RU2605849C2 - Введение илопроста в виде аэрозольных болюсов - Google Patents
Введение илопроста в виде аэрозольных болюсов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2605849C2 RU2605849C2 RU2013151018/15A RU2013151018A RU2605849C2 RU 2605849 C2 RU2605849 C2 RU 2605849C2 RU 2013151018/15 A RU2013151018/15 A RU 2013151018/15A RU 2013151018 A RU2013151018 A RU 2013151018A RU 2605849 C2 RU2605849 C2 RU 2605849C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inhalation
- composition
- aerosol
- iloprost
- inhaler
- Prior art date
Links
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 title claims abstract description 120
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 87
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims abstract description 44
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229940124818 soft mist inhaler Drugs 0.000 claims description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 50
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 30
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 9
- 229940105295 ventavis Drugs 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 6
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical group C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 3
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014777 Pulmonary venoocclusive disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100025422 Bone morphogenetic protein receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000021124 Heritable pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101000934635 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000024934 IgG4-related mediastinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494457 Nemia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010033433 Pain in jaw Diseases 0.000 description 1
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000031467 Pulmonary capillary hemangiomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021085 Pulmonary hypertension with unclear multifactorial mechanism Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940001440 flolan Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940118867 remodulin Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- -1 saturated fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 229940014025 tyvaso Drugs 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5578—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a pentalene ring system, e.g. carbacyclin, iloprost
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/005—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes using ultrasonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/06—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes of the injector type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0085—Inhalators using ultrasonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. ventilators; Tracheal tubes
- A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
- A61M2016/0015—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors
- A61M2016/0018—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical
- A61M2016/0024—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical with an on-off output signal, e.g. from a switch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/50—General characteristics of the apparatus with microprocessors or computers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к новому способу, композиции и набору, применимым для лечения легочных заболеваний, таких как легочная артериальная гипертензия. В частности, предусмотрены композиции илопроста, которые могут быть аэрозолированы, которые предназначены для применения в ингаляционной терапии. Их введение представляет собой болюсную ингаляцию, которая является удобной для пациента, эффективной и хорошо переносимой. Болюсная ингаляция может, например, быть достигнута с использованием эффективного небулайзера, основанного на технологии вибрирующей сетки. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 пр.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к способам, композициям и наборам для лечения пациентов путем аэрозольной терапии.
Уровень техники
Илопрост является синтетическим аналогом простациклина. Он имитирует по меньшей мере часть биологической активности простациклина (также называемого PGI2 или эпопростенолом), который, как известно, снижает артериальное сопротивление, ингибирует рост фибробластов, снижает агрегацию тромбоцитов и, по-видимому, участвует в противовоспалительных и противоопухолевых процессах. Химическое название илопроста в соответствии с IUPAC звучит как 5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-гидрокси-6[(E)-(3S,4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил]-би-цикло[3.3.0]октан-3-илиден}пентановая кислота, но также он известен как (E)-(3aS, 4R, 5R, 6aS)-гексагидро-5-гидрокси-4-[(E)-(3S,4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил]-Δ2(1Н),Δ-пенталенвалериановая кислота. Точнее, илопрост относится к смеси 4R- и 4S-диастереомеров в соотношении приблизительно 53:47. Это маслянистое вещество, растворимое в метаноле, этаноле, этилацетате, ацетоне и водном буфере с pН 7, плохо растворимое в водном буфере с pН 9 и очень плохо растворимое в дистиллированной воде и водном буфере с pН 3 и pН 5. Молекулярная формула представляет собой C22H32O4, что соответствует молекулярной массе 360,49.
Илопрост используется в терапии легочной артериальной гипертензии, склеродермии, синдрома Рейно и некоторых типов ишемии. Он доступен в виде водного раствора для ингаляций (Ventavis®, продаваемого Actelion Pharmaceuticals в США и Bayer Pharma в Европе и некоторых других странах) для аэрозольного лечения легочной артериальной гипертензии. Инъекционный состав илопроста (Ilomedin®), также продаваемый Bayer Pharma и Actelion, также используется для лечения РАН. Ilomedin® доступен в виде ампул объемом 1 мл с концентрацией илопроста 20 мкг/мл. В некоторых странах на рынке также представлены другие размеры флакона и концентрации.
Согласно информации о показаниях в США (версия от декабря 2011 г.) неактивными ингредиентами в Ventavis® являются трометамин, этанол, хлорид натрия, соляная кислота для подведения pH и вода для инъекций. Состав также может быть описан как содержащий илопрост в виде трометамина илопроста, т.е. трометаминовой соли илопроста.
Легочная гипертензия (РН) является тяжелым и потенциально опасным для жизни заболеванием, характеризующимся повышением кровяного давления в малом круге кровообращения, обычно связанным с головокружением, обмороками, одышкой и непереносимостью физических нагрузок. В настоящее время легочная гипертензия (РН) классифицируется ВОЗ на 5 групп с легочной артериальной гипертензией (РАН) в группе I. Легочная артериальная гипертензия может быть также дифференцирована на идиопатическую (IPAH) и наследственную легочную артериальную гипертензию (НРАН) и другие формы, причем последние индуцируются приемом лекарств и токсинов или связаны с другими заболеваниями, такими как заболевания соединительной ткани, ВИЧ-инфекция, портальная гипертензия, врожденный порок сердца, шистосомоз или хроническая гемолитическая анемия.
Простациклин и аналоги простациклина часто рассматриваются в качестве наиболее эффективных вариантов лечения, в частности, при тяжелой легочной артериальной гипертензии. Сам простациклин, или эпопростенол (Flolan®), доступен как инъекционный состав, который требует инфузии через центральный венозный катетер. Он очень нестабилен и должен быть охлажден даже во время введения. Синтетическим более стабильным аналогом простациклина является трепростинил (Remodulin®), который можно вводить внутривенно или подкожно; тем не менее, подкожная инъекция, как правило, весьма болезненна. Илопрост, который имеет более длительное время полужизни, можно вводить внутривенно (Ilomedin®) или путем ингаляции (Ventavis®). Совсем недавно на рынок поступила ингаляционная форма трепростинила (Tyvaso®).
Ингаляционный илопрост (Ventavis®) продается в двух концентрациях (10 мкг/мл и 20 мкг/мл, соответственно) и вводится от 6 до 9 раз в день с помощью ингаляционной системы HaloLite® AAD®, Prodose® AAD®, Venta Neb® или l-neb® AAD®. Ингаляторы Prodose® и HaloLite® являются струйными небулайзерами, которые больше не продаются. Venta Neb® является ультразвуковым небулайзером, в то время как система l-neb®, которая в настоящее время является рекомендуемой ингаляционной системой, основана на более продвинутой технологии небулайзера с вибрирующей сеткой. Введение однократной дозы 2,5 мкг илопроста с использованием состава с 10 мкг/мл илопроста и одним из струйных небулайзеров занимает примерно от 4 до 5 минут, а дозы 5,0 мкг примерно от 8 до 10 минут. Продолжительность введения немного короче при применении l-neb®, здесь требуется примерно 3,2 минуты при более низкой дозе (2,5 мкг) и примерно 6,5 минут при более высокой дозе (5,0 мкг), соответственно (см. Ventavis® 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, июль 2011 г.). Однократную дозу 5 мкг можно также вводить с использованием препарата с 20 мкг/мл илопроста (в странах, где этот состав продается), что занимает примерно 4 минуты при ингаляции с применением ингаляционной системы l-neb® AAD®. Тем не менее, на практике пациенты часто сталкиваются с более длительными ингаляциями (от 10 до 15 мин), о чем сообщалось в контролируемых клинических испытаниях.
В контексте ингаляционного лечения с использованием Ventavis® однократная доза 2,5 мкг или 5,0 мкг обычно понимается как доза илопроста, которая поступает из устройства для ингаляции через мундштук (см. Ventavis® 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, июль 2011 г.).
Учитывая требуемую частоту введения и продолжительность каждого цикла введения, применение ингаляционного илопроста представляется не очень удобным для пациентов.
Тем не менее, более короткое время введения за счет увеличения скорости доставки аэрозоля в прошлом было рассмотрено как невозможное. В самом деле, когда была протестирована пригодность для введения ингаляционного илопроста ультразвукового небулайзера с высокой скоростью выхода, который потенциально мог бы значительно снизить время введения, исследователи согласились, что в связи с ожиданием серьезных нежелательных явлений концентрация илопроста в растворе для ингаляций должна быть уменьшена, чтобы лечение оставалось удовлетворительным.
Сильное предубеждение против сокращения времени ингаляции в случае илопроста выражено, например, в Gessler et al., Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension, Eur. Respir. J. 17:14-19 (2001). Авторы утверждают, что на основании сравнения физических аэрозольных характеристик обычного струйного небулайзера и более эффективного ультразвукового небулайзера можно говорить о вероятности того, что в случае ультразвукового небулайзера время ингаляции для доставки одной дозы 2,8 мкг через мундштук можно было бы сократить с 12 минут до 2 минут. Тем не менее, это считалось терапевтически невозможным, и быстрая ингаляция должна была быть предотвращена, поскольку предварительные катетерные исследования правого сердца показали, что неблагоприятные системные эффекты (падение артериального давления, снижение системного сосудистого сопротивления, прилив крови, боль в челюсти и т.д.) могут быть связаны с такой быстрой ингаляцией илопроста. Таким образом, исследователи решили уменьшить концентрацию илопроста в ингаляционном растворе с 10 мкг/мл до 5 мкг/мл при использовании ультразвукового небулайзера, в результате чего ингаляция с помощью этого устройства продолжалась 4 минуты.
