocatechol violet in pharmaceutical analysis. Part I.A spectrophotometric method for the determination of some - Mactam antibiotics in pure and in pharmaceutical dosage forms // Farmaco. - 2001. - V. 56, №3. - P. 211-218], основанный на измерении поглощения (=323-346 нм) продуктом реакции пенициллинов с раствором 1,2,4-триазола, содержащим хлорид ртути (II). Данный способ применим преимущественно для определения вещества в лекарственных формах, составляющих его основу.
Известны спектрофотометрический и спектрофлуориметрический способы определения четырех пенициллинов (амоксициллина, бакампициллина, пиперациллина и сультамициллина) и десяти цефалоспориновых антибиотиков в фармацевтических препаратах, которые основаны на окислении антибиотиков церием(IV) в среде ОДМ H2SO4 при 100°С. Способы включают операцию измерения уменьшения светопоглощения церия (IV) при =317 нм или интенсивности флуоресценции образовавшегося церия(III) при длинах волн возбуждения и испускания 256 и 356 нм соответственно [El Walily М., Gazy A., Belal S. Use of cerium(IV) in the spectrophotometric and spectrofluorimetric determinations of penicillins and cephalosporins in their pharmaceutical preparations // Spectrosc Lett, 2000. - Vol. 33. - №6. - P. 931-948].
Известен спектрофотометрический способ определения ампициллина, амоксициллина и карбенициллина с применением фенольного реактива Фолина-Чокальтеу [Ахмад А.С., Рахман Н., Ислам Ф. Спектрофотометрическое определение ампициллина, амоксициллина и карбенициллина с применением фенольного реактива Фолина-Чокальтеу // Журн. аналит. химии, 2004. - Т. 12. - №2. - С. 138-142]. Смесь определяемых пенициллинов с реактивом при рН 2,25 нагревают в термостатируемой водяной бане при 95±2°С и возникающую синюю окраску образующихся гетерополисоединений измеряют спектрофотометрически при =750 нм для ампициллина и карбенициллина и при =770 нм для амоксициллина.
Однако фармакокинетические исследования, проводимые на биологических средах, требуют определения низких концентраций антибиотиков Cmin<10 мкг/мл, а, следовательно, для данных целей необходим более чувствительный и экспрессный метод.
Данные способы, предназначенные для определения антибиотиков в лекарственных средах, длительны и трудоемки и в силу недостаточной чувствительности не могут быть использованы для анализа биологических жидкостей организма человека и животных, продуктов питания, сточных вод фармацевтических предприятий и других объектов.
Известен способ определения натриевых солей цефотаксима и моногидрата цефадроксила в двух составляющих смесях методом производной спектрофотометрии [Morelli В. Derivative spectrophotometry in the analysis of mixtures of cefotaxime sodium and cefadroxil monohydrate // J Pharm and Biomed Anal., 2003. - Vol. 32. - №2. - P. 257-267]. Способ заключается в снятии спектров поглощения антибиотиков и оценке первой и второй производных спектров поглощения. Пределы чувствительности от 0,28 до 0,51 мг/мл.
Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является спектрофотометрический способ количественного определения пенициллиновых антибиотиков в лекарственных средах, основанный на использовании гидроксамовой реакции при =475 нм [Красникова А.В., Иозеп А.А. Спектрофотометрическое определение пенициллиновых антибиотиков // Хим. фарм. журн., 2003. - Т. 37. - №9. - С. 49-51]. Ацильные соединения, реагируя с гидроксиламином, превращаются в гидроксамовые кислоты, которые с солями железа(III) образуют окрашенные комплексы. Способ заключается в приготовлении растворов антибиотиков, добавлении гидроксиламина для разрушения лактамного кольца в молекулах пенициллинов с образованием гидроксамовых кислот, добавлении хлорида железа для образования окрашенного комплекса пенициллинов с ионами железа и измерении оптической плотности окрашенных соединений антибиотиков с ионами железа(III). Количественное содержание антибиотиков определяют по градуировочному графику. Для построения градуировочного графика используют следующую методику. Получают окрашенные комплексы к точной навеске (от 2 до 6⋅10-3 г) антибиотика добавлением 0,4 мл щелочного раствора гидроксиламина, который получают смешением 2 мл 2 М раствора гидроксиламина гидрохлорида с 1,2 мл 4 н. раствора гидроксида натрия и 0,8 мл 2 н. раствора карбоната калия. Смесь оставляют на 20 мин при 0°С, после чего к ней добавляют 0,5 мл 4 н. раствора соляной кислоты и 0,5 мл 10% раствора хлорида железа(III) в 0,1 н. соляной кислоте и доводят объем раствора дистиллированной водой до 20 мл. Оптическую плотность окрашенных растворов измеряют при 485 и 487 нм на фотоколориметре КФК-3 в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм. Раствор сравнения - те же компоненты без антибиотика.
