RU2609512C2 - Производные ингенола для реактивации латентного вируса вич - Google Patents
Производные ингенола для реактивации латентного вируса вич Download PDFInfo
- Publication number
- RU2609512C2 RU2609512C2 RU2014139825A RU2014139825A RU2609512C2 RU 2609512 C2 RU2609512 C2 RU 2609512C2 RU 2014139825 A RU2014139825 A RU 2014139825A RU 2014139825 A RU2014139825 A RU 2014139825A RU 2609512 C2 RU2609512 C2 RU 2609512C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ingenol
- derivatives
- formula
- cells
- viral
- Prior art date
Links
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical class C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract description 25
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 32
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 230000006490 viral transcription Effects 0.000 claims description 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 11
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 8
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 8
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 7
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000282561 Macaca nemestrina Species 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 244000256297 Euphorbia tirucalli Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- -1 2,4,6-dodecatrienoyl Chemical group 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 2
- 102100030012 Deoxyribonuclease-1 Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N Prostratin Natural products COC(=O)C12CC(C)C3(O)C(C=C(CO)CC4(O)C3C=C(C)C4=O)C1C2(C)C NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 101000828148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Transposon Ty3-G Gag polyprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000790437 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Transposon Ty3-I Gag polyprotein Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- ONMDPPVVEFWDOD-UHFFFAOYSA-N ac1lbezd Chemical compound C1=C2COC(C)(C)OC2C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O ONMDPPVVEFWDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 2
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 2
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000001728 clone cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- CUPXSRUXWRMVAW-NRCSZYEJSA-N ingenol-3-dodecanoate Chemical compound C[C@@H]1C[C@@]2(C)C(C)(C)[C@@]2(C)[C@]2(C)C=C(CO)[C@@H](O)[C@]3(O)[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCC)C(C)=C[C@]31C2=O CUPXSRUXWRMVAW-NRCSZYEJSA-N 0.000 description 2
- KXVFSPLUBBDMLD-UHFFFAOYSA-N ingenol-3-dodecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCOC1C(=CC23C(C)CC4C(C(C=C(CO)C(O)C12O)C3=O)C4(C)C)C KXVFSPLUBBDMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N prostratin Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)C[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N (-)-calanolide b Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108010083930 HIV Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006481 HIV Receptors Human genes 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000690429 Panax ginseng Floral homeotic protein AGAMOUS Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 1
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000007416 antiviral immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 229950007936 apricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229930184135 calanolide Natural products 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 1
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 239000002389 essential drug Substances 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CHWMPPNDIBLYMB-UHFFFAOYSA-N n',n'-bis(prop-2-enyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(CC=C)CC=C CHWMPPNDIBLYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 108010037251 peptide T1249 Proteins 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229950000524 tifuvirtide Drugs 0.000 description 1
- ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N tifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000007419 viral reactivation Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G8/00—Condensation polymers of aldehydes or ketones with phenols only
- C08G8/28—Chemically modified polycondensates
- C08G8/30—Chemically modified polycondensates by unsaturated compounds, e.g. terpenes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению некоторых производных ингенола в качестве реактиваторов латентного ВИЧ в вирусных резервуарах. В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, включающей указанные производные ингенола и антиретровирусные средства, которые проявляют значительную активность против активно реплицирующегося вируса. В частности, изобретение относится к применению одного или более производных ингенола формулы I в получении продукта для реактивации латентного вируса ВИЧ в вирусных резервуарах организма человека, где Z представляет собой Z1 или Z2
так, что когда Z=Z1, x и y представляют собой целые числа, x варьирует от 2 до 10 и y варьирует от 2 до 7; и когда Z=Z2, А представляет собой фенил, CH3- или CH2=СН- и В представляет собой -СН=СН-, [-CH2-]q или [-CH2-]w, где q представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 10 и w представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 10, при условии, что: если А представляет собой фенил, В представляет собой -СН=СН-; если А представляет собой СН3-, В представляет собой [-СН2-]q; если А представляет собой CH2=СН-, В представляет собой [-СН2-]w, и при условии, что производное ингенола формулы I не включает 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 12 ил., 11 пр.
Description
Настоящее изобретение, в целом, относится к некоторым производным ингенола и их применению в качестве реактиваторов латентного вируса ВИЧ в вирусных резервуарах. В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинациям и композициям, содержащим указанные производные ингенола и антиретровирусные средства, проявляющие значительную активность против активно реплицирующегося вируса.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Известно, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является этиологическим агентом, ответственным за СПИД, - синдром приобретенного иммунодефицита, смертельно опасное заболевание, характеризующееся разрушением иммунной системы, что делает организм не способным реагировать соответствующим образом на угрожающие жизни оппортунистические инфекции.
Для подавления репликации ВИЧ используется высокоактивная антиретровирусная терапия (известная как ВААРТ (HAART)). Она заключается в применении сочетания лекарственных препаратов, известного как анти-СПИД «коктейль», из по меньшей мере трех активных антиретровирусных соединений, включающих ингибиторы обратной транскриптазы, интегразы, протеазы и проникновения.
Однако у инфицированных пациентов вирус из резервуаров CD4+ T-лимфоцитов, латентно инфицированных (то есть содержащих остаточную латентную провирусную ДНК, интегрированную в геном клеток-хозяев), быстро возобновляет вирусную репликацию после прекращения лечения ВААРТ.
Таким образом, если не бороться с такой устойчивой латентной инфекцией, ВИЧ остается хронической вирусной инфекцией.
В соответствии с современными представлениями в данной области, активация латентных вирусов, содержащихся в таких резервуарах, в присутствии антиретровирусных лекарственных средств имеет целью сделать их обнаруживаемыми иммунной системой организма и доступными для активного лечения против вируса, чтобы вызвать разрушение клеток, экспрессирующих вирусные белки, за счет реакции иммунной системы хозяина и/или путем доведения клеток до апоптоза, ингибировать репликацию вирусов, выходящих из резервуаров, за счет действия антиретровирусных лекарственных средств, тем самым истощая резервуар устойчивой инфекции ВИЧ и делая возможным полное искоренение инфекции.
Иными словами, избирательная индукция латентной инфекции позволяет антиретровирусным лекарственным средствам и противовирусному иммунному ответу получать доступ и искоренять остаточную ВИЧ-инфекцию, то есть не просто временно стабилизировать иммунную систему без последующего использования антиретровирусных препаратов, а окончательно подавлять ВИЧ-инфекцию в организме человека.
ГЛОССАРИЙ
В контексте настоящего изобретения термин «латентный вирус» или «латентный вирус ВИЧ» означает последовательность ДНК вируса, вызывающего синдром приобретенного иммунодефицита, которая выходит из ядер инфицированных клеток и интегрируется в геномную ДНК клетки-хозяина, после такой интеграции может становиться латентной, то есть с не поддающимися обнаружению уровнями вирусной генной экспрессии, таким образом не позволяя иммунной системе хозяина обнаруживать вирус и инфицированные клетки и вызывая персистенцию инфекции, в том числе у пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и не имеющих поддающуюся обнаружению вирусную нагрузку в течение долгого времени.
Выражение «активно реплицирующиеся вирусы» относится к активной вирусной ДНК в инфицированной клетке, с экспрессией вирусных генов в клетку-хозяина и продукцией потомства в виде вирусных частиц.
Выражение «вирусные резервуары» относится к клеткам-хозяевам, в которых вирус ВИЧ может постоянно присутствовать в своей латентной форме, не обнаруженный иммунной системой, даже в процессе высокоактивной антиретровирусной терапии (известной как ВААРТ). Такие резервуары распространены по всему организму хозяина, включая головной мозг, костный мозг, лимфоидную ткань и мочеполовые пути. Основным вирусным латентным резервуаром вируса ВИЧ являются CD4+ T-клетки памяти.