Таким образом, терапия ингаляционным илопростом остается неудобной для пациентов и требующей много времени. Таким образом, сохраняется потребность в повышении удобства для пациента введения илопроста легочным путем.
Объектом данного изобретения является создание такой улучшенной терапии, которая является более удобной, чем стандартное лечение. В другом аспекте объектом изобретения являются способы, композиции и наборы для ингаляционного введения илопроста, которые преодолевают по меньшей мере один из недостатков, известных для стандартной аэрозольной терапии илопростом.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции илопроста или соли илопроста, которая используется в виде аэрозоля для легочного введения. Она характеризуется тем, что эффективная однократная доза активного ингредиента содержится в форме аэрозоля для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше.
Болюсная ингаляция, или ингаляция аэрозольного болюса, отличается от стандартного режима небулайзера тем, что полная однократная доза вводится в течение короткого периода времени, например в течение нескольких секунд или нескольких минут, что требует только нескольких вдохов. Аэрозоль предлагается для болюсной ингаляции с помощью ингаляционного устройства, способного доставлять аэрозоль с достаточно высокой скоростью вывода, такого как дозирующий ингалятор, ингалятор мягкого тумана, порошковый ингалятор или высокоэффективный небулайзер, например, небулайзер с вибрирующей сеткой.
Во втором аспекте данное изобретение предусматривает фармацевтический набор для применения в ингаляционной терапии. Набор включает композицию, содержащую илопрост или его соль, и ингалятор, который приспособлен для введения композиции в количестве, содержащем эффективную однократную дозу активного ингредиента, в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше. Изобретение также относится к набору, включающему ингаляционную композицию с илопростом и электронное устройство хранения информации, способное настраивать ингалятор или контролирующее работу ингалятора так, чтобы ввести композицию в количестве, содержащем эффективную однократную дозу активного ингредиента в аэрозольной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше.
В еще одном аспекте предложен способ лечения пациента, страдающего легочной артериальной гипертензией. Способ включает следующие этапы: (а) предоставление фармацевтической композиции, содержащей илопрост или его соль; (b) предоставление ингалятора, приспособленного к введению композиции в количестве, содержащем эффективную однократную дозу активного ингредиента в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше; и (с) введение пациенту композиции в виде аэрозольного болюса с помощью ингалятора.
Другие аспекты и воплощения станут понятны на основе приведенного ниже подробного описания, примеров и формулы изобретения.
Краткое описание графических материалов
На фиг.1 показано среднее легочное артериальное давление (РАР) у пациентов с легочной артериальной гипертензией после болюсной ингаляции илопроста (0 мин: базальный уровень до ингаляции), n=4; среднее ± стандартная ошибка; ∗p<0,05, критерий суммы рангов Манна-Уитни.
На фиг.2 показано сопротивление легочных сосудов (PVR) у пациентов с легочной артериальной гипертензией после болюсной ингаляции илопроста (0 мин: базальный уровень до ингаляции), n=4; среднее ± стандартная ошибка; ∗р<0,05, критерий суммы рангов Манна-Уитни.
На фиг.3 показано среднее системное артериальное давление (SAP) у пациентов с легочной артериальной гипертензией после болюсной ингаляции илопроста (0 мин: базальный уровень до ингаляции), n=4; среднее ± стандартная ошибка; ∗р<0,05, ns: незначимое различие, критерий суммы рангов Манна-Уитни.
На фиг.4 показано системное сосудистое сопротивление (SVR) у пациентов с легочной артериальной гипертензией после болюсной ингаляции илопроста (0 мин: базальный уровень до ингаляции), n=4; среднее ± стандартная ошибка; ∗р<0,05, ns: незначимое различие, критерий суммы рангов Манна-Уитни.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции илопроста или соли илопроста, которая используется в виде аэрозоля для легочного введения. Она характеризуется тем, что эффективная однократная доза активного ингредиента предоставляется в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше.
Илопрост также известен под химическим названием 5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-гидрокси-6[(Е)-(3S, 4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил]-би-цикло[3,3,0]октан-3-илиден}пентановой кислоты или (E)-(3aS, 4R, 5R, 6а8)-гексагидро-5-гидрокси-4-[(E)-(3S,4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил]-Δ2(1H),Δ-пенталенвалериановой кислоты. В настоящее время используется форма, которая состоит из смеси 4R- и 45-диастереомеров в соотношении приблизительно 53:47. Тем не менее, изобретение также может иметь другие соотношения диастереомеров, альтернативные изомеры и фармацевтически приемлемые соли илопроста, например трометаминовую соль.
Композицию применяют в виде аэрозоля для легочного введения. Используемое в данном документе понятие аэрозоля означает дисперсию твердой или жидкой фазы в газовой фазе. Диспергированная фаза, также называемая дисперсной фазой, состоит из множества твердых или жидких частиц. Как правило, размер частиц дисперсной фазы (значительно) меньше, чем примерно 100 мкм. Оба основных физических типа аэрозолей, т.е. твердые и жидкие дисперсии в газовой фазе, могут быть использованы в качестве фармацевтических аэрозолей. Примерами аэрозолей, представляющих твердые частицы в газовой фазе, являются такие, которые испускаются сухими порошковыми ингаляторами (DPI). Напротив, дозированные ингаляторы под давлением, ингаляторы мягкого тумана и небулайзеры доставляют аэрозоли, в которых дисперсной фазой является жидкость. Легочное введение аэрозоля достигается, когда подходящее ингаляционное устройство используется для создания аэрозоля, который затем вдыхается субъектом путем назальной или - более типично, а также предпочтительно согласно изобретению - пероральной ингаляции через соответствующий мундштук.
Ключевой особенностью данного изобретения является то, что композиция вдыхается в виде аэрозольного болюса. Такая болюсная ингаляция отличается от обычного режима небулайзера, например, используемого в современной ингаляционной терапии илопростом, тем, что полную однократную дозу вводят в течение короткого периода времени, например в течение нескольких секунд или нескольких минут. Такая болюсная ингаляция достигается путем выбора достаточно высокой силы соответствующей композиции и выбора ингалятора, который способен, а на самом деле адаптирован или сконфигурирован для испускания композиции в аэрозолированной форме с такой скоростью вывода, что ее количество, содержащее эффективную однократную дозу активного ингредиента, доставляется в течение нескольких секунд или нескольких минут. В частности, сила композиции и ингаляционная система адаптированы для обеспечения однократной дозы в аэрозолированной форме, которую можно ввести путем ингаляции в течение 2 минут или меньше. В других воплощениях продолжительность введения составляет 2 минуты, 1 1/2 минуты или менее, 1 мин или менее и 1/2 минуты или менее соответственно.
В контексте данного изобретения диапазоны следует понимать с учетом нормальной изменчивости соответствующих параметров. Например, в контексте продолжительности введения однократной дозы илопроста путем ингаляции, период в 2 минуты является таким же, как период, обычно выражающийся как «примерно 2 минуты» или «приблизительно 2 минуты». Диапазоны для других параметров должны быть интерпретированы таким же образом. Во избежание сомнений термины «по существу», «примерно», «приблизительно» и т.п. в связи с характеристикой или значением не должны интерпретироваться как исключающие точную или определенную характеристику или значение.
Кроме того, следует отметить, что в соответствии с изобретением аэрозоль предусмотрен как делающий возможной болюсную ингаляцию однократной дозы в течение 2 минут или меньше. Это основано на нормальной продолжительности дыхательных маневров при ингаляционной терапии, которая обычно находится в диапазоне до примерно 10 секунд, как описано более подробно ниже. В конкретных случаях на дыхательный маневр также может потребоваться несколько больше времени, например, до 12 секунд или до 15 секунд. Даже если пациенту следует принять решение прервать введение дозы илопроста, например, в случае кашля или т.п., это приводит к увеличенному времени введения, и это не исключает того, что однократная доза предоставляется в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше.
Болюсная ингаляция также характеризуется тем, что только несколько вдохов, или дыхательных маневров, требуется для вдыхания количества аэрозоля, содержащего одну эффективную терапевтическую дозу. Дыхание, или дыхательный маневр, состоит из ингаляционной фазы (также обычно называемой фазой вдоха) и экспираторной фазы (или фазы выдоха). Предпочтительно число необходимых вдохов не превышает примерно 12. В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением число необходимых вдохов составляет не более примерно 10. В другом конкретном воплощении число необходимых вдохов составляет не более примерно 8. В еще одном воплощении однократная доза вдыхается в течение не более 6 вдохов. В других предпочтительных воплощениях количество композиции, содержащее однократную эффективную терапевтическую дозу, вдыхается в течение не более чем 4 вдохов, например, в течение 1, 2, 3 или 4 вдохов.
Минимальное время ингаляции составляет время, которое требуется для одного дыхательного маневра, т.е. в случае, когда полная однократная доза вдыхается в течение одного вдоха.
Неожиданно изобретатели обнаружили, что легочное введение илопроста в виде аэрозольного болюса в соответствии с изобретением является технически и клинически возможным, и на самом деле хорошо переносится пациентами в отличие от отрицательного ответа и ожиданий в предшествующем уровне техники, что такой тип введения будет вызывать серьезные побочные эффекты. Изобретатели обнаружили, что желаемые гемодинамические эффекты (в отношении снижения среднего легочного артериального давления и легочного сосудистого сопротивления) введения 2,5 мкг и 5 мкг илопроста, соответственно, в форме аэрозольного болюса сопоставимы с теми, которые наблюдались после ингаляции тех же доз в течение времени от 3,2 до 5 минут (для 2,5 мкг) или от 6,5 до 10 минут (для 5 мкг) с использованием состава илопроста с концентрацией 10 мкг/мл; в то же самое время неблагоприятные эффекты, т.е. касающиеся изменений системного артериального давления и системного сосудистого сопротивления и хорошей клинической толерантности, были также похожи на те, которые связаны с медленным вдыханием илопроста.
