RU2698455C1 - Biopolymer matrix based on chitosan, arabinogalactan succinate and a method for production thereof - Google Patents
Biopolymer matrix based on chitosan, arabinogalactan succinate and a method for production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2698455C1 RU2698455C1 RU2018141734A RU2018141734A RU2698455C1 RU 2698455 C1 RU2698455 C1 RU 2698455C1 RU 2018141734 A RU2018141734 A RU 2018141734A RU 2018141734 A RU2018141734 A RU 2018141734A RU 2698455 C1 RU2698455 C1 RU 2698455C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitosan
- arabinogalactan
- bpm
- succinate
- succinic anhydride
- Prior art date
Links
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 44
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 title claims abstract description 39
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 title claims abstract description 38
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 22
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 18
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 18
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 7
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 7
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 7
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 7
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 7
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 7
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 6
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 6
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 6
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 6
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 6
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 6
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 6
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- -1 AG polysaccharide Chemical class 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 4
- 241000896100 Larix sibirica Species 0.000 description 3
- 235000008124 Picea excelsa Nutrition 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 2
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 125000001895 carotenoid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000685 Carr-Purcell-Meiboom-Gill pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000544657 Larix gmelinii Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 230000004597 appetite gain Effects 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093797 bioflavonoids Drugs 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000000402 conductometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001759 immunoprophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000286 interferogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002530 phenolic antioxidant Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000007514 turning Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к биологически активной биополимерной матрице на основе сукцината хитозана и арабиногалактана и может быть использовано в медицине, пищевой промышленности и сельском хозяйстве.The invention relates to a biologically active biopolymer matrix based on chitosan and arabinogalactan succinate and can be used in medicine, food industry and agriculture.
В производстве пищевых, фармакологических препаратов и в кормах сельскохозяйственных животных находят широкое применение различные биологически активные вещества животного, и/или растительного и/или минерального происхождения. Активизируя обмен веществ и иммунный статус организма при приеме внутрь в качестве пищевой добавки, они улучшают физиологическое состояние организма, а также кожи при наружном применении. Однако многие биологически активные вещества (БАВ), входящие в состав этих добавок обладают низкой биодоступностью из-за недостаточной растворимости в водных растворах. Поэтому повышение их биодоступности и растворимости является актуальной задачей.Various biologically active substances of animal, and / or vegetable and / or mineral origin are widely used in the production of food, pharmacological preparations and in the feed of farm animals. By activating the metabolism and immune status of the body when taken orally as a dietary supplement, they improve the physiological state of the body, as well as the skin when applied externally. However, many biologically active substances (BAS) that are part of these additives have low bioavailability due to insufficient solubility in aqueous solutions. Therefore, increasing their bioavailability and solubility is an urgent task.
Известна композиция с повышенной фармакологической активностью на основе дигидрокверцитина и растительных полисахаридов-арабиногалактана (варианты) RU 2 421 215 (заявл. 15.04.2010, опубл. 20.06.2011) (1).A known composition with increased pharmacological activity based on dihydroquercitin and plant polysaccharides-arabinogalactan (options)
Авторами предложены две водорастворимые лекарственные композиции (варианты): одна представляет собой порошкообразную смесь флавоноида (дигидрокверцетина) и полисахарида (арабиногалактана) из лиственницы сибирской или лиственницы Гмелина в соотношении от 1:5 до 1:20, полученную путем ударно-истирающего воздействия с механической энергией не менее 20-40 Дж/г в течение 4 часов; другая представляет собой порошкообразную смесь флавоноида дигидрокверцетина и гликопротеина из акации японской. Композиции повышают растворимость дигидрокверцетина в водных растворах, увеличивают скорость кровотока в микрососудах, тем самым оказывая капилляротерапевтическое действие.The authors proposed two water-soluble medicinal compositions (options): one is a powder mixture of flavonoid (dihydroquercetin) and polysaccharide (arabinogalactan) from Siberian larch or Gmelin larch in a ratio of 1: 5 to 1:20, obtained by impact-abrasion with mechanical energy not less than 20-40 J / g for 4 hours; the other is a powdery mixture of flavonoid dihydroquercetin and glycoprotein from Japanese acacia. Compositions increase the solubility of dihydroquercetin in aqueous solutions, increase the speed of blood flow in microvessels, thereby exerting a capillary therapeutic effect.
Недостатком композиции является ее ограниченная биологическая активность, связанная только с изучением капилляротерапевтического эффекта.The disadvantage of the composition is its limited biological activity associated only with the study of capillary therapeutic effect.
Задача заявленного изобретения заключается в создании биополимерной матрицы (БПМ) на основе сшитых полисахаридов - арабиногалактана (АГ) и сукцината хитозана (СХ), используемой в качестве основы для создания различных соединений, в том числе фармакологических препаратов и разработка способа ее получения.The objective of the claimed invention is to create a biopolymer matrix (BPM) based on crosslinked polysaccharides - arabinogalactan (AG) and chitosan succinate (CX), used as the basis for the creation of various compounds, including pharmacological preparations and the development of a method for its preparation.
Технический результат изобретения состоит в получении безопасной БПМ с высокой комплексообразующей способностью, биодоступностью, гидрофильностью в отношении труднорастворимых в воде различных соединений и химических элементов, повышенной проникающей способностью, обладающей комплексом лечебно-профилактических свойств (антиоксидантные, актопротектные, радиопротекторные и антисептические).The technical result of the invention is to obtain safe BPM with high complexing ability, bioavailability, hydrophilicity in relation to water-insoluble various compounds and chemical elements, increased penetrating ability, with a complex of therapeutic properties (antioxidant, actoprotective, radioprotective and antiseptic).
