[go: up one dir, main page]

RU2608737C1 - Применение адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов в качестве цитопротекторов и для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, и фармакологическое средство на их основе - Google Patents

Применение адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов в качестве цитопротекторов и для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, и фармакологическое средство на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2608737C1
RU2608737C1 RU2015146080A RU2015146080A RU2608737C1 RU 2608737 C1 RU2608737 C1 RU 2608737C1 RU 2015146080 A RU2015146080 A RU 2015146080A RU 2015146080 A RU2015146080 A RU 2015146080A RU 2608737 C1 RU2608737 C1 RU 2608737C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
propan
adamantan
ylamino
formula
dimethyl
Prior art date
Application number
RU2015146080A
Other languages
English (en)
Inventor
Сергей Олегович Бачурин
Владимир Борисович Соколов
Алексей Юрьевич Аксиненко
Елена Феофановна Шевцова
Андрей Юрьевич Абрамов
Дарья Викторовна Виноградова
Маргарита Евгеньевна Неганова
Original Assignee
Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) filed Critical Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран)
Priority to RU2015146080A priority Critical patent/RU2608737C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2608737C1 publication Critical patent/RU2608737C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов общей формулы 1, где R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (С1-С6) алкил, (С1-С6) алкокси; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (С1-С6) алкил, ONO2; X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O); Z = нет, Cl; в качестве цитопротекторов при лечении и предупреждении заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 9 ил., 8 пр.
Figure 00000042
,

Description

Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины в качестве эффективного лекарственного средства при изготовлении фармакологических препаратов для предупреждения и лечения заболеваний, при которых дегенеративные изменения к клетках запускаются увеличением цитозольной концентрации кальция с последующей деполяризацией митохондрий и гибелью клеток. Прежде всего, в эту группу заболеваний можно отнести заболевания возбудимых тканей - нейродегенеративные, нейро-мышечные и неврологические заболевания с неконтролируемой гиперактивностью (судороги, мигрень аноксия, ишемия) с последующей дегенерацией, кардиодегенеративные заболевания, дегенеративные заболевания сетчатки, ишемические повреждения мозга и сердца и т.д.
В настоящее время лечение выше перечисленных заболеваний представляет собой проблему, требующую решений, а в случае
значительного числа вышеперечисленных патологий, в частности заболеваний с нейродегенеративным компонентом, лечение является преимущественно симптоматическим, и до настоящего времени не разработаны эффективные цитопротекторные средства, непосредственно способствующие защите клеток от гибели при увеличении цитозольной концентрации кальция
Для цитопротекции, т.е. предотвращения гибели клеток, связанной с чрезмерным увеличением цитозольной концентрации кальция внутри клеток возможно либо предотвратить это накопление, либо предотвратить дальнейшее развитие токсического эффекта, воздействуя на дальнейшие этапы каскада клеточной гибели, ключевым этапом которого является деполяризация митохондрий. В случае возбудимых клеток и особенно в случае нейронов второй путь, не влияющий на гомеостаз кальция в клетке, является предпочтительным, так как позволяет реализовать цитопротекторный эффект при увеличении цитозольной концентрации кальция, не снижая рецептор-кальций-опосредованную функциональную активность клеток.
Известны соединения различных структур, обладающие свойством цитопротекции в условиях возможного увеличении цитозольной концентрации кальция. (Патент US 5310756 А, МПК Ф61К 31/135, опуб. 05.10.1994 г.)
Однако эти соединения реализуют цитопротекторный эффект именно благодаря способности ингибировать рецепторы, вызывающие вход кальция в клетки или кальциевые каналы, и таким образом предотвращая увеличение цитозольной концентрации кальция и, соответственно, гибель клеток, а поэтому могут нарушать процессы передачи сигналов в возбудимых клетках и, соответственно нарушать функциональную активность нейронов.
Известны соединения, принятые за прототип, содержащие адамантановые фрагменты и обладающие свойством цитопротекции в условиях возможного увеличении цитозольной концентрации кальция. [Yakub Е. Kadernani, Frank Т. Zindo, Erika Kapp, Sarel F. Malana and Jacques Joubert. Adamantane amine derivatives as dual acting NMDA receptor and voltage-gated calcium channel inhibitors for neuroprotection. Med. Chem. Commun., 2014, 5, 1678-1684].