Таким образом, данное изобретение относится к новому применению ингаляционного илопроста, которое позволяет пациентам, страдающим легочной артериальной гипертензией, независимо от того, например, нуждаются ли они в однократных дозах 2,5 мкг или 5 мкг илопроста, получать выгоду из короткого времени ингаляции, которое гораздо удобнее и лучше совместимо с графиками и активностями нормальной жизни по сравнению с имеющимися в настоящее время терапевтическими режимами.
Подходящие ингаляционные устройства для болюсной ингаляции в соответствии с изобретением включают различные типы современных ингаляторов на основе различных методик аэрозолирования. Например, может быть использован дозирующий ингалятор (MDI или pMDI), порошковый ингалятор (DPI), ингалятор мягкого тумана (SMI) или современный эффективный небулайзер. Дозирующие ингаляторы, как правило, находятся под давлением, т.е. активный ингредиент и дополнительные неактивные компоненты диспергированы или растворены в жидкости, находясь под давлением пропеллента. MDI, как правило, содержит контейнер, который обычно сделан из алюминия или нержавеющей стали, дозирующий клапан, позволяющий при каждом действии отделять отмеренное количество состава, и исполнительный механизм, который часто объединен с мундштуком, что позволяет пациенту управлять устройством и направлять аэрозоль в легкие через рот.
Порошковый ингалятор, который часто называют ингалятором сухого порошка (DPI), содержит и распределяет твердый порошковый состав, который испускается в виде аэрозоля в дозированных количествах. Как правило, работа DPI основана на силе вдоха пациента, который извлекает порошок из устройства, а затем порошок распадается на частицы, которые достаточно малы, чтобы достигнуть легких.
В предпочтительном воплощении для осуществления данного изобретения выбран эффективный небулайзер. Небулайзеры могут быть подразделены на струйные небулайзеры, ультразвуковые небулайзеры, небулайзеры с вибрирующей сеткой и ингаляторы мягкого тумана. Струйные небулайзеры используют сжатый воздух или газ для распыления или аэрозолирования жидкого лекарственного состава. Они представляют собой наиболее обычный тип небулайзеров, которые на сегодняшний день по-прежнему используются в ингаляционной терапии. Струйные небулайзеры испускают довольно сильно разведенный аэрозоль из-за их высокой способности пропускать сжатый воздух или газ, который необходим для образования аэрозоля. Изобретатели полагают, что большинство струйных небулайзеров не будут наиболее подходящими устройствами для доставки аэрозольного болюса в соответствии с изобретением, поскольку они имеют существенные технические недостатки, например, необходимость сжатого воздуха, зависимость от источника питания, высокий остаточный объем и т.д.
Ультразвуковые небулайзеры содержат электронный осциллятор, который генерирует высокочастотные ультразвуковые волны, вызывающие механическую вибрацию, благодаря которой жидкий препарат преобразуется в аэрозоль, который можно вдыхать. Эти небулайзеры, которые были предложены в 1960-х годах, были первыми небольшими, полностью ручными и практически бесшумными небулайзерами, которые повысили удобство ингаляционной терапии. Кроме того, они, как правило, могут генерировать более плотный или более концентрированный аэрозоль, что приводит к потенциально более высокой скорости вывода. В зависимости от конкретного устройства и его конфигурации можно будет осуществлять данное изобретение с использованием ультразвукового небулайзера.
Небулайзеры с вибрирующей сеткой, которые были предложены всего несколько лет назад, генерируют аэрозоль из жидкого состава с помощью вибрирующей сетки или мембраны, обычно состоящей из нескольких сотен или даже тысяч мелких, в основном проделанных лазером, отверстий. Когда жидкость выдавливается через отверстия, образуются капли микронного размера. Небулайзеры с вибрирующей сеткой также являются небольшими, портативными устройствами. Как правило, они испускают очень плотные аэрозоли и, следовательно, требуют намного более короткой ингаляции, чем, например, обычные струйные небулайзеры, когда используются составы сопоставимой силы. Небулайзеры с вибрирующей сеткой являются одним из наиболее предпочтительных типов ингаляторов, с помощью которых осуществляется данное изобретение. Примеры подходящих и коммерчески доступных небулайзеров с вибрирующей сеткой включают eFlow® от Pari, i-Neb® AAD® от Respironics, MicroAir® от Omron, Nebulizer IH50® от Beurer, Aeroneb® от Aerogen и AKITA2 APIXNEB™ от Activaero.
Что касается сетки, используемой в таком небулайзере с вибрирующей сеткой, предпочтительно выбрать такую, которая имеет от примерно 900 до примерно 9000 отверстий (или дыр). Более предпочтительно, чтобы сетка имела по меньшей мере примерно 2000 отверстий, или по меньшей мере примерно 3000 отверстий, или по меньшей мере примерно 4000 отверстий, соответственно. Диаметр отверстий может находиться, например, в диапазоне от примерно 1,7 мкм до примерно 2,8 мкм.
Ингаляторы мягкого тумана иногда рассматриваются как подкласс небулайзеров, так как они преобразуют жидкие лекарственные составы, находящиеся не под давлением, во вдыхаемые аэрозоли, как и другие небулайзеры. С другой стороны, они также похожи на дозирующие ингаляторы тем, что они генерируют свои аэрозоли в дозированных количествах после действия со стороны пациента. Примером такого устройства является Respimat® от Boehringer, который использует механическую энергию пациента, вращающего нижнюю часть устройства на 180° перед каждым использованием. Вращение создает напряжение в пружине вокруг гибкого контейнера, содержащего жидкий лекарственный состав. Когда пациент приводит в действие устройство, энергия из пружины высвобождается и вызывает давление на гибкий контейнер, в результате чего часть жидкости выдавливается через два отверстия и испускается в форме аэрозоля. В принципе, ингаляторы мягкого тумана также пригодны для реализации данного изобретения.
Как уже упоминалось, ингаляционное устройство выбирают среди ингаляторов, способных доставлять аэрозоль с достаточно высокой скоростью вывода, чтобы обеспечить болюсную ингаляцию в соответствии с данным изобретением. В предпочтительном воплощении ингалятор выбран из группы дозирующих ингаляторов, ингаляторов мягкого тумана, ингаляторов сухого порошка и эффективных ручных небулайзеров. В другом предпочтительном воплощении изобретения ингалятор выбран среди дозирующих ингаляторов, ингаляторов мягкого тумана, небулайзеров с вибрирующей сеткой и ультразвуковых небулайзеров. Особенно предпочтительными являются небулайзеры с вибрирующей сеткой и ингаляторы мягкого тумана.
Выбранный небулайзер не только должен быть способен испускать достаточно плотный аэрозоль, чтобы обеспечить болюсную ингаляцию илопроста, но он также может быть адаптирован и/или настроен соответствующим образом. В случае небулайзера с вибрирующей сеткой, например, мембрана (например, число и размер ее отверстий) должна быть выбрана так, чтобы образовывался нужный аэрозольный выход с точки зрения количества и качества аэрозоля.
Для обеспечения высокой степени вдыхаемости тип и конфигурацию ингалятора предпочтительно выбирают так, чтобы он давал аэрозоль со срединным диаметром по объему, измеренным путем лазерной дифракции, в диапазоне от примерно 1,5 мкм до примерно 6 мкм, в частности от примерно 2,5 мкм до примерно 5,5 мкм, или даже в диапазоне от примерно 3 мкм до примерно 5 мкм. Тем не менее, следует отметить, что диапазон размера капель используемого аэрозоля также зависит от скорости потока вдоха. Например, относительно большие капли аэрозоля со срединным диаметром по объему от 4 до 6 мкм могут все еще быть весьма подходящими для доставки в легкие, если они вдыхаются относительно медленно, например, при использовании скорости потока вдоха 20 л/мин или меньше.
Геометрическое стандартное отклонение указывает на дисперсность размеров капель аэрозоля. Предпочтительно они находятся в интервале от примерно 1,2 до 3, в частности от примерно 1,3 до примерно 2. В других воплощениях геометрическое стандартное отклонение составляет примерно 2 или менее, или примерно 1,8 или менее, или примерно 1,6 или менее.
Ингаляционное устройство предпочтительно адаптировано для возможности испускать или доставлять пациенту через мундштук аэрозоль с умеренной скоростью потока. Такая умеренная скорость вдыхаемого потока является выгодной, так как она уменьшает долю аэрозольных капель, которые осаждаются в верхних дыхательных путях, тем самым увеличивая фракцию аэрозоля, которая фактически доставляется глубоко в легкие. В соответствии с изобретением скорость потока предпочтительно находится в диапазоне от примерно 2 л/мин до примерно 25 л/мин, или от примерно 10 л/мин до примерно 25 л/мин, или даже от примерно 10 л/мин до примерно 20 л/мин, например, примерно 15 л/мин. Она отличается от обычного характера дыхания, которым пациенты часто вдыхают распыленные аэрозоли со скоростью потока вдоха 30 л/мин или более.