Выражение «реактивация латентного вируса ВИЧ» означает реактивацию вируса, с экспрессией вирусных латентных генов и последующим образованием новых вирусных частиц, делающую инфицированные клетки вновь обнаруживаемыми иммунной системой хозяина.
Выражение «активные антиретровирусные средства» относится к средствам, активным веществам или лекарственным препаратам, которые действуют на различных стадиях жизненного цикла ВИЧ, но практически не действуют или действуют лишь ограниченным образом, против вируса ВИЧ в латентном состоянии, присутствующего в вирусных резервуарах хозяина.
Термин «вирусная нагрузка», также известный как «вирусный титр», означает оценку количества вирусных частиц, присутствующих в образце жидкости от пациента, полученную при помощи методов обнаружения.
Термин «адъювант» относится к средству или активному веществу, доставляемому в дополнение к исходному, первичному или основному лекарственному средству против заболевания, нарушения или расстройства. Сам по себе эффект «адъюванта» не направлен на эффективное излечение заболевания или нарушения, но дополняет лечение и улучшает показатели выживаемости, качество жизни или показатели излечиваемости, которые, как правило, будут достигнуты при использовании первичных или основных лекарственных средств.
Термин «липосома» означает небольшие везикулы, состоящие из одного или более концентрических двойных слоев фосфолипидов, которые спонтанно образуются в водной среде. Их можно использовать в качестве систем контролируемого высвобождения лекарственных средств. Липосомы могут защищать активное вещество от химического, физического и ферментативного разрушения, позволяют увеличивать концентрацию лекарственного средства в целевом участке, могут быть использованы в качестве нетоксичных эксципиентов для солюбилизации гидрофобных лекарственных средств и могут увеличивать время полувыведения везикул и лекарственного средства из системы кровообращения, оказывая положительное влияние на показатели фармакокинетики и токсичности активного вещества.
Термин «наночастицы» означает сверхмелкие частицы диаметром от 1 до 100 нанометров, которые могут инкапсулировать или защищать активные вещества или лекарственные средства и придают потенциальные преимущества при использовании в качестве систем контролируемого высвобождения лекарственного средства. Наночастицы могут защищать активное вещество от химического, физического и ферментативного разрушения, позволяют увеличивать концентрацию лекарственного средства в целевом участке, могут быть использованы в качестве нетоксичных эксципиентов для солюбилизации гидрофобных лекарственных средств и могут увеличивать время полувыведения лекарственного средства из системы кровообращения, оказывая положительное влияние на показатели фармакокинетики и токсичности активного вещества.
Выражение «активное вещество» означает биологически активное вещество в фармацевтической композиции, которая может содержать одно или более активных веществ в своем составе.
Термин «комбинация» означает любую форму с правильной дозировкой сочетания, смеси, состава, препарата или эквивалента для введения человеку, содержащую по меньшей мере производное ингенола формулы I (компонент a) и по меньшей мере одно антиретровирусное средство, проявляющее значительную активность против активно реплицирующегося вируса (компонент b).
Термин «фармацевтически приемлемые эксципиенты» относится к инертным веществам, используемым в фармацевтической композиции в качестве разбавителей или растворителей. Примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов описаны в публикациях «Remington: The Science and Practice of Pharmacy», 20е или более позднее издание, Lippincott Publishing House, Williams & Wilkins; «Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems» (1999) H.C. Ansel et al., 7е издание, Lippincott Publishing House, Williams & Wilkins; «Handbook of Pharmaceutical Excipients» (2000) A. H. Kibbe et al., 3е издание, American Pharmaceutical Association Publishing House.
Термин «апоптоз» означает процесс гибели клеток, не сопровождающийся автолизом, который, как процесс программируемой клеточной гибели, происходит в организованном порядке, в отличие от некроза.
Выражение «понижающая регуляция CD4 рецептора» или «понижающая регуляция CD4 рецептора ВИЧ» означает исчезновение CD4 рецептора с поверхности плазматической мембраны CD4+ клеток, что делает клетки невосприимчивыми к последующему инфицированию вирусом СПИДа или другими вирусами, которые используют CD4 рецептор, создавая состояние иммунитета клеток к суперинфекции.
Выражение «антиретровирусное лечение» означает высокоактивную антиретровирусную терапию (известную как анти-СПИД коктейль или ВААРТ), как правило, включающую по меньшей мере три активных антиретровирусных препарата из числа ингибиторов обратной транскриптазы, которые могут включать нуклеозиды, ингибирующие вирусную репликацию за счет прерывания нуклеотидной цепи, синтезируемой ферментом, или вещества ненуклеозидной природы, ингибирующие вирусную репликацию за счет связывания в активном центре фермента обратной транскриптазы, ингибиторов интегразы, которые ингибируют интеграцию вирусной ДНК в геномную ДНК клетки-хозяина, ингибиторов проникновения или слияния, которые препятствуют связыванию и проникновению вируса в клетку-хозяина, и ингибиторов протеазы, которые ингибируют образование и высвобождение новых вирусных частиц из клеточной мембраны клетки-хозяина.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Из приведенного ниже текста понятно, что ссылка на «антиретровирусные средства, активные в отношении активно реплицирующихся вирусов» относится к средствам, которые практически не действуют или действуют лишь ограниченным образом, на вирусные резервуары ВИЧ в организме человека.
Настоящее изобретение относится, в первом аспекте, к применению одного или более производных ингенола приведенной ниже формулы I:
в получении продукта, являющегося адъювантом в лечении ВИЧ-инфекции или лечении СПИДа, где Z представляет собой Z1
или Z2
так, что, если Z=Z1, производные ингенола по изобретению являются такими, как изображено в формуле II ниже:
x и y представляют собой целые числа, x варьирует от 2 до 10 и y варьирует от 2 до 7.
В частности, для формулы II x варьирует от 3 до 5 и y варьирует от 3 до 4. Можно привести конкретные варианты осуществления формулы II, где x=3 и y=4:
(3-(2,4,6-додекатриэноил)ингенол)
и где x=4 и y=4:
(3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)ингенол).
Что касается формулы I, где Z=Z2, производные ингенола по изобретению являются такими, как изображено в формуле III ниже:
А представляет собой фенил, СН3- или СН2=СН-, и
В представляет собой -СН=СН-, [-CH2-]q или [-CH2-]w,
где q представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 10, предпочтительно от 2 до 6, и w представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 10, предпочтительно от 8 до 10 при условии, что:
если А представляет собой фенил, В представляет собой -СН=СН-;
если А представляет собой СН3-, В представляет собой [-СН2-]q;
если А представляет собой СН2=СН-, В представляет собой [-CH2-]W.
Конкретными примерами производных ингенола формулы III, подходящих для изобретения, но без ограничения, являются структуры A, B, C и D ниже:
Продукты, полученные по изобретению, в частности, если Z=Z2, с 3-циннамильными (пример A), 3-гексаноильными (пример B), 3-додеканоильными (пример C) и 3-додека-11-эноильными (пример D) радикалами, были выбраны за счет их низкой потенциальной способности образовывать токсичные продукты деградации в результате метаболизма.
В частности, производные ингенола формулы I по изобретению имеют следующую конформацию:
Производные ингенола по изобретению можно получать различными способами, известными специалисту в данной области, синтетическими или полусинтетическими методами, например, из растительного сырья (такого как активная фракция, полученная в результате хроматографического разделения бутанольного экстракта латекса из Euphorbia tirucalli L., описанного в международной патентной заявке WO 2007000618) или из любых других соответствующих сырьевых материалов, например свободного основания ингенола, терпенов и так далее.
В другом аспекте изобретение относится к применению производных ингенола формулы I, приведенной выше, для реактивации латентного вируса ВИЧ в вирусных резервуарах организма человека. Это применение относится к медицинскому лечению.