Figure 00000001
Однако, как и в выше описанном аналоге, эти соединения реализуют цитопротекторный эффект именно благодаря способности ингибировать рецепторы, вызывающие вход кальция в клетки или кальциевые каналы, и таким образом предотвращая увеличение цитозольной концентрации кальция и гибель клеток, а поэтому могут нарушать процессы передачи сигналов в возбудимых клетках и, соответственно нарушать функциональную активность нейронов.
Предлагаемое изобретение решает задачу применения адамантсодержащих индолов в качестве цитопротекторного препарата защищающего от токсических стимулов, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, но не подавляющего собственно самого увеличения цитозольной концентрации кальция и процессов рецептор-связанного входа кальция в клетки, т.е. не нарушая функциональную активность клеток.
Технический эффект при этом заключается в предотвращении деполяризации митохондрий при увеличении цитозольной концентрации кальция.
Настоящее изобретение относится к применению в качестве цитопротекторов адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов, общей формулы 1,
Figure 00000002
в которой R1, R2, R3, R4: могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;
R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил, ONO2;
X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O);
Z = нет, Cl;
Figure 00000003
или
Figure 00000004
или
Figure 00000005
R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил.
Среди соединений формулы 1 предпочтительными в качестве цитопротекторов являются следующие 2 группы соединений, которые могут быть представлены формулами 1.1 и 1.2, приведенными ниже.
В частности, первой группой предпочтительных соединений формулы 1 являются адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1,
Figure 00000006
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y, имеют значения, определенные выше для формулы 1.
В рамках адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов группы 1.1 наиболее предпочтительными в качестве цитопротекторов являются адамантансодержащие карбазолы и гидрохлориды общей формулы 1.1.1,
Figure 00000007
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R, Z, R7, R8, R9, R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
В рамках подгруппы 1.1.1 наиболее предпочтительными являются
1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол - соединение 1;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 2;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 3;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 4;
1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол - соединение 5
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 6;
1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 7;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 8;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 9;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 10;
1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 11;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 12.
Второй подгруппой наиболее предпочтительных в качестве цитопротекторов адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов группы 1.1 являются адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.2,
Figure 00000008
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R11, R12, R13, R14, имеют значения, определенные выше для формулы 1
Предпочтительными соединениями этой подгруппы являются:
1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 13;
1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 14;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 15;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 16;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 17;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 18;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 19;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 20;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 21;
1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 22;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 23;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 24;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 25;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 26;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 27;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 28;
Третьей подгруппой наиболее предпочтительных в качестве цитопротекторов адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов группы 1.1 являются адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.1.3,
Figure 00000009
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R15, R16, R17, R18, имеют значения, определенные выше для формулы 1.
Предпочтительными соединениями этой подгруппы являются:
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол - соединение 29;
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 30.
Второй группой предпочтительных соединений формулы 1 являются адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды общей формулы 1.2,
Figure 00000010
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y, имеют значения, определенные выше для формулы 1.
Среди соединений формулы 1.2 предпочтительными в качестве цитопротекторов являются следующие 3 подгруппы соединений, которые могут быть представлены формулами 1.2.1, 1.2.2 и 1.2.3, приведенными ниже.
Первую подгруппу предпочтительных адамантансодержащих индолов группы 1.2 составляют адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.1,
Figure 00000011
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, имеют значения, определенные выше для формулы 1.
Предпочтительными соединениями этой подгруппы являются:
N-(адамантан-1-ил)-3-карбазол-9-ил-пропионамид - соединение 31;
N-(3,5-диметил-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил)-пропионамид - соединение 32.
Вторую подгруппу предпочтительных в качестве цитопротекторов адамантансодержащих индолов группы 1.2 составляют адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.2,
Figure 00000012
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14, имеют значения, определенные выше для формулы 1.
Предпочтительными соединениями в качестве цитопротектора формулы 1.2.2 применяют
N-адамантан-1-ил-3-(3,4-дигидро-1Н-карбазол-9-ил-пропионамид - соединение 33.
Третью подгруппу предпочтительных в качестве цитопротекторов адамантансодержащих индолов группы 1.2 составляют адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.3.