Предпочтительно устройство испускает аэрозоль только во время фазы вдоха. Как уже упоминалось выше, принято считать, что каждое дыхание, или дыхательный маневр, включает ингаляционную фазу (или фазу вдоха) и экспираторную фазу (или фазу выдоха). Следует отметить, что многие обычные ингаляционные устройства испускают аэрозоль при действии или активации независимо от того, вдыхает пациент или выдыхает, тогда как некоторые более сложные устройства контролируются дыханием или активируются вдохом и/или испускают аэрозоль только тогда, когда пациент вдыхает.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения ингалятор выбирается и/или адаптируется для возможности испускания при каждой фазе вдоха пациента, которому вводят аэрозоль, заданного объема воздуха без аэрозоля непосредственно после заданного объема аэрозоля. Воздух подается в течение периода примерно от 0,2 до 2 секунд в конце каждой фазы вдоха, что обычно соответствует объему от менее 100 мл до нескольких сотен мл, в зависимости от скорости потока вдоха. Например, объем примерно 250 мл воздуха без аэрозоля может испускаться в течение 1 секунды со скоростью потока 15 л/мин.
Другими словами, вместо использования полной фазы вдоха во время дыхательного маневра для доставки аэрозоля из ингалятора, фаза вдоха может быть разделена на первый период, в котором испускается аэрозоль, и второй период, в котором испускается не аэрозоль, а только воздух, который по существу не содержит аэрозоль. Если ингаляционное устройство представляет собой (или включает) небулайзер, то первый период, в котором испускается аэрозоль, также обычно упоминается как фаза распыления.
Эффект этой методики подачи воздуха в конце фазы вдоха заключается в том, что аэрозоль достигает глубоких частей дыхательной системы, в то время как воздух без аэрозоля преимущественно заполняет верхние части дыхательных путей (полость рта, гортани и глотки) и первичные бронхи, таким образом уменьшая отложение аэрозоля в этих областях.
Продолжительность первого периода фазы вдоха дыхательного маневра, в котором аэрозоль испускается из ингаляционного устройства, может быть выбрана с учетом состояния пациента, возможного объема вдоха, емкости вдоха, объема форсированного выдоха, скорости потока вдоха и других факторов. Как правило, этот период составляет от примерно 2 до примерно 8 секунд, а более предпочтительно от примерно 3 до примерно 6 секунд, например, примерно 3, 4, 5 или 6 секунд, соответственно. Таким образом, общая продолжительность фазы вдоха может находиться в диапазоне от примерно 2 до примерно 10 секунд, в частности от примерно 3 до примерно 8 секунд. Используется, например, фаза распыления длительностью 4 или 5 секунд, после чего аэрозоля без воздуха испускается в течение 1 секунды, так что полная фаза вдоха составляет от 5 до 6 секунд.
При скорости потока вдоха 15 л/мин фаза вдоха 5 секунд будет соответствовать объему вдоха 1250 мл, что является возможным для большинства пациентов, страдающих легочной артериальной гипертензией. Если фаза распыления составляет 4 секунды, это означает, что вдыхается примерно 1000 мл аэрозоля и 250 мл воздуха без аэрозоля. Конечно, количество лекарственного препарата, содержащегося в этом количестве аэрозоля, в значительной степени будет зависеть от свойств устройства для ингаляции, а также от силы, или концентрации, лекарственного состава. При скорости потока вдоха 30 л/мин фаза вдоха 2,5 секунды будет соответствовать объему вдоха 1,250 мл. В случае более высокой скорости потока предпочтительнее был бы меньший размер капель с VMD (средним диаметром по объему), например, 2,7 мкм. Этот меньший размер капель несколько труднее получать.
Продолжительность фазы выдоха дыхательного маневра может зависеть от того, что пациенты считают удобным. Часто она весьма похожа (например, плюс/минус 25%) на фазу вдоха, если она находится в диапазоне от 3 до 6 секунд. Например, типичный полный дыхательный маневр может длиться от 5 до 12 секунд, в частности от 8 до 10 секунд. Тем не менее, также возможна другая продолжительность фазы выдоха (и тем самым дыхательного маневра).
Как уже упоминалось, болюсная ингаляция илопроста в соответствии с изобретением требует не только выбора и/или конфигурации подходящего устройства для ингаляции, но также подходящего состава илопроста. В частности, состав должен иметь достаточно высокую силу для того, чтобы обеспечить введение эффективной однократной дозы илопроста (или его соли) в виде аэрозольного болюса.
В зависимости от конкретного пациента эффективная однократная доза, вводимая в виде одной ингаляционной сессии, может находиться в диапазоне от примерно 1 мкг до примерно 10 мкг илопроста, или от примерно 1,5 мкг до 5 мкг илопроста. Также предпочтительными являются дозы от примерно 2,5 мкг до примерно 5 мкг, которые в настоящее время используются в терапии легочной артериальной гипертензии. Следует отметить, что эти значения используются для описания количества лекарственного вещества, доставляемого в мундштук ингалятора. Если вместо обычного небулайзера используется усовершенствованная система небулайзера с улучшенным осаждением в легких, то возможно также применение более низких доз, чем используемые в настоящее время от 2,5 мкг до 5 мкг, например от 1,5 до 2 мкг вместо обычной дозы 2,5 мкг и от 3 до 4 мкг вместо обычной дозы 5 мкг. Однократная доза предпочтительно должна быть размещена в объеме не более чем примерно 1 мл. При необходимости, она может быть размещена в объеме не более чем примерно 0,5 мл, например, в 0,25 мл или менее, или примерно в 0,1 мл или менее. Продаваемый в настоящее время продукт илопрост для ингаляций (Ventavis®) доступен в двух концентрациях, а именно 10 мкг/мл и 20 мкг/мл, соответственно. В сочетании с соответствующим небулайзером эти концентрации могут быть пригодны для болюсного введения. В некоторых конкретных воплощениях изобретения состав с илопростом, имеющий силу 10 мкг/мл, используется для доставки однократной дозы 2,5 мкг, а состав, имеющий силу 20 мкг/мл, используется для доставки однократной дозы 2,5 мкг или 5 мкг, соответственно.
В то же время более высокая концентрация в пределах от более чем примерно 20 мкг/мл до примерно 100 мкг/мл, также может быть очень полезной для болюсной ингаляции. Водный состав илопроста 100 мкг/мл доступен в некоторых странах, например, как концентрат для инфузий Ilomedin® (или Ilomedine®).
Как уже упоминалось, болюсное введение в соответствии с изобретением требует, чтобы ингаляционное устройство было выбрано и/или выполнено с возможностью испускания аэрозоля с достаточной скоростью выхода (т.е. скоростью, с которой лекарственный состав аэрозолируется и доставляется в мундштук устройства), чтобы доставить композицию илопроста данной силы в течение указанного времени. Для большинства методик аэрозолирования скорость выхода напрямую зависит от размера частиц. Одним из дополнительных преимуществ некоторых воплощений данного изобретения является возможность вдыхания более крупных капель при использовании низкой скорости потока вдоха.
В конкретном воплощении композиция илопроста представлена в жидкой форме и вводится с использованием ингалятора, адаптированного для испускания композиции в аэрозолированной форме со скоростью выхода от 0,5 до 1,5 мл/мин, или даже больше чем 1,5 мл/мин. Эти показатели скорости выхода можно получить, например, с помощью некоторых современных небулайзеров, которые используют технологию вибрирующей сетки. Такие показатели скорости выхода особенно полезны, когда изобретение осуществляется с имеющимися в настоящее время композициями илопроста для ингаляции с концентрацией 10 и 20 мкг/мл, соответственно. Скорость выхода 1 мл/мин в сочетании с концентрацией 10 мкг/мл может, например, соответствовать скорости доставки илопроста 10 мкг/мин; следовательно, для однократной дозы 2,5 мкг илопроста потребуется примерно 15 секунд общего времени распыления, например, 4 дыхательных маневра, каждый из которых имеет фазу распыления несколько меньше, чем 4 секунды.
Что касается скорости доставки илопроста, в одном из предпочтительных воплощений ингалятор адаптирован для испускания композиции в аэрозолированной форме со скоростью по меньшей мере примерно 5 мкг илопроста в минуту. Возможно, ингалятор адаптирован для доставки от примерно 5 до примерно 30 мкг илопроста в минуту при использовании состава илопроста с силой примерно 10 или 20 мкг/мл. Во избежание сомнений, термин «адаптирован» означает, что устройство способно испускать и настроено для возможности испускать аэрозоль в указанной форме.
В другом аспекте данное изобретение также относится к самому распыляемому аэрозолю. Аэрозоль содержит по меньшей мере примерно 0,5 мкг илопроста или эквивалентное количество его соли на литр объема аэрозоля.
Предпочтительно, распыленный аэрозоль испускается из небулайзера со скоростью от примерно 10 л/мин до примерно 20 л/мин. В других конкретных воплощениях аэрозоль содержит от примерно 1 мкг до примерно 2 мкг илопроста в аэрозольном объеме в один литр, например, примерно от 1,3 мкг до 1,7 мкг, и испускается со скоростью потока вдоха примерно от 10 л/мин до примерно 17 л/мин. Аэрозоль в конкретном воплощении, испускаемый со скоростью выхода от примерно 0,5 до 1,5 мл/мин, или даже больше 1,5 мл/мин, по меньшей мере во время активного распыления (т.е. не во время любой части фазы вдоха, когда аэрозоль не испускается). В другом предпочтительном воплощении он испускается с такой скоростью, чтобы эффективная доза от примерно 2 мкг до примерно 6 мкг (в частности, 2,5 мкг или 5 мкг), доставляемая в мундштук ингаляционного устройства, вдыхается в течение не более 4 дыхательных (или ингаляционных) маневров, или даже не более чем в течение двух дыхательных маневров.
