RU2600160C1 - Способ лечения рассеянного склероза и других системных аутоиммунных заболеваний - Google Patents
Способ лечения рассеянного склероза и других системных аутоиммунных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2600160C1 RU2600160C1 RU2015132978/15A RU2015132978A RU2600160C1 RU 2600160 C1 RU2600160 C1 RU 2600160C1 RU 2015132978/15 A RU2015132978/15 A RU 2015132978/15A RU 2015132978 A RU2015132978 A RU 2015132978A RU 2600160 C1 RU2600160 C1 RU 2600160C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patients
- therapy
- dose
- multiple sclerosis
- rituximab
- Prior art date
Links
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims abstract description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 claims description 11
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 claims description 11
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 claims description 5
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 abstract 2
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 10
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 10
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000032862 Clinical Deterioration Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000011644 Neurologic Gait disease Diseases 0.000 description 1
- 108010044422 Peptamen Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000760 cerebral cavernous malformation Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940050459 ciprofloxacin 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 229940083665 fluconazole 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002575 gastroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения рассеянного склероза. Для этого на первом подготовительном этапе производят заготовку кроветворных стволовых клеток с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 10 мкг/кг в течение 4-5 дней и их заморозку. Затем проводят высокодозную иммуносупрессивную терапию с помощью Циклофосфана 200 мг/кг и Ритуксимаба 500 мг/м2 / Кармустина 300 мг/м2, Циклофосфана 120 мг/кг и Ритуксимаба 500 мг/м2. После чего производят трансплантацию кроветворных стволовых клеток, а для групп пациентов с высоким риском рецидива дополнительно проводят поддерживающую терапию Митоксантроном 12 мг/м2 или Ритукимабом 375 мг/м2 ежеквартально в течение 1 года после ТКСК. При этом параллельно с высокодозной иммуносупрессивной терапией проводят гидратацию и поддерживающую терапию путем применения глюкокортикостероидов, стимуляции кроветворения колониестимулирующими факторами, нутриционной и гемокомпонентной терапии. Использование данного способа является эффективным методом лечения больных с различными формами рассеянного склероза, позволяя достичь клинического улучшения и стойкой длительной ремиссии. 3 ил., 2 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно может быть использовано для лечения рассеянного склероза.
Поиски новых методов лечения рассеянного склероза (PC) связаны с воздействием на различные звенья иммунной системы. Экспериментальные исследования по лечению аутоиммунного энцефаломиелита методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток показали возможность его полного излечения [Marmont AM. Stem cell transplantation for severe autoimmune diseases: progress and problems. Haematologica 1998; 83: 733-743], что было положено в основу концепции иммуноаблятивной терапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях. Специалистами ряда стран было также отмечено, что применение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичного или аллогенного костного мозга для лечения лейкозов и других онкогематологических заболеваний приводит к стойкой длительной ремиссии в течении сопутствующих аутоиммунных заболеваний (рассеянного склероза, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и др.)
Известен метод лечения, состоящий в использовании высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВИСТ + ТКСК) при рассеянном склерозе. Метод основан на применении высокодозной химиотерапии, характеризующейся значительной токсичностью: программа BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) + АТГ (антитимоцитарный глобулин). Программа BEAM - устаревший и токсичный режим для лечения лимфом, а АТГ не эффективен при лечении PC и достаточно токсичен; также в способе не предусматривается поддерживающая терапия. В последних исследованиях было продемонстрировано, что режим низкой интенсивности на основе циклофосфамида (CY)/кроличьего антитимоцитарного глобулина (АТГ), по сравнению с программой ВЕАМ/лошадиный АТГ, обладает более низким профилем токсичности при сходной эффективности [Hamerschlak N, Rodrigues М, Moraes DA et al. (2010)]. Brazilian experience with two conditioning regimens in patients with multiple sclerosis: BEAM/horse ATG and CY/rabbit ATG. Bone Marrow Transplant 45(2): 239-48]. Применение режимов иммуносупрессии низкой интенсивности поддерживается фактом, что терапевтический эффект ТКСК достигается не только иммуносупрессивным, но и иммуномодулирующим компонентом [Rogojan С., Frederiksen J.L. (2009) Hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 120(6): 371-82]. Принимая во внимание факт, что ТКСК с использованием кондиционирования низкой и средней интенсивности может привести к длительному стойкому терапевтическому эффекту, сходному с таковым при применении режимов высокой интенсивности, но с более низким профилем токсичности и отсутствием летальности связанной с трансплантацией, было и запланировано исследование эффективности и безопасности режима низкой интенсивности на основе программы BEAM у больных PC. Наши первоначальные результаты применения ВИСТ + ТКСК с использованием кондиционирования сниженной интенсивности, характеризуемые недостаточным уровнем снижения токсичности при PC, были опубликованы ранее [Shevchenko Y.L., Kuznetsov A.N., Ionova T.I. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in multiple sclerosis. Exp. Hemat. 2012; 40: 892-898].