Figure 00000013
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R15, R16, R17, R18 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
В качестве цитопротектора формулы 1.2.3 предпочтительно применяют одно из следующих соединений
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид - соединение 34;
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид гидрохлорид - соединение 35.
Еще одним аспектом изобретения является применение всех соединений вышеуказанной общей формулы 1 для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция.
Также еще одним аспектом изобретения является фармакологическое средство в качестве цитопротектора при лечении и предупреждении
11
заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, содержащее в качестве активного начала эффективное количество соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
На Фиг. 1. Показаны глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б) в контрольных пробах.
На Фиг. 2. Показано влияние 100 нМ соединения 18 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).
На Фиг. 3. Показано влияние 100 нМ соединения 26 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).
На Фиг. 4. Показано влияние 100 нМ соединения 7 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).
На Фиг. 5. Показано влияние 100 нМ соединения 17 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).
На Фиг. 6. Показано влияние 100 нМ соединения 20 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).
На Фиг. 7. Показано влияние 100 нМ соединения 22 на глутамат-вызванные изменения во времени внутриклеточной концентрации кальция в нейронах первичной культуры (а) и потенциала митохондрий (б).
На Фиг. 8. Показано влияние соединений 18 и 26 на выживаемость первичной культуры нейронов коры мозга крыс в условиях иономицин-вызванной перегрузки клеток кальцием.
На Фиг. 9. Показано влияние соединения 22 на выживаемость первичной культуры нейронов коры мозга крыс в условиях иономицин-вызванной перегрузки клеток кальцием.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Экспериментальная химическая часть.
Производные адамантансодержащих замещенных индолов общей формулы 1, обладающих заявленными свойствами, получали путем конъюгации индольной и аминоадамантановой составляющих, соответствующих заявляемому составу и объединенных через заявляемый молекулярный спейсер X. Синтетические способы для получения соединений формулы 1 представляют две общие группы,
Синтез соединений формулы 1.1 адамантансодержащих индолов (крабазолов, тетрагидрокарбазолов, гамма-карболинов) и их гидрохлоридов осуществляют нагреванием эквимольной смеси соответствующих замещенных индолов и аминоадамантанов в растворителе (этанол, пропанол, изо-пропанол) при температуре 70-90°С в течение 2-6 часов.
Для получения гидрохлоридов адамантансодержащих индолов соответствующие адамантансодержащие индолы растворяют в 10%-ом растворе HCl в изопропаноле.
Получение адамантансодержащих индолов (карбазолов, тетрагидрокарбазолов, гамма-карболинов) формулы 1.2. проводят нагреванием эквимольной смеси карбазолов или тетрагидрокарбазолов и адмантанилакриламидов в диметилсульфоксиде (ДМСО) или диметилформамиде (ДМФА) в присутствии катализатора, выбранного из ряда: метилат натрия (MeONa), третбутилат калия (трет.-BuOK), гидроокись калия (КОН) и фторид цезия (CsF) при температуре 120-160°С в течение 2-12 часов.
Из всей группы соединений 1.2 гидрохлориды можно получать только у подгруппы 1.2.3. Для этого соответствующие адамантансодержащие индолы, растворяют в 10%-ом растворе HCl в изопропаноле.
Структуры полученных соединений подтверждали данными химического, спектрального анализа и других физико-химических характеристик. Спектры ПМР регистрировали на приборе Brucker СХР-200 (200 МГц).
Биологическая активность полученных соединений.
Исследования токсичности заявляемой группы соединений, проведенные согласно руководящему документу ОЭСР Test №420 «Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Procedure», показали, что средняя летальная доза LD50 (мыши, орально) превышает 300 мг/кг, что позволяет отнести данные соединения к малотоксичным. При этом они не оказывают заметного нейротоксического действия в интервале активных исследуемых доз, что делает их ценными для применения в медицине, при лечении и профилактике заболеваний.
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения подтверждается двумя сериями опытов:
- предотвращением деполяризации митохондрий в условиях перегрузки клеток кальцием, вызываемой глутаматной токсичностью (примеры 1-6);
- увеличением выживаемости нейронов коры мозга крыс при вызванной неспецифическим кальциевым ионофором иономицином перегрузки клеток кальцием (примеры 7-8).