Кроме того, испускаемый аэрозоль предпочтительно занимает заданный объем воздуха без аэрозоля, как описано выше. Объем аэрозоля может, например, быть выбран как 50-80% от общего объема вдоха в ходе одного дыхательного маневра, или как 85%, или менее от общего объема вдоха в ходе одного дыхательного маневра, при этом оставшийся объем представлен воздухом без аэрозоля. Соответственно, соотношение объема аэрозоля и объема воздуха без аэрозоля будет находиться между 50:50 и 80:20, или оно будет составлять 85:15 или менее, соответственно. В другом предпочтительном воплощении это отношение равно примерно 75:25 или меньше.
Композиция должна быть представлена в стерильной форме и должна включать любые необходимые неактивные ингредиенты для обеспечения приемлемой степени стабильности, производительности и физиологической переносимости. В одном из конкретных воплощений композиция находится в форме водного раствора илопроста, которая является предпочтительным составом, если в качестве ингаляционного устройства используется небулайзер или ингалятор мягкого тумана. Поскольку илопрост довольно плохо растворим в воде, может быть желательным включение солюбилизирующего эксципиента, такого как органический сорастворитель, pH-модификатор или поверхностно-активное вещество. Примерами физиологически приемлемых сорастворителей, пригодных для ингаляции, по меньшей мере при сравнительно низкой концентрации, являются этанол, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль. Из них этанол является предпочтительным. Композиция по-прежнему должна включать преимущественно воду в качестве растворителя, например, в количестве не менее 80% по массе от жидких составляющих.
Примеры потенциально пригодных поверхностно-активных веществ включают, в частности, фосфолипиды. Фосфолипиды могут быть определены как амфифильные липиды, содержащие фосфор. Также известные как фосфатиды, они играют важную роль в природе, в частности, в качестве компонентов, образующих двойной слой биологических мембран. Фосфолипиды, которые химически получены из фосфатидной кислоты, широко распространены и также широко используются в фармацевтических целях. Подходящими фосфолипидами являются также те, которые подходят для введения путем ингаляции с учетом их физиологических свойств. Они включают, в частности, смеси фосфолипидов, которые извлекаются в форме лецитина из природных источников, таких как соевые бобы или яичный желток, предпочтительно в гидрогенизированной форме, и/или очищенные, обогащенные или частично синтетически полученные фосфолипиды, предпочтительно с насыщенными эфирами жирных кислот.
Возможно, композиция может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как изотонические агенты, в частности неорганические соли; эксципиенты для регуляции или буферизации pH, такие как органические или неорганические соли, кислоты и основания; сахара и сахарные спирты, такие как сахарозу, лактозу, маннит, сорбит, ксилит и другие сахарные спирты; стабилизаторы и антиоксиданты, такие как витамин Е или производные витамина Е или аскорбиновую кислоту; также агенты, маскирующие вкус, подсластители и ароматизаторы. В одном из предпочтительных воплощений один или более чем один изотонирующий агент, такой как хлорид натрия, вводят в композицию для регуляции осмотического давления до значения в интервале от примерно 200 мосмоль/кг до примерно 400 мосмоль/кг.
Для регуляции и, при необходимости, буферизации pH могут быть использованы физиологически приемлемые кислоты, основания, соли и их комбинации. Подходящими эксципиентами для снижения pH или в качестве кислотных компонентов буферной системы являются минеральные кислоты, в частности серная кислота или соляная кислота. Более того, могут быть использованы неорганические и органические кислоты средней силы, а также кислые соли, например, фосфорной кислоты или лимонной кислоты. В частности, для повышения значения pH или в качестве основного компонента буфера системы пригодны минеральные основания, такие как гидроксид натрия или другие гидроксиды и оксиды щелочных и щелочноземельных металлов или трометамин.
Возможно, композиция дополнительно содержит стабилизирующий агент, такой как антиоксидант. Антиоксиданты представляют собой природные или синтетические вещества, которые предотвращают или прерывают окисление активных агентов. В первую очередь, это адъюванты, окисляющиеся сами по себе или выступающие в качестве восстанавливающих агентов, такие как, например, токоферола ацетат, ликопин, восстановленный глутатион, каталаза, пероксиддисмутаза. Синергетическими веществами являются, например, те, которые непосредственно не участвуют в окислительных процессах как реагирующие вещества, но которые противодействуют окислению за счет косвенного механизма, такого как комплексообразование ионов металлов, которые действуют каталитически при окислении, как это происходит, например, для производных EDTA (EDTA: этилендиаминтетрауксусная кислота). Другие потенциально пригодные антиоксиданты включают аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия и другие соли и сложные эфиры аскорбиновой кислоты (например, аскорбил пальмитат).
Композиция, описанная в данном документе, будет использоваться для ингаляционной терапии, т.е. для легочного введения пациенту, нуждающемуся в этом. Пациенты, которые могут извлечь выгоду из композиции, включают тех, кто страдает от различных форм легочной гипертензии (РН), например, легочной артериальной гипертензии (РАН). Например, она может использоваться у пациентов, которые определены ВОЗ как группа I пациентов, страдающих легочной гипертензии (Dana Point, Калифорния, США, 2008). В эту группу входят пациенты с РАН, вызванной различными факторами, в том числе идиопатическая (IPAH), наследственная (НРАН) и связанная с другими заболеваниями (АРАН), такими как заболевания соединительной ткани, ВИЧ-инфекция, портальная гипертензия, врожденные пороки сердца, шистосомоз, хроническая гемолитическая анемия, прием лекарств и токсинов, персистирующая легочная гипертензия новорожденных или другие заболевания или расстройства. Кроме того, она может быть использована у пациентов, страдающих портопульмональной артериальной гипертензией, тромбоэмболической артериальной гипертензией, хронической тромбоэмболической артериальной гипертензией (СТЕРН), а также другими формами легочной гипертензии.
В соответствии с другим воплощением композиция может быть использована для лечения пациентов с первичной легочной гипертензией или вторичной легочной гипертензией, вызванной болезнью соединительной ткани или медикаментами, на средней или тяжелой стадии болезни; а также пациентов со средней или тяжелой вторичной легочной гипертензией вследствие хронической тромбоэмболии легочной артерии, когда хирургическое вмешательство невозможно.
В частности, продукт будет использоваться у пациентов с симптомами сердечно-сосудистых заболеваний класса II, III или IV (с некоторыми различиями, характерными для страны) по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Согласно этой схеме симптомы класса III описаны как пациенты, которые комфортно себя чувствуют только в состоянии покоя, с заметным ограничением активности из-за симптомов, даже во время менее чем обычных видов активности, например, при ходьбе на короткие расстояния (20-100 м). Класс IV относится в основном к пациентам, привязанным к кровати, с серьезными ограничениями, у которых симптомы проявляются даже в состоянии покоя.
Считается также, что изобретение может быть полезным в лечении других форм легочной гипертензии (РН), таких как, но не ограничиваясь ими, BMPR2, ALK1, эндоглин (с наследственной геморрагической телеангиэктазией или без нее), РН или РАН неизвестного генеза, легочной веноокклюзионной болезни (PVOD) и/или легочного капиллярного гемангиоматоза (РСН); РН вследствие заболеваний левых отделов сердца, например, систолической дисфункции, диастолической дисфункции и/или порока; РН вследствие заболеваний легких и/или гипоксии, например, хронической обструктивной болезни легких, интерстициальных заболеваний легких, других легочных заболеваний со смешанным рестриктивным и обструктивным характером, нарушения дыхания во сне, нарушения альвеолярной гиповентиляции, хронического воздействия большой высоты и/или аномалий развития; РН с неясными многофакторными механизмами, например, при гематологических заболеваниях, таких как миелопролиферативные заболевания, спленэктомия, или системных заболеваниях, таких как саркоидоз, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулит, или метаболических расстройствах, таких как болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы; или других заболеваниях, таких как опухолевая обструкция, фиброзирующий медиастинит или хроническая почечная недостаточность на диализе.
Композицию можно использовать так часто, как это необходимо для того, чтобы контролировать симптомы, но с учетом пределов переносимости. Как правило, в день вводят несколько доз, например от 2 до 12 введений (или доз), а более предпочтительно от 3 до 9 введений или от 6 до 9 введений, соответственно.
В другом аспекте данное изобретение относится к набору, который включает композицию, описанную выше, и ингалятор, адаптированный для предоставления количества композиции, содержащего эффективную однократную дозу активного ингредиента в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше. Композиция предпочтительно представлена в стерильных контейнерах, каждый из которых содержит по меньшей мере количество, необходимое для введения одной дозы илопроста. Так как продукт, как правило, будет использоваться несколько раз в день, то набор может включать контейнер с композицией, содержащий множество однократных доз. Ингалятор, который может быть любым типом ингалятора, описанным выше в качестве используемого для введения композиции, приспособлен для испускания композиции в аэрозолированной форме в виде болюса, как описано выше. Предпочтительно, ингалятор в наборе является высокоэффективным небулайзером, таким как небулайзер с вибрирующей сеткой.
Вместо небулайзера или в дополнение к нему набор также может содержать электронное средство хранения информации, которое способно контролировать работу ингалятора таким образом, чтобы предоставлять количество композиции, содержащее эффективную однократную дозу активного ингредиента в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в соответствии с изобретением. Другими словами, некоторые потенциально пригодные небулайзеры могут быть адаптированы, настроены и/или контролируемы таким образом, чтобы доставлять различные типы аэрозолей (т.е. болюсные и неболюсные аэрозоли), и будет важно адаптировать, настроить и/или контролировать их таким образом, чтобы было возможно болюсное введение. Это может быть сделано вручную или с помощью электроники. В одном из предпочтительных воплощений для этой цели используется электронное средство хранения информации, такое как программируемая чип-карта, и поэтому оно может быть включено в набор.