Однако способ характеризуется длительностью процесса, многостадийностью, требует охлаждения раствора. Кроме того, данный способ предназначен только для определения ампициллина тригидрата и ампициллина натриевой соли, амоксициллина тригидрата и амоксициллина натриевой соли и не может быть распространен на другие группы антибиотиков и биологические среды.
Задачей изобретения является создание экспрессного и чувствительного способа обнаружения азотсодержащих противомикробных препаратов и антибиотиков, например изиниозида, этамбутола и цефатоксима в водных и биологических средах (в том числе в жидкости ротовой полости, сыворотке крови и др.), а также их присутствия в продуктах питания, сточных водах фармацевтических предприятий и других объектах.
Техническим результатом является сокращение времени обнаружения при снижении предела обнаружения антибиотиков и оптимизации метрологических характеристик способа (снижение предела обнаружения, увеличение точности определения, снижение погрешности определения результата).
Кроме того, одним из преимуществ заявляемого способа является возможность использования в полевых условиях, отсутствие необходимости в термической пробоподготовке и использования прибора для осуществления спектрометрического окончания при получении результатов.
Технический результат достигается способом обнаружения биоцидного азотсодержащего органического соединения в водном растворе, по которому воздействуют анализируемой пробой водного раствора на сорбент силикагель, модифицированный обработкой водным раствором соли переходного металла при температуре 50-70°С и величине рН от 3 до 5 в течение 1-1,5 часов и высушенный, и по появлению окрашенной зоны на сорбенте судят о наличии в растворе биоцидного азотсодержащего органического соединения.
В одном варианте осуществления изобретения используют сорбент, модифицированный солью переходного металла, размещенный в индикаторной трубке, а воздействие на сорбент осуществляют путем пропускания анализируемой пробы через индикаторную трубку.
В другом варианте используют гидрофильный материал, содержащий сорбент, модифицированный солью переходного металла, а воздействие на сорбент осуществляют путем нанесения капли анализируемой пробы на указанный материал.
Предпочтительно в качестве соли переходного металла использовать соль меди.
Для повышения чувствительности анализируемую пробу получают путем пропускания анализируемого водного раствора через концентрирующий патрон для твердофазной экстракции и десорбируют водно-спиртовым раствором.
Предложенный способ основан на свойстве образования азотсодержащих органических соединений образовывать окрашенные соединения с солями переходных металлов в водных растворах, но оно осуществляется в растворах в течение некоторого времени (10-15 мин) и при нагревании в течение не менее 5 мин при температуре свыше 60°С или требует добавления реактивов для осуществления предварительных реакций. Факт образования окрашенного соединения на твердом носителе - силикагеле (для алюмогелей, цеолитов и полимерных сорбентов изменение окраски не наблюдалось) практически моментально и при комнатной температуре установлен впервые.
Образование окраски на обработанном солями переходных металлов силикагеле для азотсодержащих органических соединений наблюдалось для различных металлов (медь, железо, кобальт, ртуть, свинец, никель и т.д.), но наиболее интенсивная окраска при более низкой концентрации в растворе определяемого вещества характерна для меди, при этом анионы в составе модифицирующего раствора не влияют на появление окраски, а определяют рН раствора, при котором данное соединение существует в растворенном состоянии при комнатной температуре, поэтому анализ осуществляют при определенном значении рН, сопровождающимся образованием окрашенной зоны сорбции анализируемого соединения.