Существует ряд методов, позволяющих повысить эффективность лекарственных средств и биологически активных добавок (БАД), в том числе так называемые методы получения твердых дисперсий (ТД) - особым образом приготовленных твердофазных композиций биологически активных веществ (БАВ) с различными вспомогательными веществами (ВВ). При растворении, за счет различных физико-химических механизмов, имеет место повышение растворимости малорастворимых химических компонентов и соединений. К таким механизмам относится ионизация полярных молекул, а также включение их молекул в супрамолекулярные водорастворимые образования - межмолекулярные комплексы, мицеллы и т.д. Обычно ТД получают с применением жидкофазных технологий - из растворов или расплавов. Этот метод имеет существенные ограничения, связанные с термической стабильностью и совместной растворимостью веществ. Также недостатком жидкофазного синтеза является многостадийность процесса и необходимость использования растворителей [2].There are a number of methods that can improve the effectiveness of drugs and biologically active additives (BAA), including the so-called methods of producing solid dispersions (TD) - specially prepared solid-phase compositions of biologically active substances (BAS) with various auxiliary substances (BB). Upon dissolution, due to various physicochemical mechanisms, there is an increase in the solubility of poorly soluble chemical components and compounds. Such mechanisms include the ionization of polar molecules, as well as the inclusion of their molecules in supramolecular water-soluble formations - intermolecular complexes, micelles, etc. Typically, TDs are prepared using liquid-phase technologies — from solutions or melts. This method has significant limitations associated with thermal stability and joint solubility of substances. Another disadvantage of liquid-phase synthesis is the multi-stage process and the need for solvents [2].
Среди разнообразия ВВ наибольший интерес представляют уже использующийся в медицинской и пищевой промышленности - комплексообразующий агент -водорастворимый полисахарид арабиногалактан (АГ), полученный из лиственниц Сибирской (Larix sibirica) и Гмелина (Larix gmelinii). Он обеспечивает увеличение растворимости биологически активных веществ из полученных твердых дисперсий с повышенной растворимостью исходных субстанций, а также повышает химическую стабильность твердых суспензий за счет включения их молекул в межмолекулярные комплексы.Among the variety of explosives, the most interesting is already used in the medical and food industry - a complexing agent - a water-soluble polysaccharide arabinogalactan (AG), obtained from Siberian larch (Larix sibirica) and Gmelin (Larix gmelinii). It provides an increase in the solubility of biologically active substances from the obtained solid dispersions with increased solubility of the starting substances, and also increases the chemical stability of solid suspensions due to the inclusion of their molecules in intermolecular complexes.
Арабиногалактан (АГ) представляет собой водорастворимый природный полисахарид, содержащий ковалентно не связанный с ним флавоноид дигидрокверцетин. Арабиногалактан является иммуномодулятором, активирующими ретикулоэндотелиальную систему (РЭС). Кроме того, он увеличивает фагоцитарный индекс. Биологическая активность АГ во многом зависит от особенностей тонкой структуры макромолекул, т.е. от строения всех боковых цепей, их расположения вдоль главной цепи, конформации макромолекул, механизма образования агрегатов. Установлено, что АГ - целенаправленный носитель для доставки диагностических и терапевтических агентов, а также ферментов, нуклеиновых кислот, витаминов или гормонов к определенным клеткам, в частности к гепатоцитам (паренхимным клеткам печени). При этом образуется комплекс между доставляемым агентом и арабиногалактаном, способным взаимодействовать с асиалогликопротеиновым рецептором клетки.Arabinogalactan (AG) is a water-soluble natural polysaccharide containing flavonoid dihydroquercetin covalently unrelated to it. Arabinogalactan is an immunomodulator that activates the reticuloendothelial system (RES). In addition, it increases the phagocytic index. The biological activity of hypertension largely depends on the features of the fine structure of macromolecules, i.e. from the structure of all side chains, their location along the main chain, the conformation of macromolecules, the mechanism of formation of aggregates. It has been established that AH is a targeted carrier for the delivery of diagnostic and therapeutic agents, as well as enzymes, nucleic acids, vitamins, or hormones to certain cells, in particular hepatocytes (parenchymal liver cells). In this case, a complex is formed between the delivered agent and arabinogalactan capable of interacting with the asialoglycoprotein receptor of the cell.
Дигидрокверцетин относится к фенольным антиоксидантам натурального происхождения, или биофлавоноидам. Дигидрокверцетин входит в состав молекулы арабиногалактана в виде клатраного (супрамолекулярного) соединения (3-5%). Дигидрокверцетин, превосходит по своей фармабиологической активности все известные науке флавоноиды, обладает выраженным антиоксидантным эффектом, защищает мембраны клеток от повреждающего действия свободных радикалов, оказывает противовоспалительное, противоотечное и гепатопротекторное действиеDihydroquercetin refers to phenolic antioxidants of natural origin, or bioflavonoids. Dihydroquercetin is part of the arabinogalactan molecule in the form of a clathra (supramolecular) compound (3-5%). Dihydroquercetin, surpasses all known flavonoids in its pharmacological activity, has a pronounced antioxidant effect, protects cell membranes from the damaging effects of free radicals, has anti-inflammatory, decongestant and hepatoprotective effects
Основным свойством дигидрокверцетина (ДГК) является его способность подавлять токсическое действие свободных радикалов, образующихся в клетках организма в результате обмена веществ. Он используется для выведения из организма солей тяжелых металлов и радионуклидов.The main property of dihydroquercetin (DHA) is its ability to suppress the toxic effect of free radicals formed in the cells of the body as a result of metabolism. It is used to remove salts of heavy metals and radionuclides from the body.
