RU2606041C2 - Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов - Google Patents
Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2606041C2 RU2606041C2 RU2015144535A RU2015144535A RU2606041C2 RU 2606041 C2 RU2606041 C2 RU 2606041C2 RU 2015144535 A RU2015144535 A RU 2015144535A RU 2015144535 A RU2015144535 A RU 2015144535A RU 2606041 C2 RU2606041 C2 RU 2606041C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogel
- frame
- temperature
- sodium alginate
- dimensional
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000007547 defect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000007639 printing Methods 0.000 claims abstract description 23
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 23
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 12
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- -1 monetite Chemical compound 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H tetracalcium;oxygen(2-);diphosphate Chemical compound [O-2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- 229910000392 octacalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- YIGWVOWKHUSYER-UHFFFAOYSA-F tetracalcium;hydrogen phosphate;diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O YIGWVOWKHUSYER-UHFFFAOYSA-F 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 10
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229920001397 Poly-beta-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и представляет собой способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов, включающий приготовление текучего гидрогеля, содержащего альгинат натрия и кальцийфосфатный наполнитель, нанесение гидрогеля на платформу, формирование трехмерного каркаса с последующей фиксацией структуры. Трехмерный каркас формируют методом 3D инъекционной печати послойным нанесением гидрогеля с фиксацией структуры на платформе, ступенчато охлаждаемой от -5±1°C до -30±1°C в зависимости от количества наносимых слоев, при этом температура в слое печати составляет -5±1°C. Текучий гидрогель содержит, мас.% в расчете на сухой вес гидрогеля: альгинат натрия - 40-90; наполнители - 10-60. Технический результат - получение трехмерного каркаса методом 3D инъекционной печати. Трехмерный каркас имеет высокую пластичность полимера, а в сочетании с заданной архитектурой и пористостью позволяет заполнять костно-хрящевые дефекты различной формы и размера. 2 з.п. ф-лы, 6 пр., 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно для пластической реконструкции поврежденных костно-хрящевых тканей.
В последние годы были разработаны методы прототипирования, которые могут быть применены для изготовления трехмерных (3D) конструкций заданной конфигурации простым, экономичным и воспроизводимым способом. Работы в этом направлении начаты сравнительно недавно, в основном зарубежными исследователями [Butscher A., Bohner М., Hofmann S., Gauckler L., 
R. Structural and material approaches to bone tissue engineering in powder-based three-dimensional printing. Acta Biomater. 2011, V. 7(3), P. 907-920]. К ним относятся методы стереолитографии, лазерного спекания и 3D печати. Последний метод особенно перспективен, но для его реализации необходимы материалы со свойствами, адаптированными к печати: например, биосовместимый полимер требуемой текучести, необходимой вязкости и т.д. При условии подбора полимера с требуемыми (для печати) характеристиками, возможно формирование с его участием пористых композиционных структур с соединениями кальция для замещения или регенерации костно-хрящевой ткани. В этом аспекте особый интерес представляют материалы на основе различных биополимеров природного происхождения, таких как коллаген, альгинат и хитозан. Однако традиционно используемый коллаген является чужеродным белком (чаще всего его получают из кожи свиней), поэтому он способен вызывать аллергические реакции, хроническое воспаление и являться переносчиком ряда инфекционных агентов, то есть его биосовместимость как ксеногенного белка весьма сомнительна. Этих недостатков лишен биологически активный рассасывающийся в организме пациента природный полимер - полисахарид - альгинат, характеризующийся биосовместимостью и обладающий широким спектром полезных медико-биологических свойств. Данный материал находит применение в медицинских изделиях и фармацевтических целях, в том числе в разных имплаптационных системах, при обработке ран различной этиологии, при регенерации мягких и твердых тканей, как гемостатический агент с антитромбогенными свойствами и как стимулятор иммунной системы против вирусной и бактериальной инфекции [Mogos G.D., Grumezescu A.M. Natural and synthetic polymers for wounds and burns dressing. Int. J. of Pharmaceutics 2014, V. 463, P. 127-136; Pawar S.N., Edgar K.J. Alginate derivatization: a review of chemistry, properties and applications. Biomaterials 2012, V.33, P. 3279-3305]. В свою очередь материалы на основе фосфатов кальция (ФК) могут быть использованы в качестве армирующей составляющей и быть контейнерами, содержащими биологически активные молекулы (факторы роста) или лекарственные средства. ФК - как аналоги минеральной составляющей костной ткани, широко используют для изготовления остеопластических материалов и керамических матриксов для клеток в биотехнологиях восстановления поврежденных костных тканей [Dorozhkin S.V. Calcium orthophosphate - based bioceramics. Materials 2013, V. 6, P. 3840-2942]. Сочетание свойств минерал-полимерных систем на основе подхода 3D прототипирования будет являться основой создания технологий материалов с уникальными свойствами.