При использовании индикаторной трубки, заполненной сорбентом, модифицированным солью переходного металла, фиксируют факт образования окрашенной зоны сорбента, образование которой соответствует концентрации антибиотика, предварительно определенной в модельном растворе.
При использовании структурированного гидрофильного материала, модифицированного солью переходного металла, определяют предельную концентрацию анализируемого соединения путем образования окрашенного пятна. При осуществлении способа путем нанесения капли раствора на структурированный материал, содержащий сорбент, модифицированный солями тяжелых металлов, фиксируют факт образования окрашенного пятна, соответствующего концентрации антибиотика, предварительно определенного в модельном растворе.
Предложенный способ осуществляют следующим образом.
Фракцию сорбента силикагеля с размером частиц 0.05-0.1 мм обрабатывают при температуре 50-70°С в течение 1-1,5 часов солями меди при величине рН от 3 до 5, помещают в стеклянную трубку или наносят на структурированный материал и высушивают при температуре 100-110°С в течение 60-90 мин, готовят водные растворы противомикробных препаратов и антибиотиков в дистиллированной воде с концентрацией 1,2 г/л, затем последовательным разбавлением готовят растворы меньших концентраций (0,12; 0,9; 0,7; 0,05; 0,01), пропускают через индикаторные трубки в объеме от 2 мл или наносят на индикаторный материал, фиксируя образование окрашенной зоны. Определяют концентрацию раствора, при которой происходит образование окрашенной зоны.
Объем исследуемого раствора пропускают через индикаторную трубку или наносят каплю на индикаторный материал. При появлении окрашенной зоны в индикаторной трубке или окрашенного пятна на структурированном материале делают вывод о наличии в водном растворе определяемого вещества.
Для анализа сточных вод, концентрация определяемых компонентов которых может быть менее 0,01 г/л, применяется предварительное концентрирование пробы воды на концентрирующих патронах (например: патроны для твердофазной экстракции - Oasis HLB). Для этого 500 мл анализируемой пробы пропускают через концентрирующий патрон для твердофазной экстракции - Oasis HLB, затем десорбируют 5 мл водно-спиртового раствора. Полученный раствор используют в качестве анализируемой пробы.
Пример 1
Определение изиниазида в лекарственных формах, в биологических жидкостях организма человека и животных, продуктов питания
Пропускают от 0.1 до 5 мл водного раствора анализируемого вещества (инъекционные растворы, водные вытяжки из сиропов, микстур, таблеток, биологических жидкостей человека и животных, продуктов питания) через стеклянную трубку, содержащую модифицированный индикаторный сорбент, и фиксируют появление окрашенной зоны.
Пример 2
Определение изиниазида в сточных водах
Проводят концентрирование пробы воды на концентрирующих патронах. Пропускают от 0.1 до 5 мл десорбата анализируемого вещества через стеклянную трубку, содержащую модифицированный индикаторный сорбент, и фиксируют появление окрашенной зоны.
Пример 3
Определение цефатоксима в лекарственных формах, в биологических жидкостях организма человека и животных, продуктах питания
Пропускают от 0.1 до 5 мл водного раствора анализируемого вещества (инъекционные растворы, водные вытяжки из сиропов, микстур, таблеток, биологических жидкостей человека и животных, продуктов питания) через стеклянную трубку, содержащую модифицированный индикаторный сорбент, и фиксируют появление окрашенной зоны.
Пример 4
Определение цефатоксима натрия в сточных водах
Для определения цефотаксима натрия в водной среде с концентрацией 0,0005 г/л объем водного раствора цефотаксима натрия 500 мл пропускают через концентрирующий патрон для твердофазной экстракции - Oasis HLB, затем десорбируют 5 мл водно-спиртового раствора. Пропускают от 0.1 до 5 мл десорбата анализируемого вещества через стеклянную индикаторную трубку, содержащую модифицированный индикаторный сорбент, и фиксируют появление окрашенной зоны.
Индикаторная трубка содержала два слоя сорбента (нижний 2,5 см - силикагель КСКГ, модифицированный 5% водным ацетатом меди при 70°С в течение 1 часа, высушенный при 110°С в течение 1,5 часов, отобрана фракция сорбента 0,1-0,15 мм; верхний 0,5 см - Цеолит NaA (размер пор 4°А) фракция сорбента 0,1-0,15 мм, предварительно просушен при 150°С в течение 2,5 часов).