Область применения его достаточно широка, но главным его преимуществом является высокая степень антиоксидантной защиты, суть которой состоит в разрушении свободных радикалов. Они являются причиной возникновения различных серьезных заболеваний человека: атеросклероз, рак, инфаркт, инсульт и др. ДГК служит сильным профилактическим средством в отношении указанных заболеваний, обладает иммунопрофилактическим эффектом, положительно влияет на нервную систему и активизирует ее деятельность. Высокая антиоксидантная активность ДГК состоит в нейтрализации и выведении из организма человека свободных радикалов, в результате чего предотвращается развитие указанных выше заболеваний человека.Its scope is wide enough, but its main advantage is a high degree of antioxidant protection, the essence of which is the destruction of free radicals. They are the cause of various serious human diseases: atherosclerosis, cancer, heart attack, stroke, etc. DHA serves as a strong prophylactic against these diseases, has an immunoprophylactic effect, positively affects the nervous system and activates its activity. The high antioxidant activity of DHA consists in neutralizing and eliminating free radicals from the human body, as a result of which the development of the above human diseases is prevented.
Повышенный интерес к ДГК связан также и с его высокими антиокислительными свойствами. Он обеспечивает сохранность органолептических свойств готового продукта и его устойчивость к хранению.The increased interest in DHA is also associated with its high antioxidant properties. It ensures the safety of the organoleptic properties of the finished product and its resistance to storage.
Особенность строения макромолекул АГ (фиг. 1), может способствовать образованию прочных межмолекулярных комплексов действующих веществ, молекулы которых, вероятнее всего, могут связываться межмолекулярными водородными связями в пространстве, образованном боковыми цепями. Учитывая конформационную подвижность макромолекул АГ, размеры этого пространства могут варьироваться, способствуя образованию супрамолекулярных комплексов с широким кругом веществ.The structural feature of AG macromolecules (Fig. 1) can contribute to the formation of strong intermolecular complexes of active substances, the molecules of which are most likely to be bound by intermolecular hydrogen bonds in the space formed by the side chains. Given the conformational mobility of AG macromolecules, the size of this space can vary, contributing to the formation of supramolecular complexes with a wide range of substances.
Включение в твердофазовые дисперсии сукцината хитозана и АГ позволяют получать растворимую в воде композицию. Поликатионный полисахарид хитозан, продукт деацетилирования хитина, широко применяется в различных отраслях промышленности, биотехнологии, медицине и косметике.The inclusion of chitosan and AH in solid-phase dispersions makes it possible to obtain a water-soluble composition. The polycationic polysaccharide chitosan, a product of chitin deacetylation, is widely used in various industries, biotechnology, medicine and cosmetics.
Хитозан хороший гелеобразователь и эмульгатор. Доказана его способность образовывать комплексные соединения с протеинами и липидами. Наличие гидроксильных групп высокой электронной плотности с неподеленными электронными парами вдоль молекулы приводит к образованию водородных связей с другими биополимерными соединениями, в первую очередь формируются прочные комплексы с липидами и белками, в которых хитозан выполняет роль ядра.Chitosan is a good gelling agent and emulsifier. Its ability to form complex compounds with proteins and lipids has been proven. The presence of high electron density hydroxyl groups with lone electron pairs along the molecule leads to the formation of hydrogen bonds with other biopolymer compounds, first of all, strong complexes with lipids and proteins are formed in which chitosan acts as a nucleus.
Благодаря позитивно заряженным молекулам и свойствам сорбента хитозан крепко связывается с негативно заряженными молекулами, расположенными на мембранах микробов (тейхоевые кислоты, фосфорнокислые и карбоксильные группы). Фиксация мембран парализует их работу, особенно транспорт ионов, полезных веществ, что ведет к усилению чувствительности возбудителей заболеваний к различным антибактериальным веществам. Полезные и важные особенности хитозана заключаются и в том, что он соединяется с любой живой тканью, обладает мукоадгезивными свойствами, разлагается и открывает плотные сочленения между клетками. С помощью использования этих свойств доставка лекарственного средства через слизистую мембрану может быть существенно улучшена. Протонированный хитозан в организме распадается при помощи лизоцима, превращаясь в глюкозамин и сопряженное основание кислоты - сукцинат. Сукцинат хитозана представляет собой соль деацетилированного хитина и янтарной кислоты. Сукцинат хитозана гипоаллергенен, биосовместим, биоразлагаем. Благодаря деацетилированию, хитозан приобретает два важных свойства, обуславливающие особенности и сферу его использования.Due to the positively charged molecules and the properties of the sorbent, chitosan binds strongly to negatively charged molecules located on the membranes of microbes (teichoic acids, phosphate and carboxylic groups). Fixation of the membranes paralyzes their work, especially the transport of ions, beneficial substances, which leads to increased sensitivity of pathogens to various antibacterial substances. Useful and important features of chitosan are that it combines with any living tissue, has mucoadhesive properties, decomposes and opens tight joints between cells. By using these properties, drug delivery through the mucous membrane can be significantly improved. Protonated chitosan in the body breaks down with the help of lysozyme, turning into glucosamine and the conjugated acid base - succinate. Chitosan succinate is a salt of deacetylated chitin and succinic acid. Chitosan succinate is hypoallergenic, biocompatible, biodegradable. Due to deacetylation, chitosan acquires two important properties that determine the features and scope of its use.