Пример 1. Определение влияния соединения 18 (общей формулы 1.1.) -1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.
Для приготовления культур клеток использовали крысят в возрасте 3 дней. Крысят декапитировали, извлекали мозги, после чего кору головного мозга отмывали в охлажденном на льду коммерческом фосфатном буфере Дульбекко без солей кальция и магния (DPBS, Gibco®) и переносили в раствор 0.05% трипсина, доведенный до 37°С. Инкубировали при 37°С в течение 5-10 минут, после чего суспензию центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 минут (22°С). К полученному осадку добавляли среду, после чего повторяли процедуру центрифугирования. К финальному осадку добавляли среду и помещали по капле получившейся суспензии на покрывные стекла, предварительно покрытые поли-D-лизином (0.05 мг/мл). Инкубировали в течение 2 часов при 37°С, 5% CO2, после чего добавляли среду роста. Для роста нейронов использовали нейробазальную среду А (Gibco®), содержащую добавку В27, глютамин и антибиотики (пенициллин/стрептомицин). Эксперименты проводили начиная с 12 дня культивирования.
Зрелые культуры инкубировали темноте в течение 20 минут в присутствии низкоаффинного флуоресцентного зонда Fura FF (5 мкМ) и плюроника 127 (0.05%) в растворе Хенкса. Через 15 минут после начала инкубации добавляли родамин 123 (10 мкМ). После инкубации покровные стекла с клетками отмывали и помещали в инвертированный микроскоп, оборудованный CCD-камерой. Эксперимент проводили в растворе Хенкса. Прописывали базовые значения флуоресценции Fura-FF и Rh123, после чего добавляли 100 нМ соединения 18. Через некоторое время к клеткам добавляли 100 мкМ глутамата и прописывали изменение значений флуоресценции обеих меток. В конце добавляли 0.5 мкМ FCCP для полной деполяризации митохондрий.
Как следует из фиг. 1а, добавление глутамата к клеткам вызывает увеличение концентрации внутриклеточного кальция в контрольных клетках без исследуемого вещества, наличие в пробе соединения 1 (фиг. 2а) не влияет
на динамику глутамат-зависимого изменения внутриклеточной концентрации кальция, т.е. в его присутствии динамика изменения внктриклеточной концентрации кальция не отличается от контрольных проб. После добавления глутамата к клеткам, одновременно с повышением внутриклеточного кальция наблюдается увеличение флуоресценции потенциал-зависимого индикатора митохондриального потенциала Родамина 123 (Rh123) (фиг. 1б), что свидетельствует о деполяризации митохондрий. Присутствие в пробе клеток соединения 1 в концентрации 100 нМ (фиг. 2б) полностью предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях глутатматной токсичности.
Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 18 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.
Пример 2. Определение влияния 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорида - соединение 26 на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.
Для приготовления культур клеток использовали крысят в возрасте 3 дней. Крысят декапитировали, извлекали мозги, после чего кору головного мозга отмывали в охлажденном на льду коммерческом фосфатном буфере Дульбекко без солей кальция и магния (DPBS, Gibco®) и переносили в раствор 0.05% трипсина, доведенный до 37°С. Инкубировали при 37°С в течение 5-10 минут, после чего суспензию центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 минут (22°С). К полученному осадку добавляли среду, после чего повторяли процедуру центрифугирования. К финальному осадку добавляли среду и помещали по капле получившейся суспензии на покрывные стекла, предварительно покрытые поли-D-лизином (0.05 мг/мл). Инкубировали в течение 2 часов при 37°С, 5% CO2, после чего добавляли
среду роста. Для роста нейронов использовали нейробазальную среду А (Gibco®), содержащую добавку В27, глютамин и антибиотики (пенициллин/стрептомицин). Эксперименты проводили начиная с 12 дня культивирования.
Зрелые культуры инкубировали темноте в течение 20 минут в присутствии низкоаффинного флуоресцентного зонда Fura FF (5 мкМ) и плюроника 127 (0.05%) в растворе Хенкса. Через 15 минут после начала инкубации добавляли родамин 123 (10 мкМ). После инкубации покровные стекла с клетками отмывали и помещали в инвертированный микроскоп, оборудованный CCD-камерой. Эксперимент проводили в растворе Хенкса. Прописывали базовые значения флуоресценции Fura-FF и Rh123, после чего добавляли 100 нМ соединения 26. Через некоторое время к клеткам добавляли 100 мкМ глутамата и прописывали изменение значений флуоресценции обеих меток. В конце добавляли 0.5 мкМ FCCP для полной деполяризации митохондрий.
