RU2600793C2 - Новый режим приема n-гидрокси-4-{2-[3-(n, n-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида - Google Patents
Новый режим приема n-гидрокси-4-{2-[3-(n, n-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2600793C2 RU2600793C2 RU2014113399/15A RU2014113399A RU2600793C2 RU 2600793 C2 RU2600793 C2 RU 2600793C2 RU 2014113399/15 A RU2014113399/15 A RU 2014113399/15A RU 2014113399 A RU2014113399 A RU 2014113399A RU 2600793 C2 RU2600793 C2 RU 2600793C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- dimethylaminomethyl
- ethoxy
- hydroxy
- benzofuran
- Prior art date
Links
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 57
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 claims abstract description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 22
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 11
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 9
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 salt hydrochloride Chemical class 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010059440 Platelet toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000201 platelet toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения рака. N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино] этокси}бензамид формулы (I):
или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с хирургическим вмешательством, химиотерапией, гормональной терапией или лучевой терапией вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без всякого применения указанного соединения, при этом химиотерапия не представляет собой FOLFOX. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения рака у человека. 9 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новому режиму приема N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида формулы (I):
или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с хирургическим вмешательством, химиотерапией, гормональной терапией или лучевой терапией, для лечения рака.
N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид является сильным ингибитором деацетилазы гистонов (HDAC), описанным в патентной заявке WO 2004/092115. Он обеспечивает ингибирование роста клеток и вызывает апоптоз в культивируемых клетках опухолей in vitro, и он ингибирует рост опухоли in vivo ксенотрансплантатах опухоли (Buggy et al., Mol. Cancer Ther 2006 5 (5) 1309). Его фармакологический профиль расценивается как главная терапевтическая ценность при лечении рака.
В настоящем изобретении было установлено, что N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид формулы (I) обладает весьма выгодным терапевтическим индексом при лечении рака, если его вводят в течение 4 дней подряд, за этим периодом следуют 3 дня подряд без всякого введения соединения формулы (I).
Более конкретно, было выявлено, что максимально переносимая доза N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида была существенно увеличена у пациентов, которые страдают от рака, если его вводили в течение 4 дней подряд, за этим периодом следуют 3 дня подряд без всякого применения соединения формулы (I). Этот цикл введения повторяют столько раз, сколько необходимо для лечения рака. Альтернативно, эти недельные циклы введения периодически могут быть прерваны неделей без всякого лечения.
Данный режим приема делает возможным предусмотреть более эффективное применение N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида в том отношении, что возможно свести к минимуму эффект токсичности тромбоцитов, присущий продукту, при этом обеспечивая достаточное воздействие для лечения рака.
Настоящее изобретение относится к N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамиду формулы (I):
или его солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с хирургическим вмешательством, химиотерапией, гормональной терапией или лучевой терапией, для применения в лечении рака, который отличается тем, что его вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без всякого применения соединения формулы (I), при условии, что химиотерапия не представляет собой FOLFOX (оксалиплатин/фолиновая кислота/5-фторурацил).
В контексте настоящего изобретения предпочтение отдается применению N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида в виде гидрохлорида.
N-Гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид преимущественно вводят в течение 4 дней подряд при норме в 2 приема в сутки, за которыми следует 3 дня подряд без всякого применения соединения формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления рак, подлежащий лечению в соответствии с режимом приема согласно изобретению, может представлять собой карциному, опухоль, неоплазму, лимфому, меланому, глиому, саркому или бластому. Режим приема в соответствии с изобретением является в особенности пригодным при лечении солидных опухолей, и еще более предпочтительно при лечении рака молочной железы. Также в особенности он может быть направлен на эпителиальную карциному яичников, карциному фаллопиевой трубы и первичную перитонеальную карциному.
Предпочтительно N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид вводят в соответствии с режимом приема согласно изобретению в сочетании с химиотерапией, или гормональной терапией, или лучевой терапией.