Можно выделить близкую по техническому решению заявку на патент США №20150039097 US, в которой приведен способ формирования биологически совместимых материалов для регенерации тканей. Способ включает послойное нанесение полимерных слоев, из которых образуется изделие. В качестве полимеров используется полиуретан, полилактид, полигликолид, полилактид, поли(ε-капролактон), полидиоксанон, полиангидрид, триметиленкарбонат, поли (β-гидроксибутират), поли (g-этил глутамат), полицианоакрилат, полифосфазен, или их смеси. Раствор полимера наполняют частицами гидроксиапатита (ГА), трикальцийфосфата (ТКФ), композиционными фосфатами кальция и карбоната кальция, костными частицами из ксенографтов, костными частицами из аллотрансплантатов, костными частицами из аутотрансплантатов или их смеси. Способ получения биологически совместимых материалов включает формирование заданного количества слоев.
Однако известный способ не подразумевает использование альгината натрия в качестве каркаса, а армирующая составляющая включает в себя костные частицы, наночастицы гидроксиапатита или полимерные нановолокна.
Наиболее близким по техническому решению и достигаемому эффекту является композиционный текучий биомедицинский имплантат для внесения в дефект костной ткани [патент США №8697107 US, п. 1, п. 12]. Текучий биомедицинский имплантат включает матрицу-носитель, в том числе из биоразлагаемого полисахарида, содержащего альгинат натрия, и керамический материал, расположенный внутри носителя-матрицы. Имплантат имеет сшитую мембрану, образованную на поверхности матрицы-носителя с помощью сшивающего агента. Запатентованный текучий биомедицинский имплантат также содержит керамический материал: β-ТКФ, двухфазный ФК, фосфат магния, ГА или их смеси.
Однако способ-прототип имеет ряд недостатков, в том числе материал представляет собой 2-мерную мембрану и, таким образом, не может быть использован в качестве имплантата для замещения 3-мерных объемных дефектов. Материал содержит только керамический порошок: β-ТКФ, двухфазный ФК, фосфат магния, ГА или их смеси. Более того, способ изготовления материала исключает персонализацию, т.е. изготовления имплантата по индивидуальным трехмерным моделям ткани реального пациента, полученных, например, на рентгеновском томографе, и затем оперативно изготовлена ее точная копия или копия, пригодная для имплантации без дополнительной подгонки.
Технический результат предлагаемого изобретения - получение композиционного трехмерного каркаса на основе альгината натрия и фосфатов кальция методом 3D инъекционной печати.
Согласно изобретению, для достижения технического результата используется 3D инъекционная печать композиционных материалов на основе альгината натрия и фосфатов кальция с требуемыми геометрическими и структурными характеристиками.
Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что также как в известном изобретении США 8697107 US, каркас приготавливают из текучего гидрогеля, содержащего альгинат натрия и кальцийфосфатный наполнитель, нанесение гидрогеля на платформу и формирование трехмерного каркаса с последующей фиксацией.
Особенность заявляемого способа заключается в том, что трехмерный каркас формируют методом 3D инъекционной печати послойным нанесением гидрогеля с фиксацией структуры на платформе, ступенчато охлаждаемой от -5±1°C до -30±1°C в зависимости от количества наносимых слоев, при этом температура в слое печати составляет -5±1°C, при этом текучий гидрогель содержит, масс. % в расчете на сухой вес гидрогеля: альгинат натрия - 40-90; наполнители - 10-60. В качестве наполнителя в текучий гидрогель вводят порошки или гранулы: трикальцийфосфата, брушита, монетита, октакальцийфосфата, тетракальцийфосфата, гидроксиапатита, карбонатгидроксиапатита, фторгидроксиапатита или их другие модификации, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 20 до 500 мкм, а указанные наполнители могут быть смешаны в любом сочетании и в любом количестве между собой. Для получения трехмерного каркаса с пористостью от 40 до 95% - по завершении печати каркас помещают в морозильную камеру и выдерживают в течение 1 часа при температуре -50°C, затем подвергают сублимационной сушке в рабочей камере при вакууме 6-10-5 атм, при температуре конденсирующей поверхности -50°C в течение 10-12 часов, высушенный каркас сшивают 10% раствором хлорида кальция в шейкере-инкубаторе на протяжение 2 часов, далее полученный трехмерный каркас отмывают от остатка солей, и вновь подвергают сублимационной сушке для сохранения структуры.