В другом аспекте изобретение относится к комбинации, пригодной для лечения или профилактики инфекции вирусом ВИЧ, включающей одно или более производных ингенола формулы I и по меньшей мере одно активное антиретровирусное средство для активно реплицирующихся вирусов, в частности, выбранное из нуклеозидных или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, антагонистов корецепторов, ингибиторов ретровирусной интегразы, ингибиторов вирусной адсорбции, специфических ингибиторов вирусной транскрипции, ингибиторов циклинзависимой киназы, а также их сочетаний.
Также в соответствии с принципами настоящего изобретения понятно, что комбинации из одного или более производных ингенола формулы I (компонент a) и одного или более антиретровирусных средств (компонент b) могут находиться в одной стандартной лекарственной форме (например, таблетке, капсуле, ампуле, пакете и так далее) или в разных стандартных лекарственных формах, в которых компоненты (a) и (b) предоставляются для введения пациенту вместе или раздельно, либо одновременно, либо последовательно.
Не существует конкретных ограничений в отношении лекарственной формы для комбинации по изобретению, включая, кроме уже упомянутых, липосомы и наночастицы или любые другие формы, известные специалисту в данной области.
В частности, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинации, указанные выше, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
В другом конкретном аспекте композиция по изобретению может дополнительно содержать другое активное вещество(а), отличное от ингенола(ов) формулы I и антиретровирусных средств. В частности, композиция по изобретению содержит одно или более соединений, способных реактивировать латентный вирус ВИЧ в вирусных резервуарах в организме человека, отличных от производных ингенола формулы I.
В другом аспекте изобретение относится к адъюванту, пригодному для реактивации латентного вируса ВИЧ в вирусных резервуарах в организме человека, отличающемуся тем, что он содержит одно или более производных ингенола формулы I и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, отличающемуся тем, что он включает введение комбинации пациенту, который нуждается в таком лечении, как упоминалось выше. Указанное лечение включает введение компонентов комбинации одновременно или последовательно.
В еще одном конкретном аспекте изобретение относится к способу реактивации латентного вируса ВИЧ в вирусных резервуарах в организме человека, отличающемуся введением одного или более производных ингенола формулы I пациенту.
В числе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, подходящих для изобретения, можно назвать, без ограничения, соединения AZT (зидовудин), 3TC (ламивудин), d4T (ставудин), абакавир, ddl (диданозин), ddC (зальцитабин), FTC (эмтрицитабин), PMPA (R)-9-(2-фосфонилметоксипропил)аденин), тенофовир, адефовир, амдоксовир, элвуцитабин, аловудин, рацивир, априцитабин, фосфазид и фозивудин тидоксил.
В числе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы по изобретению можно назвать, без ограничения, соединения невирапин, эфавиренц, делавирдин, ловирид, этравирин, (+)каланолид, рилпивирин и лерсивирин.
В числе ингибиторов протеазы, подходящих для изобретения, можно назвать, без ограничения, соединения ритонавир, лопинавир, нельфинавир, саквинавир, индинавир, атазанавир, ампренавир, дарунавир, фозампренавир и типранавир.
В числе ингибиторов интегразы, подходящих для изобретения, можно назвать, без ограничения, соединения ралтегравир, элвитегравир и долутегравир.
В числе ингибиторов слияния, подходящих для изобретения, можно назвать, без ограничения, соединения энфувиртид и тифувиртид.
В числе ингибиторов корецепторов, подходящих для изобретения, можно назвать, без ограничения, ингибиторы корецепторов CCR5 викривирок и маравирок.
Производные ингенола по изобретению, активные антиретровирусные препараты, активные в отношении реплицирующегося вируса, или комбинацию по изобретению, содержащую их, можно вводить пациенту подходящим путем введения, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, трансдермально, сублингвально, ректально, внутримышечно, трансбуккально, с помощью липосом, ингаляцией, вагинально, подкожно, в жировую ткань, интраокулярно, внутрисуставно или интратекально, а также введением с использованием катетера или стента и так далее.
Не существует конкретных ограничений в отношении лекарственных форм, используемых с производными ингенола по изобретению или комбинацией по изобретению. Например, таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, драже и тому подобное можно использовать для перорального введения. Для перорального введения в виде жидкостей можно использовать растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии, масла и так далее.
Лекарственные формы могут быть немедленного, замедленного или контролируемого высвобождения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1A представлен график индукции латентной инфекции в клоне J-lat 8.4 с использованием различных концентраций производного ингенола по изобретению, далее называемого Kyoll, где Z=Z1 в структуре Маркуша, приведенной выше. 20 нг TNF-α использовали в качестве положительного контроля, и результаты приведены в виде % индуцированных клеток.
На фигуре 1B представлен график индукции латентной инфекции в клоне J-lat 6.3 с использованием различных концентраций производного Kyoll, указанного выше. 20 нг TNF-α использовали в качестве положительного контроля, и результаты приведены в виде % индуцированных клеток.
На фигуре 1C приведена гистограмма, демонстрирующая индукцию латентной инфекции в клоне J-lat 6.3 с использованием 4 мкМ производного Kyoll, указанного выше. В этом случае 20 нг TNF-α использовали в качестве положительного контроля, и результаты также приведены в виде % индуцированных клеток.
На фигуре 2 приведена гистограмма, демонстрирующая активацию апоптоза в человеческих клетках МКПК (мононуклеарные клетки периферической крови), культивируемых в течение 72 ч с вышеуказанным производным ингенола Kyoll в различных концентрациях. Концентрация лекарственного средства указана рядом с каждым графиком и % клеток, претерпевающих апоптоз, отмечена на левом квадранте каждого графика.
Фигуры 3-6 являются составными графиками, демонстрирующими индукцию латентной инфекции ВИЧ в клоне J-lat 6.3 и соответствующую цитотоксичность как для производного Kyoll (где Z=Z1), так и для производных A, B и C (где Z=Z2).
На фигурах 7 и 8 приведены графики ПЦР (полимеразной цепной реакции) для клеток крови от пациентов, получавших лечение исключительно эфавиренцем (фигура 7), и смесью эфавиренца и производного ингенола B по изобретению (фигура 8).
На фигурах 9-12 приведены данные проточной цитометрии, указывающие на понижающую модуляцию CD4 рецептора для ВИЧ-1 на поверхности лимфоцитов человека и обезьяны, в случае производного Kyoll (где Z=Z1) и в случае производных ингенола A, B и C (где Z=Z2).
ПРИМЕРЫ
Иллюстративные варианты осуществления по изобретению приведены ниже, такие примеры не являются ограничивающими, поскольку ограничения изобретения изложены только в прилагаемой формуле изобретения.
Производные Z1 ингенола по изобретению
Примеры 1 и 2 относятся к смеси в пропорции 1:1 из двух производных ингенола формулы (I), где Z=Z1, которые представляют собой 3-(2,4,6-додекатриэноил)ингенол (x=3 и y=4) и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)ингенол (x=4 и y=4), смеси, в настоящем изобретении называемой Kyoll, в растворе диметилсульфоксида в концентрации 20 мМ. Такой раствор используют для получения разведений в культуральной среде для достижения активной концентрации.
Смесь Kyoll можно получать, например, как описано в патентной заявке WO 2007000618, хроматографическим разделением бутанольного экстракта латекса из растения Euphorbia tirucalli.
Пример 1
Приведенный ниже анализ проводили с линией клеток, называемой J-lat, происходящей из линий Jurkat, которую используют в качестве in vitro модели латентного ВИЧ-1. Аналогично покоящимся CD4+ T-клеткам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, клетки J-Lat несут полный геном ВИЧ-1, интегрированный в области клеточного генома, которые могут быть активированы; однако транскрипция этих областей временно ингибирована. Кроме того, латентный провирус, интегрированный в клетки линии J-lat, несет ген, кодирующий GFP (зеленый флуоресцентный белок), тем самым обеспечивая флуоресцентный репортер транскрипционной активности ВИЧ-1. Эти клетки обрабатывали TNF-α (20 нг/мл) для вирусной реактивации в качестве положительного контроля и эффект сравнивали с эффектом смеси производных Z1 ингенола. Экспрессию вирусных генов ВИЧ контролировали при помощи репортерного гена GFP в течение 48-72 часов после обработки TNF-α методом проточной цитометрии.
