RU2607661C1 - Rectal suppositories with analgesic action - Google Patents
Rectal suppositories with analgesic action Download PDFInfo
- Publication number
- RU2607661C1 RU2607661C1 RU2015151340A RU2015151340A RU2607661C1 RU 2607661 C1 RU2607661 C1 RU 2607661C1 RU 2015151340 A RU2015151340 A RU 2015151340A RU 2015151340 A RU2015151340 A RU 2015151340A RU 2607661 C1 RU2607661 C1 RU 2607661C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amitriptyline
- rectal suppositories
- pain
- ketorolac
- suppositories
- Prior art date
Links
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims abstract description 23
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims abstract description 18
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims abstract 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 abstract description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010059604 Radicular pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 abstract description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indomethacin Natural products CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000019841 confectionery fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002173 cutting fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- -1 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам, и может быть использовано при изготовлении ректальных суппозиториев для снижения болей различного происхождения: послеоперационная боль, вертеброгенная корешковая боль, артриты, онкологическая боль, кардиалгии, головная боль, дисменорея, почечная и печеночная колики.The invention relates to medicine, in particular to medicines, and can be used in the manufacture of rectal suppositories to reduce pain of various origins: postoperative pain, vertebrogenic radicular pain, arthritis, cancer, cardialgia, headache, dysmenorrhea, renal and hepatic colic.
Проблема обезболивания является одной из наиболее важных в современной медицине, поскольку боль - это не только фактор, указывающий на некое неблагополучие в деятельности организма, но и своеобразный эмоционально-психологический феномен, существенно влияющий на все компоненты жизнедеятельности человека; поэтому борьба с болью остается одной из важнейших задач врачей. Известно, что при традиционных методах обезболивания нередко проявляются побочные реакции - психическая или физическая зависимость, а также наблюдается отрицательное влияние на слизистые желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Поэтому в настоящее время трансмукозный способ доставки лекарственных препаратов с использованием ректальных суппозиториев становится все более популярен в медицине. При трансмукозной доставке отсутствует дезактивация лекарственных средств в результате метаболизма в ЖКТ, а также обеспечивается постоянная концентрация в крови, тогда как при оральном приеме его концентрация меняется скачкообразно. Следует отметить, что слизистая оболочка прямой кишки характеризуется большой рыхлостью, богатством венозных сплетений и капилляров, что способствует быстрому всасыванию лекарственных веществ. Около 75% введенного препарата поступает в общий кровоток, минуя печеночный барьер, что способствует увеличению времени его циркуляции в большом круге кровообращения. Немаловажно и то, что трансмукозный способ доставки лекарственных веществ позволяет немедленно прекратить лечение, а также является безболезненным, что вызывает положительный эмоциональный настрой у пациента. Таким образом, основные преимущества ректальных суппозиториев заключаются в быстром всасывании и обеспечении снижения боли, минуя желудок и печень, что, в свою очередь, значительно снижает побочные эффекты.The problem of anesthesia is one of the most important in modern medicine, since pain is not only a factor indicating a certain disadvantage in the body's activity, but also a peculiar emotional and psychological phenomenon that significantly affects all components of human life; therefore, the fight against pain remains one of the most important tasks of doctors. It is known that with traditional methods of anesthesia, adverse reactions are often manifested - mental or physical dependence, and there is also a negative effect on the mucous membranes of the gastrointestinal tract (GIT). Therefore, at present, the transmucosal method of drug delivery using rectal suppositories is becoming increasingly popular in medicine. With transmucosal delivery, there is no deactivation of drugs as a result of metabolism in the gastrointestinal tract, and a constant concentration in the blood is also ensured, while when taken orally, its concentration changes stepwise. It should be noted that the mucous membrane of the rectum is characterized by great friability, a wealth of venous plexuses and capillaries, which contributes to the rapid absorption of drugs. About 75% of the administered drug enters the general bloodstream, bypassing the hepatic barrier, which helps to increase its circulation time in the pulmonary circulation. It is also important that the transmucosal method of drug delivery allows you to immediately stop treatment, and is also painless, which causes a positive emotional mood in the patient. Thus, the main advantages of rectal suppositories are that they are rapidly absorbed and provide pain relief bypassing the stomach and liver, which, in turn, significantly reduces side effects.
Известно симптоматическое средство для купирования болей и лихорадки, выполненное в виде ректальных суппозиториев и содержащее в качестве действующего вещества анальгин, а в качестве основы - жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса или смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот С12-С18 с моно- и диглицеридами указанных кислот при определенном соотношении компонентов, рассчитанном в граммах на один суппозиторий (патент RU 2127583, МПК А61K 9/02, 1999 год).Known symptomatic means for the relief of pain and fever, made in the form of rectal suppositories and containing analgin as the active substance, and as a base - solid confectionery fat based on plasticized salomas or a mixture of natural dietary fatty acids C 12 -C 18 triglycerides with mono- and diglycerides of these acids at a certain ratio of components, calculated in grams per suppository (patent RU 2127583, IPC A61K 9/02, 1999).
Однако используемый в качестве действующего вещества анальгин может нанести вред здоровью, а систематическое его применения чревато необратимыми последствиями. Анальгин, противопоказания к применению которого весьма серьезные, был снят с производства и запрещен к продаже почти во всех развитых странах мира. Анальгин имеет следующие противопоказания: индивидуальная непереносимость препарата, бронхиальная астма, заболевания почек и печени, заболевания крови, беременность и грудное вскармливания. Препарат может привести к развитию аллергических реакций: кожной сыпи, отеку Квинке, анафилактическому шоку, тяжелому аллергическому дерматиту, экссудативный эритеме.However, the analgin used as the active substance can be harmful to health, and its systematic use is fraught with irreversible consequences. Analgin, the contraindications for the use of which are very serious, was discontinued and banned for sale in almost all developed countries of the world. Analgin has the following contraindications: individual intolerance to the drug, bronchial asthma, kidney and liver diseases, blood diseases, pregnancy and breastfeeding. The drug can lead to the development of allergic reactions: skin rash, Quincke's edema, anaphylactic shock, severe allergic dermatitis, exudative erythema.