Иными словами, изделие изготовлено таким образом, чтобы после имплантации в область реципиентного ложа диастаз между введенным материалом и костными стенками не превышал 1 мм на всем протяжении. Достижение персонализированных параметров обеспечивается применением технологии 3D печати. Исходным компонентом изделия служат чернила на основе альгината натрия и фосфатов кальция для 3D принтера. Для получения чернил готовят композиционный гидрогель, в котором дисперсная фаза (фосфаты кальция) не седиментируется в жидкой дисперсионной среде (раствор альгината натрия).
Изобретение поясняется подробным описанием способа, таблицей и примерами изготовления.
Способ осуществляют следующим образом.
В сухой чистый стакан заливается дистиллированная вода, которая перемешивается стеклянной верхнеприводной мешалкой на высоких оборотах (от 2500 до 3000 об/мин) и нагревается до температуры 40°C, после чего в жидкую среду помещается порошок альгината натрия. После полного растворения альгината натрия при перемешивании добавляют кальциевый фосфатный наполнитель в количестве до 50 масс. %. В качестве наполнителя вводят порошки или гранулы трикальцийфосфата, брушита, монетита, октакальцийфосфата, тетракальцийфосфата, гидроксиапатита, карбонатгидроксиапатита, фторгидроксиапатита или их другие модификации, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 20 до 500 мкм, а указанные наполнители могут быть смешаны в любом сочетании и в любом количестве между собой.
Методом 3D инъекционной печати из композиционных материалов получают трехмерный каркас, точно соответствующий по форме и размерам костно-хрящевому дефекту. С целью получения этих данных о дефекте могут использоваться методы лучевой диагностики, такие как компьютерная томография, рентгенография и др. Полученную компьютерную модель дефекта преобразуют в файлы STL формата, разбивающие ее на слои определенной толщины, соответствующие характеристикам используемых исходных материалов. Программа, содержащая необходимый набор STL файлов, вводится в компьютер, управляющий 3D-принтером. Приготовленный гидрогель загружают в картридж 3D-принтера, и по заданной программе (модели) осуществляется послойное нанесение геля на платформу для печати, ступенчато охлаждаемую для фиксации трехмерного каркаса от -5±1°C до -30±1°C в зависимости от количества наносимых слоев. После завершения процесса печати полученный трехмерный каркас извлекают из установки и помещают в морозильную камеру с температурой -50°C, время выдержки - 1 час. Далее трехмерный каркас подвергают сублимационной сушке в рабочей камере при вакууме 6-10-5 атм, при температуре конденсирующей поверхности -50°C в течение 10-12 часов. Высушенный трехмерный каркас сшивают 10% раствором хлорида кальция в шейкере-инкубаторе на протяжении 2 часов (трехмерный каркас/раствор = 100 г/ 80 мл). Полученный трехмерный каркас отмывают от остатка солей и вновь подвергают сублимационной сушке для сохранения структуры. В результате получают композиционный трехмерный каркас с пористостью от 40 до 95% в зависимости от состава.
При содержании ФК наполнителя больше 60 масс. % реализация 3D печати невозможна. Снижение наполнителя менее 5 масс. % не позволяет получать трехмерный каркас с равномерным распределением компонентов по объему. При температуре заморозки менее -5±1°C фиксации заданной структуры не происходит, а при температуре менее -30°C материал замерзает в сопле принтера, что не дает возможности реализовать процесс печати.
Пример 1.
Гидрогель альгината натрия с гранулами трикальцийфосфата 300-500 мкм (соотношение 70/30) помещали в картридж для печати 3D принтера. После чего данным гидрогелем происходит печать трехмерного каркаса по заданной траектории на платформу для печати, которая охлаждается элементами Пельтье с градиентным изменением температуры послойно -5±1°C до -30±1°C, в зоне (слое) печати температура -5±1°C. За счет охлаждения платформы происходит кристаллизация воды, которая находится в гидрогеле, таким образом происходит фиксация структуры напечатанного образца трехмерной конструкции. Полученный трехмерный каркас извлекают из установки и помещают в морозильную камеру с температурой -50°C, время выдержки - 1 час. Полученный образец подвергается сублимационной сушке при -50°C в течение 10-12 часов. Пористость полученного материала достигает 90%, прочность - 5,5 МПа.
