RU2603194C1 - Диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)-(арил)-метилфосфонаты, обладающие антипролиферативными свойствами - Google Patents
Диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)-(арил)-метилфосфонаты, обладающие антипролиферативными свойствами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2603194C1 RU2603194C1 RU2015153965/04A RU2015153965A RU2603194C1 RU 2603194 C1 RU2603194 C1 RU 2603194C1 RU 2015153965/04 A RU2015153965/04 A RU 2015153965/04A RU 2015153965 A RU2015153965 A RU 2015153965A RU 2603194 C1 RU2603194 C1 RU 2603194C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxopiperidin
- diethyl
- bis
- arylidene
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 diethyl (3,5-bis (benzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (phenyl) methylphosphonate Chemical compound 0.000 claims description 18
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims description 8
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 abstract description 12
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 3
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 0 *c1ccc(C=C(CN(C**=*)CC2=Cc3ccc(*)cc3)C2=O)cc1 Chemical compound *c1ccc(C=C(CN(C**=*)CC2=Cc3ccc(*)cc3)C2=O)cc1 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical group CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонатам, которые могут найти применение в медицине, общей формулы 1:
в которой R1=Н, F, ОМе; R2=Н, F.
Предложены новые диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонаты с антипролиферативными свойствами и низкой острой токсичностью для лечения онкологических заболеваний, включая рабдомиосаркому, карциному кишечника, аденокарциному молочной железы. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, в частности онкологии, и касается синтеза новых соединений диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-л)(арил)метилфосфонатов, обладающих антипролиферативным свойством и низкой острой токсичностью, и может быть использовано для лечения ряда онкологических заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток, в частности рабдомиосаркомы, карциномы кишечника, аденокарциномы молочной железы, и др. злокачественных новообразований.
В настоящее время лечение выше пеечисленных заболеваний представляет собой проблему, поскольку известные химиотерапевтические агенты, применяемые с этой целью, отличаются высокой острой токсичностью, что приводит к сужению терапевтического индекса и сопряжено с различными побочными эффектами в отношении здоровых клеток.
Для предотвращения пролиферации опухолевых клеток известны разнообразные антипролиферативные агенты, действующие на различные стадии клеточного цикла опухолевых клеток и активные в отношении различных клеточных мишеней. Побочные эффекты таких известных агентов обусловлены их неселективностью, то есть тем фактом, что они способны повреждать нормальные клетки, а также оказывать мутагенное воздействие на них. Поэтому в данной области техники продолжает существовать потребность в новых антипролиферативных агентах, подавляющих пролиферацию злокачественных клеток, но не проявляющих мутагенных свойств в отношении нормальных клеток.
Известен патент (US 7582655 В2, МПК A61K 31/445, опубл. 2007-07-05), в котором заявлены соединения, принадлежащие к классу сопряженных диенонов на основе 4-пиперидинона общей формулы
где Ar представляет собой арил или гетероарил, n находится в диапазоне от 0 до 3, причем заместитель R при атоме азота не содержит атома фосфора. В случае n=0 приведенная структурная формула соответствует обобщенной структурной формуле 3,5-бис(арилиден)-4-пиперидинонов. Предполагаемый механизм действия данных соединений включает алкилирование клеточных тиолов и сильфгидрильных групп белков в результате их реакции с винильными связями 3,5-бис(арилиден)-4-пиперидинонов, причем аминные и гидроксильные группы нуклеиновых оснований не вступают в такую реакцию, вследствие чего 3,5-бис(арилиден)-4-пиперидиноны могут быть лишены мутагенных свойств (U. Das et al., Current Medicinal Chemistry, 2009, 16, 2001-2020; R.K. Anchoori et al., Cancer Cell, 2013, 24, 791-805).
Однако, данные соединения, обнаруживая антипролиферативные свойства в субмикромолярных концентрациях ингибирования IC50, имеют высокую острую токсичность.
Наиболее близкой группой соединений, обладающих антипролиферативными свойствами, и принятой за прототип, являются диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил) метилфосфонаты (M.V. Makarov et al., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 2135-2144):
где FG=NMe2, F, NO2, а диэтилфосфонатная группа связана с атомом азота 4-пиперидинонового цикла через одно метиленовое звено.