Как следует из фиг. 1а, добавление глутамата к клеткам вызывает увеличение концентрации внутриклеточного кальция в контрольных клетках без исследуемого вещества, наличие в пробе соединения 26 (фиг. 3а) не влияет на динамику изменения внутриклеточной концентрации кальция в клетках. После добавления глутамата к клеткам, одновременно с повышением внутриклеточного кальция наблюдается увеличение флуоресценции потенциал-зависимого индикатора митохондриального потенциала Родамина 123 (Rh123) (фиг. 1б), что свидетельствует о деполяризации митохондрий. Присутствие в пробе клеток соединения 26 в концентрации 100 нМ (фиг. 3б) полностью предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.
Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 26 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях
увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.
Пример 3. Определение влияния 1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 7 на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.
Приготовление, выращивание первичной культуры нейронов коры мозга крыс, инкубация с веществом, индукция глутаматной токсичности и микроскопическая регистрация концентрации внутриклеточного кальция и митохондриального потенциала как в примере 1.
Аналогично примеру 1, из фиг. 4а и 4б видно, что присутствие в среде соединения 7 не влияет на вызванное глутаматом повышение внутриклеточного кальция в нейронах, но полностью предотвращает деполяризацию митохондрий.
Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 7 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.
Пример 4. Определение влияния 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 17 на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.
Приготовление, выращивание первичной культуры нейронов коры мозга крыс, инкубация с веществом, индукция глутаматной токсичности и микроскопическая регистрация концентрации внутриклеточного кальция и митохондриального потенциала как в примере 1.
Аналогично примеру 1, из фиг. 5а и 5б видно, что присутствие в среде соединения 17 не влияет на вызванное глутаматом повышение
внутриклеточного кальция в нейронах, но полностью предотвращает деполяризацию митохондрий.
Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 17 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.
Пример 5. Определение влияния 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол - соединение 20 на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.
Приготовление, выращивание первичной культуры нейронов коры мозга крыс, инкубация с веществом, индукция глутаматной токсичности и микроскопическая регистрация концентрации внутриклеточного кальция и митохондриального потенциала как в примере 1.
Аналогично примеру 1, из фиг. 6а и 6б видно, что присутствие в среде соединения 20 не влияет на вызванное глутаматом повышение внутриклеточного кальция в нейронах, но полностью предотвращает деполяризацию митохондрий.
Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 20 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.
Пример 6. Определение влияния 1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид - соединение 22 на аккумуляцию кальция нейронами и деполяризацию митохондрий в условиях глутаматной токсичности.
Приготовление, выращивание первичной культуры нейронов коры мозга крыс, инкубация с веществом, индукция глутаматной токсичности и
микроскопическая регистрация концентрации внутриклеточного кальция и митохондриального потенциала как в примере 1.
Аналогично примеру 1, из фиг. 7а и 7б видно, что присутствие в среде соединения 22 не влияет на вызванное глутаматом повышение внутриклеточного кальция в нейронах, но полностью предотвращает деполяризацию митохондрий.
Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 22 предотвращает деполяризацию митохондрий в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция в результате воздействия глутамата.
Пример 7. Определение влияния соединения 18 и его гидрохлорида 26 на выживаемость первичной культуры нейронов коры мозга крыс в условиях перегрузки клеток кальцием в результате действия неспецифического ионофора иономицина.
Для приготовления культур клеток использовали крысят в возрасте 3 дней. Крысят декапитировали, извлекали мозги, после чего кору головного мозга отмывали в охлажденном на льду коммерческом фосфатном буфере Дульбекко без солей кальция и магния (DPBS, Gibco®) и переносили в раствор 0.05% трипсина, доведенный до 37°С. Инкубировали при 37°С в течение 5-10 минут, после чего суспензию центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 минут (22°С). К полученному осадку добавляли среду, после чего повторяли процедуру центрифугирования. К финальному осадку добавляли среду и помещали по капле получившейся суспензии на покрывные стекла, предварительно покрытые поли-D-лизином (0.05 мг/мл). Инкубировали в течение 2 часов при 37°С, 5% CO2, после чего добавляли среду роста. Для роста нейронов использовали нейробазальную среду А (Gibco®), содержащую добавку В27, глютамин и антибиотики (пенициллин/стрептомицин). Эксперименты проводили начиная с 8 дня культивирования.