Пример 5
Определение азотсодержащих противомикробных препаратов и антибиотиков в водных средах
На индикаторный гидрофильный материал наносят одну каплю водного раствора анализируемого вещества или водной вытяжки, образование окрашенного пятна свидетельствует о присутствии вещества в концентрации более 0,1 мг/мл.
Claims (5)
1. Способ обнаружения биоцидного азотсодержащего органического соединения в водном растворе, по которому воздействуют анализируемой пробой водного раствора на сорбент силикагель, модифицированный обработкой водным раствором соли переходного металла при температуре 50-70°С и величине рН от 3 до 5 в течение 1-1,5 часов и высушенный, и по появлению окрашенной зоны на сорбенте судят о наличии в растворе биоцидного азотсодержащего органического соединения.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют сорбент, модифицированный солью переходного металла, размещенный в индикаторной трубке, а воздействие на сорбент осуществляют путем пропускания анализируемой пробы через индикаторную трубку.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют гидрофильный материал, содержащий сорбент, модифицированный солью переходного металла, а воздействие на сорбент осуществляют путем нанесения капли анализируемой пробы на указанный материал.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соли тяжелого металла используют соль меди.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что анализируемую пробу получают путем пропускания анализируемого водного раствора через концентрирующий патрон для твердофазной экстракции и десорбируют водно-спиртовым раствором.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015123825A RU2611047C2 (ru) | 2015-06-19 | 2015-06-19 | Способ обнаружения биоцидного азотсодержащего органического соединения в водном растворе этого соединения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015123825A RU2611047C2 (ru) | 2015-06-19 | 2015-06-19 | Способ обнаружения биоцидного азотсодержащего органического соединения в водном растворе этого соединения |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013154042/15A Division RU2567335C2 (ru) | 2013-12-05 | 2013-12-05 | Способ определения содержания биоцидного азотсодержащего органического соединения в водном растворе этого соединения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015123825A RU2015123825A (ru) | 2017-01-10 |
| RU2611047C2 true RU2611047C2 (ru) | 2017-02-20 |
Family
ID=57955510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015123825A RU2611047C2 (ru) | 2015-06-19 | 2015-06-19 | Способ обнаружения биоцидного азотсодержащего органического соединения в водном растворе этого соединения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2611047C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2687264C1 (ru) * | 2018-08-02 | 2019-05-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" | Способ определения типа противомикробного действия соединения, обладающего антимикробной активностью |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2425365C1 (ru) * | 2010-02-10 | 2011-07-27 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" | Способ инверсионно-вольтамперометрического определения бензилпенициллина |
| RU2010115488A (ru) * | 2007-09-20 | 2011-10-27 | Дау Глобал Текнолоджиз Инк. (Us) | Высокопроизводительный способ анализа для оценки биоцидов против анаэробных микроорганизмов |
-
2015
- 2015-06-19 RU RU2015123825A patent/RU2611047C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2010115488A (ru) * | 2007-09-20 | 2011-10-27 | Дау Глобал Текнолоджиз Инк. (Us) | Высокопроизводительный способ анализа для оценки биоцидов против анаэробных микроорганизмов |
| RU2425365C1 (ru) * | 2010-02-10 | 2011-07-27 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" | Способ инверсионно-вольтамперометрического определения бензилпенициллина |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| MORELLI B., Derivative spectophotometry in the analysis of mixtures of cefotaxime sodium and cefadroxil monohydrate // J.Pharm and Biomed.Anal, 2003, V.32, N2, P.257-267. * |
| БЕКЛЕМИШЕВ М.К. и др., Сорбционно-каталитический метод определения азотсодержащих органических соединений//Вестн.Моск.Ун-та.Сер.2 Химия, 2003, Т44, N2, C.115-122. * |