Сукцинат хитозана хорошо растворим в воде; его деацитилированные и замещенные группы при значениях рН<7 приобретают положительный заряд, т.е. хитозановый гель представляет собой поликатион, который соответственно связывается с отрицательно заряженными молекулами.Chitosan succinate is highly soluble in water; its deacylated and substituted groups at pH <7 acquire a positive charge, i.e. chitosan gel is a polycation, which accordingly binds to negatively charged molecules.
Производство биополимерной матрицы основано на механохимической активации двух полисахаридов: растительного (арабиногалактан) и хитинового (сукцинат хитозана).The production of the biopolymer matrix is based on the mechanochemical activation of two polysaccharides: plant (arabinogalactan) and chitin (chitosan succinate).
Метод механохимической активации позволяет проводить измельчение твердых тел до молекулярного уровня.The method of mechanochemical activation allows the grinding of solids to a molecular level.
В результате измельченные частички образуют агрегаты, а при продолжении механической активации происходит смешивание твердых веществ на молекулярном уровне. При этом в зависимости от природы веществ происходят химические реакции с образованием твердой фазы, в которой молекулы вступают в различного рода взаимодействия. Далее при тепловом воздействии или гидратации быстро происходит химическая реакция с образованием целевых продуктов.As a result, the crushed particles form aggregates, and with continued mechanical activation, mixing of solids occurs at the molecular level. In this case, depending on the nature of the substances, chemical reactions occur with the formation of a solid phase in which molecules enter into various kinds of interactions. Further, during thermal exposure or hydration, a chemical reaction quickly occurs with the formation of the target products.
Процесс получения БПМ проходит в два этапа.The process of obtaining BPM takes place in two stages.
На первом этапе был получен сукцинат хитозана - деацетилированием хитина, имеющего степень деацетилирования больше или равную 75% и молекулярную массу в диапазоне от 1 кДа до 30 кДа, механохимическим способом его сшивали янтарным ангидридом. В результате механической активации происходит количественное ацилирование всех аминогрупп хитозана, что подтверждается кондуктометрическим титрованием. Существенно, что сам принцип проведения реакции в твердофазовом состоянии не потребует растворения ангидридов дикарбоновых кислот в органическом растворителе.At the first stage, chitosan succinate was obtained by deacetylation of chitin having a degree of deacetylation greater than or equal to 75% and a molecular weight in the range from 1 kDa to 30 kDa, and mechanochemically it was crosslinked with succinic anhydride. As a result of mechanical activation, quantitative acylation of all amino groups of chitosan occurs, which is confirmed by conductometric titration. It is significant that the very principle of carrying out the reaction in the solid state state does not require the dissolution of dicarboxylic acid anhydrides in an organic solvent.
На втором этапе для модификации арабиногалактана, полученный сукцинат хитозана механическим способом соединяли на молекулярном уровне с арабиногалактаном, полученный мелкодисперсный порошок растворяли в воде и нейтрализацию смеси проводили водным щелочным раствором и сушили методом распылительной или вакуумной сушки. Для этого предварительно проводили механохимическую обработку исходных компонентов в ротационной (валковой) мельницей ВМ-1 с барабаном, имеющим фторопластовую футеровку. В качестве мелющих тел использовали стальные шары (марка стали ШХ-15). В количестве 15 штук и массой 44,3 г. Ускорение мелющих тел - 10-60 g. Объем барабана - 300 мл, скорость вращения 157 об/мин, общая загрузка компонентов 100 г, время обработки 4 ч.At the second stage, for the modification of arabinogalactan, the obtained chitosan succinate was mechanically combined at the molecular level with arabinogalactan, the obtained fine powder was dissolved in water and the mixture was neutralized with an aqueous alkaline solution and dried by spray or vacuum drying. To this end, mechanochemical processing of the starting components was preliminarily carried out in a VM-1 rotary (roll) mill with a drum having a fluoroplastic lining. As grinding media used steel balls (steel grade SHX-15). In the amount of 15 pieces and a mass of 44.3 g. Acceleration of grinding media - 10-60 g. Drum volume - 300 ml, rotation speed 157 rpm, total component loading 100 g,
БПМ приобретает пластичную структуру частиц хитозана, отличающаяся тем, что она имеет вид поперечно сшитого сетчатого полимера с множеством сферических полостей, имеющих размер не менее 1,0 нм и не более 5000,0 нм.BPM acquires a plastic structure of chitosan particles, characterized in that it has the form of a cross-linked network polymer with many spherical cavities having a size of not less than 1.0 nm and not more than 5000.0 nm.
Предлагаемый состав биополимерной матрицы включает сукцинат хитозана, янтарный ангидрид и арабиногалактан, содержащий ковалентно не связанный с ним дигидрокверцетин.The proposed composition of the biopolymer matrix includes chitosan succinate, succinic anhydride and arabinogalactan containing dihydroquercetin covalently unrelated to it.
Для определения оптимального соотношения компонентов БПМ и его растворимости, полученные порошкообразные композиции, а также навески каротиноидов, эквивалентные их содержанию в композициях, растворяли в 5 мл дистиллированной воды при температуре +25°С, при перемешивании 150 об/мин в течение 30 мин. Навеска образца соответствовала массе, необходимой для достижения расчетной концентрации полисахаридов 10 г/л, каротиноида - 0,1 г/л. Затем надосадочную жидкость центрифугировали и фильтровали через бумажный фильтр. Для растворов полисахаридов отобранную аликвоту 1 см3 разбавляли дистиллированной водой до 25 см3. Концентрацию БПМ определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии относительно их специально приготовленных стандартных спиртовых растворов.To determine the optimal ratio of BPM components and its solubility, the obtained powder compositions, as well as weighed carotenoids equivalent to their content in the compositions, were dissolved in 5 ml of distilled water at a temperature of + 25 ° С, with stirring 150 rpm for 30 minutes. A sample of the sample corresponded to the mass necessary to achieve the calculated polysaccharide concentration of 10 g / l, carotenoid - 0.1 g / l. Then the supernatant was centrifuged and filtered through a paper filter. For polysaccharide solutions, a selected aliquot of 1 cm 3 was diluted with distilled water to 25 cm 3 . BPM concentration was determined by high performance liquid chromatography relative to their specially prepared standard alcohol solutions.