Кроме того, изобретение предусматривает способ лечения пациента, страдающего легочной артериальной гипертензией. Способ включает этапы: (а) предоставления фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, выбранный среди илопроста и его солей; (b) предоставления ингалятора, адаптированного для доставки количества композиции, содержащего эффективную однократную дозу активного ингредиента в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше; и (с) введения композиции в виде аэрозольного болюса пациенту с помощью ингалятора. Что касается состава и ингалятора, делается ссылка на особенности, описанные выше, которые также применимы в контексте заявленного способа.
Изобретение также иллюстрируется следующими примерами, которые не должны быть неправильно поняты как ограничивающие объем заявленного объекта.
Примеры
Пример 1
В исследовании небулайзера in vitro оценивали возможность доставки аэрозолированных однократных доз 2,5 мкг и 5 мкг илопроста в мундшут небулайзера. Система небулайзера, содержащая электронный небулайзер с вибрирующей сеткой (от PARI GmbH, включая Touchspray Technology®; имеющий некоторое сходство с небулайзером eFlow® от PARI) и устройство для контроля характера дыхания (AKITA®) настраивали с помощью карты с электронным чипом для получения аэрозоля из водного раствора со скоростью потока 15 л/мин. Ингаляционная система также известна как AKITA2 APIXNEB™ (от Activaero GmbH). Для создания условий для контроля характера дыхания пациента с помощью устройства AKITA2, устройство для дистанционного управления небулайзером в системе APIXNEB™ отличается от системы eFlow® модификациями, позволяющими ему быть подключенным к блоку AKITA2 с помощью электрического шнура и дополнительной трубки для обеспечения, например, заданного воздушного потока при вдохе. Более подробная информация об устройстве может быть взята, например, от Fact Sheet AKITA2 APIXNEB™ (Art.-Nr. 05DK0105 | V 1.0 / Aufl.1). Время вдоха при каждом дыхании было установлено на 4,1 сек, что соответствовало ингаляционному объему 1,025 мл. Время распыления доводили до 3,1 сек, что соответствовало аэрозольному объему 775 мл. Устройство также программировали для доставки 250 мл воздуха без аэрозоля после испускания аэрозоля во время каждого дыхательного цикла.
В небулайзере использовали две различные сетки. Обе имеют примерно 3000 отверстий с диаметром примерно 2 мкм. В ингаляционной системе, используемой здесь, сетка А образует аэрозоль с каплями со средним диаметром по объему (VMD) 4,0 мкм с геометрическим стандартным отклонением (GSD) 1,47 при работе с изотоническим раствором хлорида натрия, в то время как сетка В дает VMD 4,1 мкм и GSD 1,48.
На каждый повтор анализа в жидкостный резервуар небулайзера заливали аликвоту 0,5 мл водной композиции, содержащей 50 мкг/мл илопроста и радиоактивный 99mТс в 0,9% (по массе) солевом растворе. Ингаляционную систему активировали для аэрозолирования раствора во время серии из четырех моделируемых вдохов. Испускаемый аэрозоль захватывался фильтрами ингалятора, и количество аэрозоля определяли с помощью сцинтилляционного счетчика.
В результате двух серий экспериментов было обнаружено, что среднее количество доставляемого аэрозоля во время первых двух вдохов соответствовало 2,50 мкг и 2,53 мкг илопроста, соответственно, и среднее количество доставляемого аэрозоля для всех четырех вдохов было 5,25 мкг и 5,19 мкг илопроста, соответственно. Таким образом, была четко установлена возможность доставки и ингаляции распыленной однократной дозы 2,5 мкг илопроста в течение только двух вдохов и 5 мкг илопроста в течение только четырех вдохов.
Пример 2
В исследовании небулайзера in vitro оценивали возможность доставки аэрозолированных однократных доз 2,5 мкг и 5 мкг илопроста путем болюсной ингаляции в соответствии с изобретением с использованием трех различных ингаляционных устройств и двух различных водных составов илопроста. Двумя исследованными составами были коммерчески доступные ингаляционные растворы Ventavis® 10 мкг/мл и 20 мкг/мл, соответственно. В то же время были определены полученные характеристики аэрозоля в плане размера частиц (капель).
Первое ингаляционное устройство (А) было системой AKITA2 APIXNEB™, описанной в примере 1. Система была настроена для обеспечения скорости потока вдоха 15 л/мин. Продолжительность каждой ингаляционной фазы составляла 5 секунд, и этот период был разделен на фазу распыления длительностью 4 секунды и последующую фазу длительностью 1 секунду, во время которой испускался воздух без аэрозоля. Продолжительность каждой фазы выдоха была установлена на 5 секунд, так что общая продолжительность каждого дыхательного маневра составляла 10 секунд.
Вторым ингаляционным устройством (В) было eFlow® rapid (от PARI GmbH), которое представляет собой систему небулайзера с вибрирующей сеткой, который работает в режиме непрерывного распыления, в отличие от системы AKITA2 APIXNEB™. Другими словами, небулайзер продолжает генерировать аэрозоль даже во время фазы выдоха. При расчете ожидаемого числа ингаляций предполагалось, что дыхательный маневр пациента будет состоять из фазы вдоха и фазы выдоха равной длины. Так как это устройство не обеспечивает контролируемый поток в мундштук на вдохе, то установку для анализа проводили в соответствии с DIN 13544, где для создания дыхательных маневров с объемом вдоха 500 мл используется имитатор объема потока (или имитатор дыхания), и где фаза вдоха и фаза выдоха имеет длительность 2 секунды. Так как это устройство не контролирует ритм дыхания, то расчет числа вдохов, необходимых для введения стандартной дозы, а также расчет общего времени ингаляции проводили с предположением, что пациент будет выполнять дыхательные маневры раз в 8 секунд, с длиной фазы вдоха и выдоха по 4 секунды каждая.
Третьим ингаляционным устройством (С) был прототип ручного электронного ингалятора, включающий небулайзер с вибрирующей сеткой, описанный в совместно рассматриваемой заявке на европейский патент №12158852.9. Вкратце, устройство содержит базовую часть, включающую электронный блок управления и воздушный насос, способный обеспечить скорость потока вдоха в нужном диапазоне. Смесительный канал, который ориентирован примерно горизонтально, получает через сферическое входное отверстие контролируемый воздушный поток из воздушного насоса. Перед достижением смесительного канала воздух фильтруется через гидрофобный фильтр с низким сопротивлением.
Генератор аэрозоля с вибрирующей сеткой вдается примерно перпендикулярно из боковой (примерно верхней) позиции смесительного канала в зоне смешения, где смешиваются аэрозоль, испускаемый из аэрозольного генератора, и воздух. Там, где генератор аэрозоля вдается в смесительный канал, канал резко сужается, и снова расширяется непрерывно на протяжении примерно 8 см в направлении к выходному концу, таким образом формируя конический эллиптический цилиндр с открытым углом примерно 5-6°, который переходит в мундштук. Резервуар, содержащий раствор для распыления, расположен на верхнем конце генератора аэрозоля.
Генератор аэрозоля содержит основной элемент, который представляет собой изогнутую часть с трубчатым компонентом, внешняя область которого демонстрирует кольцевидное расширение. Основной элемент проходит через кольцевидный участок пьезоэлектрического материала. Перфорированная мембрана соединена с передним концом основного элемента.
По аналогии с устройством А устройство С устроено таким образом, что каждая фаза вдоха имеет длительность 5 секунд, и этот период разделен на фазу распыления длительностью 4 секунды с последующей фазой длительностью 1 секунду, во время которой испускается воздух без аэрозоля. Продолжительность каждой фазы выдоха была установлена на 5 секунд, так что общая продолжительность каждого дыхательного маневра составляла 10 секунд.
Для всех ингаляционных устройств скорости выхода аэрозоля в мундштук были определены путем взвешивания в сочетании с обоими составами илопроста. Предполагая, что концентрация илопроста остается постоянной на протяжении экспериментов (что обосновано тем фактом, что составы представляли собой водные растворы с достаточно низкой концентрацией растворенного вещества), также рассчитывали скорость доставки илопроста в мундштук. Результаты приведены в таблице 1.
Исходя из этих результатов, было вычислено общее время распыления, которое требуется для доставки однократных доз илопроста 2,5 мкг и 5 мкг, соответственно. Предполагая дыхательные маневры с фазами распыления длительностью 4 секунды, оценивали число дыханий, необходимых для достижения этих доз. Для каждого случая также вычисляли общее время ингаляции на основании предположения, что длительность каждого дыхательного маневра составляет 10 секунд (устройства А и С) или 8 секунд (устройство В). Соответствующие данные представлены в таблице 2 (доза илопроста: 2,5 мкг) и таблице 3 (доза илопроста: 5,0 мкг).
Следует отметить, что общее время ингаляции может быть вычислено по отношению к последнему дыхательному маневру разными способами, которые могут привести к слегка различным результатам. В таблицах 2 и 3 оно было получено путем умножения посчитанного числа вдохов на продолжительность дыхательного маневра. Альтернативно, общее время ингаляции может быть рассчитано с учетом общей продолжительности последнего дыхательного маневра, так как этот последний маневр может быть выполнен таким образом, чтобы он требовал такого же времени, как и любой из предшествующих дыхательных маневров, в то время как только фаза распыления может быть сокращена, так что нужно учитывать, что нужно доставить только оставшуюся часть дозы. Другими словами, общее время ингаляции будет рассчитываться на основе полного числа дыхательных маневров, округленного до целого числа. Возможно, общее время ингаляции также можно рассчитывать, учитывая только часть последнего дыхательного маневра, которая требуется для распыления и вдыхания последней части лекарственного препарата. В этом случае рассчитанное общее время ингаляции было бы немного короче, чем приведено в таблицах 2 и 3.