В некоторых вариантах осуществления, N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид вводят в течение 4 дней подряд, тот период, за которым следуют 3 дня подряд без всякого другого введения этого соединения, в сочетании с химиотерапевтическим лечением, выбранным из доксорубицин, пегилированный липосомный доксорубицин, цисплатин, циклофосфамид, паклитаксел, карбоплатин, карбоплатин/паклитаксел, цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид, пегилированный липосомный доксорубицин/цисплатин. Более предпочтительно ассоциированное химиотерапевтическое лечение представляет собой доксорубицин, пегилированный липосомный доксорубицин или цисплатин.
Альтернативным образом N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид вводят в течение 4 дней подряд, тот период, за которым следуют 3 дня подряд без всякого другого введения этого соединения, в сочетании с тамоксифеном в качестве гормональной терапии.
В предпочтительном варианте осуществления N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид вводят перорально.
Приемлемая дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, способа введения, природы рака и любых ассоциированных лечений и колеблется от 30 мг/м2 до 210 мг/м2 гидрохлорида N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида в сутки. В общем приемлемая дозировка колеблется от 20 мг до 480 мг N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензо-фуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида, выраженного в качестве эквивалентного основания в сутки.
Клиническое исследование 1: (N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид в монотерапии)
Клиническое исследование осуществляли для того, чтобы проверить токсичность и эффективность гидрохлорида N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида. В это исследование были вовлечены и подвергались лечению 36 пациентов с солидными опухолями. Первый режим приема проверяли в течение цикла из трех недель, включающих 14 дней подряд 2 пероральных применения с интервалом в 4 часа, за которым следовала неделя без лечения. Последовательно были протестированы четыре уровня дозировки от 30 до 75 мг/м2 (дозы выражены в виде соли гидрохлорида) два раза в день.
Переносимость различных уровней дозы N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида оценивали (в особенности, гематологические токсические эффекты) в конце первого цикла.
Результаты показали, что все токсические эффекты, которые ограничивали увеличение дозы, имели 4 степень тромбопении (уровень тромбоцитов в крови менее 25 гигалитр), которые были обратимыми после прекращения лечения N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамидом (см. фигуру 1). Максимальная переносимая доза согласно этому первому режиму приема была установлена в количестве 75 мг/м2 дважды в сутки.
Для того чтобы избежать существенных снижений числа тромбоцитов, наблюдаемых с помощью такого режима, протокол исследования был изменен, чтобы предложить новый режим приема: 4 дня подряд 2 пероральных приема с интервалом в 4 часа и затем 3 дня без лечения, этот режим применяют в течение каждых из 3 недель, соответствующих циклу приема. Этот цикл можно повторять столько раз, сколько необходимо для лечения рака. Данный новый режим показал меньшее токсическое воздействие на тромбоциты, чем предыдущий режим, и позволил лечить пациентов при более высоких уровнях доз (от 90 до 105 мг/м2 дважды в сутки). Путем сравнения фигура 2 показывает, что второй режим приема является в значительной степени менее вредным, чем первый относительно уровня тромбоцитов в крови в дозе 75 мг/м2 дважды в сутки.
При втором режиме приема рекомендованная доза и максимально переносимая доза были установлены в количестве 90 мг/м2 и 105 мг/м2 дважды в сутки соответственно.
Клиническое исследование 2: (N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид в комбинации с цисплатином)
Фазу I клинического исследования для тестирования сочетания гидрохлорида N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида с цисплатином осуществляют на примерно сорока пациентах с различными солидными опухолями. Пациенты получают максимально шесть циклов лечения в сочетании, каждый из циклов протекает следующим образом: гидрохлорид N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без лечения, который осуществляют в течение первых двух недель цикла из трех недель. Цисплатин вводят на третий день каждого цикла лечения. В течение третьей недели цикла лечение не проводят.
В соответствующие дни суточная доза гидрохлорида N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида составляет от 80 до 320 мг включительно (выражено в виде эквивалентного основания), содержащая два пероральных введения с интервалом в 4 часа. Цисплатин вводят в фиксированной дозе в 75 мг/м2.
В конце цикла лечения оценивают токсическое воздействие протокола, сочетающего гидрохлорид N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид и цисплатин. Если не наблюдается чрезмерной токсичности, то пациент продолжает лечение. Каждые два цикла эффективность лечения оценивают посредством определения ответа опухоли (сканирование КТ, МРТ, …). Также оценивается профиль приемлемости (в особенности, гематологические и сердечные эффекты токсичности). Пациенты продолжают комплексное лечение в течение максимально шести циклов.