Из полученных микрофотографий следует, что при механической обработке происходит измельчение частиц исходных компонентов и образование их композитных агрегатов, что способствует быстрому взаимодействию компонентов при гидратации.From the obtained micrographs it follows that during mechanical processing the particles of the starting components are crushed and their composite aggregates are formed, which contributes to the rapid interaction of the components during hydration.
На фиг. 2 представлены электронные микрофотографии порошков БПМ после механической обработки композиций в течение 4 часов.In FIG. 2 presents electronic micrographs of BPM powders after machining the compositions for 4 hours.
На приведенных микрофотографиях присутствуют характерные для кристаллических полисахаридов фазовые переходы плавления. В механохимически обработанных смесях происходит уменьшение теплоты плавления и интенсивностей рефлексов РФА, этот эффект позволяет предположить, что в результате механической обработки происходит частичная потеря кристалличности твердых фаз полисахаридов. Наиболее характерно это видно на фиг. 2 при соотношении хитозан/ янтарный диангидрид/ арабиногалактан 4:3:20.The microphotographs show melting phase transitions characteristic of crystalline polysaccharides. In mechanochemically treated mixtures, a decrease in the heat of fusion and intensities of the XRPA reflections occurs, this effect suggests that, as a result of mechanical treatment, a partial loss of crystallinity of the solid phases of polysaccharides occurs. This is most typically seen in FIG. 2 with a ratio of chitosan / succinic dianhydride / arabinogalactan 4: 3: 20.
В результате механической обработки полисахарида АГ с сукцинатом хитозана, в присутствии янтарного ангидрида, наряду с нарушением кристаллической структуры полисахаридов, происходит диспергирование молекул СХ в матрицу водорастворимого полисахарида АГ, что также способствует их ускоренному высвобождению в раствор и образованию межмолекулярных комплексов при гидратации. Данные по изменению растворимости флавоноидов из смесей с АГ приведены в таблице 1.As a result of mechanical processing of AG polysaccharide with chitosan succinate in the presence of succinic anhydride, along with a violation of the crystal structure of polysaccharides, CX molecules are dispersed into the matrix of water-soluble AG polysaccharide, which also contributes to their accelerated release into solution and the formation of intermolecular complexes during hydration. Data on changes in the solubility of flavonoids from mixtures with AG are shown in table 1.
Для исследования межмолекулярных взаимодействий молекул хитозана с молекулами АГ в растворе был применен метод динамической 1Н ЯМР-спектроскопии - исследование спин-спиновой релаксации Т2, параметры которой очень чувствительны к диффузионной подвижности молекул. При комплексообразовании молекул хитозана с макромолекулами АГ время релаксации протонов существенно сокращаются из-за замедления диффузионной подвижности. В ситуации, когда молекулы хитозана в комплексе и в растворе находятся в состоянии «быстрого» обмена, изменение сигнала ЯМР с помощью импульсной последовательности CPMG описывается моноэкспоненциальным законом. В этих условиях наблюдаемая величина времени релаксации (Тнаб) является суперпозицией величин T21 и Т22.To study the intermolecular interactions of chitosan molecules with AG molecules in solution, the method of dynamic 1 H NMR spectroscopy was used - the study of spin-spin relaxation of T 2 , the parameters of which are very sensitive to the diffusion mobility of the molecules. During the complexation of chitosan molecules with AG macromolecules, the proton relaxation time is significantly reduced due to the slowing down of diffusion mobility. In a situation when the chitosan molecules in the complex and in the solution are in a state of “quick” exchange, the change in the NMR signal using the pulse sequence CPMG is described by a monoexponential law. Under these conditions, the observed relaxation time (T nab ) is a superposition of T 21 and T 22 .
l/Tнаб=Pl/T21+(1-P1)/T22 l / T nab = P l / T 21 + (1-P 1 ) / T 22
Быстрая компонента P1 соответствует доле молекул находящихся в комплексе. T21 и Т22 - времена спин-спиновой релаксации в комплексе и в растворе, соответственно. Типичные значения Т2 для молекул в растворе - это 0,5-5 сек, а в комплексе с АГ - 50-150 мсек.The fast component P 1 corresponds to the proportion of molecules in the complex. T 21 and T 22 are the times of spin-spin relaxation in the complex and in solution, respectively. Typical values of T 2 for molecules in solution are 0.5-5 seconds, and in combination with AG, 50-150 ms.
Потеря кристалличности (аморфизация) полисахаридов в результате механической обработки также способствует ускорению перевода их в растворенное состояние.The loss of crystallinity (amorphization) of polysaccharides as a result of mechanical processing also helps to accelerate their transfer to a dissolved state.
При растворении в воде твердых дисперсий наблюдается значительное повышение растворимости твердофазовой смеси полисахаридов в зависимости от соотношения компонентов по отношению к хитозану.When solid dispersions are dissolved in water, a significant increase in the solubility of the solid-phase mixture of polysaccharides is observed, depending on the ratio of components with respect to chitosan.