Пример 2.
Гидрогель альгината натрия с гранулами трикальцийфосфата 300-500 мкм (соотношение 60/40) помещали в картридж для печати 3D принтера. После чего данным гелем происходит печать образца по заданной траектории на подложку, которая охлаждается элементами Пельтье с температурой -5±1°C до -30±1°C, в зоне (слое) печати температура -5±1°C. За счет охлаждения подложки происходит кристаллизация воды, которая находится в гидрогеле, таким образом происходит фиксация структуры напечатанного образца. Полученные заготовки подвергаются сублимационной сушке -50°C в течение 10-12 часов. Пористость полученных материалов достигает 88% и прочность 3,7 МПа.
Пример 3.
Гидрогель альгината натрия с гранулами трикальцийфосфата 300-500 мкм (соотношение 90/10) помещали в картридж для печати 3D принтера. После чего данным гелем происходит печать образца по заданной траектории на подложку, которая охлаждается элементами Пельтье с температурой -5±1°C до -30±1°C, в зоне (слое) печати температура -5±1°C. За счет охлаждения подложки, происходит кристаллизация воды, которая находится в гидрогеле, таким образом происходит фиксация структуры напечатанного образца. Полученные заготовки подвергаются сублимационной сушке -50°C в течение 10-12 часов. Пористость полученных материалов достигает 95% и прочность 2,4 МПа.
Пример 4.
Гидрогель альгината натрия с гранулами трикальцийфосфата 300-500 мкм (соотношение 70/30) помещали в картридж для печати 3D принтера. После чего данным гелем происходит печать образца по заданной траектории на подложку, которая охлаждается элементами Пельтье с температурой -3±1°C до -30±1°C, в зоне (слое) печати температура -3±1°C. При охлаждении не происходит кристаллизация воды, таким обозом не происходит фиксация структуры напечатанного образца. Полученные заготовки являются бесформенными. Провести механические испытания таких образцов не представляется возможным.
Пример 5.
Гидрогель альгината натрия с гранулами трикальцийфосфата 300-500 мкм (соотношение 70/30) помещали в картридж для печати 3D принтера. После чего данным гелем происходит печать образца по заданной траектории на подложку, которая охлаждается элементами Пельтье с температурой -8±1°C до -30±1°C, в зоне (слое) печати температура -8±1°C. При охлаждении происходит кристаллизация воды в сопле головки принтера, таким обозом не происходит формирование слоев. Реализация процесса печати не возможна.
Пример 6.
Гидрогель альгината натрия с гранулами гидроксиапатита 50-500 мкм (соотношение 85/15) помещали в форму и фиксировали водным раствором хлорида кальция при комнатной температуре. Пористость полученных материалов достигает 50%.
В соответствии с примерами также были изготовлены образцы материалов, имеющие составы в пределах заявленных, и определены их свойства в сравнении с прототипом. Полученные результаты сведены в таблицу (см. ниже).
Полученный трехмерный каркас предложенным способом имеет высокую пластичность полимера, а в сочетании с заданной архитектурой и пористостью позволяет заполнять костно-хрящевые дефекты различной формы и размера.
Claims (5)
1. Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов, включающий приготовление текучего гидрогеля, содержащего альгинат натрия и кальцийфосфатный наполнитель, нанесение гидрогеля на платформу, формирование трехмерного каркаса с последующей фиксацией структуры, отличающийся тем, что трехмерный каркас формируют методом 3D инъекционной печати послойным нанесением гидрогеля с фиксацией структуры на платформе, ступенчато охлаждаемой от -5±1°C до -30±1°C в зависимости от количества наносимых слоев, при этом температура в слое печати составляет -5±1°C, при этом текучий гидрогель содержит, мас.% в расчете на сухой вес гидрогеля:
альгинат натрия - 40-90;
наполнители - 10-60.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве наполнителя в текучий гидрогель вводят порошки или гранулы трикальцийфосфата, брушита, монетита, октакальцийфосфата, тетракальцийфосфата, гидроксиапатита, карбонатгидроксиапатита, фторгидроксиапатита или их другие модификации, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 20 до 500 мкм, а указанные наполнители могут быть смешаны в любом сочетании и в любом количестве между собой.