Однако эти соединения имеют острую токсичность порядка 200-300 мг/кг и выраженную селективную противоопухолевую активность только в отношении клеточных линий рака лимфатической системы, а данные по противоопухолевой активности в отношении опухолей мышечной ткани отсутствуют.
Предлагаемое изобретение решает задачу создания новых противоопухолевых препаратов, обладающих расширенным спектром антипролиферативных свойств и одновременно низкой острой токсичностью, для лечения онкологических заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям - диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонатам, общей формулы 1
в которой R1=Н, F, ОМе;
R2=Н, F.
Среди соединений общей формулы (1), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются:
диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфонат, имеющий формулу
диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфона, имеющий формулу
и диэтил (3,5-бис(4-фторбензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфона, имеющий формулу
Структура соединений формул (1а-с) доказана данными мультиядерной спектроскопии ЯМР (на ядрах 1Н, 31Р, 13С и 19F при наличии атомов фтора), а индивидуальность и химическая чистота - данными элементного анализа.
Еще одним аспектом изобретения является обнаруженные нами антипролиферативные свойства соединений общей формулы 1.
Технический эффект заявляемой группы изобретений проявляется сочетанием низкой острой токсичности (более 1000 мг/кг) и расширенным спектром антипролиферативных свойств в отношении опухолей мышечной ткани, что ранее было неизвестно из уровня техники для 3,5-бис(арилиден)-4-пиперидинонов, к которым относятся заявляемые соединения.
Отсутствие источников информации, содержащих ту же совокупность признаков, что и в предлагаемых в изобретении объектах, сообщает им соответствие критерию «новизна».
Та же совокупность признаков позволяет получить новый непредсказуемый эффект - получение соединений, сочетающих низкую острую токсичность (более 1000 мг/кг) и расширенный спектр антипролиферативных свойств, и таким образом сообщает ей соответствие критерию «изобретательский уровень».
Получение новых соединений с использованием известного оборудования с помощью известных компонентов сообщает разработанному изобретению соответствие критерию «промышленная применимость».
В Таблице 1 приведены результаты определения концентрации исследуемых веществ, вызывающих 50% ингибирование роста популяции клеток и острую токсичность соединений. Сравнительные данные (*)взяты из работы: F.R. Quinn, G.W.A. Milne, "Toxicities Derived from Anti-tumor Screening Data". Fundam. Appl. Toxicol. 1986, 6, 270-277.
Приведенные ниже примеры подтверждают, но не ограничивают предлагаемое изобретение.
Синтез соединений формулы 1 проводили по приведенной ниже схеме исходя из известных закономерностей, используя в качестве исходных соединений диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(арил) метилфосфонаты, а именно диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфонат, диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфонат и диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфонат (их получение описано в статье M.V. Makarov et al., Mendeleev Commun., 2015, 25, 232-233), путем реакции с ароматическими альдегидами в присутствии эфирата трехфтористого бора в качестве кислоты Льюиса, катализирующей альдольно-кротоновую конденсацию, в среде ацетонитрила при комнатной температуре (20-25°С).
В синтезе заявляемых соединений использовали следующие коммерческие реагенты и растворители, доступные от фирмы Acros Organics: бензальдегид, 4-фторбензальдегид, эфират трехфтористого бора, ацетонитрил, хлористый метилен, сульфат натрия (осушитель), силикагель для колоночной хроматографии, петролейный эфир, ацетон.
В спектрах 31Р синглетный сигнал при δP в диапазоне 21,6-21,9 м.д. свидетельствует о наличии фосфонатной группы (C-P(O)(OEt)2); в спектрах 13С сигнал карбонильной группы проявляется при δC в диапазоне 187,2-187,7 м.д., в спектрах 13С наблюдается характеристичный дублетный сигнал в диапазоне 65,5-66,5 м.д. с константной спин-спинового взаимодействия lJPC приблизительно равной 160 Гц, свидетельствующий о наличии в молекулах связи С-Р; в спектрах 19F синглетный сигнал δF при приблизительно -113 м.д. свидетельствует о наличии атома фтора, связанного с фенильным кольцом. Спектры 1Н также полностью соответствуют структуре соединений 1а-с.