Из твердых дисперсий полисахаридов сукцинат хитозана/арабиногалактан достигается большее значение их водорастворимости в отношении малорастворимого хитозана. Это связано с потерей кристалличности (аморфизацией) фаз полисахаридов при механической обработке и подчеркивает преимущество получения ТД с помощью механохимической технологии по сравнению со смешением компонентов без механической обработки.From solid dispersions of chitosan / arabinogalactan succinate polysaccharides, a greater value of their water solubility in relation to sparingly soluble chitosan is achieved. This is due to the loss of crystallinity (amorphization) of the polysaccharide phases during mechanical processing and emphasizes the advantage of obtaining TD using mechanochemical technology compared to the mixing of components without mechanical processing.
Соответственно предложенное соотношение компонентов БПМ 4:3:15-20 является оптимальным и выносится в формулу изобретения.Accordingly, the proposed ratio of BPM components 4: 3: 15-20 is optimal and is made in the claims.
Комплексообразующая способность супрамолекулярной композиции: сукцинат хитозана, янтарный ангидрид, арабиногалактан, исследована методом оптической спектроскопии с целью оценки степени увеличения растворимости гидрофобных лекарственных соединений в воде.The complexing ability of the supramolecular composition: chitosan succinate, succinic anhydride, arabinogalactan, was studied by optical spectroscopy to assess the degree of increase in the solubility of hydrophobic drug compounds in water.
Для исследования были взяты два соединения, карведилол и зеаксантин, обладающие низкой собственной растворимостью в воде. В качестве комплексообразователя использовалась механохимически приготовленная смесь: хитозан, янтарный ангидрид, арабиногалактан в соотношении 4:3:20.Two compounds, carvedilol and zeaxanthin, which have a low intrinsic solubility in water, were taken for the study. As a complexing agent, a mechanochemically prepared mixture was used: chitosan, succinic anhydride, arabinogalactan in a ratio of 4: 3: 20.
Приготовление комплекса:Preparation of the complex:
1) БПМ и лекарственное соединение (ЛС) в соотношении 10:1 перемешивались перетиранием в ступке.1) BPM and drug compound (LS) in a ratio of 10: 1 were mixed by grinding in a mortar.
2) К смеси добавлялось небольшое количество хлороформа для растворения ЛС и лучшего смачивания порошка.2) A small amount of chloroform was added to the mixture to dissolve the drug and better wet the powder.
3) Затем смесь высушивалась и разбавлялась дистиллированной водой для получения 1% раствора комплекса (50 мг на 5 мл воды).3) Then the mixture was dried and diluted with distilled water to obtain a 1% solution of the complex (50 mg per 5 ml of water).
4) Данный раствор перемешивался на магнитной мешалке в течение 2-х часов при комнатной температуре.4) This solution was stirred on a magnetic stirrer for 2 hours at room temperature.
5) Затем раствор центрифугировался для осаждения нерастворившегося осадка (5 мин при 10000 об/мин).5) Then, the solution was centrifuged to precipitate an insoluble precipitate (5 min at 10,000 rpm).
Полученный после центрифугирования прозрачный раствор анализировался на спектрофотометре для определения концентрации растворенного ЛС. Численное значение концентрации получалось делением величины оптической плотности раствора на известный из литературы (или измеренный нами) коэффициент экстинкции данного ЛС в максимуме поглощения.The transparent solution obtained after centrifugation was analyzed on a spectrophotometer to determine the concentration of dissolved drug. The numerical value of the concentration was obtained by dividing the optical density of the solution by the extinction coefficient of this drug known from the literature (or measured by us) at the absorption maximum.
Комплексообразующая способность супромолекулярной композиции иллюстрируется следующими примерами.The complexing ability of the supramolecular composition is illustrated by the following examples.
Пример 1:Example 1:
Композиция каротиноид зеаксантин - 1:10The composition of the carotenoid zeaxanthin - 1:10
Зеаксантин - один из распространенных антиоксидантов и пигментов каротиноидной группы. Зеаксантин является одним из двух каротиноидов, которые содержатся в сетчатке глаза (зона макулы). Как антиоксидант, он способен нейтрализовать свободные радикалы, которые окисляют и повреждают сетчатку, а это значит, предотвращает развитие катаракты, служит профилактикой возрастной макулярной дегенерации. Одним из основных ограничений применения зеаксантина в фармакологии и пищевой промышленности является его крайне низкая растворимость в воде.Zeaxanthin is one of the common antioxidants and pigments of the carotenoid group. Zeaxanthin is one of two carotenoids that are found in the retina (macular zone). As an antioxidant, it is able to neutralize free radicals that oxidize and damage the retina, which means it prevents the development of cataracts and serves as a preventive measure for age-related macular degeneration. One of the main limitations of the use of zeaxanthin in pharmacology and the food industry is its extremely low solubility in water.
Обнаружено, что комплексообразование с более чем в 1000 раз повышает растворимость зеаксантина в воде. Измеренная нами концентрация комплекса зеаксантин - БПМ 1:10 составила 40 микромолей или 22 мг/л. Измеренная величина повышения растворимости (1000 раз) является нижней оценкой, поскольку его собственная растворимость ниже предела чувствительности прибора.It was found that complexation with more than 1000 times increases the solubility of zeaxanthin in water. The concentration of the zeaxanthin – BPM 1:10 complex measured by us was 40 micromoles or 22 mg / L. The measured increase in solubility (1000 times) is a lower estimate, since its intrinsic solubility is below the sensitivity limit of the device.
Пример 2:Example 2:
Композиция карведилол - 1:10Carvedilol composition - 1:10
Карведилол - антиангинальное, антиоксидантное, гипотензивное, вазодила-тирующее лекарственное средство. Слабо растворим в воде. Биодоступность около 25%.Carvedilol is an antianginal, antioxidant, hypotensive, vasodilating drug. Slightly soluble in water. Bioavailability is about 25%.