Известна композиция - мягкая лекарственная форма противоартрозного действия, выполненная в виде ректальных суппозиториев и содержащая в качестве действующих веществ диклофенак и глюкозамина гидрохлорид, а в качестве основы - смесь лецитина соевого и жира кондитерского твердого на основе саломаса (ВФС 42-1117-86) при определенном соотношении компонентов, рассчитанном в граммах на один суппозиторий (патент RU 2292201, А61K 9/02, А61K 31/195, А61K 31/7008, А61Р 19/02, 2007 год).The known composition is a mild dosage form of anti-arthritic action, made in the form of rectal suppositories and containing diclofenac and glucosamine hydrochloride as active ingredients, and as a basis is a mixture of soy lecithin and confectionery solid fat based on salomas (VFS 42-1117-86) with a certain the ratio of components calculated in grams per suppository (patent RU 2292201, A61K 9/02, A61K 31/195, A61K 31/7008, A61P 19/02, 2007).
Однако известная композиция может быть использована исключительно как лечебное и лечебно-профилактическое средство при дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника и не может применяться для лечения воспалительных заболеваний другой этиологии, сопровождающихся болью.However, the known composition can be used solely as a therapeutic and prophylactic agent for degenerative diseases of the joints and spine and cannot be used to treat inflammatory diseases of another etiology accompanied by pain.
Известны ректальные суппозитории, обладающие противовоспалительным и болеутоляющим действием, содержащие препарат нестероидного ряда - индометацин и основу, в которую входят аэросил, витепсол W35, витепсол H15, масло касторовое, мочевина, нипазол, твин-80 при определенном соотношении компонентов, рассчитанном в граммах на один суппозиторий (патент RU 2226091, МПК А61K 9/02, А61K 31/405, 2004 год) (прототип).Rectal suppositories are known that have anti-inflammatory and analgesic effects, containing a non-steroidal drug - indomethacin and a base that includes aerosil, Witepsol W35, Witepsol H15, castor oil, urea, nipazole, tween-80 with a certain ratio of components calculated in grams per one suppository (patent RU 2226091, IPC A61K 9/02, A61K 31/405, 2004) (prototype).
Однако известное средство обладает недостаточно высоким обезболивающим эффектом, связанным как с недостаточной анальгезирующей активностью индометацина, так и с недостаточно высокой трансмукозной проводимостью основы. Кроме того, средство содержит достаточно высокую концентрацию индометацина (до 6,7%), что может вызвать негативные побочные явления.However, the known agent does not have a sufficiently high analgesic effect associated with both the insufficient analgesic activity of indomethacin and the insufficiently high transmucosal conductivity of the base. In addition, the product contains a sufficiently high concentration of indomethacin (up to 6.7%), which can cause negative side effects.
Таким образом, перед авторами стояла задача разработать лекарственное средство в виде ректальных суппозиториев, обладающее высоким болеутоляющим эффектом без проявления негативных побочных явлений.Thus, the authors were faced with the task of developing a drug in the form of rectal suppositories, which has a high analgesic effect without the appearance of negative side effects.
Поставленная задача решена в предлагаемом составе ректальных суппозиториев, обладающих болеутоляющим действием и содержащих препарат нестероидного ряда и основу, которые в качестве препарата нестероидного ряда содержат кеторолак и дополнительно содержат амитриптилин, а в качестве основы содержат глицеролаты кремния в 3-мольном избытке глицерина состава Si(С3H7О3)4⋅3С3Н8О3 и полиэтиленгликоль ПЭГ-4000 при следующем соотношении компонентов, рассчитанном в г на один суппозиторий:The problem is solved in the proposed composition of rectal suppositories, which have an analgesic effect and contain a non-steroidal preparation and a base, which contain ketorolac and additionally contain amitriptyline as a non-steroidal preparation and contain silicon glycerolates in a 3-molar excess of glycerol of Si composition (C 3 H 7 O 3 ) 4 ⋅ 3C 3 H 8 O 3 and PEG-4000 polyethylene glycol in the following ratio of components calculated in g per suppository:
В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известно фармацевтическое средство, выполненное в виде ректальных суппозиториев и содержащее в качестве активного вещества смесь кеторолака и амитриптилина, в качестве основы - глицеролаты кремния в 3-мольном избытке глицерина состава Si(С3H7О3)4⋅3С3Н8О3 и полиэтиленгликоль ПЭГ-4000, при этом компоненты взяты в определенном весовом соотношении.Currently, no pharmaceutical agent is known from the patent and scientific literature, made in the form of rectal suppositories and containing a mixture of ketorolac and amitriptyline as the active substance, silicon glycerolates in a 3-molar excess of glycerol of composition Si (C 3 H 7) as a base О 3 ) 4 ⋅ 3С 3 Н 8 О 3 and PEG-4000 polyethylene glycol, with the components taken in a certain weight ratio.