К клеткам добавляли 100 нМ соединения 18 или 26 или равный объем растворителя ДМСО и 3 μМ иономицина (ионофора, вызывающего вход кальция в клетку). Инкубировали в течении 24 часов. Гибель нейронов в культуре определяли через 24 часа после действия иономицина и соединений 18 или 26.
Гибель оценивали стандартным биохимическим МТТ тестом. [МТТ - 3-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide]. МТТ добавляли в культуральную среду до конечной концентрации 1 мг/мл и инкубировали клетки 3 часа при 37°С. Затем среду отбирали и добавляли ДМСО для растворения формазанов. Оптическую плотность измеряли спектрофотометрически (590 нм) на универсальном микропланшетном ридере Victor (Perkin Elmer).
Как следует из фиг. 8, добавление иономицина к клеткам вызывает значительное снижение выживаемости нейронов коры мозга крыс, наличие в пробе как соединения 18, так и соединения 26 концентрационно-зависимо увеличивает выживаемость нейронов коры мозга крыс.
Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 18 и его гидрохлорид 26 обладает свойством защиты клеток от гибели в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция.
Пример 8. Определение влияния соединения 22 на выживаемость первичной культуры нейронов коры мозга крыс в условиях перегрузки клеток кальцием.
Приготовление, выращивание первичной культуры нейронов коры мозга крыс, инкубация с веществом, индукция иономицин-вызванной токсичности и определение выживаемости клеток как в примере 7.
Аналогично примеру 7, как следует из фиг. 9 добавление иономицина к клеткам вызывает значительное снижение выживаемости нейронов коры мозга крыс, наличие в пробе соединения 22 концентрационно-зависимо увеличивает выживаемость нейронов коры мозга крыс.
Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что соединение 22 обладает свойством защиты клеток от гибели в условиях увеличения цитозольной концентрации кальция.
Приведенные выше примеры подтверждают, что заявляемые нами соединения являются цитопротекторными препаратами, обладающими свойством защиты от токсических стимулов, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, но не подавляющего собственно самого увеличения цитозольной концентрации кальция и процессов рецептор-связанного входа кальция в клетки, т.е. не нарушая функциональную активность клеток. Этот эффект реализуется благодаря предотвращению деполяризации митохондрий.
Также еще одним аспектом изобретения является предназначение соединения общей формулы 1 лечить и предупреждать заболевания, связанные с увеличением цитозольной концентрации кальция, в частности, заболевания возбудимых тканей - нейродегенеративные, нейро-мышечные и неврологические заболевания с неконтролируемой гиперактивностью (судороги, мигрень аноксия, ишемия) с последующей дегенерацией, кардиодегенеративные заболевания, дегенеративные заболевания сетчатки, ишемические повреждения мозга и сердца и т.д.
Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых солей) варьирует в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение.
Обычно, общая назначаемая доза составляет от 1 до 200 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 10 до 200 мг в день, предпочтительно, от 15 до 150 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 5 до 100 мг в день, предпочтительно, от 5 до 50 мг, а при внутривенных инъекциях от 1 до 50 мг в день, предпочтительно, от 1 до 25 мг. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.
Как это обычно принято в медицине, соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению рекомендуется применять в виде фармакологических средств, составляющих соответственно следующий аспект изобретения.
Фармакологическое средство в качестве цитопротектора при лечении и предупреждении заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, содержит в качестве активного начала эффективное количество соединения формулы 1, составляющее обычно от 1 до 20 вес. %, или от 1 мг до 20 мг в дозируемой форме, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами. Примеры твердых лекарственных форм включают, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др.
Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного начала с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
Как видно из приведенных примеров, применением соединений формулы 1 предлагаемое изобретение решает задачу получения цитопротекторного препарата, защищающего от токсических стимулов, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, но не подавляющего собственно самого увеличения цитозольной концентрации кальция и процессов рецептор-связанного входа кальция в клетки, т.е. не нарушая функциональную активность клеток.