В основу изобретения положена задача уменьшения токсичности при увеличении эффективности лечения за счет применения трансплантации кроветворных стволовых клеток и инновационной комбинации высокодозной иммуносупрессивной терапии PC с помощью Циклофосфана 200 мг/кг + Ритуксимаб 500 мг/м2 / Кармустина 300 мг/м2, Циклофосфана 120 мг/кг + Ритуксимаб 500 мг/м2.
Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе лечения рассеянного склероза с помощью высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток на первом подготовительном этапе производят заготовку стволовых кроветворных клеток с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 10 мкг/кг в течение 4-5 дней и их заморозку, затем проводят высокодозную иммуносупрессивную терапию PC с помощью Циклофосфана 200 мг/кг и Ритуксимаба 500 мг/м2, или Кармустина 300 мг/м2, Циклофосфана 120 мг/кг и Ритуксимаба 500 мг/м2; затем производят трансплантацию кроветворных стволовых клеток, а для групп пациентов с высоким риском рецидива дополнительно проводят поддерживающую терапию Митоксантроном 12 мг/м2 или Ритукимабом 375 мг/м2 ежеквартально в течение 1 года после ТКСК, при этом параллельно с высокодозной иммуносупрессивной терапией проводят гидратацию и поддерживающую терапию путем применения глюкокортикостероидов, стимуляции кроветворения колониестимулирующими факторами, нутриционной и гемокомпонентной поддержки.
Использование заготовки КСК - Г-КСФ 10 мкг/кг в течение 4-5 дней (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) обеспечивает меньшую токсичность при сходной эффективности по сравнению с другими, основанными на химиотерапии режимами мобилизации КСК.
Применение ВИСТ - Циклофосфан 200 мг/кг + Ритуксимаб 500 мг/м2 / Кармустин 300 мг/м2 + Циклофосфан 120 мг/кг + Ритуксимаб 500 мг/м2 приводит к более эффективному и безопасному лечению больных.
Оптимизация и увеличение эффективности процедуры в группе высокого риска рецидива обеспечивается применением поддерживающей терапии Митоксантроном 12 мг/м2 или Ритукимабом 375 мг/м2 ежеквартально в течение 1 года после ТКСК.
Изобретение поясняется фиг. 1-3. На фиг. 1 приведена схема, поясняющая суть предлагаемой технологии. На фиг. 2 представлен график выживаемости без прогрессирования заболевания у больных рассеянным склерозом после ВИСТ + ТКСК. На фиг. 3 представлены показатели качества жизни больных до и через 1 год после ВИСТ + ТКСК (опросник FAMS).
Изобретение осуществляется следующим образом (фиг. 1).
1-й этап - заготовка стволовых кроветворных клеток пациента (этот этап хорошо отработан и не представляет больших технологических трудностей). Обычно для его выполнения требуется 5-7 дней. Заготовленные аутологичные кроветворные стволовые клетки пациента могут храниться в криобанке от нескольких дней до нескольких десятилетий благодаря современным технологиям криоконсервации.
2-й этап - проведение высокодозной иммуносупрессивной терапии, направленной на уничтожение всех клеток иммунной системы, включая лимфоциты, производящие аутоиммунные антитела, которые действуют против здоровых тканей организма. На данном этапе удается добиться уникального эффекта, недоступного при использовании стандартных методов лечения PC, уничтожения агрессивных аутореактивных клонов лимфоцитов.