Обнаружено, что комплексообразование с БПМ повышает растворимость карведилола в воде в 40 раз (фиг. 3). Измеренная нами концентрация комплекса карведилол-БПМ 1:10 составила 50 микромолей или 20 мг/л. Абсолютное значение растворимости рассчитано из измеренного коэффициента экстинкции карведиола на длине волны 332 нм равного 4760 л моль-1 см-1. Общий вывод - композиция БПМ обладает высокой комплексообразующей способностью.It was found that complexation with BPM increases the solubility of carvedilol in water by 40 times (Fig. 3). The concentration of the carvedilol-BPM 1:10 complex measured by us was 50 micromoles or 20 mg / L. The absolute solubility value is calculated from the measured extinction coefficient of carvediol at a wavelength of 332 nm equal to 4760 l mol -1 cm -1 . The general conclusion is that the BPM composition has a high complex-forming ability.
Исследование общетоксического действия композиции БПМ проводили в соответствии с «Методическими рекомендациями по изучению общетоксического действия фармакологических средств», утвержденных Управлением государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России 29 декабря 1997 г. The study of the general toxic effect of the BPM composition was carried out in accordance with the “Methodological recommendations for the study of the general toxic effect of pharmacological agents”, approved by the Department of State Control of Medicines and Medical Equipment of the Ministry of Health of Russia on December 29, 1997.
Целью изучения общетоксического действия композиции на основе сукцината хитозана и арабиногалактана является установление характера и выраженности его повреждающего действия на организм экспериментальных животных и оценка его безопасности.The purpose of studying the general toxic effect of a composition based on chitosan succinate and arabinogalactan is to establish the nature and severity of its damaging effects on the body of experimental animals and assess its safety.
Изучение общетоксического действия позволяет выявить наиболее чувствительные к изучаемому препарату органы и системы организма, характер и степень патологических изменений в них.The study of the general toxic effect allows us to identify the organs and systems of the body that are most sensitive to the studied drug, the nature and degree of pathological changes in them.
Для выявления возможности использования композиции на основе сукцината хитозана и арабиногалактана в качестве биологически активной добавки, изучали на неполовозрелых крысах в возрасте одного месяца десяти дней.To identify the possibility of using a composition based on chitosan succinate and arabinogalactan as a dietary supplement, they were studied on immature rats at the age of one month of ten days.
Животные содержались в условиях вивария, соответствующих санитарным нормам, при свободном доступе к воде и пище и естественном фоне освещенности и температуре воздуха 21-22°С. Животных брали в опыт после 10-дневного карантина. Для исключения возможности групповой токсичности каждая группа животных размещалась в отдельной клетке. Опытные животные получали препарат с кормом 6 раз в неделю в течение месяца. Продолжительность наблюдения за животными составляла 30 дней. Два раза в неделю проводили взвешивание и один раз в неделю - отбор крови. Фиксировали общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, координацию движения, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, состояние волосяного и кожного покрова, положение хвоста и другие показатели, которые могут свидетельствовать о токсических эффектах композиции БПМ. Учитывался аппетит и прирост массы тела. Исследовали периферическую кровь, мочу. Исследования проводили общепринятыми методами. После эвтаназии брали на исследование органы: печень, почки, сердце, селезенку. Окраску гистологических препаратов производили гематоксилином и эозином.The animals were kept in vivarium conditions corresponding to sanitary standards, with free access to water and food, and the natural background of illumination and air temperature of 21-22 ° C. Animals were taken after 10 days of quarantine. To exclude the possibility of group toxicity, each group of animals was housed in a separate cage. Experienced animals received the drug with food 6 times a week for a month. The duration of observation of animals was 30 days. Weighing twice a week and once a week blood sampling. We recorded the general condition of the animals, their behavior, the intensity and nature of motor activity, coordination of movement, response to tactile, pain, sound and light stimuli, the frequency and depth of respiratory movements, the condition of the hair and skin, tail position and other indicators that may indicate on the toxic effects of the BPM composition. Take into account appetite and weight gain. Peripheral blood and urine were examined. Studies were carried out by conventional methods. After euthanasia, organs were taken for examination: liver, kidneys, heart, spleen. Histological preparations were stained with hematoxylin and eosin.
В эксперименте на животных использовали 10 самцов и 10 самок белых лабораторных крыс весом 58-64 г (по 5 животных в каждой группе). Самки и самцы содержались раздельно. Опытные животные получали препарат 6 раз в неделю с кормом по 0,5 г на группу (по 0,1 г на голову). Один раз в неделю производили забор крови у контрольных и опытных животных путем пункции сердца.In an animal experiment, 10 males and 10 female white laboratory rats weighing 58-64 g were used (5 animals in each group). Females and males were kept separately. Experimental animals received the drug 6 times a week with a feed of 0.5 g per group (0.1 g per head). Once a week, blood was drawn from control and experimental animals by heart puncture.