Клетки клонов J-lat 6.3 и 8.4 (предоставлены Dr. B. Matija Peterlin, Университет Калифорнии, Сан-Франциско, США) поддерживали в культуральной среде RPMI (Rosewell Park Memorial Institute - продается компанией Invitrogen, США), содержащей 10% ЭБС (эмбриональная бычья сыворотка). Клетки клонов J-lat 6.3 и 8.4 в концентрации 106 клеток/мл индуцировали полученной смесью Kyoll в различных концентрациях в течение 24 часов, и TNF-α использовали в качестве положительного контроля в концентрации 20 нг/мл.
После этапа индукции клетки промывали средой RPMI и затем ресуспендировали в среде RPMI, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, и культивировали в течение более 24 часов для достижения индукции латентного вируса.
После индукции 30000 клеток анализировали в проточном цитометре BD-Excalibur (Beckton Dickinson Company и Co., США) для определения клеток, экспрессирующих маркерный белок GFP. Один из образцов клеток не индуцировали и оставляли на 48 часов в культуре, чтобы он служил стимулированным контролем (называемым «суррогатом») с целью регистрации спонтанной индукции провируса (фоновый уровень).
Гистограмма на фигурах 1A и 1B показывает, что образец Kyoll после 24-часовой индукции был способен активировать латентный вирус, присутствующий в клетках J-lat клонов 6.3 и 8.4, дозозависимым образом, и даже при очень низких дозах (0,4 мкМ) он был способен индуцировать вплоть до 8% клеток J-lat клонов 6.3 и 8.4 в культуре, а в концентрации 40 мкМ он индуцировал почти 30% клеток, таким образом превосходя эффективность TNF-α.
На фигуре 1c приведены гистограммы, представляющие необработанные данные, полученные с помощью программы Cellquest (Becton Dickinson and Company, США), которые демонстрируют индукцию латентной инфекции в клетках клона J-lat 6.3 при следовании вышеуказанному протоколу с использованием 4 мкМ Kyoll. В этом случае 20 нг TNF-α использовали в качестве положительного контроля, и результаты также показаны в виде % индуцированных клеток.
Пример 2
Токсичность
В данном эксперименте было подтверждено, что производные в смеси Kyoll примера 1 в концентрации, которая индуцирует латентную инфекцию в клетках J-lat, не являются цитотоксическими для человеческих клеток МКПК. Для этого человеческие клетки МКПК в концентрации 106 клеток/мл культивировали в среде RPMI с 10% эмбриональной бычьей сыворотки, подвергали воздействию Kyoll в различных концентрациях и оставляли в культуре на 72 часа. После воздействия клетки окрашивали пропидия йодидом. Затем клетки центрифугировали при 1000 g в течение 3 минут и промывали таким же объемом 1X буфера PBS (без Ca2+ и Mg2+, каталожный № 9240, Irvine Scientific Company, США), содержащего 2% эмбриональной бычьей сыворотки. PBS или «фосфатно-солевой буфер» представляет собой солевой раствор, забуференный фосфатом. Такое промывание повторяли 3 раза, клетки суспендировали в 1X PBS, содержащем 500 мкг пропидия йодида, и оставляли инкубироваться на 5 мин при 4°C до проведения проточной цитометрии. После инкубации 30000 клеток анализировали в проточном цитометре BD-Excalibur. При использовании такого протокола было возможно определять количество клеток с деградированной ДНК или на продвинутых стадиях апоптоза (фигура 2). Можно было обнаружить, что при концентрациях вплоть до 10 мкМ производное ингенола не является цитотоксическим для клеток МКПК, и при концентрации 100 мкМ наблюдали 100% гибель.
Пример 3
Проверка цитотоксичности в зависимости от реактивации
Целью данного примера являлось установление корреляции эффектов цитотоксичности и реактивации ВИЧ как для смеси Kyoll производных ингенола, где Z=Z1 примеров 1 и 2 выше, так и для 3 производных ингенола формулы I, где Z=Z2, описанных выше как A, B и C. В этих случаях 106 клеток/мл J-lat 6.3 индуцировали Kyoll, A, B и C в различных концентрациях в течение 24 часов. После этапа индукции клетки промывали средой RPMI, ресуспендировали в среде RPMI, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, и культивировали еще в течение 24 часов для индукции латентного вируса.
После индукции 30000 клеток анализировали в проточном цитометре BD-Excalibur для определения клеток, экспрессирующих маркерный белок GFP. Один из образцов клеток не индуцировали и оставляли на 48 часов в культуре, чтобы он служил стимулированным контролем (называемым «суррогатом») с целью регистрации спонтанной индукции провируса (фоновый уровень). Метод окрашивания пропидия йодидом использовали для измерения цитотоксичности соединений. Для этого клетки центрифугировали при 1000 g в течение 3 минут и промывали таким же объемом 1X буфера PBS (без Ca2+ и Mg2+, каталожный №9240, Irvine Scientific Company, США), содержащего 2% эмбриональной бычьей сыворотки. Такое промывание повторяли 3 раза, клетки суспендировали в 1X PBS, содержащем 500 мкг пропидия иодида, и инкубировали в течение 5 мин при 4°C до проведения проточной цитометрии. После инкубации 30000 клеток анализировали в проточном цитометре BD- Excalibur (Beckton Dickinson и Co., США). При использовании такого протокола было возможно точно определять количество клеток с деградированной ДНК или на продвинутых стадиях апоптоза путем точного измерения жизнеспособности клеток (фигура 2). На основании результатов строили составной график для сравнения способности соединений к индукции с их цитотоксической активностью.