На основании комплекса физико-химических и фармакологических исследований авторами разработано новое лечебное средство, выполненное в виде ректальных суппозиториев и обладающее болеутоляющим эффектом, включающее в себя в качестве активного вещества смесь нестероидного противовоспалительного препарата кеторолак и трициклического антидепрессанта амитриптилин и в качестве основы глицеролаты кремния в избытке глицерина и полиэтиленгликоль.Based on a complex of physicochemical and pharmacological studies, the authors developed a new therapeutic product made in the form of rectal suppositories and having a painkiller effect, including as a active substance a mixture of the non-steroidal anti-inflammatory drug ketorolac and tricyclic antidepressant amitriptyline and, in excess, silicon glycerolate as a base and polyethylene glycol.
Кеторолак (действующее вещество: кеторолак) - лекарственное средство, нестероидный противовоспалительный препарат из группы производных уксусной кислоты. Ингибитор синтеза простагландинов, механизм действия связан с неселективным угнетением активности фермента циклооксигеназа ЦОГ-1 и -2, главным образом, в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простагландинов (ПГ) - модуляторов болевой чувствительности. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь [-]S- и [+]R - энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено [-]S формой. Вследствие этого кеторолак обладает выраженной анальгетической активностью и применяется в повседневной медицинской практике - при травмах, в послеоперационном периоде, при невралгиях, при болях у онкологических больных и других болевых синдромах.Ketorolac (active ingredient: ketorolac) is a drug, a non-steroidal anti-inflammatory drug from the group of acetic acid derivatives. Inhibitor of prostaglandin synthesis, the mechanism of action is associated with non-selective inhibition of the activity of the enzyme cyclooxygenase COX-1 and -2, mainly in peripheral tissues, which results in inhibition of the biosynthesis of prostaglandins (PG) - pain sensitivity modulators. Ketorolac is a racemic mixture of [-] S - and [+] R - enantiomers, with the analgesic effect being due to the [-] S form. As a result, ketorolac has a pronounced analgesic activity and is used in everyday medical practice - for injuries, in the postoperative period, for neuralgia, for pain in cancer patients and other pain syndromes.
Амитриптилин (действующее вещество: амитриптилин) - один из основных представителей трициклических антидепрессантов. Тимоаналептическое (антидепрессивное) действие сочетается у него с выраженным седативным эффектом. Является ингибитором обратного нейронального захвата медиаторных моноаминов, включая норадреналин, дофамин, серотонин и др. Ингибирования моноаминоксидазы (МАО) не вызывает. Характерна значительная М-холинолитическая (антихолинергическая), антигистаминная и альфа-адренолитическая активность. Амитриптилин в основном применяют при эндогенных депрессиях, он особенно эффективен при тревожно-депрессивных состояниях - уменьшает тревогу, ажитацию и собственно депрессивные проявления.Amitriptyline (active ingredient: amitriptyline) is one of the main representatives of tricyclic antidepressants. Timoanaleptic (antidepressant) action is combined with a pronounced sedative effect. It is an inhibitor of neuronal reuptake of mediator monoamines, including norepinephrine, dopamine, serotonin, etc. It does not cause inhibition of monoamine oxidase (MAO). Significant M-cholinolytic (anticholinergic), antihistamine, and alpha-adrenolytic activity are characteristic. Amitriptyline is mainly used for endogenous depression, it is especially effective for anxiety-depressive states - it reduces anxiety, agitation and actually depressive manifestations.
В предлагаемом средстве в качестве основы используют биологически активные глицеролаты кремния в 3-мольном избытке глицерина состава Si(С3H7О3)4⋅3С3Н8О3, проявляющие высокую транскутанную активность, не токсичные (патент RU 2255939, МКИ C07F 7/04, А61K 47/30, 2005 год). Кроме того, кремний относится к биогенным микроэлементам, которые необходимы для обеспечения нормальной жизнедеятельности человеческого организма. Особенно велико содержания кремния в соединительной и эпителиальной тканях, поскольку кремний входит в состав гликозаминогликанов и их белковых комплексов - структурообразующих компонентов этих тканей. Следовательно, при использовании глицеролатов кремния в качестве одной из составляющих предлагаемого средства будет осуществляться дополнительное положительное воздействие на организм - восполнение дефицита кремния.In the proposed tool, biologically active silicon glycerolates are used as a base in a 3-molar excess of glycerol of the composition Si (С 3 H 7 О 3 ) 4 ⋅ 3С 3 Н 8 О 3 , showing high transcutaneous activity, non-toxic (patent RU 2255939, MKI C07F 7/04, A61K 47/30, 2005). In addition, silicon refers to biogenic trace elements that are necessary to ensure the normal functioning of the human body. The silicon content in the connective and epithelial tissues is especially high, since silicon is a part of glycosaminoglycans and their protein complexes - the structure-forming components of these tissues. Therefore, when using silicon glycerolates as one of the components of the proposed tool, an additional positive effect on the body will be made - replenishing the silicon deficiency.
Полиэтиленгликоли (ПЭГ) - высокомолекулярные продукты полимеризации окиси этилена с низшими гликолями с молекулярной массой от 1500 до 8000. ПЭГ применяются в производстве мягких лекарственных форм, используются как гидрофильная основа для кремов, зубных паст, компоненты лосьонов, дезодорантов, шампуней, применяются в качестве пластификаторов в целлюлозно-бумажной промышленности, компонентов смазочно-охлаждающих жидкостей, в производстве полиуретанов, растворителей и добавок в лаках и красках, в производстве вискозы, керамики, резино-технических изделий.Polyethylene glycols (PEGs) are high molecular weight polymerization products of ethylene oxide with lower glycols with a molecular weight of 1500 to 8000. PEGs are used in the manufacture of soft dosage forms, are used as a hydrophilic base for creams, toothpastes, components of lotions, deodorants, shampoos, are used as plasticizers in the pulp and paper industry, components of cutting fluids, in the production of polyurethanes, solvents and additives in varnishes and paints, in the production of viscose, ceramics, rubber technology other products.