Клиническое исследование 3: (N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид в комбинации с доксорубицином)
Фазу I клинического исследования для тестирования сочетания гидрохлорида N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида с доксорубицином при лечении запущенных солидных опухолей осуществляют на примерно сорока пациентах. Пациенты получают максимально шесть циклов лечения с сочетанием, каждый из циклов протекает следующим образом: N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид гидрохлорид вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без лечения, который осуществляют в течение первых трех недель цикла из четырех недель. Доксорубицин вливают на третий день первых трех недель цикла. В течение четвертой недели цикла лечение не проводят.
В соответствующие дни суточная доза гидрохлорида N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида составляет от 60 до 150 мг/м2 включительно (дозы выражены в виде соли гидрохлорида), содержит два пероральных введения с интервалом в 4 часа. Доксорубицин вводят в фиксированной дозе в 25 мг/м2.
В конце цикла лечения оценивают токсическое воздействие протокола, сочетающего гидрохлорид N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид и доксорубицин. Если не наблюдается чрезмерной токсичности, то пациент продолжает лечение. Каждые два цикла эффективность лечения оценивают посредством определения ответа опухоли (сканирование КТ, МРТ, …). Также оценивается профиль приемлемости (в особенности, гематологические и сердечные эффекты токсичности). Пациенты продолжают комплексное лечение в течение максимально шести циклов.
Клиническое исследование 4: (N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид в комбинации с пегилированным липосомным доксорубицином)
Фазу I клинического исследования для тестирования сочетания гидрохлорида N-гидрокси-4-{2-[3-{N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида с пегилированным липосомным доксорубицином при лечении первичной устойчивой к платине и частично чувствительной к платине эпителиальной карциномы яичников, карциномы фаллопиевой трубы или первичной перитонеальной карциномы осуществляют на примерно семидесяти пациентах. Пациентов подвергают циклам лечения из пяти недель в сочетании. Были протестированы две схемы:
- Схема 1: гидрохлорид N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без лечения, это осуществляют в течение первых трех недель цикла из четырех недель. Пегилированный липосомный доксорубицин вливают на третий день первой недели цикла. Во время четвертой недели цикла не проводят никакого лечения.
- Схема 2: N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид гидрохлорид вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без лечения в первую неделю цикла из четырех недель. Пегилированный липосомный доксорубицин вливают на третий день первой недели цикла. В течение трех последних недель цикла не проводят никакого лечения.
В соответствующие дни суточная доза гидрохлорида N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида составляет от 60 до 150 мг/м2 включительно (дозы выражены в виде соли гидрохлорида), содержит два пероральных введения с интервалом в 4 часа. Пегилированный липосомный доксорубицин вводят в фиксированной дозе в 40 мг/м2.
В конце цикла лечения оценивают токсическое воздействие протокола, сочетающего гидрохлорид N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида и пегилированный липосомный доксорубицин. Если не наблюдается чрезмерной токсичности, то пациент продолжает лечение. Каждые два цикла эффективность лечения оценивают посредством определения ответа опухоли (сканирование КТ, МРТ, …). Также оценивается профиль приемлемости (в особенности, гематологические и сердечные эффекты токсичности).
Клиническое исследование 5: (N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид в комбинации с тамоксифеном)
Фазу I клинического исследования для тестирования сочетания гидрохлорида N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида с тамоксифеном при лечении запущенного рака молочной железы осуществляют на примерно сорока пациентах. Пациентов подвергают циклам лечения в сочетании, каждый из циклов протекает следующим образом: гидрохлорид N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без лечения. Тамоксифен вводят ежедневно во время всей продолжительности лечения.
В соответствующие дни суточная доза гидрохлорида N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида составляет от 160 и 320 мг включительно (выражено в эквивалентном основании), содержит два пероральных введения с интервалом в 4 часа. Тамоксифен вводят ежедневно в фиксированной дозе в 20 мг.