3-й этап - возвращение (трансплантация) пациенту его стволовых кроветворных клеток, заготовленных до высокодозной иммуносупрессивной терапии.
4-й этап - реконституция иммунной и кроветворной системы. На этом этапе происходит восстановление и репрограммирование иммунной системы пациента, в результате которого в последующем иммунная система работает нормально без эффекта аутоагрессии (саморазрушения организма). На этом этапе применяется поддерживающая терапия Митоксантроном 12 мг/м2 или Ритукимабом 375 мг/м2 ежеквартально в течение 1 года после ТКСК для групп высокого риска (4 инфузии). Применяется у больных при наличии неблагоприятных прогностических факторов:
1. Быстропрогрессирующее течение PC с высокой иммуновоспалительной активностью;
2. Ремитирующее течение PC при:
- наличии множественных активных очагов (Gd+) в головном мозге;
- наличии сливных очагов (псевдотуморозный вариант PC);
- наличии активных очагов в спинном мозге;
- более 2-х обострений в течение года.
На всех этапах также при необходимости могут быть применены следующие процедуры:
Терапия сопровождения.
1. Противорвотная терапия.
2. Инфузионная терапия.
Проводится через центральный катетер (3-х просветный). За сутки до введения иммуносупрессивных препаратов проводится гидратация в объеме 4000 мл/сут из расчета 2000 мл физиологического раствора + 30 ммоль хлорида калия, 2000 мл 5% раствора глюкозы + 30 ммоль хлорида калия. При задержке жидкости 1000 мл и более, внутривенно вводится фуросемид 40 мг.
3. Колониестимулирующие факторы.
На следующий день после реинфузии аутологичных СКК (Д+1) проводится стимуляция гемопоэза введением G-CSF (гарнулоцитарный колониестимулирующий фактор) в дозе 5 мкг/кг/сут до увеличения числа нейтрофилов более 1,0×109/л в трех последующих анализах периферической крови.
4. Профилактика инфекционных осложнений (весь период кондиционирования и нейтропении - деконтаминационная терапия).
Ципрофлоксацин 500 мг - по 1 табл. 2 раза в день, бисептол-480 - по 2 табл. 2 раза в день - 3 дня в неделю (понедельник, среда, пятница), флюконазол 100 мг - 2 раза в день, зовиракс 400 мг - 3 раза в день.
5. Гемотрансфузионная терапия.
Эритроконцентрат применяется при снижении уровня гемоглобина <80 г/л; при снижении уровня гемоглобина <100 г/л у нестабильных больных. Тромбоконцентрат применяется при снижении уровня тромбоцитов <10×109/л у стабильных больных (отсутствие инфекции, признаков кровотечения); при снижении уровня тромбоцитов <30×109/л и наличии инфекционных осложнений; при снижении уровня тромбоцитов <50×109/л при проведении инвазивных манипуляций (спинномозговая пункция, гастроскопия с биопсией и т.д.);
6. Нутриционная поддержка.
Нутриционная поддержка с использованием энтеральный питательных смесей (нутрикомб, нутридринк, суппортант, пептамен и др.) осуществляется всем больным в период терапии, а парентеральное питание назначается при развитии энтеропатии и мукозита 3-4 степени.
Алгоритм динамического наблюдения за больными PC после ТКСК
В процессе динамического наблюдения больных осуществляется следующий объем исследований.
1. Неврологическое обследование
- Оценка неврологического статуса по шкале Куртцке - EDSS, SCRIPPS (через 3, 6, 9, 12 мес. после ТКСК, в последующем - каждые 6 мес).
- МРТ головного и спинного мозга с контрастированием препаратами гадолиния (через 6, 12 мес после ТКСК, в последующем - каждые 12 мес).
2. Оценка качества жизни больных (через 3, 6, 9, 12 мес после ТКСК, в последующем - каждые 6 мес).
3. Оценка токсичности - при выписке из стационара.
4. Оценка трофологического статуса - при выписке из стационара.
А. Оценка индекса инвалидизации по шкале EDSS.
Градации ответа на лечение по шкале EDSS:
- Значительное улучшение - уменьшение EDSS на 1 балл и более.