Пример 4
Тест с ВИЧ+ человеческими клетками, полученными от пациентов, получающих антиретровирусное лечение
В данном эксперименте была протестирована способность производного ингенола формулы I, где Z=Z2, обозначенного B, активировать латентные клетки от пациентов, уже получающих антиретровирусное лечение в течение более 1 года и имеющих не поддающуюся обнаружению вирусную нагрузку. Был выбран пациент (обозначенный как MLV), который уже получал лечение препаратами зидовудин + ламивудин (AZT + 3TC) и эфавиренцем в течение более 14 месяцев, с неподдающейся обнаружению вирусной нагрузкой и содержанием CD4>500 клеток/мм3. 20 мл крови собирали у пациента в пробирку с ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), выделяли клетки МКПК, которые помещали в культуральную среду RPMI с 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 50 МЕ/мл IL2 (интерлейкин 2) и выращивали в 2 флаконах с 5 мл идентичных клеток (106/мл) и различными выбранными композициями. 10 мкМ эфавиренц (противовирусный препарат) добавляли в контрольный флакон для блокирования вирусной репликации, которая в конечном итоге возникла бы в культивируемых клетках. В другой экспериментальный флакон добавляли и эфавиренц (10 мкМ), и производное B по изобретению (1 мкМ). Оба флакона культивировали при 37°C в течение 72 часов, а затем внутриклеточную РНК из МКПК экстрагировали при помощи набора RNEasy kit (QiaGen Company, США) и количество геномной РНК ВИЧ-1 определяли методом полувложенной ПЦР в реальном времени с использованием праймеров, которые гибридизуются с областью gag генома ВИЧ-1, взяв для несплайсированной вирусной РНК GAG1 смысловой I, II ((5' TCAGCCCAGAAGTAATACCCATGT 3'; положение в геноме 1280-1303; TM=58,3°C) и SK431 антисмысловой I (5' TGCTATGTCAGTTCCCCTTGGTTCTCT 3'; положение в геноме 1474-1500; TM=61,5°C), проведя 10 раундов ПЦР, с последующим проведением полувложенной реакции в реальном времени с праймерами GAG1 смысловым I, II (5' TCAGCCCAGAAGTAATACCCATGT3'; положение в геноме 1280-1303; TM=58,3°C) и AG2 антисмысловым II (5' CACTGTGTTTAGCATGGTGTTT 3'; положение в геноме 1341-1362 55,1 TM=57°C) и идентификацией зондом GAG3 (FAM-ATTATCAGAAGGAGCCACCCCACAAGA-TAMRA; положение в геноме 1311-1337; TM=61°C). Полувложенную ПЦР в реальном времени для обнаружения вРНК ВИЧ-1 проводили следующим образом: экстрагированную клеточную РНК разбавляли в 10 раз водой и обрабатывали ДНКазой I (Invitrogen Corporation, США) в течение 15 минут для удаления любых следов провирусной ДНК. Затем ДНКазу I инактивировали инкубацией при 70°C в течение 10 мин в присутствии 1 мМ ЭДТА и 50 мМ ДТТ (дитиотреитол). Обратную транскрипцию РНК проводили со случайными гексамерными праймерами и ферментом Superscript III (фирменный фермент для синтеза кДНК от Invitrogen, США) при 42°C в течение 60 мин. Затем кДНК подвергали реакциям ПЦР. Парой праймеров, используемых для 1-го раунда ПЦР, были GAG1 и SK431, которые амплифицируют внутреннюю область gag вируса ВИЧ-1. Этот первый раунд проводили на обычном приборе для ПЦР в объеме 25 мкл, куда входили 5 мкл кДНК, 20 мМ трис(гидроксиметил)аминометан (pH 8,3), 50 мМ KCl, 2 мМ MgCl2, 0,4 мМ дНТФ (дезоксинуклеотидтрифосфаты) и 1 Ед. Ampli-Taq (ДНК полимераза от компании Applied Biosystems, США), а также 50 нг каждого праймера. Условия ПЦР были следующими: 94°C в течение 3 мин, затем 15 циклов при 94°C в течение 30 с, 55°C в течение 30 с и 72°C в течение 1 мин. Продукт этой первой ПЦР подвергали 2-й полувложенной ПЦР в реальном времени на приборе ABI Prism 7000 для ПЦР в реальном времени (от компании Applied Biosystems, США) с использованием реакционной смеси TaqMan в общем объеме 25 мкл, с 2 мкл продукта 1-го раунда, разведенного в 50 раз, 0,2 мкМ праймерами GAG1 и GAG2 и 0,2 мкМ зондом FAM GAG3. Условия ПЦР в реальном времени были следующими: 50°C в течение 2 мин и 95°C в течение 10 мин, затем 50 циклов при 95°C в течение 15 секунд и 60°C в течение 1 мин. Размеры ампликонов составляли 221 п. о. для 1-го раунда и 83 п. о. для ПЦР (в реальном времени).
Можно заметить на фигуре 7, что в культурах МКПК от пациента MLV, содержащих 10 мкМ эфавиренц, не продуцировалась внутриклеточная вРНК, и, следовательно, не создавался поддающийся обнаружению продукт при полувложенной ПЦР в реальном времени.
С другой стороны, в культуре МКПК, в которую добавляли 10 мкМ эфавиренц и 1 мкМ производное B по изобретению - фигура 8 - было подтверждено появление внутриклеточной вРНК ВИЧ-1, признак наличия латентного вируса ВИЧ в этих клетках крови.
Пример 5
Понижающая регуляция CD4 рецептора на поверхности CD4+ T-лимфоцитов и макрофагов человека и свинохвостых макак (Macaca nemestrina).
В данном эксперименте было подтверждено, что производные ингенола формулы 1, где Z=Z2, в концентрации, которая позволяет активировать ВИЧ из латентного состояния в клетках J-lat примера 3, подавляют экспрессию клеточного рецептора CD4 на поверхности CD4+ T-лимфоцитов и макрофагов от человека с ВИЧ и от свинохвостой макаки с ВИО. Для этого эксперимента клетки МКПК человека и обезьян выделяли из периферической крови центрифугированием в градиенте плотности фиколл-гипак (смесь гидрофильных нейтральных полисахаридов высокой плотности, легко растворяющаяся в водном растворе. «Фиколл» является торговой маркой GE Healthcare Bio-Sciences, США). Для этого клетки МКПК человека и обезьяны в концентрации 106 клеток/мл культивировали в среде RPMI с 10% эмбриональной бычьей сыворотки в течение 24 часов и прикрепившиеся клетки (моноциты, дифференциирующие в макрофаги) отделяли от клеточного супернатанта, содержащего все лимфоциты. Эти две различные популяции клеток подвергали воздействию производных A, B и C по изобретению в различных концентрациях и оставляли культивироваться на 72 часа. После воздействия клетки окрашивали при помощи моноклональных антител, специфичных для лимфоцитов (анти-CD3) и моноцитов/макрофагов (анти-CD14) одновременно с окрашиванием анти-CD4. Для этого клетки центрифугировали при 1000 g в течение 3 минут и промывали таким же объемом буфера PBS (без Ca2+ и Mg2+, каталожный №9240, Irvine Scientific Company, США), содержащего 2% эмбриональной бычьей сыворотки. Такое промывание повторяли 3 раза, клетки суспендировали в 1X PBS, содержащем соответствующие антитела в разведении 1/1000 и оставляли инкубироваться в течение 30 мин при 4°C до проведения проточной цитометрии. После инкубации 30000 клеток анализировали в проточном цитометре BD-Excalibur (от компании Beckton Dickinson и Co., США), популяции разделяли и плотность CD4 рецепторов оценивали при различных концентрациях производного B, принимая плотность без производного B за 100%. Молекулы, известные своей понижающей регуляцией CD4, такие как простратин, бриостатин и PMA (форбол-12-миристат-13-ацетат, форболовый диэфир), также использовали в этих экспериментах для целей сравнения вместе с производными A, B и C.
Отмечено, что производные Z2 ингенола по изобретению были способны подавлять экспрессию CD4 рецептора ВИЧ-1 на поверхности лимфоцитов человека (фигура 11) и Macaca nemestrina (фигура 9). Аналогично эти соединения также подавляли экспрессию CD4 на моноцитах/макрофагах человека (фигура 12) и Macaca nemestrina (фигура 10). Удивительна была большая эффективность производных Z2 ингенола в понижающей регуляции CD4 на клетках обезьяны по сравнению с молекулами-компараторами (простратин, бриостатин и PMA, смотри фигуры 9 и 10).
Производные ингенола A, B и C были способны подавлять экспрессию основного рецептора ВИЧ (CD4) на поверхности целевых инфицируемых клеток. Таким образом, было доказано, что производные ингенола по изобретению, помимо активации ВИЧ из латентного состояния, препятствуют протеканию вирусной инфекции, блокируя проникновение вируса в новые клетки.
Пример 6
Способ получения ингенола из активной фракции, полученной в результате хроматографического разделения бутанольного экстракта латекса из Euphorbia tirucalli L. (далее пул ингенола), описанного в международной патентной заявке WO 2007000618.
Проводили реакцию гидролиза с 18 г пула ингенола, элюированного в 300 мл метанола и 6 мл метоксида натрия. За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ-анализа каждые 30 минут при длине волны 214 и 290 нм на колонке YMC Pro C18, 4,6×50 мм, 3 мкм, с градиентом A-B 5-70% за 7 мин, при скорости 1,5 мл/мин. Растворители: растворитель A - 0,1% ТФУ в воде, растворитель B -0,08% ТФУ в ацетонитриле.