Важно отметить, что все ингаляционные устройства делают возможной болюсную ингаляцию илопроста в течение 2 минут или меньше. Оба раствора илопроста, то есть с силой 10 мкг/мл и 20 мкг/мл, пригодны для этой цели. В частности, короткое и удобное время лечения может быть получено при применении концентрации 10 мкг/мл для введения дозы илопроста 2,5 мкг и при применении концентрации 20 мкг/мл для введения дозы 2,5 или 5 мкг.
Для каждого устройства также было определено распределение по размерам частиц испускаемого аэрозоля с использованием композиции илопроста, имеющей силу 10 мкг/мл, путем лазерной дифракции, откуда рассчитывали ожидаемый характер осаждения в легких на основе модели осаждения ICRP (Модель человеческих дыхательных путей для радиационной защиты, публикация ICRP 66, Ann. ICRP 24, 1994; Guide for the Practical Application of the ICRP Human Respiratory Tract Model, ICRP Supporting Guidance 3, Ann. ICRP 32, 2002) с использованием программного обеспечения, описанного Koebrich et al. (1994). При моделировании предполагались возраст 25 лет и функциональная остаточная емкость (FRV) 3300 мл.
Результаты моделирования осаждения приведены в таблице 4. Согласно этой модели общее осаждение является суммой осаждения в легких и экстраторакального осаждения, которое только исключает часть аэрозольных частиц (капель), которые испускаются, вдыхаются и выдыхаются без осаждения в какой-либо части дыхательной системы. Осаждение в легких может быть дифференцировано на трахеобронхиальное, бронхиальное и альвеолярное. В контексте данного изобретения считается, что высокая доля альвеолярного осаждения особенно ценна с учетом желаемого терапевтического эффекта. Как показано в таблице 4, все устройства позволяют достичь значительной степени осаждения в легких, а устройства А и С являются особенно полезными, так как они имеют очень высокую степень альвеолярного осаждения.
Пример 3
Пилотное клиническое исследование было проведено на 4 пациентах для оценки безопасности и переносимости распыленного илопроста, вводимого путем болюсной ингаляции в соответствии с изобретением. Подходящими пациентами были мужчины и женщины с легочной артериальной гипертензии в возрасте от 18 до 70 лет, имеющие среднее легочное артериальное давление (РАР) выше 25 мм рт. ст., легочное сосудистое сопротивление (PVR) выше 240 дин*с*см-5, центральное венозное давление (CVP) выше 3 мм рт. ст. и давление в концевых легочных капиллярах (PCWP) ниже 12 мм рт. ст.
Были исключены пациенты с противопоказаниями к сердечной катетеризации (например, с коагулопатией, нарушением свертываемости крови, острой инфекцией, тяжелой сердечной аритмией), беременностью, системным систолическим артериальным давлением ниже 110 мм рт. ст., значительным нарушением функции желудочков с сердечным индексом ниже 1,8 л/мин*м2 и известным отсутствием реактивности легочных сосудов.
Пациентов контролировали путем ЭКГ, пульсоксиметрии и неинвазивного измерения артериального давления. В дистальную легочную артерию вводили внутрисердечный катетер для измерения PAP, CVP, PCWP и сердечного выброса. Также измеряли частоту сердечных сокращений, системное артериальное давление (SAP), системное сосудистое сопротивление (SVR), газы в центральной артериальной и венозной крови. После первоначального определения всех параметров определяли реактивность легочных сосудов с кислородом (от 2 до 4 л/мин) и оксидом азота (20 частей на миллион).
Затем пациенты вдыхали однократную дозу 2,5 мкг распыленного илопроста в ходе двух последовательных вдохов, используя ту же ингаляционную систему и композицию илопроста, которая описана в примере 1. Гемодинамические параметры и клиническое состояние пациентов оценивали до ингаляции и через 30 минут после нее. При отсутствии побочных эффектов выполняли второй ингаляционный маневр с 4-мя последовательными вдохами, которые соответствовали дозе илопроста 5 мкг, после чего снова шел период наблюдения не менее 30 минут.
В результате было обнаружено, что все пациенты переносили лечение хорошо. Терапевтические эффекты на легочные сосуды (обозначенные как изменения РАР и PVR, см. фиг.1 и фиг.2) были сопоставимы с теми, которые наблюдались после стандартного лечения илопростом, т.е. после медленного вдыхания илопроста. То же самое относится к системным побочным эффектам (обозначенным как изменения SAP и SVR, см. фиг.3 и фиг.4).
Для сравнения, Olschewski et al. (Chest 2003; 124:1294-1304) изучали, в частности, изменения PAP, PVR, SAP и SVR в ответ на стандартное распыление и ингаляцию 5 мкг илопроста в течение периода от 10 до 12 минут с использованием трех различных небулайзеров. Они сообщили о средних максимальных изменениях PVR в пределах от -38,0% до -36,4% в зависимости от используемого небулайзера. Средние максимальные изменения РАР составляли от -21,8% до -18,5%. Соответствующие значения для изменения SAP находились в диапазоне от -7,8% до -2,3%, а средние максимальные изменения SVR составляли от -24,6% до -17,0%, опять же в зависимости от конкретного небулайзера. Подобные результаты были получены Gessleretal. (Eur. Respir. J. 2001; 17:14-19).
Пример 4
Шесть других пациентов, страдающих от легочной гипертензии (РН), получали болюсную ингаляцию илопроста, как описано в примере 3. Эти пациенты имели различную этиологию, в том числе легочную артериальную гипертензию (РАН), идиопатическую легочную артериальную гипертензию (iPAH), портопульмональную артериальную гипертензию и хроническую тромбоэмболическую артериальную гипертензию (СТЕРН). В результате было подтверждено, что болюсная ингаляция илопроста позволяет достичь желаемого влияния на легочные сосуды, которое весьма сопоставимо с влияниями, обнаруженными в примере 3. Более того, не наблюдалось никаких побочных эффектов, кроме изменений SAP и SVR, которые были умеренными и сопоставимыми с теми, которые наблюдались после обычного лечения илопростом, т.е. после медленного вдыхания илопроста.
Claims (18)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, выбранный среди илопроста и его солей, для применения в виде аэрозоля для легочного введения пациенту, нуждающемуся в этом, где количество композиции, содержащей эффективную однократную дозу от 1,5 мкг до 5 мкг активного ингредиента, вводится с применением ингалятора, адаптированного или сконфигурированного для обеспечения указанной дозы, в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение периода менее 2 минут.
2. Композиция по п. 1, вводимая с помощью ингалятора, который приспособлен для испускания композиции в аэрозолированной форме со скоростью выхода 0,5 мл/мин или более.
3. Композиция по п. 1, вводимая с помощью ингалятора, который приспособлен для испускания композиции в аэрозолированной форме со скоростью по меньшей мере 5 мкг илопроста в минуту.
4. Композиция по п. 1 с концентрацией 10 мкг/мл или больше.
5. Композиция по п. 1, где концентрация составляет 10 мкг/мл, а эффективная однократная доза составляет 2,5 мкг, или где сила составляет 20 мкг/мл, а эффективная однократная доза составляет 5 мкг.
6. Композиция по п. 1, которая собрана в состав в виде водного раствора, возможно также включающего:
(a) сорастворитель, такой как этанол; и/или
(b) изотонизирующий агент, такой как хлорид натрия; и/или
(c) рН-регулирующий агент, такой как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, гидроксид натрия или трометамин; и/или
(d) стабилизирующий агент, такой как антиоксидант;
и где композиция аэрозолирована с помощью ингалятора мягкого тумана или небулайзера с вибрирующей сеткой.
(a) сорастворитель, такой как этанол; и/или
(b) изотонизирующий агент, такой как хлорид натрия; и/или
(c) рН-регулирующий агент, такой как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, гидроксид натрия или трометамин; и/или
(d) стабилизирующий агент, такой как антиоксидант;
и где композиция аэрозолирована с помощью ингалятора мягкого тумана или небулайзера с вибрирующей сеткой.
7. Композиция по п. 1, где пациент страдает от легочной артериальной гипертензии.
8. Фармацевтический набор, включающий:
(а) композицию, содержащую активный ингредиент, выбранный среди илопроста и его солей; а также
(б) ингалятор, адаптированный для предоставления композиции в количестве, содержащем эффективную однократную дозу от 1,5 мкг до 5 мкг активного ингредиента в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение менее 2 минут.
(а) композицию, содержащую активный ингредиент, выбранный среди илопроста и его солей; а также
(б) ингалятор, адаптированный для предоставления композиции в количестве, содержащем эффективную однократную дозу от 1,5 мкг до 5 мкг активного ингредиента в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение менее 2 минут.
9. Набор по п. 8, где для ингаляции указанного количества требуется 12 дыхательных маневров или менее.
10. Набор по п. 9, где для ингаляции указанного количества требуется 8 дыхательных маневров или менее.
11. Набор по п. 8, где композиция вводится с помощью ингалятора, который приспособлен для испускания в ингаляционную фазу заданного объема воздуха без аэрозоля сразу после заданного объема аэрозоля.
12. Набор по п. 11, где заданный объем воздуха без аэрозоля испускается ингалятором в течение от 0,2 до 2 секунд в конце каждой ингаляционной фазы.
13. Набор по пп. 11 или 12, где заданный объем аэрозоля испускается ингалятором в течение 3-6 секунд в ингаляционную фазу.
14. Набор по п. 8, где ингалятор выбран среди дозирующих ингаляторов, ингаляторов мягкого тумана и небулайзеров с вибрирующей сеткой.