3. Способ по п. 1 и. 2, отличающийся тем, что для получения трехмерного каркаса с пористостью от 40 до 95% - по завершении печати каркас помещают в морозильную камеру и выдерживают в течение 1 часа при температуре -50°C, затем подвергают сублимационной сушке в рабочей камере при вакууме 6-10-5 атм., при температуре конденсирующей поверхности -50°C в течение 10-12 часов, высушенный каркас сшивают 10% раствором хлорида кальция в шейкере-инкубаторе на протяжении 2 часов, далее полученный трехмерный каркас отмывают от остатка солей, и вновь подвергают сублимационной сушке для сохранения структуры.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015144535A RU2606041C2 (ru) | 2015-10-16 | 2015-10-16 | Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015144535A RU2606041C2 (ru) | 2015-10-16 | 2015-10-16 | Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015144535A RU2015144535A (ru) | 2016-03-10 |
| RU2606041C2 true RU2606041C2 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=55483840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015144535A RU2606041C2 (ru) | 2015-10-16 | 2015-10-16 | Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2606041C2 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2723217C1 (ru) * | 2019-04-01 | 2020-06-09 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук, ИМЕТ РАН | Способ получения индивидуального композиционного имплантата на основе альгината натрия и фосфатов кальция для замещения костно-хрящевых дефектов методом трехмерной гелевой печати |
| RU2725882C1 (ru) * | 2019-05-06 | 2020-07-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского" | Композиционный материал, содержащий альгинат натрия и смеси фосфатов кальция, способ получения композиционного материала |
| RU2729761C1 (ru) * | 2019-08-29 | 2020-08-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук (ИМЕТ РАН) | Способ получения керамического образца на основе β-трикальцийфосфата с использованием метода стереолитографии для восстановления костной ткани |
| RU2740380C1 (ru) * | 2019-12-24 | 2021-01-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Биоинженерная конструкция на основе бактериального альгината и пробиотических бактерий и способ ее получения |
| WO2021177950A1 (en) * | 2020-03-04 | 2021-09-10 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Hydrogel three-dimensional printing |
| RU2765546C1 (ru) * | 2020-08-05 | 2022-02-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского" | Композиционный материал для заполнения костных дефектов, содержащий альгинат-хитозановый полиэлектролитный комплекс |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2632431C2 (ru) * | 2016-06-29 | 2017-10-04 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский радиологический центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России) | Гидрогель для получения композиционных материалов с антибактериальной активностью для замещения костно-хрящевых дефектов методом 3d печати |
| GB201700368D0 (en) | 2017-01-10 | 2017-02-22 | ECOLE POLYTECHNIQUE FéDéRALE DE LAUSANNE | Cryogel 3D scaffolds and methods for producing thereof |
| CN107485731A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-12-19 | 上海理工大学 | 一种关节软骨修复的一体化三层复合支架及制备方法 |
| CN114870092B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-08-22 | 广州骊贝生物科技有限公司 | 骨替代复合体及其制备方法及用途 |
| CN118526636B (zh) * | 2024-05-20 | 2025-11-14 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种提高生物活性及体外矿化能力的3d打印支架及其制备方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996005038A1 (en) * | 1994-08-08 | 1996-02-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and system for fabricating artificial bone implants |
| US20050281856A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-12-22 | Mcglohorn Jonathan | Implantable biostructure comprising an osteoconductive member and an osteoinductive material |
| WO2006110031A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Stichting Dutch Polymer Institute | Method of producing a composite article by solid freeform manufacturing |
| WO2008095307A1 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Mcgill University | Bioceramic implants having bioactive substance |
| US8697107B2 (en) * | 2012-04-27 | 2014-04-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable implant with crosslinkable surface membrane |
| RU2552943C1 (ru) * | 2014-05-20 | 2015-06-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ МАСТЕРСКИЕ" Федерального медико-биологического агентства | Биодеградируемый материал для замещения костной ткани |
-
2015
- 2015-10-16 RU RU2015144535A patent/RU2606041C2/ru active IP Right Revival
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996005038A1 (en) * | 1994-08-08 | 1996-02-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and system for fabricating artificial bone implants |
| US20050281856A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-12-22 | Mcglohorn Jonathan | Implantable biostructure comprising an osteoconductive member and an osteoinductive material |
| WO2006110031A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Stichting Dutch Polymer Institute | Method of producing a composite article by solid freeform manufacturing |