Пример 1. Способ получения диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфоната (1а)
В колбе смешивали диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфонат (0,49 г; 1,5-ммоль), бензальдегид (0,32 г; 3,0-ммоль), ацетонитрил (2 мл) и эфират трехфтористого бора (1,5 г, 7 эквивалентов, 10,5 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляли раствор карбоната натрия (1,0 г) в воде и CH2Cl2. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (колонка: l, 30 см, d, 2 см). Использовали градиентное элюирование смесями петролейный эфир/ацетон с соотношением от 10:1 до 5:1. Подходящие элюаты упаривали при пониженном давлении с получением желтого кристаллического вещества (0,42 г, 56%), т.пл. 137-142°С. 31Р-ЯМР (CDCl3, 161,98 МГц), δ: 21,73. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400,13 МГц), δ: 0,97 и 1,10 (два т, 6Н, 3JHH=7,0 Гц, Р(OCH2CH3)2), 3,57-3,65 (м, 1Н, 0,5 РОСН2), 3,82-4,02 (м, 5Н, СН2 (пиперидин) + 1,5 РОСН2), 4,09 (д, 1Н, СНР, 2JPH=20,0 Гц), 4,27-4,31 (м, 2Н, СН2 (пиперидин)), 7,25-7,42 (м, 13Н, CPhH), 7,31-7,43 (м, 13Н, CPhH), 7,49 (д, 2Н, 3JHH=7,0 Гц, CPhH), 7,78 (с, 2Н, винил). 13С-ЯМР (CDCl3, 100,61 МГц), δ: 16,12 и 16,31 (два д, 3JPC=5,6 Гц, РОСН2СН3), 52,96 (д, 3JPC=8,4 Гц), 62,53 и 62,84 (два д, 2JPC=6,9 Гц, РОСН2), 66,43 (д, 1JPC=159 Гц, РСН), 128,35, 128,42, 128,56, 129,03, 130,16 (д, 3JPC=8,0 Гц), 130,36, 132,42, 133,32, 135,14, 136,49, 187,56 (карбонил). Вычислено для C30H32NO4P (%): С, 71,84; Н, 6,43; N, 2,79. Найдено (%): С, 71,74; Н, 6,57; N, 2,75.
Пример 2. Способ получения диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфоната (1b)
Диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфонат (1,5·ммоль) смешивали с бензальдегидом (0,37 г; 3,0·ммоль), прибавляли ацетонитрил (2 мл) и эфират трехфтористого бора (1,5 г, 7 эквивалентов, 10,5 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляли раствор карбоната натрия (1,0 г) в воде и CH2Cl2. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (колонка: l, 33 см, d, 2 см). Использовали градиентное элюирование смесями петролейный эфир/ацетон с соотношением от 12:1 до 6:1. Подходящие элюаты упаривали при пониженном давлении с получением желтого кристаллического вещества (0,44 г, 58%), т.пл. 96,6-99,3°С. 31Р-ЯМР (CDCl3, 161,98 МГц), δ: 21,63. 19F-ЯМР (CDCl3, 376,50 МГц), δ: -113,39. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400,13 МГц), δ: 0,97 и 1,08 (два т, 6Н, 3JHH=7,1 Гц, Р(OCH2CH3)2), 3,56-3,78 (м, 1Н, 0,5 РОСН2), 3,78-4,00 (м, 5Н, СН2 (пиперидин) + 1,5 РОСН2), 4,04 (д, 1Н, СНР, 2JHH=20,0 Гц), 4,23-4,27 (м, 2Н, СН2 (пиперидин)), 6,95 (т, 2Н, 3JHH=3JHF=8,6 Гц, CPh), 7,31-7,43 (м, 12Н, CPhH), 7,78 (с, 2Н, винил). 13С-ЯМР (CDCl3, 100,61 МГц), δ: 16,14 и 16,27 (два д, 3JPC=5,8 Гц, РОСН2СН3), 52,80 (д, 3JPC=8,8 Гц), 62,57 и 62,85 (два д, 2JPC=7,3 Гц, РОСН2), 66,31 (д, 1JPC=160 Гц, РСН), 115,33 (д, 2JFC=21,3 Гц), 128,57, 128,58, 129,10, 130,32, 131,74 (т, 3JPC=3JFC=8,0 Гц), 133,08, 135,06, 136,77, 162,61 (д, 1JCF=250 Гц, F-CPh), 187,44 (карбонил). Вычислено для C30H31FNO4P (%): С, 69,35; Н, 6,01; N, 2,70. Найдено (%): С, 69,07; Н, 6,09; N, 2,61.