В конце двух циклов лечения оценивают токсическое воздействие протокола, сочетающего гидрохлорид N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида и тамоксифен. Если не наблюдается чрезмерной токсичности, то пациент продолжает лечение. Каждые два цикла эффективность лечения оценивают посредством определения ответа опухоли (сканирование КТ, МРТ, …). Также оценивается профиль приемлемости (в особенности, гематологические и сердечные эффекты токсичности).
Указанные выше различные клинические исследования показывают, что режим приема, в котором N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамид вводят в течение 4 дней подряд, этот период сопровождается 3 днями подряд без всякого введения, позволяет свести к минимуму токсический эффект тромбоцитов, присущий продукту, и таким образом увеличить терапевтическую дозу для лечения рака.
Claims (10)
1. Применение N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида формулы (I):
или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с хирургическим вмешательством, химиотерапией, гормональной терапией или лучевой терапией, для лечения рака у человека, которое отличается тем, что соединение формулы (I) вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без всякого применения соединения формулы (I), при условии, что химиотерапия не представляет собой FOLFOX (оксалиплатин/фолиновая кислота/5-фторурацил).
или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с хирургическим вмешательством, химиотерапией, гормональной терапией или лучевой терапией, для лечения рака у человека, которое отличается тем, что соединение формулы (I) вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без всякого применения соединения формулы (I), при условии, что химиотерапия не представляет собой FOLFOX (оксалиплатин/фолиновая кислота/5-фторурацил).
2. Применение по п. 1, которое отличается тем, что соединение формулы (I) применяют в виде гидрохлорида.
3. Применение по п. 1 или 2, которое отличается тем, что соединение формулы (I) вводят в течение 4 дней подряд с нормой 2 приема в сутки, за которым следует 3 дня подряд без всякого введения соединения формулы (I).
4. Применение по п. 1 или 2, вводимое в сочетании с химиотерапией, или гормональной терапией или лучевой терапией.
5. Применение по п. 1 или 2 для лечения карциномы, опухолей, неоплазмы, лимфомы, меланомы, глиомы, саркомы или бластомы.
6. Применение по п. 1 или 2 для лечения солидных опухолей.
7. Применение по п. 1 или 2 для лечения рака молочной железы.
8. Применение по п. 1 или 2 для лечения эпителиальной карциномы яичников, карциномы фаллопиевой трубы или первичной перитонеальной карциномы.
9. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что химиотерапевтическое лечение представляет собой цисплатин, доксорубицин или пегилированный липосомный доксорубицин.
10. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что гормональная терапия представляет собой тамоксифен.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161573585P | 2011-09-08 | 2011-09-08 | |
| US61/573,585 | 2011-09-08 | ||
| FR11.02727 | 2011-09-08 | ||
| FR1102727 | 2011-09-08 | ||
| PCT/FR2012/052004 WO2013034863A1 (fr) | 2011-09-08 | 2012-09-07 | Schema d'administration du n- hydroxy - 4 - {2- [3- (n, n- dimethylaminomethyl) benzofuran- 2 - ylcarbonylamino] ethoxy} benzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014113399A RU2014113399A (ru) | 2015-10-20 |
| RU2600793C2 true RU2600793C2 (ru) | 2016-10-27 |
Family
ID=47830027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014113399/15A RU2600793C2 (ru) | 2011-09-08 | 2012-09-07 | Новый режим приема n-гидрокси-4-{2-[3-(n, n-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8883199B2 (ru) |
| EP (1) | EP2753322B1 (ru) |