Авторами был разработан новый состав фармацевтического средства в виде ректальных суппозиториев, содержащий в качестве основы - ПЭГ-4000, который в настоящее время используют как связующий агент при производстве суппозиториев, и глицеролаты кремния в избытке глицерина, обладающие высокой транскутанной (трансмукозной) проводимостью лекарственных веществ, а в качестве активных лекарственных веществ фармакопейные препараты кеторолак и амитриптилин. Однако без проведения экспериментальных исследований нельзя с очевидностью утверждать, что в предлагаемом составе будет обеспечена фармакологическая и химическая совместимость компонентов в заявленном интервале их количественного содержания.The authors developed a new pharmaceutical composition in the form of rectal suppositories containing PEG-4000 as a base, which is currently used as a binding agent in the production of suppositories, and silicon glycerolates in excess of glycerol, which have high transcutaneous (transmucosal) conductivity of drugs, and as active medicinal substances, pharmacopoeial drugs ketorolac and amitriptyline. However, without conducting experimental studies, it cannot be clearly stated that the proposed composition will ensure pharmacological and chemical compatibility of the components in the claimed range of their quantitative content.
Химическую совместимость компонентов предлагаемого средства устанавливали методом ИК-спектроскопии на ИК-Фурье спектрометре Spectrum One фирмы Perkin Elmer. Готовили модельные смеси, содержащие компоненты составов (примеры 1, 2), затем регистрировали ИК-спектры модельных смесей, индивидуальных компонентов и сопоставляли между собой полученные ИК-спектры. Результаты исследования подтвердили химическую совместимость всех компонентов средства: новые полосы поглощения или какие-либо существенные изменения в характеристических частотах компонентов в ИК-спектрах модельных смесей не обнаружено.The chemical compatibility of the components of the proposed tool was established by IR spectroscopy on a FT-IR Spectrum One company Perkin Elmer. Model mixtures were prepared containing the components of the compositions (examples 1, 2), then the IR spectra of model mixtures, individual components were recorded and the obtained IR spectra were compared. The results of the study confirmed the chemical compatibility of all components of the agent: new absorption bands or any significant changes in the characteristic frequencies of the components in the IR spectra of the model mixtures were not found.
Трансмукозную проницаемость измеряли по степени диффузии лекарственного компонента на примере амитриптилина (0,3% водный раствор) в присутствии трансмукозного проводника (5% раствор глицеролатов кремния состава Si(С3H7О3)4⋅3С3Н8О3) через естественную биологическую мембрану из интактной слизистой оболочки (in vitro). Для сравнения в качестве трансмукозного проводника использовали 5% раствор диметилсульфоксида (ДМСО), применяемый во врачебной практике в настоящее время. В качестве биологической мембраны использовали изолированную слизистую оболочку прямой кишки свиньи, взятую в области сфинктера. Концентрацию прошедшего через слизистую оболочку амитриптилина определяли методом УФ спектроскопии на спектрофотометре UV 2401 PC фирмы Shimadzu по интенсивности полосы поглощения при λ=239 нм. Степень трансмукозной проницаемости со амитриптилина (%) рассчитывали по формулеTransmucosal permeability was measured by the degree of diffusion of the drug component on the example of amitriptyline (0.3% aqueous solution) in the presence of a transmucous conductor (5% solution of silicon glycerolates Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 ⋅ 3C 3 H 8 O 3 ) through natural biological membrane from the intact mucosa (in vitro). For comparison, a 5% solution of dimethyl sulfoxide (DMSO), which is currently used in medical practice, was used as a transmucous conductor. An isolated mucous membrane of the rectum of a pig taken in the area of the sphincter was used as a biological membrane. The concentration of amitriptyline passed through the mucous membrane was determined by UV spectroscopy on a Shimadzu UV 2401 PC spectrophotometer using the intensity of the absorption band at λ = 239 nm. The degree of transmucose permeability with amitriptyline (%) was calculated by the formula
где m1 - масса амитриптилина в ячейке с исходным раствором, m2 - масса амитриптилина в ячейке-приемнике.where m 1 is the mass of amitriptyline in the cell with the initial solution, m 2 is the mass of amitriptyline in the receiver cell.
Результаты исследования трансмукозной проницаемости представлены в таблице 1.The results of the study of transmucosal permeability are presented in table 1.
Как следует из таблицы, трансмукозная проницаемость активного вещества (амитриптилина) при использовании в качестве проводника глицеролатов кремния состава Si(С3H7О3)4⋅3С3Н8О3 достаточно высока, что, следовательно, должно способствовать высокой эффективности обезболивания.As follows from the table, the transmucosal permeability of the active substance (amitriptyline) when using silicon glycerolates of the composition Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 ⋅ 3C 3 H 8 O 3 is sufficiently high, which, therefore, should contribute to the high efficiency of anesthesia.