Реакционную смесь нейтрализовали 1 мл ледяной уксусной кислоты. Последующую очистку проводили в 75% растворе этилацетата в гептане с нанесением на флэш-колонку, содержащую 300 г диоксида кремния. Колонку уравновешивали тем же растворителем. Ингенол элюировали в 100 г этилацетата. Элюирование контролировали с помощью УФ-детектора при длине волны 290 нм. Объединенные фракции выпаривали.
Пример 7
Получение промежуточного соединения ингенол-5,20-ацетонида для защиты гидроксильных групп 5 и 20.
Для получения ингенола ацетонида проводили реакцию 7,34 г гидролизованного ингенола примера 6 (1,00 эквив.; 21,1 ммоль), элюированного в 250 мл ацетона (34,1 об. эквив.) с 76,0 мг (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (C2107; 0,0104 масс. эквив.; 99%). За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ-анализа каждые 15 минут при длине волны 214 и 290 нм на колонке YMC Pro C18, 4,6×50 мм, 3 мкм, с градиентом A-B 5-70% за 7 мин, при скорости 1,5 мл/мин. Растворители: растворитель A - 0,1% ТФУ в воде, растворитель B - 0,08% ТФУ в ацетонитриле. Через 1,5 ч реакции было обнаружено 78% 5,20-ингенола ацетонида и 9,8% ингенола. Реакционную смесь нейтрализовали 140 мкл триэтиламина (47,9 мг-экв; 1,01 ммоль). Очистку 5,20-ингенола ацетонида проводили выпариванием при 35°C/30'/10 Торр, с последующей кристаллизацией из толуола.
Пример 8
Эстерификация 5,20 ацетонида, с последующим снятием защиты с полученного промежуточного соединения для получения ингенола циннамата (пример A структуры формулы III для Z=Z2).
Эстерификация
3,60 г 5,20-ингенола ацетонида (1,00 эквив.; 9,27 ммоль), полученного в соответствии с примером 7, элюировали в 80 мл ацетонитрила (22,2 об. эквив.) с 3,09 г коричного ангидрида (1,50 эквив.; 13,9 ммоль) и 4,53 г цезия карбоната (1,50 эквив.; 13,9 ммоль).
За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ-анализа каждые 15 минут при длине волны 214 и 290 нм на колонке YMC Pro C18, 4,6×50 мм, 3 мкм, с градиентом A-B 5-70% за 7 мин, при скорости 1,5 мл/мин. Растворители: растворитель A - 0,1% ТФУ в воде, растворитель B - 0,08% ТФУ в ацетонитриле.
Полученное промежуточное соединение, 5,20-изопропилиденингенол-3-циннамат, затем подвергали экстракции и очистке.
Проводили экстракцию продукта этого этапа синтеза в дихлорметан и воду. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали при 35°C/30'/10 Торр. Затем проводили очистку путем солюбилизации в 5% растворе этилацетата в гептане, после чего наносили на флэш-колонку, содержащую 80 г диоксида кремния. Колонку уравновешивали тем же растворителем. Затем колонку промывали 5% раствором этилацетата в гептане. Промежуточное соединение 5,20-изопропилиденингенол-3-циннамат элюировали в 10% растворе этилацетата в гептане. Элюирование контролировали с помощью УФ-детектора при длине волны 290 нм. Объединенные фракции выпаривали при 35°C/30'/10 мбар.
Снятие защиты
Для снятия защиты с промежуточного соединения 4,46 г 5,20-изопропилиденингенол-3-циннамата (1,00 эквив., 8,29 ммоль; 96%) элюировали в 80 мл метанола (19,9 об. эквив.) плюс 4,60 мл 1 н. соляной кислоты (1 M; 0,555 эквив.; 4,60 ммоль). Затем проводили экстракцию толуолом и водой. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали при 35°C/30'/10 Торр.
Ингенол-3-циннамат получали с чистотой примерно 97%.
Пример 9
Эстерификация 5,20 ацетонида, с последующим снятием защиты с полученного промежуточного соединения для получения ингенол-3-капроата (пример B структуры формулы III для Z=Z2).
Эстерификация
3,60 г 5,20-ингенола ацетонида (1,00 эквив.; 9,27 ммоль), полученного в соответствии с примером 7, элюировали в 80 мл ацетонитрила (22,2 об. эквив.) с 2,98 г капронового ангидрида (1,50 эквив.; 13,9 ммоль) и 4,53 г цезия карбоната (1,50 эквив.; 13,9 ммоль).
За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ-анализа каждые 15 минут при длине волны 214 и 290 нм на колонке YMC Pro C18, 4,6×50 мм, 3 мкм, с градиентом A-B 5-70% за 7 мин, при скорости 1,5 мл/мин. Растворители: растворитель A - 0,1% ТФУ в воде, растворитель B - 0,08% ТФУ в ацетонитриле.
Полученное промежуточное соединение, 5,20-изопропилиденингенол-3-капроат, затем подвергали экстракции и очистке.
Проводили экстракцию продукта этого этапа синтеза в дихлорметан и воду. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали при 35°C/30'/10 Торр. Затем проводили очистку путем солюбилизации в 5% растворе этилацетата в гептане, после чего наносили на флэш-колонку, содержащую 80 г диоксида кремния. Колонку уравновешивали тем же растворителем. Затем колонку промывали 5% раствором этилацетата в гептане. Промежуточное соединение 5,20-изопропилиденингенол-3-капроат элюировали в 10% растворе этилацетата в гептане. Элюирование контролировали при помощи ВЭЖХ с УФ-детектором при длине волны 290 нм. Объединенные фракции выпаривали при 35°C/30'/10 мбар.
Снятие защиты
Для снятия защиты с промежуточного соединения 4,20 г 5,20-изопропилиденингенол-3-капроата (1,00 эквив., 8,29 ммоль; 96%) элюировали в 80 мл метанола (19,9 об. эквив.) плюс 4,60 мл 1н соляной кислоты (1 M; 0,555 эквив.; 4,60 ммоль). Затем проводили экстракцию толуолом и водой. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали при 35°C/30'/10 Торр.
Ингенол-3-капроат получали с чистотой примерно 97%.
Пример 10
Эстерификация 5,20 ацетонида, с последующим снятием защиты с полученного промежуточного соединения для получения ингенол-3-додеканоата (пример C структуры формулы III для Z=Z2).
Эстерификация
3,60 г 5,20-ингенола ацетонида (1,00 эквив.; 9,27 ммоль), полученного в соответствии с примером 7, элюировали в 80 мл ацетонитрила (22,2 об. эквив.) с 4,17 г додекановой кислоты (1,50 эквив.; 13,9 ммоль) и 4,53 г цезия карбоната (1,50 эквив.; 13,9 ммоль).
За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ-анализа каждые 15 минут при длине волны 214 и 290 нм на колонке YMC Pro C18, 4,6×50 мм, 3 мкм, с градиентом A-B 5-70% за 7 мин, при скорости 1,5 мл/мин. Растворители: растворитель A - 0,1% ТФУ в воде, растворитель B - 0,08% ТФУ в ацетонитриле.
Полученное промежуточное соединение, 5,20-изопропилиденингенол-3-додеканоат, затем подвергали экстракции и очистке.
Проводили экстракцию продукта этого этапа синтеза в дихлорметан и воду. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали при 35°C/30'/10 Торр. Затем проводили очистку путем солюбилизации в 5% растворе этилацетата в гептане, после чего наносили на флэш-колонку, содержащую 80 г диоксида кремния. Колонку уравновешивали тем же растворителем. Затем колонку промывали 5% раствором этилацетата в гептане. Промежуточное соединение 5,20-изопропилиденингенол-3-додеканоат элюировали в 10% растворе этилацетата в гептане. Элюирование контролировали при помощи ВЭЖХ с УФ-детектором при длине волны 290 нм. Объединенные фракции выпаривали при 35°C/30'/10 мбар.