| JP (1) | JP6014142B2 (ru) |
| KR (1) | KR20140073521A (ru) |
| CN (1) | CN103889409A (ru) |
| AR (1) | AR087803A1 (ru) |
| AU (2) | AU2012306122A1 (ru) |
| CA (1) | CA2847011A1 (ru) |
| HK (1) | HK1201150A1 (ru) |
| MX (1) | MX2014002663A (ru) |
| RU (1) | RU2600793C2 (ru) |
| SG (2) | SG10201505619QA (ru) |
| TW (1) | TWI544920B (ru) |
| UA (1) | UA113634C2 (ru) |
| UY (1) | UY34295A (ru) |
| WO (1) | WO2013034863A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201401710B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1611088E (pt) | 2003-04-07 | 2009-09-24 | Pharmacyclics Inc | Hidroxamatos como agentes terapêuticos |
| US9408816B2 (en) * | 2006-12-26 | 2016-08-09 | Pharmacyclics Llc | Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy |
| NZ579048A (en) * | 2007-01-30 | 2012-05-25 | Pharmacyclics Inc | Methods for determining cancer resistance to histone deacetylase inhibitors |
| US8603521B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
| KR101892788B1 (ko) | 2011-09-13 | 2018-08-28 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 벤다무스틴과 조합된 히스톤 디아세틸라제 억제제의 제제 및 그의 용도 |
| JP6800750B2 (ja) | 2013-08-02 | 2020-12-16 | ファーマサイクリックス エルエルシー | 固形腫瘍の処置方法 |
| KR101684854B1 (ko) * | 2016-06-13 | 2016-12-09 | 아이오틴 주식회사 | 보호자 알림기능을 이용한 휴대용 스마트약통 및 이를 포함하는 복용시간 알림시스템 |
| CN114146181B (zh) * | 2021-10-29 | 2022-09-09 | 徐诺药业(南京)有限公司 | 含Pan-HDAC和免疫检查点抑制剂的组合及应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2286344C2 (ru) * | 2002-03-28 | 2006-10-27 | Танабе Сейяку Ко.,Лтд | Производные бензофурана |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04010199A (es) * | 2002-04-15 | 2005-07-05 | Sloan Kettering Inst Cancer | Terapia en combinacion para el tratamiento de cancer. |
| PT1611088E (pt) * | 2003-04-07 | 2009-09-24 | Pharmacyclics Inc | Hidroxamatos como agentes terapêuticos |
| AU2006238877A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Alza Corporation | Method for treating advanced ovarian cancer with doxorubicin entrapped in liposomes |
-
2012
- 2012-08-28 UY UY0001034295A patent/UY34295A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-09-06 TW TW101132604A patent/TWI544920B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-09-06 US US13/605,116 patent/US8883199B2/en active Active
- 2012-09-07 SG SG10201505619QA patent/SG10201505619QA/en unknown
- 2012-09-07 MX MX2014002663A patent/MX2014002663A/es unknown
- 2012-09-07 HK HK14112851.7A patent/HK1201150A1/xx unknown
- 2012-09-07 EP EP12769146.7A patent/EP2753322B1/fr active Active
- 2012-09-07 SG SG11201400120UA patent/SG11201400120UA/en unknown
- 2012-09-07 KR KR1020147009191A patent/KR20140073521A/ko not_active Ceased
- 2012-09-07 UA UAA201403500A patent/UA113634C2/uk unknown
- 2012-09-07 WO PCT/FR2012/052004 patent/WO2013034863A1/fr not_active Ceased
- 2012-09-07 CN CN201280041854.3A patent/CN103889409A/zh active Pending
- 2012-09-07 RU RU2014113399/15A patent/RU2600793C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-07 JP JP2014529056A patent/JP6014142B2/ja active Active
- 2012-09-07 AU AU2012306122A patent/AU2012306122A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-07 AR ARP120103299A patent/AR087803A1/es unknown
- 2012-09-07 CA CA2847011A patent/CA2847011A1/fr not_active Abandoned
-
2014
- 2014-03-07 ZA ZA2014/01710A patent/ZA201401710B/en unknown
- 2014-10-09 US US14/510,369 patent/US20150024040A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-22 AU AU2016202594A patent/AU2016202594B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2286344C2 (ru) * | 2002-03-28 | 2006-10-27 | Танабе Сейяку Ко.,Лтд | Производные бензофурана |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOSEPH J. BUGGY et al. CRA-024781: a novel synthetic inhibitor of histone deacetylase enzymes with antitumor activity in vitro and vivo. Molecular Cancer Therapeutics, 2006, vol. 5, N5, pp.1309-1317. GONZALO LOPEZ et al. Combining PCI-24781, a novel Histone Deacetylase Inhibitor, with Chemotherapy for the treatment of Soft Tissue Sarcoma. Clinical Cancer Research, 2009, vol. 15, N10, pp.3472-3483. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2014113399A (ru) | 2015-10-20 |