Таким образом, исследования, проведенные авторами, показали хорошую химическую совместимость всех компонентов, а также высокую трансмукозную проницаемость лекарственных веществ, что и позволило выявить пределы количественного содержания компонентов, обеспечивающие проявление максимального обезболивающего эффекта. Так, при содержании кеторолака менее 0,021 г и амитриптилина менее 0,003 г на один суппозиторий массой 2,60 г (±5%) наблюдается снижение обезболивающего эффекта. Повышение содержания кеторолака выше 0,031 г и амитриптилина выше 0,008 г на один суппозиторий нецелесообразно, так как возрастает вероятность побочных отрицательных явлений. При содержании глицеролатов кремния в избытке глицерина менее 0,768 г на один суппозиторий также наблюдается снижение обезболивающего эффекта, при содержании более 0,773 г затрудняет технологический процесс изготовления суппозиториев. Содержание полиэтиленгликоля ПЭГ-4000 менее 1,793 г на один суппозиторий не обеспечивает достаточной эластичности лечебной массы, что также затрудняет технологический процесс изготовления суппозиториев. При содержании ПЭГ-4000 более 1,804 г на один суппозиторий ухудшаются технологические характеристики, в том числе, растворимость суппозитория.Thus, the studies conducted by the authors showed good chemical compatibility of all components, as well as high transmucosal permeability of drugs, which allowed us to identify the limits of the quantitative content of the components, providing the manifestation of the maximum analgesic effect. So, with a content of ketorolac less than 0.021 g and amitriptyline less than 0.003 g per suppository weighing 2.60 g (± 5%), a decrease in the analgesic effect is observed. An increase in the content of ketorolac above 0.031 g and amitriptyline above 0.008 g per suppository is impractical, since the likelihood of adverse side effects increases. When the content of silicon glycerolates in excess of glycerol is less than 0.768 g per suppository, a decrease in the analgesic effect is also observed, with the content of more than 0.773 g, the technological process of manufacturing suppositories is complicated. The content of PEG-4000 polyethylene glycol of less than 1.793 g per suppository does not provide sufficient elasticity of the therapeutic mass, which also complicates the technological process of manufacturing suppositories. When the content of PEG-4000 is more than 1.804 g per suppository, technological characteristics deteriorate, including the solubility of the suppository.
Таким образом, качественный и количественный состав предлагаемых ректальных суппозиториев, обеспечивающий фармакологическую и химическую совместимость компонентов и, как следствие, высокий болеутоляющий эффект при использовании достаточно низких концентраций активных компонентов, являются результатом проведенных авторами исследований по выявлению синергизма действия всех компонентов.Thus, the qualitative and quantitative composition of the proposed rectal suppositories, providing pharmacological and chemical compatibility of the components and, as a result, a high analgesic effect when using sufficiently low concentrations of active components, are the result of studies conducted by the authors to identify the synergism of the action of all components.
Предлагаемые ректальные суппозитории могут быть получены следующим образом. Для изготовления основы ректальных суппозиториев берут полиэтиленгликоль (ПЭГ-4000) и глицеролаты кремния в 3-мольном избытке глицерина состава Si(С3H7О3)4⋅3С3Н8О3 и нагревают при температуре 70-80°С до полного расплавления и получения упруго-пластичной и однородной массы. Затем в часть расплавленной суппозиторной основы добавляют порошки кеторолака и амитриптилина и тщательно перемешивают. После чего полученную смесь небольшими порциями загружают в оставшуюся часть основы при непрерывном перемешивании и поддержании температуры 70-80°С до полной гомогенизации. Из полученной однородной массы формуют суппозитории методом выливания с использованием суппозиторной формы, изготовленной из полистирола и представляющей собой два разъемных элемента, плотно стягиваемых между собой металлической струбциной или винтом. В плоскости разъема элементов расположены вертикальные конусные суппозиторные ячейки. Расплавленную суппозиторную массу заливают в ячейки и помещают для охлаждения в морозильную камеру на 20 мин, по истечении этого времени готовые суппозитории извлекают из ячеек. Однородность суппозиториев определяют визуально на продольном срезе по отсутствию вкраплений (при этом на срезе допускается наличие воздушного стержня или воронкообразного углубления). Суппозитории сохраняют первоначальную форму при комнатной температуре, но растворяются при температуре тела. Для определения времени растворения на дно стакана объемом 100 мл помещают готовый суппозиторий массой 2,60±0,07 г и 50 мл дистиллированной воды. Стакан нагревают на полисилоксановой бане до температуры 37±1°С и выдерживают, контролируя растворение суппозитория. Время растворения суппозиториев составляет 40±5 мин, то есть меньше 1 часа, что соответствует требованиям XII фармакопеи, утвержденной приказом №641 Минздравсоцразвития РФ от 15.10.2007 г. Среднюю массу определяют взвешиванием 20-и суппозиториев с точностью до 0,01 г. Отклонение в массе суппозиториев не должно превышать ±5% и только два суппозитория могут иметь отклонение ±7,5% (Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. Под редакцией И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. М: Издательский центр "Академия", 2007, 592 с.).The proposed rectal suppositories can be obtained as follows. To prepare the base of rectal suppositories, polyethylene glycol (PEG-4000) and silicon glycerolates are taken in a 3-molar excess of glycerol of the composition Si (С 3 H 7 О 3 ) 4 ⋅ 3С 3 Н 8 О 3 and heated at a temperature of 70-80 ° С until complete melting and obtaining an elastic-plastic and homogeneous mass. Then, ketorolac and amitriptyline powders are added to part of the molten suppository base and mixed thoroughly. After that, the resulting mixture is loaded in small portions into the remaining part of the base with continuous stirring and maintaining the temperature of 70-80 ° C until complete homogenization. From the obtained homogeneous mass, suppositories are molded by pouring using a suppository mold made of polystyrene and consisting of two detachable elements tightly tightened together by a metal clamp or screw. In the plane of the connector elements are vertical conical suppository cells. The molten suppository mass is poured into the cells and placed for cooling in the freezer for 20 minutes, after which time the finished suppositories are removed from the cells. The uniformity of suppositories is determined visually on a longitudinal section by the absence of inclusions (in this case, an air rod or funnel-shaped recess is allowed on the section). Suppositories retain their original form at room temperature, but dissolve at body temperature. To determine the dissolution time, a prepared suppository weighing 2.60 ± 0.07 g and 50 ml of distilled water is placed on the bottom of a glass with a volume of 100 ml. The glass is heated in a polysiloxane bath to a temperature of 37 ± 1 ° C and maintained, controlling the dissolution of the suppository. The dissolution time of suppositories is 40 ± 5 min, that is, less than 1 hour, which meets the requirements of the XII Pharmacopoeia, approved by order No. 641 of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation of 10/15/2007. The average weight is determined by weighing 20 suppositories with an accuracy of 0.01 g. Deviation in the mass of suppositories should not exceed ± 5% and only two suppositories may have a deviation of ± 7.5% (Pharmaceutical technology. Technology of dosage forms. Edited by II Krasnyuk, GV Mikhailova. M: Publishing Center "Academy" , 2007, 592 p.).