3

Claims (160)

1. Применение соединения общей формулы 1 в качестве цитопротектора
Figure 00000014
в которой
R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;
R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил, ONO2;
X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O);
Z = нет, Cl;
Figure 00000015
или
Figure 00000016
или
Figure 00000017
где R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил.
2. Применение соединения по п. 1, в котором в качестве цитопротектора формулы 1 берут адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1
Figure 00000018
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y имеют значения, определенные выше для формулы 1.
3. Применение соединения по п. 2, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1 берут адамантансодержащие карбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.1
Figure 00000019
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R7, R8, R9, R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
4. Применение соединения по п. 3, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1.1 берут одно из следующих соединений:
1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ол;
1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол гидрохлорид;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.
5. Применение соединения по п. 2, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1 берут адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.2
Figure 00000020
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R11, R12, R13, R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
6. Применение соединения по п. 5, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1.2 берут одно из следующих соединений:
1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорида;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.
7. Применение соединения по п. 2, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1 берут адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.1.3.
Figure 00000021
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R15, R16, R17, R18 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
8. Применение соединения по п. 7, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1.3 берут одно из следующих соединений:
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.
9. Применение соединения по п. 1, в котором в качестве цитопротектора формулы 1 берут адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды формулы 1.2
Figure 00000022
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y имеют значения, определенные выше для формулы 1.
10. Применение соединения по п. 9, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2 берут адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.1
Figure 00000023
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
11. Применение соединения по п. 10, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2.1 берут одно из следующих соединений:
N-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил-пропионамид;
N-(3,5-диметил-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил-пропионамид.
12. Применение соединения по п. 9, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2 берут адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы общей формулы 1.2.2
Figure 00000024
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
13. Применение соединения по п. 12, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2.2 берут
N-адамантан-1-ил-3-(3,4-дигидро-1Н-карбазол-9-ил-пропионамид.
14. Применение соединения по п. 9, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2 берут адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.2.3
Figure 00000025
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R15, R16, R17, R18 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
15. Применение соединения по п. 14, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2.3 берут одно из следующих соединений:
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид;
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид гидрохлорид.
16. Применение соединения общей формулы 1 для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция
Figure 00000026
в которой
R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-С6) алкил, (C1-С6) алкокси;
R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-С6) алкил, ONO2;
X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O);
Z = нет, Cl;
Figure 00000027
или
Figure 00000028
или
Figure 00000029
где R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-С6) алкил, (C1-С6) алкокси;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил.
17. Применение соединения по п. 16, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1 берут адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1
Figure 00000030
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y имеют значения, определенные выше для формулы 1.
18. Применение соединения по п. 17, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.1 берут адамантансодержащие карбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.1
Figure 00000031
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R7, R8, R9, R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
19. Применение соединения по п. 18, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.1.1 берут одно из следующих соединений:
1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ол;
1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол гидрохлорид;
3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.
20. Применение соединения по п. 17, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.1 берут адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.2
Figure 00000032
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R11, R12, R13, R14, имеют значения, определенные выше для формулы 1.
21. Применение соединения по п. 20, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.1.2 берут одно из следующих соединений:
1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;
1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорида;
1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.
22. Применение соединения по п. 17, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.1 берут адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.1.3.
Figure 00000033
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, R15, R16, R17, R18 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
23. Применение соединения по п. 22, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.1.3 берут одно из следующих соединений:
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол;
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.
24. Применение соединения по п. 16, в котором в качестве цитопротектора формулы 1 берут адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды формулы 1.2
Figure 00000034
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Y имеют значения, определенные выше для формулы 1.
25. Применение соединения по п. 24, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.2 берут адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.1
Figure 00000035
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
26. Применение соединения по п. 25, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2.1 берут одно из следующих соединений:
N-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил-пропионамид;
N-(3,5-диметил-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил-пропионамид.