| EP2753322A1 (fr) | 2014-07-16 |
| KR20140073521A (ko) | 2014-06-16 |
| AR087803A1 (es) | 2014-04-16 |
| CN103889409A (zh) | 2014-06-25 |
| US8883199B2 (en) | 2014-11-11 |
| US20130064880A1 (en) | 2013-03-14 |
| ZA201401710B (en) | 2015-01-28 |
| TWI544920B (zh) | 2016-08-11 |
| SG11201400120UA (en) | 2014-09-26 |
| AU2016202594A1 (en) | 2016-05-19 |
| SG10201505619QA (en) | 2015-08-28 |
| AU2012306122A1 (en) | 2014-03-13 |
| WO2013034863A1 (fr) | 2013-03-14 |
| HK1201150A1 (en) | 2015-08-28 |
| JP6014142B2 (ja) | 2016-10-25 |
| CA2847011A1 (fr) | 2013-03-14 |
| US20150024040A1 (en) | 2015-01-22 |
| EP2753322B1 (fr) | 2016-08-03 |
| UA113634C2 (uk) | 2017-02-27 |
| TW201313228A (zh) | 2013-04-01 |
| UY34295A (es) | 2013-04-30 |
| MX2014002663A (es) | 2014-08-29 |
| NZ622112A (en) | 2016-07-29 |
| JP2014526457A (ja) | 2014-10-06 |
| AU2016202594B2 (en) | 2017-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2600793C2 (ru) | Новый режим приема n-гидрокси-4-{2-[3-(n, n-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида | |
| RU2605335C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| RU2014141362A (ru) | Комбинированная терапия пролиферативных нарушений | |
| JP2012515184A (ja) | 大腸がんの治療方法 | |
| EP3703755B1 (en) | Combination comprising at least one spliceosome modulator and at least one inhibitor chosen from bcl2 inhibitors, bcl2/bclxl inhibitors, and bclxl inhibitors for use in the treatment of cancer | |
| JP2019511526A5 (ru) | ||
| CN104203232A (zh) | 用于抗肿瘤试剂施用的方法 | |
| RU2334517C2 (ru) | Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство | |
| WO2020236668A1 (en) | Leukadherin-1 alone or in combination for use in the treatment of cancer | |
| EP3668506B1 (en) | Enhancement of cancer treatment efficiency via the sphingosine-1-phosphate pathway | |
| JP7278405B2 (ja) | 小細胞肺がんの治療におけるキアウラニブの使用 | |
| WO2021048417A1 (en) | Combination therapies comprising dasatinib for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| RU2678103C2 (ru) | Противоопухолевое средство, содержащее противоопухолевый комплекс платины, и усилитель противоопухолевого эффекта | |
| EP3010508B1 (en) | Combination of ro5503781, capecitabine and oxaliplatin for cancer therapy | |
| US20150110864A1 (en) | Novel antitumor agent comprising combination of three agents | |
| US20220409582A1 (en) | Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| RU2314807C2 (ru) | Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая использование замещенных акрилоилпроизводных дистамицина и лучевой терапии | |
| NZ622112B2 (en) | Scheme for administering n-hydroxy-4-{2-[3-(n,n-dimethylaminomethyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide | |
| WO2016096933A1 (en) | Masitinib combination for use in treating breast cancer | |
| JP2023549272A (ja) | 癌を治療するためのトランス－［テトラクロリドビス（１ｈ－インダゾール）ルテニウム酸ナトリウム（ｉｉｉ）］の使用 | |
| WO2021048418A1 (en) | Combination therapies comprising bortezomib for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| RU2020124923A (ru) | Применение нового ингибитора тирозинкиназ, анлотиниба, при остеосаркоме и хондросаркоме | |
| HK1231735B (zh) | 喹啉衍生物用於治疗甲状腺癌的方法和用途以及用於治疗甲状腺癌的药物组合物 | |
| KR20110104932A (ko) | Ａｖｅ８０６２ 및 도세탁셀이 조합된 항종양 조합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Changing information about inventors | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200908 |