- Улучшение - уменьшение EDSS на 0,5 баллов по сравнению с исходным уровнем.
- Стабилизация - отсутствие изменений EDSS.
- Ухудшение: увеличение EDSS на 1 и более баллов при исходном уровне ≤5,0 баллов, на 0,5 балла - при исходном уровне >5,0 баллов
Б. MPT головного мозга с контрастированием:
- Оценка количества, размеров, локализации и активности очагов демиелинизации в головном и спинном мозге.
- Оценка индекса боковых желудочков.
- Оценка индекса атрофии коры головного мозга.
- Оценка общего объема активных и неактивных очагов головного и спинного мозга.
Градации ответа по данным МРТ:
- Улучшение - уменьшение количества старых очагов, нет накопления контраста.
- Стабилизация - новых очагов нет, старые очаги контраст не накапливают.
- Ухудшение - появление новых очагов, в том числе накапливающих контраст.
В. Ответ, связанный с качеством жизни - определяется с помощью интегрального показателя (ИП) качества жизни и характеризует реакцию больного на лечение.
С 2005 по 2008 гг. 106 больных различными формами рассеянного склероза получили лечение по программе ВИСТ + ТКСК. Демографическая и клиническая характеристика выборки представлена в таблице 1. В группу больных вошло 63 женщины и 43 мужчины; средний возраст - 33 года (диапазон - 17-54 года). ВИСТ + ТКСК проведена больным с различными формами и стадиями заболевания (таблица 1). У 38 пациентов была диагностирована вторично-прогрессирующая форма заболевания, у 19 - первично-прогрессирующая, у 4 - прогрессирующе-рецидивирующая и у 45 - рецидивирующе-ремитирующая. Поддерживающую терапию (митоксантрон) после ВИСТ + ТКСК получали 16 больных.
Эффект лечения оценивали по изменению степени инвалидизации больного и активности заболевания, а также по динамике показателей качества жизни больных.
Программа терапии хорошо переносилась больными. Не было отмечено летальных исходов и тяжелых осложнений. Частыми побочными эффектами ВИСТ + ТКСК были преходящая тромбоцитопения, преходящая нейтропения, слабость, преходящая анемия, алопеция, преходящая нейтропеническая лихорадка, транзиторное повышение уровня трансаминаз, преходящие неврологические дисфункции, транзиторная энтеропатия. Указанные побочные эффекты носили временный характер и полностью нивелировались к моменту выписки больных из стационара. К симптомам, разрешение которых потребовало более длительного времени (от 1 до 6 мес.), относились слабость и алопеция.
Средний срок наблюдения в группе составил 20 месяцев (от 9 до 47 мес.). У всех пациентов был зарегистрирован ответ на терапию. Через 6 месяцев после ВИСТ + ТКСК у половины больных (46 человек, 49%) было зарегистрировано клиническое улучшение; у остальных (47 человек, 51%) - стабилизация состояния. Данные магнитно-резонансной томографии с контрастированием до ВИСТ + ТКСК имелись у 75 больных; из них у 27 пациентов очаги накапливали контрастный препарат. Через 6 мес после лечения у всех больных, которым была выполнена МРТ, отсутствовали очаги, накапливающие контрастный препарат, и не было зарегистрировано появления новых очагов и увеличения размеров старых очагов в головном и спинном мозге. По данным МРТ у всех больных имелось либо улучшение, либо стабилизация процесса.
Через 1 год после ВИСТ + ТКСК наблюдалось следующее распределение больных согласно клиническому ответу на лечение: стабилизация заболевания - 17 (30%) больных, клиническое улучшение - 37 (66%) больных. У двоих больных зарегистрировано клиническое ухудшение (повышение значения индекса EDSS). У 3 больных зарегистрированы рецидивы в течение первого года после ВИСТ + ТКСК (без увеличения индекса EDSS): у 2 больных через 9 мес после ВИСТ + ТКСК, у 1 больного - через 1 год.
В отдаленные сроки после ВИСТ + ТКСК у подавляющего большинства больных (более 90%) наблюдали клиническое улучшение или стабилизацию заболевания (таблица 2). По данным МРТ отсутствие активности заболевания зарегистрировано у всех больных с клиническим улучшением или стабилизацией.