| КРОАСНИКОВА Спектрофотометрическое определение пенициллиновых антибиотиков // Хим.Фарм.Журн., 2003, Т.37, N9, C.49-51. * |
| КРОАСНИКОВА Спектрофотометрическое определение пенициллиновых антибиотиков // Хим.Фарм.Журн., 2003, Т.37, N9, C.49-51. БЕКЛЕМИШЕВ М.К. и др., Сорбционно-каталитический метод определения азотсодержащих органических соединений//Вестн.Моск.Ун-та.Сер.2 Химия, 2003, Т44, N2, C.115-122. MORELLI B., Derivative spectophotometry in the analysis of mixtures of cefotaxime sodium and cefadroxil monohydrate // J.Pharm and Biomed.Anal, 2003, V.32, N2, P.257-267. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2687264C1 (ru) * | 2018-08-02 | 2019-05-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" | Способ определения типа противомикробного действия соединения, обладающего антимикробной активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015123825A (ru) | 2017-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tzanavaras et al. | Review of recent applications of flow injection spectrophotometry to pharmaceutical analysis | |
| Attia et al. | Europium-sensitized and simultaneous pH-assisted spectrofluorimetric assessment of ciprofloxacin, norfloxacin and gatifloxacin in pharmaceutical and serum samples | |
| Filik et al. | Development of an optical fibre reflectance sensor for p-aminophenol detection based on immobilised bis-8-hydroxyquinoline | |
| Solangi et al. | Quantitative analysis of eight cephalosporin antibiotics in pharmaceutical products and urine by capillary zone electrophoresis | |
| Kormosh et al. | Potentiometric determination of diclofenac in pharmaceutical formulation by membrane electrode based on ion associate with base dye | |
| RU2611047C2 (ru) | Способ обнаружения биоцидного азотсодержащего органического соединения в водном растворе этого соединения | |
| RU2567335C2 (ru) | Способ определения содержания биоцидного азотсодержащего органического соединения в водном растворе этого соединения | |
| Santos et al. | Electrochemical, spectrophotometric and liquid-chromatographic approaches for analysis of tropical disease drugs | |
| Samanidou et al. | Chromatographic analysis of penicillins in pharmaceutical formulations and biological fluids | |
| CN105675578A (zh) | 一种养殖水中孔雀石绿的快速检测方法 | |
| Kormosh et al. | Determination of diclofenac in pharmaceuticals and urine samples using a membrane sensor based on the ion associate of diclofenac with Rhodamine B | |
| Sayed et al. | A new extractive spectrophotometric method for the determination of gatifloxacin and cefotaxime sodium in pure and pharmaceutical dosage forms | |
| Elbashir et al. | Optimization and validation of spectrofluorimetric method for determination of cefadroxile and cefuroxime sodium in pharmaceutical formulations | |
| Ali Ahmed et al. | New spectrofluorimetric method for determination of cephalosporins in pharmaceutical formulations | |
| Guerreiro et al. | Selective recognition in potentiometric transduction of amoxicillin by molecularly imprinted materials | |
| Shraitah et al. | New method for spectrophotometric determination of lisinopril in pure form and in pharmaceutical formulations | |
| RU2445624C2 (ru) | Способ количественного определения цефалоспориновых антибиотиков в биосредах | |
| Ştirbeţ et al. | Spectrofluorimetric analysis of cefotaxime sodium by using 4-fluoro-7-nitrobenzofurazan as derivatization agent | |
| Bosch et al. | Recent developments in the analytical determination of cefadroxil | |
| Rind et al. | Spectrophotometric determination of tranexamic acid using vanillin | |
| RU2771851C1 (ru) | Экспресс-способ определения цефтриаксона в плазме крови и смешанной слюне больных COVID-19 | |
| Hundt et al. | Thin-layer chromatographic method for the quantitative analysis of nalidixic acid in human plasma | |
| Elbashir | A novel spectrophotometric for the determination of cephalosporins using 8-hydroxy-1, 3, 6-pyrenetrisulfonic acid trisodium salt (HPTS) as a chromogenic reagent | |
| CN106198778A (zh) | 一种同时测定吉非替尼及其有关物质的方法 | |
| Al-Ghannam | Spectrophotometric and atomic absorption spectrometric determination of cephalexin and cephradine in dosage forms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170620 |