Пример 3. Способ получения диэтил (3,5-бис(4-фторбензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфоната (1с).
Диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфонат (1,5·ммоль) смешивали с 4-фторбензальдегидом (3,0·ммоль), прибавляли ацетонитрил (2 мл) и эфират трехфтористого бора (1,5 г, 7 эквивалентов, 10,5 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляли раствор карбоната натрия (1,0 г) в воде и CH2Cl2. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (колонка: l, 33 см, d, 2 см). Использовали градиентное элюирование смесями петролейный эфир/ацетон с соотношением от 10:1 до 10:3. Подходящие элюаты упаривали при пониженном давлении с получением желтого кристаллического вещества (0,38 г, 48%), т.пл. 135,4-141,3°С. 31Р-ЯМР (CDCl3, 121,49 МГц), δ: 21,99. 19F-ЯМР (CDCl3, 282,40 МГц), δ: -112,99. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400,13 МГц), δ: 0,97 и 1,09 (оба т, 3Н, 3JHH=7,0 Гц, Р(OCH2CH3)2), 3,53-3,63 (м, 1Н, 0,5 РОСН2), 3,77 (с, 3Н, ОСН3), 3,81-3,95 (м, 5Н, СН2 (пиперидин) + 1.5 РОСН2), 3,99 (д, 1Н, СНР, 2JPH=20,0 Гц), 4,22-4,26 (м, 2Н, СН2 (пиперидин)), 6,81 (д, 2Н, 3JHH=8,5 Гц), 7,07 (т, 4Н, 3JHH=3JHF=8.7 Гц), 7,31 (дд, 4Н, 3JHH=8,0 Гц, 4JHF=6,0 Гц), 7,36 (д, 2Н, 3JHH=7,8 Гц), 7,70 (с, 2Н). 13С NMR (CDCl3, 100,61 МГц), δ: 16,15 и 16,29 (оба д, 3JPC=5,8 Гц, РОСН2СН3), 52,61 (д, 3JPC=8,0 Гц), 55,17 (ОМе), 62,56 и 62,77 (оба д, 2JPC=7,0 Hz, РОСН2), 65,47 (д, lJPC=160 Гц, РСН), 113,77, 115,70 (д, 2JFC=21,0 Гц), 124,11, 131,29 (д, 4JCF=3,0 Гц), 131,37 (д, 3JPC=8,0 Гц), 132,29 (д, 3JCF=8,8 Гц), 132,91, 135,35, 159,61, 162,89 (д, 1JCF=250 Гц), 187.27 (С=O). Вычислено для C31H34F2NO4P (%): С, 65,60; Н, 5,68; N, 2,47. Найдено (%): С, 65,57; Н, 5,61; N, 2,39.
Биологическая активность полученных соединений
Оценка острой токсичности соединений 1а-с проведена согласно экспресс-методу Прозоровского В.Б. на беспородных белых мышах массой 22-24 г [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология, 1978, 41(4), 497-502] при внутрибрюшинном способе введения. Установлено, что ЛД50 соединений больше 1000 мг/кг, таким образом, заявляемые соединения относятся к 5 классу веществ по классификации Сидорова К.К. [Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // В Сб. «Токсикология новых промышеленных химических веществ» (выпуск 13), Москва: Медицина, 1973, 47-51] и являются практически нетоксичными веществами.
Пример 4. Определение антипролиферативных свойств.