У всех 16 больных, получающих поддерживающую терапию после ВИСТ + ТКСК, не было зарегистрировано рецидивов. Также в этой группе не наблюдалось клинического ухудшения после ВИСТ + ТКСК.
В результате исследование установлено, что выживаемость без прогрессирования заболевания через 3 года после ВИСТ + ТКСК составила 97,5% (фиг. 2).
Анализ качества жизни больных (общий опросник RAND SF-36, специальный опросник FAMS) и спектра симптомов (опросник CSP-MS) проводили до ВИСТ + ТКСК и в различные сроки после лечения. Выделяли 3 градации ответа на лечение, связанного с качеством жизни:
- улучшение;
- стабилизацию;
- ухудшение.
Установлено, что показатели качества жизни больных до трансплантации были существенно снижены по большинству шкал физического, психологического и социального функционирования. При стратификации больных до ВИСТ + ТКСК выделено пять групп больных: с отсутствием снижения ИП качества жизни (27%), с незначительным снижением ИП качества жизни (13%), с умеренным снижением ИП качества жизни (3%), со значительным снижением ИП качества жизни (30%) и с критическим снижением ИП качества жизни (27%). Таким образом, значительное или критическое снижение ИП качества жизни до лечения было отмечено у большинства больных.
Большинство больных испытывали следующие симптомы - слабость, плохую переносимость жары, шаткость походки, ощущение онемения или покалывания, нарушения мочеиспускания и психологические симптомы. Более чем у половины пациентов эти симптомы были значительно выражены (5 и более баллов по шкале от 0 до 10).
Через 6 месяцев после ВИСТ + ТКСК установлено улучшение показателей физического, психологического и социального функционирования у больных PC. Через 1 год после ВИСТ + ТКСК зарегистрировано дальнейшее улучшение показателей качества жизни больных (фиг. 3). Ответ на лечение, связанный с качеством жизни, в отдаленные сроки после ВИСТ + ТКСК был следующим: стабилизация - 14 (40%) больных, улучшение - 18 (51%) больных, ухудшение - 3 (9%) больных. После ВИСТ + ТКСК отмечено увеличение количества больных, не имеющих снижения ИП качества жизни, и уменьшение количества больных, имеющих критическое снижение ИП качества жизни.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток является эффективным методом лечения больных с различными формами рассеянного склероза. С помощью данной медицинской технологии у большинства пациентов (более 90%) удается достичь клинического улучшения или стабилизации в течение заболевания, а также обеспечить улучшение качества жизни больных.
Claims (1)
1. Способ лечения рассеянного склероза с помощью высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток, отличающийся тем, что на первом подготовительном этапе производят заготовку кроветворных стволовых клеток с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 10 мкг/кг в течение 4-5 дней и их заморозку, затем проводят высокодозную иммуносупрессивную терапию с помощью Циклофосфана 200 мг/кг и Ритуксимаба 500 мг/м2 / Кармустина 300 мг/м2, Циклофосфана 120 мг/кг и Ритуксимаба 500 мг/м2; затем производят трансплантацию кроветворных стволовых клеток, а для групп пациентов с высоким риском рецидива дополнительно проводят поддерживающую терапию Митоксантроном 12 мг/м2 или Ритукимабом 375 мг/м2 ежеквартально в течение 1 года после ТКСК, при этом параллельно с высокодозной иммуносупрессивной терапией проводят гидратацию и поддерживающую терапию путем применения глюкокортикостероидов, стимуляции кроветворения колониестимулирующими факторами, нутриционной и гемокомпонентной терапии.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015132978/15A RU2600160C1 (ru) | 2015-08-07 | 2015-08-07 | Способ лечения рассеянного склероза и других системных аутоиммунных заболеваний |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015132978/15A RU2600160C1 (ru) | 2015-08-07 | 2015-08-07 | Способ лечения рассеянного склероза и других системных аутоиммунных заболеваний |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2600160C1 true RU2600160C1 (ru) | 2016-10-20 |
Family
ID=57138427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015132978/15A RU2600160C1 (ru) | 2015-08-07 | 2015-08-07 | Способ лечения рассеянного склероза и других системных аутоиммунных заболеваний |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2600160C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005117978A2 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| RU2492234C2 (ru) * | 2007-10-17 | 2013-09-10 | ТИксСЕЛЛ | Композиции для лечения рассеянного склероза |