27. Применение соединения по п. 24, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция в качестве соединения формулы 1.2 берут адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы общей формулы 1.2.2
Figure 00000036
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
28. Применение соединения по п. 27, в котором в качестве цитопротектора формулы 1.2.2 берут
N-адамантан-1-ил-3-(3,4-дигидро-1Н-карбазол-9-ил-пропионамид.
29. Применение соединения по п. 24, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.2 берут адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.2.3
Figure 00000037
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R15, R16, R17, R18 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
30. Применение соединения по п. 29, в котором для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, в качестве соединения формулы 1.2.3 берут одно из следующих соединений:
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид;
1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид гидрохлорид.
31. Фармакологическое средство в качестве цитопротектора при лечении и предупреждении заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы 1
Figure 00000038
в которой
R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;
R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил, ONO2;
X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O);
Z = нет, Cl;
Figure 00000039
или
Figure 00000040
или
Figure 00000041
где R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C1-C6) алкил.
RU2015146080A 2015-10-27 2015-10-27 Применение адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов в качестве цитопротекторов и для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, и фармакологическое средство на их основе RU2608737C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015146080A RU2608737C1 (ru) 2015-10-27 2015-10-27 Применение адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов в качестве цитопротекторов и для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, и фармакологическое средство на их основе

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015146080A RU2608737C1 (ru) 2015-10-27 2015-10-27 Применение адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов в качестве цитопротекторов и для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, и фармакологическое средство на их основе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2608737C1 true RU2608737C1 (ru) 2017-01-23

Family

ID=58456969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015146080A RU2608737C1 (ru) 2015-10-27 2015-10-27 Применение адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов в качестве цитопротекторов и для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, и фармакологическое средство на их основе

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2608737C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2197477C2 (ru) * 1997-12-05 2003-01-27 АСТРАЗЕНЕКА Ю Кей ЛИМИТЕД Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способ воздействия на иммуносупрессию

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2197477C2 (ru) * 1997-12-05 2003-01-27 АСТРАЗЕНЕКА Ю Кей ЛИМИТЕД Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способ воздействия на иммуносупрессию

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Olga N. Zefirova et al., "Design, synthesis, and bioactivity of putative tubulin ligands with adamantane core", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, Volume 18, Issue 18, Pages 5091-5094. Database CA (online), ACS on STN, RN 439142-30-0, Entered STN: 17 Jul 2002, Chemical Library Supplier: Ambinter. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106660974B (zh) 含氨磺酰基的1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105980379B (zh) 吡啶甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2016210289A1 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
CA2836791A1 (en) Identification of compounds that disperse tdp-43 inclusions
JP2010508343A (ja) 薬理学的に活性なｎ，ｎ’−置換型３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン類、それらに基づく医薬組成物、及びそれらの使用方法
BRPI0711674A2 (pt) Método de inibição da proliferação indesejada, composto, composição e método de inibição
JP2021001201A (ja) 聴覚損失の予防および治療のための方法および組成物
US8980933B2 (en) Combretastatin analogs for use in the treatment of cancer
JPH05186432A (ja) イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
CN115710233A (zh) Cftr调节剂及其使用方法
WO2020169042A1 (zh) 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类前药衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BG66457B1 (bg) Индолови производни и тяхното използване като лекарствени средства
EP3201178B1 (en) Arylalkylpiperazines for use as neuroprotective agents
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US11987579B2 (en) Niclosamide analogues and therapeutic use thereof
US20100298376A1 (en) Use of novel neuroprotective 3-substituted indolone compositions
WO2013138600A1 (en) Radioprotector compounds
RU2608737C1 (ru) Применение адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов в качестве цитопротекторов и для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, и фармакологическое средство на их основе
WO2021238834A1 (zh) 芳甲酰胺类化合物及其制备方法和医药用途
DE69836559T2 (de) Aminoalkylphenol-derivate zur behandlung von depression und gedächtnis-funktionsstörung
UA126252C2 (uk) ПОХІДНІ ІНДОЛУ ТА БЕНЗІМІДАЗОЛУ ЯК ПОДВІЙНІ АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ 5-HT<sub>2A</sub> І 5-HT<sub>6</sub>
TW201922690A (zh) 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑
US20230113944A1 (en) Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2012211086A (ja) 関節リウマチの治療剤又は予防剤
TW201823231A (zh) 氮雜雙環基取代的三唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用