Антипролиферативные свойства исследуемых исследуемых соединений 1а-с были определены по МТТ-тесту [Mather J.P., Roberts Р.Е. Introduction to cell and tissue culture. Theory and technique // New York: Plenum Press, 1998, 175-194]. Культуры клеток человека RD (ATCC® CCL-136™) и HCT116 (АТСС® CCL-247™) выращивали в среде DMEM (НЛП ПанЭко), MCF7 (АТСС® НТВ-22™) выращивали в среде ЕМЕМ (НПП ПанЭко). В ростовую среду добавляли 10% эмбриональной телячьей сыворотки (HyClone®, Thermo Scientific), 2 мМ L-глутамина (НЛП ПанЭко), 1% гентамицина (ОАО Биохимик) в качестве антибиотика и инкубировали при 37°С в атмосфере CO2 (5%). Клетки сеяли в 96-луночный планшет (CELLTREAT™) в количестве 1-104 клеток/200 мкл и культивировали при 37°С в атмосфере CO2 (5%). После 24 часов инкубации к культурам клеток были добавлены различные концентрации тестируемых соединений (100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.12 и 1.56 мкМ/л), и далее клетки культивировали в тех же условиях в течение 72 часов. Для каждой концентрации эксперименты были выполнены в трех повторностях. Все вещества растворяли в ДМСО (PANREAC QUIMICA S.L.U), конечная концентрация ДМСО в лунке не превышала 1% и не была токсична для клеток. В контрольные лунки добавляли растворитель в количестве 1%. После инкубации в каждую лунку было добавлено 20 мкл МТТ (бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) (5 мг/мл) (Sigma-Aldrich) и планшеты дополнительно инкубировали в течение 2 часов. Далее из планшетов удаляли среду и в каждую лунку добавляли по 100 мкл ДМСО для растворения образовавшихся кристаллов формазана. С помощью планшетного анализатора (Victor3, PerkinElmer) определяли оптическую плотность при 530 нм, за вычетом измеренного фонового поглощения при 620 нм. Значение концентрации, вызывающее 50% ингибирование роста популяции клеток (IC50), было определено на основе дозозависимых кривых с помощью программного обеспечения OriginPro 9.0. Результаты определения концентрации исследуемых веществ, вызывающих 50% ингибирование роста популяции клеток и острую токсичность соединений, приведены в таблице 1.
Как видно из приведенных примеров, соединения общей формулы I обладают сочетанием низкой острой токсичности более 1000 мг/кг и расширенным спектром антипролиферативных свойств как в отношении аденокарциномы молочной железы (MCF7), карциномы кишечника (НСТ116), так и в отношении опухоли мышечной ткани - рабдомиосаркомы (RD) и, следовательно, могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток.
Claims (5)
1. Диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонаты общей формулы 1
в которой R1=Н, F, ОМе;
R2=Н, F.
в которой R1=Н, F, ОМе;
R2=Н, F.