-
2015
- 2015-08-07 RU RU2015132978/15A patent/RU2600160C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005117978A2 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| RU2492234C2 (ru) * | 2007-10-17 | 2013-09-10 | ТИксСЕЛЛ | Композиции для лечения рассеянного склероза |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ФЕДОРЕНКО Д.А. И ДР. Клиническая эффективность высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе // Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2014, 4, том XVI, стр.68-71; * |
| ШМИДТ Т.Е. и др. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при тяжнлом течении рассеянного склероза // Неврологический журнал, 2012, N 4, стр.42-48.. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Haas et al. | Patient characteristics associated with successful mobilizing and autografting of peripheral blood progenitor cells in malignant lymphoma | |
| Gaziev et al. | Posterior reversible encephalopathy syndrome after hematopoietic cell transplantation in children with hemoglobinopathies | |
| Shevchenko et al. | Autologous hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in multiple sclerosis | |
| Atkins et al. | Immune ablation followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of poor prognosis multiple sclerosis | |
| Hill | Self-administration of mercury by subcutaneous injection | |
| Ebrahem et al. | Chronic myeloid leukemia: a case of extreme thrombocytosis causing syncope and myocardial infarction | |
| RU2600160C1 (ru) | Способ лечения рассеянного склероза и других системных аутоиммунных заболеваний | |
| Al Fauzi et al. | Clinical outcomes of repeated intraventricular transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in chronic haemorrhagic stroke. A one-year follow up | |
| Li et al. | Transplantation of autologous peripheral blood mononuclear cells in the subarachnoid space for amyotrophic lateral sclerosis: a safety analysis of 14 patients | |
| Ozdemir et al. | The lollipop with strawberry aroma may be promising in reduction of infusion-related nausea and vomiting during the infusion of cryopreserved peripheral blood stem cells | |
| Putkonen et al. | Sepsis, low platelet nadir at mobilization and previous IFN use predict stem cell mobilization failure in patients with multiple myeloma | |
| RU2842720C1 (ru) | Способ проведения кондиционирования и трансплантации при рассеянном склерозе и других системных аутоиммунных заболеваниях | |
| Suksompong et al. | Allogeneic red cell transfusion and its influence on relevant humoral and cellular immunological parameters: A prospective observational trial | |
| Shiffman et al. | Males with chronic myeloid leukemia and the 45, XO, Ph1 chromosome pattern | |
| RU2583552C1 (ru) | Способ получения средства для лечения нерубцовых алопеций | |
| Severson | Clinical Practice: The role of biosimilar granulocyte colony stimulating factor (GCSF) Zarzio for progenitor cell mobilization and the treatment of therapy-induced neutropenia in adult hematopoietic stem cell transplantation | |
| Keane et al. | Suppression of lymphocyte function after aortic reconstruction: Use of nonimmunosuppressive anesthesia | |
| RU2309744C1 (ru) | Способ лечения послеродового эндометрита | |
| Murphy | Fatal tetanus with brain‐stem involvement and myocarditis in an ex‐serviceman | |
| Kato et al. | An ulceronecrotic foot lesion in a patient with essential thrombocythemia: successful treatment with hydroxyurea | |
| Furci et al. | Pyoderma gangrenosum associated with pseudo-Pelger-Huet anomaly in a patient with idiopathic myelofibrosis | |
| Mikić et al. | Subdural tuberculous abscess of the lumbar spine in a patient with chronic low back pain | |
| Militano et al. | Sequential administration of sargramostim (GM-CSF) and filgrastim (G-CSF) in pediatric allogeneic stem cell transplant (AlloSCT) recipients undergoing myeloablative (MA) conditioning: cost-effective and more rapid platelet recovery in UCB recipients | |
| Terui et al. | Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ T-cell lymphoma with brain involvement and mimicking dermatomyositis | |
| Sinitsyn et al. | Combined bone marrow and peripheral blood progenitor cell autografts for patients with poor mobilization |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180808 |