15. Набор по п. 8, где для вдыхания композиции в количестве, содержащем эффективную однократную дозу, требуется не более четырех дыхательных маневров.
16. Набор по п. 8, дополнительно содержащий электронное средство хранения информации, которое способно контролировать работу ингалятора.
17. Набор по п. 16, где средство хранения информации представляет собой программируемую чип-карту.
18. Способ лечения пациента, страдающего от легочной артериальной гипертензии, включающий:
(а) предоставление фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, выбранный среди илопроста и его солей; и
(б) предоставление ингалятора, приспособленного для подачи композиции в количестве, содержащем эффективную однократную дозу от 1,5 мкг до 5 мкг активного ингредиента в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение менее 2 минут; и
(в) введение композиции в виде аэрозольного болюса пациенту с помощью ингалятора.
(а) предоставление фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, выбранный среди илопроста и его солей; и
(б) предоставление ингалятора, приспособленного для подачи композиции в количестве, содержащем эффективную однократную дозу от 1,5 мкг до 5 мкг активного ингредиента в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение менее 2 минут; и
(в) введение композиции в виде аэрозольного болюса пациенту с помощью ингалятора.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11163659 | 2011-04-26 | ||
| EP11163659.3 | 2011-04-26 | ||
| PCT/EP2012/057615 WO2012146642A1 (en) | 2011-04-26 | 2012-04-26 | Administration of iloprost as aerosol bolus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013151018A RU2013151018A (ru) | 2015-06-27 |
| RU2605849C2 true RU2605849C2 (ru) | 2016-12-27 |
Family
ID=44534909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013151018/15A RU2605849C2 (ru) | 2011-04-26 | 2012-04-26 | Введение илопроста в виде аэрозольных болюсов |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20140155486A1 (ru) |
| EP (2) | EP2965748A1 (ru) |
| JP (1) | JP6066350B2 (ru) |
| KR (1) | KR101718372B1 (ru) |
| CN (2) | CN106420676B (ru) |
| AU (1) | AU2012247562B2 (ru) |
| CA (1) | CA2834063C (ru) |
| CL (1) | CL2013003057A1 (ru) |
| CO (1) | CO6821944A2 (ru) |
| ES (1) | ES2625282T3 (ru) |
| IL (1) | IL228182B (ru) |
| NZ (1) | NZ616048A (ru) |
| PH (1) | PH12013502152B1 (ru) |
| PL (1) | PL2701683T3 (ru) |
| PT (1) | PT2701683T (ru) |
| RU (1) | RU2605849C2 (ru) |
| TW (1) | TWI602568B (ru) |
| WO (1) | WO2012146642A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201307908B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2798239C2 (ru) * | 2018-04-16 | 2023-06-20 | Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Зрт. | Способ получения илопроста |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2914244B1 (en) * | 2012-10-31 | 2024-01-03 | Vectura GmbH | Administration of aerosolised iloprost |
| WO2015074663A1 (en) * | 2013-11-19 | 2015-05-28 | Rigshospitalet | Injectable pharmaceutical compositions comprising iloprost |
| WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| WO2017201349A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding citrin for the treatment of citrullinemia type 2 |
| US11413289B2 (en) | 2019-05-16 | 2022-08-16 | Aerovate Therapeutics, Inc. | Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof |
| US20250000873A1 (en) * | 2021-09-10 | 2025-01-02 | Justus-Liebig-Universitaet Giessen | Inhaled iloprost for rescue treatment and treatment as needed in pulmonary hypertension |
| CN113952320B (zh) * | 2021-09-18 | 2022-03-18 | 健康元药业集团股份有限公司 | 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途 |
| CN113712526B (zh) * | 2021-09-30 | 2022-12-30 | 四川大学 | 一种脉搏波提取方法、装置、电子设备及存储介质 |
| CN114652704A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-06-24 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种曲前列尼尔软雾吸入剂 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007141868A (ru) * | 2005-04-15 | 2009-05-20 | Пари Фарма ГмбХ (DE) | Фармацевтическая аэрозольная композиция |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6972869B2 (en) | 2000-12-18 | 2005-12-06 | Xerox Corporation | Mapping color to colorant amounts when colorants have similar hue |
| KR20070054644A (ko) | 2004-07-26 | 2007-05-29 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료 |
| CN101495122B (zh) * | 2006-05-15 | 2011-10-05 | 联合治疗公司 | 使用定量吸入器给予曲前列尼 |
| HRP20140256T1 (hr) | 2008-04-04 | 2014-04-25 | Nektar Therapeutics | Uređaj za aerosolizaciju |
| US8668901B2 (en) * | 2009-02-04 | 2014-03-11 | Activaero Gmbh Research & Development | Use of a glucocorticoid composition for the treatment of severe and uncontrolled asthma |
-
2012
- 2012-04-26 CN CN201610437339.7A patent/CN106420676B/zh active Active
- 2012-04-26 US US14/061,525 patent/US20140155486A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-26 KR KR1020137025804A patent/KR101718372B1/ko active Active
- 2012-04-26 CN CN201280020036.5A patent/CN103619323B/zh active Active
- 2012-04-26 ES ES12723122.3T patent/ES2625282T3/es active Active
- 2012-04-26 PL PL12723122T patent/PL2701683T3/pl unknown
- 2012-04-26 RU RU2013151018/15A patent/RU2605849C2/ru active
- 2012-04-26 PT PT127231223T patent/PT2701683T/pt unknown
- 2012-04-26 EP EP15179652.1A patent/EP2965748A1/en not_active Ceased
- 2012-04-26 TW TW101115063A patent/TWI602568B/zh active
- 2012-04-26 WO PCT/EP2012/057615 patent/WO2012146642A1/en not_active Ceased
- 2012-04-26 NZ NZ616048A patent/NZ616048A/en unknown
- 2012-04-26 CA CA2834063A patent/CA2834063C/en active Active
- 2012-04-26 AU AU2012247562A patent/AU2012247562B2/en active Active
- 2012-04-26 JP JP2014506856A patent/JP6066350B2/ja active Active
- 2012-04-26 EP EP12723122.3A patent/EP2701683B1/en active Active
- 2012-04-26 PH PH1/2013/502152A patent/PH12013502152B1/en unknown
-
2013
- 2013-08-29 IL IL228182A patent/IL228182B/en active IP Right Grant
- 2013-10-22 CL CL2013003057A patent/CL2013003057A1/es unknown
- 2013-10-23 ZA ZA2013/07908A patent/ZA201307908B/en unknown
- 2013-10-23 CO CO13251306A patent/CO6821944A2/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-09-29 US US15/279,939 patent/US10821116B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007141868A (ru) * | 2005-04-15 | 2009-05-20 | Пари Фарма ГмбХ (DE) | Фармацевтическая аэрозольная композиция |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| John Denyer et al. The adaptive aerosol delivery (AAD) technology: past, present and future. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery, vol. 23, sup. 1, 2010, pages S1-S-10. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2798239C2 (ru) * | 2018-04-16 | 2023-06-20 | Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Зрт. | Способ получения илопроста |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2014513091A (ja) | 2014-05-29 |
| ZA201307908B (en) | 2014-07-30 |
| TWI602568B (zh) | 2017-10-21 |
| AU2012247562A1 (en) | 2013-09-26 |
| WO2012146642A1 (en) | 2012-11-01 |
| EP2701683A1 (en) | 2014-03-05 |
| CN106420676A (zh) | 2017-02-22 |
| EP2965748A1 (en) | 2016-01-13 |
| ES2625282T3 (es) | 2017-07-19 |
| IL228182B (en) | 2018-07-31 |
| KR20140012114A (ko) | 2014-01-29 |
| RU2013151018A (ru) | 2015-06-27 |
| PT2701683T (pt) | 2017-05-03 |
| US20170014424A1 (en) | 2017-01-19 |
| CN103619323A (zh) | 2014-03-05 |
| EP2701683B1 (en) | 2017-03-08 |
| KR101718372B1 (ko) | 2017-03-21 |
| CO6821944A2 (es) | 2013-12-31 |
| CA2834063A1 (en) | 2012-11-01 |
| PH12013502152B1 (en) | 2018-12-14 |
| NZ616048A (en) | 2015-07-31 |
| CN103619323B (zh) | 2016-08-17 |
| US10821116B2 (en) | 2020-11-03 |
| HK1190627A1 (zh) | 2014-07-11 |
| TW201249442A (en) | 2012-12-16 |
| US20140155486A1 (en) | 2014-06-05 |
| PH12013502152A1 (en) | 2014-01-13 |
| PL2701683T3 (pl) | 2017-08-31 |
| CL2013003057A1 (es) | 2014-08-01 |
| CA2834063C (en) | 2016-01-05 |
| AU2012247562B2 (en) | 2015-12-17 |
| CN106420676B (zh) | 2020-04-28 |
| JP6066350B2 (ja) | 2017-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2605849C2 (ru) | Введение илопроста в виде аэрозольных болюсов | |
| US20230062605A1 (en) | Treprostinil administration by inhalation | |
| JP3510755B2 (ja) | 気管支収縮を伴う患者を治療する薬剤組成物及びその使用法 | |
| US9486427B2 (en) | Administration of aerosolised iloprost | |
| JP7475065B2 (ja) | 薬剤、肺胞の洗浄用の薬液、及び、ネブライザー | |
| HK1190627B (en) | Administration of iloprost as aerosol bolus | |
| JP2024535001A (ja) | 肺高血圧症におけるレスキュー治療及び必要に応じた治療のための吸入イロプロスト | |
| JPS59500900A (ja) | 薬剤の送出装置 |