2. Соединение по п. 1, представляющее
- диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфонат, имеющий формулу
- диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфонат, имеющий формулу
3. Соединение по п. 1, представляющее
- диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфонат, имеющий формулу
- диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфонат, имеющий формулу
4. Соединение по п. 1, представляющее
- диэтил (3,5-бис(4-фторбензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфонат, имеющий формулу
- диэтил (3,5-бис(4-фторбензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфонат, имеющий формулу
5. Соединения общей формулы 1 по любому из пп. 1-4, обладающие антипролиферативными свойствами.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015153965/04A RU2603194C1 (ru) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | Диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)-(арил)-метилфосфонаты, обладающие антипролиферативными свойствами |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015153965/04A RU2603194C1 (ru) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | Диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)-(арил)-метилфосфонаты, обладающие антипролиферативными свойствами |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2603194C1 true RU2603194C1 (ru) | 2016-11-27 |
Family
ID=57774425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015153965/04A RU2603194C1 (ru) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | Диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)-(арил)-метилфосфонаты, обладающие антипролиферативными свойствами |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2603194C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000069889A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Phosphonic and carboxylic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b (ptp-1b) |
| US7582655B2 (en) * | 2005-11-22 | 2009-09-01 | University Of Saskatchewan | Antineoplastic compounds |
-
2015
- 2015-12-16 RU RU2015153965/04A patent/RU2603194C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000069889A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Phosphonic and carboxylic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b (ptp-1b) |
| US7582655B2 (en) * | 2005-11-22 | 2009-09-01 | University Of Saskatchewan | Antineoplastic compounds |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Olive et al. | 2-ethoxycarbonyl-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-pyrrole-1-oxide: evaluation of the spin trapping properties | |
| Awad et al. | Design, synthesis, molecular modeling, and biological evaluation of novel α-aminophosphonates based quinazolinone moiety as potential anticancer agents: DFT, NBO and vibrational studies | |
| Kraicheva et al. | Synthesis, NMR characterization and in vitro antitumor evaluation of new aminophosphonic acid diesters | |
| NO328930B1 (no) | Platinumkompleks, inklusjonskompleks derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt terapeutisk sammensetning | |
| Blokhina et al. | Synthesis, biological activity, distribution and membrane permeability of novel spiro-thiazines as potent neuroprotectors | |
| Mohammadnezhad et al. | Molybdenum (VI)-promoted sulfoxidation in the presence of tridentate sugar-based Schiff-base ligands | |
| Dar et al. | In vitro cytotoxcity and interaction of new steroidal oxadiazinanones with calf thymus DNA using molecular docking, gel electrophoresis and spectroscopic techniques | |
| JP7224688B2 (ja) | 環状ジヌクレオチドプロドラッグ分子、その製造方法及び使用 | |
| Kandioller et al. | The rearrangement of tosylated flavones to 1′-(alkylamino) aurones with primary amines | |
| Sogukomerogullari | Molecular docking-assisted investigation of Pd (II) complexes carrying “SNS” pincer-type pyridine-thioether ligand as potential drug candidates against COVID-19 | |
| KR20190129738A (ko) | 신규한 구조를 갖는 화합물, 이를 포함하는 착물, 항암용 약학 조성물 및 항암제 | |
| RU2603194C1 (ru) | Диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)-(арил)-метилфосфонаты, обладающие антипролиферативными свойствами | |
| CN109516926B (zh) | 一种荜茇明碱衍生物制备及用途 | |
| Nekvinda et al. | Chemistry of cobalt bis (1, 2-dicarbollide) ion; the synthesis of carbon substituted alkylamino derivatives from hydroxyalkyl derivatives via methylsulfonyl or p-toluenesulfonyl esters | |
| JP2009502986A (ja) | エリアニン塩及びその調製方法、並びにそれを含む薬物組成物 | |
| Li et al. | Reactivity of an NHC-stabilized silylene towards ketones. Formation of silicon bis-enolates vs. bis-silylation of the C [double bond, length as m-dash] O bond | |
| Ludeman et al. | Synthesis and antitumor activity of cyclophosphamide analogs. 2. Preparation, hydrolytic studies, and anticancer screening of 5-bromocyclophosphamide, 3, 5-dehydrocyclophosphamide, and related systems | |
| CN111454254B (zh) | 一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备及其应用 | |
| Dastoorani et al. | Experimental and computational studies on the synthesis of diastereoselective natural-based Meldrum spiro dibenzofuran derivatives | |
| Asadi et al. | Experimental and theoretical study on diethyl-(Z)-2-(5, 7-diphenyl-1, 3, 4-oxadiazepin-2-yl)-2-butenedioate using different levels of computational methods | |
| Sieste et al. | Synthesis, characterisation and in vitro cytotoxicity of mixed ligand Pt (ii) oxadiazoline complexes with hexamethylenetetramine and 7-nitro-1, 3, 5-triazaadamantane | |
| Kaise et al. | Anti-cancer activity of m-carborane-containing trimethoxyphenyl derivatives through tubulin polymerization inhibition | |
| RU2466728C1 (ru) | Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина | |
| Zhang et al. | Design and syntheses of some iminosugar derivatives as potential immunosuppressants | |
| CN107311949B (zh) | 磺酰胺取代的芳基三嗪类化合物及其制备方法与应用 |