Получение ректальных суппозиториев предлагаемого состава иллюстрируется следующими примерами.Obtaining rectal suppositories of the proposed composition is illustrated by the following examples.
Пример 1. Для изготовления основы ректальных суппозиториев берут 69,37 г (69,37%) полиэтиленгликоля (ПЭГ-4000) и 29,73 г (29,73%) глицеролатов кремния в 3-мольном избытке глицерина состава Si(С3H7О3)4⋅3С3Н8О3 и нагревают при температуре 70°С до полного расплавления и получения упруго-пластичной и однородной массы. Затем в часть расплавленной суппозиторной основы добавляют 0,80 г (0,80%) порошка кеторолака и 0,10 г (0,10%) амитриптилина и тщательно перемешивают. После чего полученную смесь небольшими порциями загружают в оставшуюся часть основы при непрерывном перемешивании и поддержании температуры 70°С до полной гомогенизации. Получают 100,00 г однородной массы. Из полученной однородной массы формуют суппозитории методом выливания в форму. Средняя масса полученных суппозиториев 2,60±0,07 г. Готовые суппозитории имеют однородную консистенцию, одинаковую форму и размер, обладают твердостью, обеспечивающей удобство применения.Example 1. To make the base of rectal suppositories, 69.37 g (69.37%) of polyethylene glycol (PEG-4000) and 29.73 g (29.73%) of silicon glycerolates are taken in a 3-molar excess of glycerol of the composition Si (C 3 H 7 О 3 ) 4 ⋅ 3С 3 Н 8 О 3 and heated at a temperature of 70 ° С until complete melting and obtaining an elastic-plastic and homogeneous mass. Then, 0.80 g (0.80%) of ketorolac powder and 0.10 g (0.10%) of amitriptyline are added to a part of the molten suppository base and mixed thoroughly. After that, the resulting mixture is loaded in small portions into the remaining part of the base with continuous stirring and maintaining a temperature of 70 ° C until complete homogenization. Obtain 100.00 g of a homogeneous mass. From the obtained homogeneous mass, suppositories are molded by pouring into a mold. The average weight of the obtained suppositories is 2.60 ± 0.07 g. Ready-made suppositories have a uniform consistency, the same shape and size, and have a hardness that provides ease of use.
Пример 2. Для изготовления основы ректальных суппозиториев берут 68,95 г (68,95%) полиэтиленгликоля (ПЭГ-4000) и 29,55 г (29,55%) глицеролатов кремния в 3-мольном избытке глицерина состава Si(С3H7О3)4⋅3С3Н8О3 и нагревают при температуре 80°С до полного расплавления и получения упруго-пластичной и однородной массы. Затем в часть расплавленной суппозиторной основы добавляют 1,20 г (1,20%) порошка кеторолака и 0,30 г (0,30%) амитриптилина и тщательно перемешивают. После чего полученную смесь небольшими порциями загружают в оставшуюся часть основы при непрерывном перемешивании и поддержании температуры 80°С до полной гомогенизации. Получают 100,00 г однородной массы. Из полученной однородной массы формуют суппозитории методом выливания в форму. Средняя масса полученных суппозиториев 2,60±0,07 г. Готовые суппозитории имеют однородную консистенцию, одинаковую форму и размер, обладают твердостью, обеспечивающей удобство применения.Example 2. For the manufacture of rectal suppository bases, 68.95 g (68.95%) of polyethylene glycol (PEG-4000) and 29.55 g (29.55%) of silicon glycerolates are taken in a 3-molar excess of glycerol of the composition Si (C 3 H 7 О 3 ) 4 ⋅ 3С 3 Н 8 О 3 and heated at a temperature of 80 ° С until complete melting and obtaining an elastic-plastic and homogeneous mass. Then, 1.20 g (1.20%) of ketorolac powder and 0.30 g (0.30%) of amitriptyline are added to a part of the molten suppository base and mixed thoroughly. After that, the resulting mixture is loaded in small portions into the remainder of the base with continuous stirring and maintaining a temperature of 80 ° C until complete homogenization. Obtain 100.00 g of a homogeneous mass. From the obtained homogeneous mass, suppositories are molded by pouring into a mold. The average weight of the obtained suppositories is 2.60 ± 0.07 g. Ready-made suppositories have a uniform consistency, the same shape and size, and have a hardness that provides ease of use.
Исследования острой токсичности и оценка фармакологической активности предлагаемого фармацевтического средства для изготовления ректальных суппозиториев были выполнены на кафедре фармакологии и клинической фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Уральский Государственный Медицинский Университет" Минздрава России (ГБОУ ВПО УГМУ) (г. Екатеринбург).Studies of acute toxicity and assessment of the pharmacological activity of the proposed pharmaceutical product for the manufacture of rectal suppositories were performed at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology of the State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Ural State Medical University" of the Ministry of Health of Russia (GBOU VPO USMU) (Ekaterinburg).