Снятие защиты
Для снятия защиты с промежуточного соединения 4,90 г 5,20-изопропилиденингенол-3-додеканоата (1,00 эквив., 8,29 ммоль; 96%) элюировали в 80 мл метанола (19,9 об. эквив.) с 4,60 мл 1н. соляной кислоты (1 M; 0,555 эквив.; 4,60 ммоль). Затем проводили экстракцию толуолом и водой. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали при 35°C/30'/10 Торр.
Ингенол-3-додеканоат получали с чистотой примерно 97%.
Пример 11
Эстерификация 5,20 ацетонида, с последующим снятием защиты с полученного промежуточного соединения для получения ингенол-3-додек-11-эноилингенола (пример D структуры формулы III для Z=Z2).
Эстерификация
3,60 г 5,20-ингенола ацетонида (1,00 эквив.; 9,27 ммоль), полученного в соответствии с примером 7, элюировали в 80 мл ацетонитрила (22,2 об. эквив.) с 4,13 г 11-додеценовой кислоты (1,50 эквив.; 13,9 ммоль) и 4,53 г цезия карбоната (1,50 эквив.; 13,9 ммоль).
За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ-анализа каждые 15 минут при длине волны 214 и 290 нм на колонке YMC Pro C18, 4,6×50 мм, 3 мкм, с градиентом A-B 5-70% за 7 мин, при скорости 1,5 мл/мин. Растворители: растворитель A - 0,1% ТФУ в воде, растворитель B - 0,08% ТФУ в ацетонитриле.
Полученное промежуточное соединение, 5,20-изопропилиденингенол-3-додек-11-эноил, затем подвергали экстракции и очистке.
Проводили экстракцию продукта этого этапа синтеза в дихлорметан и воду. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали при 35°C/30'/10 Торр. Затем проводили очистку путем солюбилизации в 5% растворе этилацетата в гептане, после чего наносили на флэш-колонку, содержащую 80 г диоксида кремния. Колонку уравновешивали тем же растворителем. Затем колонку промывали 5% раствором этилацетата в гептане. Промежуточное соединение 5,20-изопропилиденингенол-3-додек-11-эноил элюировали в 10% растворе этилацетата в гептане. Элюирование контролировали при помощи ВЭЖХ с УФ-детектором при длине волны 290 нм. Объединенные фракции выпаривали при 35°C/30'/10 мбар.
Снятие защиты
Для снятия защиты с промежуточного соединения 4,88 г 5,20-изопропилиденингенол-3-додек-11-эноила (1,00 эквив., 8,29 ммоль; 96%) элюировали в 80 мл метанола (19,9 об. эквив.) плюс 4,60 мл 1 н. соляной кислоты (1 M; 0,555 эквив.; 4,60 ммоль). Затем проводили экстракцию толуолом и водой. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали при 35°C/30'/10 Торр.
Специалист в данной области может легко оценить с помощью идей, содержащихся в тексте и в приведенных примерах, преимущества изобретения, а также предложить модификации и эквиваленты, альтернативные вариантам осуществления, явно не представленные в настоящем документе, не выходя за рамки изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (27)
1. Применение одного или более производных ингенола формулы I
в получении продукта для реактивации латентного вируса ВИЧ в вирусных резервуарах организма человека, где Z представляет собой Z1 или Z2
так, что когда Z=Z1
x и y представляют собой целые числа, x варьирует от 2 до 10 и y варьирует от 2 до 7; и когда Z=Z2,
А представляет собой фенил, CH3- или CH2=СН-
и В представляет собой -СН=СН-, [-CH2-]q или [-CH2-]w,
где q представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 10
и w представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 10, при условии, что:
если А представляет собой фенил, В представляет собой -СН=СН-;
если А представляет собой СН3-, В представляет собой [-СН2-]q;
если А представляет собой CH2=СН-, В представляет собой [-СН2-]w,
и при условии, что производное ингенола формулы I не включает 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанные одно или более производных ингенола формулы I имеют структуру
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что когда Z=Z1, x варьирует от 3 до 5 и y варьирует от 3 до 4.
4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что когда Z=Z2, указанные производные представляют собой одно или более из А, В, С и D:
5. Фармацевтическая комбинация для лечения ВИЧ-инфекции, отличающаяся тем, что она включает одно или более производных ингенола формулы I, определенных в п. 1, и по меньшей мере одно антиретровирусное средство, активное в отношении активно реплицирующихся вирусов, за исключением ланоста-8,24-диен-3-ола.
6. Фармацевтическая комбинация по п. 5, отличающаяся тем, что указанное активное антиретровирусное средство, активное в отношении активно реплицирующихся вирусов, выбирают из нуклеозидных или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, антагонистов корецепторов, ингибиторов ретровирусной интегразы, ингибиторов вирусной адсорбции, специфических ингибиторов вирусной транскрипции, ингибиторов циклинзависимой киназы, а также их сочетаний.
7. Фармацевтическая комбинация по п. 5, отличающаяся тем, что указанное одно или более производных ингенола формулы I и указанное одно или более антиретровирусных средств содержатся в одной и той же лекарственной форме.
8. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции, отличающаяся тем, что она содержит комбинацию по п. 5 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
9. Фармацевтическая композиция для реактивации латентных вирусов ВИЧ в вирусных резервуарах в организме человека, отличающаяся тем, что она содержит одно или более производных ингенола формулы I, определенных в п. 1.
10. Адъювант для лечения инфекции, вызываемой вирусом ВИЧ, отличающийся тем, что он содержит одно или более производных ингенола формулы I, определенных в п. 1, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
11. Способ реактивации латентного вируса ВИЧ в вирусных резервуарах в организме человека, отличающийся тем, что он включает введение пациенту одного или более производных ингенола формулы I по п. 1.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRBR1020120047390 | 2012-03-02 | ||
| BR102012004739A BR102012004739A2 (pt) | 2012-03-02 | 2012-03-02 | uso de um ou mais derivados de ingenol, associação farmacêutica, composição farmacêutica, adjuvante, método de travamento e método para a reativação do vírus hiv latente |
| BRBR1020120065495 | 2012-03-23 | ||
| BR102012006549A BR102012006549A2 (pt) | 2012-03-23 | 2012-03-23 | uso de um ou mais derivados de ingenol, associação farmacêutica, composição farmacêutica, adjuvante, método de tratamento e método para a reativação do vírus hiv latente |
| PCT/BR2013/000063 WO2013126980A1 (pt) | 2012-03-02 | 2013-03-01 | Derivados de ingenol na reativação de vírus hiv latente |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014139825A RU2014139825A (ru) | 2016-04-20 |
| RU2609512C2 true RU2609512C2 (ru) | 2017-02-02 |
Family
ID=49081479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014139825A RU2609512C2 (ru) | 2012-03-02 | 2013-03-01 | Производные ингенола для реактивации латентного вируса вич |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10105339B2 (ru) |
| EP (1) | EP2821105B1 (ru) |
| JP (1) | JP6280510B2 (ru) |
| CN (1) | CN104136081B (ru) |
| AU (1) | AU2013225633B2 (ru) |
| CA (1) | CA2864995C (ru) |
| ES (1) | ES2683726T3 (ru) |
| IL (1) | IL234404A (ru) |
| IN (1) | IN2014MN01911A (ru) |
| MX (1) | MX359300B (ru) |
| NZ (1) | NZ628408A (ru) |