| WO2008095307A1 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Mcgill University | Bioceramic implants having bioactive substance |
| US8697107B2 (en) * | 2012-04-27 | 2014-04-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable implant with crosslinkable surface membrane |
| RU2552943C1 (ru) * | 2014-05-20 | 2015-06-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ МАСТЕРСКИЕ" Федерального медико-биологического агентства | Биодеградируемый материал для замещения костной ткани |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2723217C1 (ru) * | 2019-04-01 | 2020-06-09 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук, ИМЕТ РАН | Способ получения индивидуального композиционного имплантата на основе альгината натрия и фосфатов кальция для замещения костно-хрящевых дефектов методом трехмерной гелевой печати |
| RU2725882C1 (ru) * | 2019-05-06 | 2020-07-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского" | Композиционный материал, содержащий альгинат натрия и смеси фосфатов кальция, способ получения композиционного материала |
| RU2729761C1 (ru) * | 2019-08-29 | 2020-08-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук (ИМЕТ РАН) | Способ получения керамического образца на основе β-трикальцийфосфата с использованием метода стереолитографии для восстановления костной ткани |
| RU2740380C1 (ru) * | 2019-12-24 | 2021-01-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Биоинженерная конструкция на основе бактериального альгината и пробиотических бактерий и способ ее получения |
| WO2021177950A1 (en) * | 2020-03-04 | 2021-09-10 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Hydrogel three-dimensional printing |
| US12091566B2 (en) | 2020-03-04 | 2024-09-17 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Hydrogel three-dimensional printing |
| RU2765546C1 (ru) * | 2020-08-05 | 2022-02-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского" | Композиционный материал для заполнения костных дефектов, содержащий альгинат-хитозановый полиэлектролитный комплекс |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015144535A (ru) | 2016-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2606041C2 (ru) | Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов | |
| Babaie et al. | Fabrication aspects of porous biomaterials in orthopedic applications: A review | |
| Du et al. | 3D printing of ceramic-based scaffolds for bone tissue engineering: an overview | |
| Ahlfeld et al. | Design and fabrication of complex scaffolds for bone defect healing: combined 3D plotting of a calcium phosphate cement and a growth factor-loaded hydrogel | |
| Landers et al. | Rapid prototyping of scaffolds derived from thermoreversible hydrogels and tailored for applications in tissue engineering | |
| Igawa et al. | Tailor-made tricalcium phosphate bone implant directly fabricated by a three-dimensional ink-jet printer | |
| US9889012B2 (en) | Biomedical device, method for manufacturing the same and use thereof | |
| CN105031737B (zh) | 3d打印的数字化人工骨及其制备方法 | |
| Ravoor et al. | Comprehensive review on design and manufacturing of bio-scaffolds for bone reconstruction | |
| Khang et al. | A manual for biomaterials/scaffold fabrication technology | |
| RU2632431C2 (ru) | Гидрогель для получения композиционных материалов с антибактериальной активностью для замещения костно-хрящевых дефектов методом 3d печати | |
| CN103908696A (zh) | 用于骨缝合术的复合材料 | |
| Barinov et al. | Approaches to the fabrication of calcium phosphate-based porous materials for bone tissue regeneration | |
| US20240286320A1 (en) | Implantable medical device with varied composition and porosity, and method for forming same | |
| KR20220146556A (ko) | 생체활성 이식가능 장치, 및 이를 제조하기 위한 복합 생체재료 및 방법 | |
| You et al. | Fabrication and osteogenesis of a porous nanohydroxyapatite/polyamide scaffold with an anisotropic architecture | |
| Taji et al. | Hydroxyapatite based material: natural resources, synthesis methods, 3D print filament fabrication, and filament filler | |
| Prakasam et al. | Chapter Fabrication Methodologies of Biomimetic and Bioactive Scaffolds for Tissue Engineering Applications | |
| Carvalho et al. | Fabrication of soft and hard biocompatible scaffolds using 3D-Bioplotting | |
| Chakraborty et al. | 3D Printing in biomedical applications: techniques and emerging trends | |
| RU2723217C1 (ru) | Способ получения индивидуального композиционного имплантата на основе альгината натрия и фосфатов кальция для замещения костно-хрящевых дефектов методом трехмерной гелевой печати | |
| Yıldırım | Preparation and characterization of chitosan/calcium phosphate based composite biomaterials | |
| Barajas-Pedroza et al. | Development of 3D-printed biocompatible materials for bone substitution | |
| Gorshenev et al. | New additive technologies for forming complex bone structures for medical and biological applications | |
| Meininger et al. | Low temperature 3D printing of drug loaded bioceramic scaffolds and implants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201017 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20220112 |