Изучение острой токсичности было проведено на беспородных белых мышах (массой 18-22 г) и белых беспородных крысах популяции линии Wistar, обоего пола, одной возрастной группы (180-210 г). Предлагаемое лекарственное средство (по примеру 1) вводили внутримышечно через зонд, а также внутрибрюшинно через инъекционную прикладывающую иглу к шприцу в виде 50% суспензии (суспензия проходит свободно через зонд диаметром 2 мм и иглу для внутримышечных инъекций). Вводимый объем составил для мышей 0,3 мл/10 г, для крыс среднего возраста - 1,0 мл/100 г. Согласно требованиям официального Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ на испытания было определено 60 животных обоего пола. После введения испытуемого средства в указанном объеме наблюдение за состоянием и поведением животных в 1-е сутки проводили через каждый час, а в последующие 14 суток - ежедневно. В течение всего периода наблюдения основными критериями учета в поведении животных служили: общее состояние, особенности поведения, интенсивность и характер двигательной активности, координация движений, тонус скелетных мышц, окраска слизистых оболочек. Полученные результаты свидетельствует об отсутствии острой токсичности предлагаемого средства, поскольку не был зарегистрирован ни один летальный исход среди опытных животных.The study of acute toxicity was carried out on outbred white mice (weighing 18-22 g) and white outbred rats of the population of the Wistar line, both sexes, of one age group (180-210 g). The proposed drug (according to example 1) was administered intramuscularly through a probe, as well as intraperitoneally through an injection needle to a syringe in the form of a 50% suspension (the suspension passes freely through a probe with a diameter of 2 mm and an intramuscular injection needle). The injected volume was 0.3 ml / 10 g for mice, and 1.0 ml / 100 g for middle-aged rats. According to the requirements of the official Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, 60 animals of both sexes were determined for testing. After the test agent was administered in the indicated volume, the state and behavior of the animals were monitored on the 1st day every hour, and on the next 14 days every day. During the entire period of observation, the main criteria for taking into account the behavior of animals were: general condition, behavior, intensity and nature of motor activity, coordination of movements, skeletal muscle tone, coloration of the mucous membranes. The results obtained indicate the absence of acute toxicity of the proposed drug, since not a single fatal outcome was recorded among experimental animals.
Оценку фармакологической активности предлагаемого средства (по примеру 1) и известного, указанного в качестве прототипа, проводили, используя 50% суспензии в воде, путем специфической оценки ответной реакции крыс на электрораздражение с использованием метода электрораздражения лап особей с помощью сенсометра, разработанного на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО УГМУ профессором Ларионовым Л.П. Эксперимент был проведен на самцах белых крыс популяции линии Wistar одного возраста, средняя масса 230 г. Для исследования было сформировано 3 группы животных по 5-6 особей в каждой. Эксперимент заключался в следующем: исследуемые средства в виде суспензий вводили крысам ректально 0,3 мл, используя зонд для ректального введения. До введения испытуемых средств и после введения их через определенное время крыс помещали на электродный пол камеры, ограниченной прозрачным пластиком высотой 50 см. С целью адаптации особи к обстановке первоначальное раздражение подавали через 15 с. В дальнейшем электрораздражение увеличивали при помощи сенсометра (электростимулятора) на 5 вольт с интервалом 3 с до момента ответной реакции животного (отдергивания лапы или писка). После получения сигнала, животное извлекали из камеры и регистрировали напряжение электрораздражения в вольтах (В). Таким образом, в контроле оценивали реакции всех групп крыс. Результаты представлены в таблице 2.The pharmacological activity of the proposed drug (according to example 1) and the known one specified as a prototype was evaluated using a 50% suspension in water, by specifically assessing the response of rats to electroirritation using the electrostimulation method of paws of individuals using a sensor developed at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology GBOU VPO USMU Professor Larionov L.P. The experiment was conducted on male white rats of a Wistar population of the same age, average weight of 230 g. For the study, 3 groups of animals of 5-6 animals each were formed. The experiment was as follows: the test means in the form of suspensions were administered to rats rectally with 0.3 ml using a probe for rectal administration. Prior to the administration of the test agents and after their administration, after a certain time, the rats were placed on the electrode floor of the chamber, limited by transparent plastic 50 cm high. In order to adapt the specimen to the situation, the initial irritation was given after 15 s. Subsequently, electroirritation was increased by a sensor (electric stimulator) by 5 volts with an interval of 3 s until the moment the animal responded (paw or squeaking). After receiving the signal, the animal was removed from the chamber and the voltage of electrical stimulation in volts (V) was recorded. Thus, the reactions of all groups of rats were evaluated in the control. The results are presented in table 2.
Анализируя данные эксперимента, можно говорить о следующих результатах. Реакция на раздражение током для контрольной группы крыс, которым вводили ректально воду для инъекций, наступала при значениях напряжения 108 В. При введении предлагаемого средства исходное значение напряжения составляло 112 В, практически не изменилось через 30 минут (110 В), но спустя 60 мин значения значительно возросли до 122 В. Через 90 мин было достигнуто максимальное значение электрораздражения крысиных лап среди трех экспериментальных групп - 130 В. Роста тенденции на 120 мин не наблюдалось, но результат оставался по-прежнему высоким. Третья группа крыс, которым вводили известное средство, показала более низкие значения, чем предыдущая группа. В исходный момент болевой порог крыс составил 106 В, после чего на 30, 60, 90 мин значения незначительно увеличились до 114 В и достигли максимума на 120 мин - 115 В.Analyzing the experimental data, we can talk about the following results. The reaction to current irritation for the control group of rats that were injected rectally with water for injection occurred at a voltage of 108 V. With the introduction of the proposed drug, the initial voltage value was 112 V, practically did not change after 30 minutes (110 V), but after 60 minutes significantly increased to 122 V. After 90 minutes, the maximum value of rat paw electro-irritation was achieved among the three experimental groups — 130 V. No trend growth of 120 minutes was observed, but the result remained high. The third group of rats, which were administered a known tool, showed lower values than the previous group. At the initial moment, the pain threshold of rats was 106 V, after which the values increased slightly to 114 V for 30, 60, 90 minutes and reached a maximum of 120 minutes - 115 V.