| RU (1) | RU2609512C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013126980A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2662712C2 (ru) * | 2012-11-01 | 2018-07-27 | Амазония Фитомедикаментос Лтда. | Производные ингенола, применяемые для лечения рака |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016022358A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for reactivating latent viral infections |
| WO2016177833A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Bionor Immuno As | Dosage regimen for hiv vaccine |
| WO2016191836A1 (pt) * | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Amazônia Fitomedicamentos Ltda. | Método de preparação de ingenol-3-dodecanoato, método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído e método de preparação de 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-1,3-dioxano |
| WO2016191837A1 (pt) * | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Amazônia Fitomedicamentos Ltda. | Método de preparação de ingenol-3-hexanoato, método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído e método de preparação do composto 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-1,3-dioxano |
| CN105079323B (zh) * | 2015-09-15 | 2019-08-23 | 北京工业大学 | 几种中药提取物在hiv潜伏再激活治疗中的应用 |
| CN106928063B (zh) * | 2015-12-31 | 2020-09-01 | 上海鑫昊生物科技有限公司 | 巨大戟二萜醇类化合物及其在抗hiv潜伏治疗上的应用 |
| WO2017130156A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Ingenol analogs, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| CN109912419A (zh) * | 2017-12-13 | 2019-06-21 | 复旦大学 | 巨大戟烷型二萜及其在制备抗艾滋病毒药物中的用途 |
| CN110251495B (zh) * | 2018-03-12 | 2022-05-31 | 重庆医科大学 | 20-脱氧巨大戟二萜醇在制备抑制hbv复制的药物中的应用 |
| KR20210133225A (ko) * | 2019-01-28 | 2021-11-05 | 사이포스 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 부착된 이종 분자를 car-세포의 비천연 nkg2d 수용체에 선택적으로 전달하는 변형된 비천연 nkg2d 리간드 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07165600A (ja) * | 1993-10-18 | 1995-06-27 | Souyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk | 抗ウイルス剤 |
| WO2006116897A1 (fr) * | 2005-04-30 | 2006-11-09 | Nihon University | Diterpenes provenant de euphorbia kansui et leur utilisation |
| US20100204318A1 (en) * | 2007-04-30 | 2010-08-12 | Peplin Research Pty Ltd | Treatment of virally induced lesions |
| WO2011086423A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Amazonia Fitomedicamentos Ltda | Pharmaceutical use of multicyclic compounds as anti-aids agents |
| WO2011086424A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Amazonia Fitomedicamentos Ltda | Pharmaceutical use of multicyclic compounds mixtures as concomitant anti-cancer, anti-inflammatory and anti-pain agents |
| RU2013133865A (ru) * | 2010-12-22 | 2015-01-27 | Лео Лэборетериз Лимитед | Ингенол-3-ацелаты i |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003171349A (ja) * | 2001-08-06 | 2003-06-20 | Univ Nihon | 新規なジテルペン類、及びこれを用いた組成物、抗炎症剤、抗癌剤 |
| ES2428244T3 (es) * | 2005-06-28 | 2013-11-06 | Amaz�Nia Fitomedicamentos Ltda. | Fracci�n activa de un extracto de disolvente polar del l�tex de plantas Euforbi�ceas |
-
2013
- 2013-03-01 ES ES13754607.3T patent/ES2683726T3/es active Active
- 2013-03-01 WO PCT/BR2013/000063 patent/WO2013126980A1/pt not_active Ceased
- 2013-03-01 MX MX2014010463A patent/MX359300B/es active IP Right Grant
- 2013-03-01 EP EP13754607.3A patent/EP2821105B1/en not_active Not-in-force
- 2013-03-01 NZ NZ628408A patent/NZ628408A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-01 US US14/382,060 patent/US10105339B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-01 RU RU2014139825A patent/RU2609512C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-03-01 IN IN1911MUN2014 patent/IN2014MN01911A/en unknown
- 2013-03-01 JP JP2014559040A patent/JP6280510B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-01 AU AU2013225633A patent/AU2013225633B2/en not_active Ceased
- 2013-03-01 CA CA2864995A patent/CA2864995C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-01 CN CN201380012133.4A patent/CN104136081B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-09-01 IL IL234404A patent/IL234404A/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07165600A (ja) * | 1993-10-18 | 1995-06-27 | Souyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk | 抗ウイルス剤 |
| WO2006116897A1 (fr) * | 2005-04-30 | 2006-11-09 | Nihon University | Diterpenes provenant de euphorbia kansui et leur utilisation |
| US20100204318A1 (en) * | 2007-04-30 | 2010-08-12 | Peplin Research Pty Ltd | Treatment of virally induced lesions |
| WO2011086423A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Amazonia Fitomedicamentos Ltda | Pharmaceutical use of multicyclic compounds as anti-aids agents |
| WO2011086424A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Amazonia Fitomedicamentos Ltda | Pharmaceutical use of multicyclic compounds mixtures as concomitant anti-cancer, anti-inflammatory and anti-pain agents |
| RU2013133865A (ru) * | 2010-12-22 | 2015-01-27 | Лео Лэборетериз Лимитед | Ингенол-3-ацелаты i |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RU 2013133865 A, опубл. 27.01.2015, дата приоритета 22.12.2010. * |
| дата приоритета 22.12.2010. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2662712C2 (ru) * | 2012-11-01 | 2018-07-27 | Амазония Фитомедикаментос Лтда. | Производные ингенола, применяемые для лечения рака |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2683726T3 (es) | 2018-09-27 |
| IL234404A (en) | 2017-09-28 |
| EP2821105A8 (en) | 2015-04-29 |
| JP6280510B2 (ja) | 2018-02-14 |
| NZ628408A (en) | 2017-09-29 |
| CA2864995A1 (en) | 2013-09-06 |
| US10105339B2 (en) | 2018-10-23 |
| CN104136081B (zh) | 2018-05-15 |
| MX2014010463A (es) | 2014-10-13 |
| EP2821105A1 (en) | 2015-01-07 |
| AU2013225633B2 (en) | 2017-11-23 |
| US20150030638A1 (en) | 2015-01-29 |
| RU2014139825A (ru) | 2016-04-20 |
| CA2864995C (en) | 2016-12-06 |
| AU2013225633A1 (en) | 2014-08-28 |
| IN2014MN01911A (ru) | 2015-07-10 |
| WO2013126980A1 (pt) | 2013-09-06 |
| EP2821105B1 (en) | 2018-05-23 |
| JP2015508782A (ja) | 2015-03-23 |
| EP2821105A4 (en) | 2015-11-04 |
| HK1203872A1 (en) | 2015-11-06 |
| CN104136081A (zh) | 2014-11-05 |
| MX359300B (es) | 2018-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2609512C2 (ru) | Производные ингенола для реактивации латентного вируса вич | |
| JP6804790B1 (ja) | Ｎ４−ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途 | |
| KR101830715B1 (ko) | Hiv 감염을 치료하기 위한 약학적 조합물 | |
| CA3087192A1 (en) | Combined modalities for nucleosides and/or nadph oxidase (nox) inhibitors as myeloid-specific antiviral agents | |
| TW580387B (en) | Pharmaceutical combination comprising tipranavir and ritonavir | |
| US10059697B2 (en) | Compounds and combinations for the treatment of HIV | |
| Bean | New drug targets for HIV | |
| Burrell et al. | Antiviral chemotherapy | |
| US6787573B2 (en) | Antiviral therapy | |
| JP2014532636A (ja) | ウイルス感染の処置のためのヌクレオシドアナログおよび該処置に対する感受性を評価するための方法 | |
| KR20140144176A (ko) | 잠복중인 hiv 바이러스의 재활성화에서 인게놀 유도체 | |
| WO2022186391A1 (ja) | Ｈｉｖ感染症治療剤 | |
| HK1203872B (en) | Ingenol derivatives in the reactivation of latent hiv | |
| EP1194141A1 (en) | Antiviral therapy | |
| WO2019021319A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| WO2017060524A1 (en) | (e)-n-(2-aminophenyl)-3-(1-((4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)phenyl)sulfonyl)-1h-pyrrol-3-yl)acrylamide for the treatment of latent viral infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210302 |