Таким образом, авторами предлагается фармацевтическое средство, выполненное в виде ректальных суппозиториев, обеспечивающее значительный обезболивающий эффект.Thus, the authors propose a pharmaceutical product made in the form of rectal suppositories, providing a significant analgesic effect.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015151340A RU2607661C1 (en) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | Rectal suppositories with analgesic action |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015151340A RU2607661C1 (en) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | Rectal suppositories with analgesic action |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2607661C1 true RU2607661C1 (en) | 2017-01-10 |
Family
ID=58452681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015151340A RU2607661C1 (en) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | Rectal suppositories with analgesic action |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2607661C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019119059A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Alyra Biotech Pty Ltd | Treatment of pain and/or pain related symptoms associated with dysmenorrhea |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2226091C1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-27 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Rectal suppositories of antiphlogistic and pain-relieving action |
| KR20130036990A (en) * | 2011-10-05 | 2013-04-15 | 설현욱 | Pharmaceutical compositions for pain relief |
| MX2014005153A (en) * | 2014-04-29 | 2015-10-28 | Liomont S A De C V Lab | Production method and sublingual pharmaceutical composition of ketorolac tromethamine and tramadol hydrochloride used for pain. |
-
2015
- 2015-11-30 RU RU2015151340A patent/RU2607661C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2226091C1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-27 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Rectal suppositories of antiphlogistic and pain-relieving action |
| KR20130036990A (en) * | 2011-10-05 | 2013-04-15 | 설현욱 | Pharmaceutical compositions for pain relief |
| MX2014005153A (en) * | 2014-04-29 | 2015-10-28 | Liomont S A De C V Lab | Production method and sublingual pharmaceutical composition of ketorolac tromethamine and tramadol hydrochloride used for pain. |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Zia H et al. Ketorolac tromethamine and ketoprofen suppositories: release profiles and bioavailability of a cocoa butter base formula in rabbits / Int J Pharm Compd. 1998 Sep-Oct;2(5):390-393 (abstract). * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019119059A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Alyra Biotech Pty Ltd | Treatment of pain and/or pain related symptoms associated with dysmenorrhea |
| US11400059B2 (en) | 2017-12-22 | 2022-08-02 | Alyra Biotech Pty Ltd | Treatment of pain and/or pain related symptoms associated with dysmenorrhea |
| AU2018390990B2 (en) * | 2017-12-22 | 2024-10-31 | Alyra Biotech Pty Ltd | Treatment of pain and/or pain related symptoms associated with dysmenorrhea |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2750728T3 (en) | Use of cannabinoids in combination with Aripriprazole | |
| ES2640777T3 (en) | Anaplerotic therapy for Alzheimer's disease | |
| Szolcsányi | Capsaicin and sensory neurones: a historical perspective | |
| Shen et al. | Cortical spreading depression preconditioning mediates neuroprotection against ischemic stroke by inducing AMP‐activated protein kinase‐dependent autophagy in a rat cerebral ischemic/reperfusion injury model | |
| US10485826B2 (en) | Pharmaceutical formula for the treatment and/or prevention of arthritis and its manufacture | |
| KR20230107890A (en) | Methods and Compositions for Treating Psychotic Disorders | |
| Zhao et al. | Anti-arthritic effects of microneedling with bee venom gel | |
| Liu et al. | Genistein-3′-sodium sulfonate promotes brain functional rehabilitation in ischemic stroke rats by regulating astrocytes polarization through NF-κB signaling pathway | |
| RU2607661C1 (en) | Rectal suppositories with analgesic action | |
| RU2266748C1 (en) | Agent possessing anti-inflammatory activity | |
| JP6889493B2 (en) | Methods and compositions for recovery from stroke | |
| JP2019517536A (en) | Low dose FLT3 receptor inhibitors for the treatment of neuropathic pain | |
| Lu et al. | The role of TFEB-mediated autophagy-lysosome dysfunction in manganese neurotoxicity | |
| CN102784160B (en) | Application of forsythin to preparation of medicine for improving cognitive function and treating Alzheimer's diseases | |
| CN105193709A (en) | Enrofloxacin injection and preparation method thereof | |
| Mrzljak et al. | Therapeutic strategies for Huntington’s disease | |
| RU2256462C1 (en) | Homeopathic suppository "hemoprost" (variants) | |
| WO2021128610A1 (en) | Fatty acid composition for adjuvant treatment of essential tremor and preparation method therefor | |
| TWI681771B (en) | Method for preventing or treating autism spectrum disorders by benzoic acid salt | |
| BR102022010274A2 (en) | COMPOSITION OF ACYLETANOLAMIDES FROM OLIVE OIL FATTY ACIDS | |
| RU2709011C1 (en) | Method for producing rectal antler suppositories for men | |
| CN114028376A (en) | Application of MG in preparation of NLRP3 pathway inhibitor for hyperuricemia nephropathy and/or gouty arthritis | |
| CN101400255B (en) | Composition for treating bacterial, virus, fungal disease, inflammation and ache | |
| JP2016523975A (en) | Use of N-acetylcysteine amide in the treatment of penetrating head trauma | |
| RU2819721C1 (en) | Melatonin agent for treating inflammatory bowel diseases in the form of rectal suppositories |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181201 |