В течение всего периода наблюдения не было зафиксировано гибели крыс и не выявлено выраженных признаков интоксикации. Животные правильно реагировали на звуковые и световые раздражители, слизистые оболочки были обычной окраски. Состояние животных в опытных группах было идентичным состоянию в контрольных группах, кроме самцов опытной группы. У них наблюдалась большая двигательная активность и аппетит. Причем, эти отличия начали проявляться на третий день после введения в рацион добавки. Самцы опытной группы были очень подвижны, быстрее остальных съедали свой корм, меньше времени спали. По нашим наблюдениям, максимальная активность самцов проявилась на 10-й день приема кормовой добавки (животные очень подвижны, быстро съели весь корм, несколько раз опрокидывали тяжелую поилку, постоянно возились в клетке). В дальнейшем их активность снизилась, но оставалась несколько выше, чем у крыс других групп.During the entire observation period, death of rats was not recorded and no pronounced signs of intoxication were detected. Animals correctly reacted to sound and light stimuli, mucous membranes were of usual color. The condition of the animals in the experimental groups was identical to the state in the control groups, except for males of the experimental group. They had great motor activity and appetite. Moreover, these differences began to appear on the third day after the introduction of supplements into the diet. The males of the experimental group were very mobile, they ate their food faster than the rest, slept less time. According to our observations, the maximum activity of the males was manifested on the 10th day of taking the feed supplement (animals are very mobile, quickly ate the whole feed, tipped over a heavy drinker several times, constantly fiddling in the cage). Subsequently, their activity decreased, but remained slightly higher than in rats of other groups.
После проведения пункции все животные находились в угнетенном состоянии, не прикасались к воде и корму, лежали, сбившись в кучу. Однако, через 30 мин самцы опытной группы начинали проявлять прежнюю активность, принимать воду и пищу, играть друг с другом. Животные остальных групп восстанавливались примерно через 2 часа.After the puncture, all animals were in a depressed state, did not touch the water and feed, lay in a heap. However, after 30 minutes the males of the experimental group began to show the same activity, take water and food, play with each other. Animals of the remaining groups recovered after about 2 hours.
По физиологическому состоянию, функциям сердечно-сосудистой и дыхательной систем, прибавлении в весе различий не было. Фекалии были нормально сформированы, моча светлого цвета, прозрачная.There were no differences in physiological state, functions of the cardiovascular and respiratory systems, weight gain. The feces were normally formed, the urine was light in color, transparent.
Установлено, что гематологические показатели у подопытных крыс существенно не изменялись.It was found that the hematological parameters in experimental rats did not change significantly.
По окончании наблюдения животных вскрывали, проводили макроскопическое описание внутренних органов, определяли их массу и изучали морфологическую структуру тканей.At the end of the observation, the animals were opened, a macroscopic description of the internal organs was carried out, their mass was determined, and the morphological structure of the tissues was studied.
У грызунов опытных групп в сравнении с контрольными масса внутренних органов не претерпела значительных изменений (таблица 2).In rodents of the experimental groups, in comparison with the control, the mass of internal organs did not undergo significant changes (table 2).
Интегральные показатели хронической интоксикации (ИПХИ) животных опытных и контрольных групп примерно одинаковы, что свидетельствует об отсутствии патологических изменений органов, и указывает на отсутствие токсичности препарата БПМ (таблица 3).The integral indicators of chronic intoxication (IPCI) of animals from the experimental and control groups are approximately the same, which indicates the absence of pathological changes in organs, and indicates the absence of toxicity of the BPM preparation (table 3).
При осмотре внутренних органов существенных изменений не выявлено.When examining the internal organs, no significant changes were detected.
При гистологическом исследовании органов и тканей некробиотических и дистрофических изменений не выявлено ни у одного животного.A histological examination of organs and tissues of necrobiotic and dystrophic changes was not detected in any animal.
На основании проведенных токсикологических исследований сделано заключение о том, что композицию БПМ по параметрам острой токсичности можно отнести к 4 классу малоопасных соединений согласно ГОСТ 12.1.007-76, что допускает его применение в медицине, ветеринарии, растениеводстве, фармацевтической и пищевой промышленности.Based on the conducted toxicological studies, it was concluded that the BPM composition in terms of acute toxicity can be attributed to
Учитывая, что эффективность биологически активных добавок определяется не только химическим составом, но и способностью повышать естественную резистентность живого организма, были проведены опыты по изучению влияния супрамолекулярного соединения хитозан/янтарный ангидрид/арабиногалактан БПМ на факторы неспецифической резистентности.Considering that the effectiveness of biologically active additives is determined not only by the chemical composition, but also by the ability to increase the natural resistance of a living organism, experiments were conducted to study the effect of the supramolecular compound chitosan / succinic anhydride / arabinogalactan BPM on factors of non-specific resistance.
Под естественной резистентностью понимают способность организма противостоять неблагоприятному воздействию факторов внешней среды. Состояние естественной резистентности определяется неспецифическими защитными факторами организма, связанными с деятельностью гормональной, вегетативной и центральной нервной систем, с функцией биологических механизмов: клеточных, гуморальных, секреторных систем, обладающих многогранным воздействием и зависящих от возрастных и индивидуальных особенностей организма.By natural resistance is understood the ability of an organism to withstand the adverse effects of environmental factors. The state of natural resistance is determined by the nonspecific protective factors of the body associated with the activity of the hormonal, autonomic and central nervous systems, with the function of biological mechanisms: cellular, humoral, secretory systems that have a multifaceted effect and depend on age and individual characteristics of the body.
Фундаментальными исследованиями доказано, что иммуноглобулины, лизоцим, бетализин, гликопротеиды, пропердин, фагоцитарная и бактерицидная активность лейкоцитов являются факторами защиты организма. Наиболее значительным иммунологическим барьером всей лимфоидной системы макроорганизма является субэпителиальная ткань дыхательного и пищеварительного трактов (макро- и микрофаги).Basic research has shown that immunoglobulins, lysozyme, betalizine, glycoproteins, properdine, phagocytic and bactericidal activity of leukocytes are factors in protecting the body. The most significant immunological barrier of the entire lymphoid system of a macroorganism is the subepithelial tissue of the respiratory and digestive tracts (macro- and microphages).
Помимо специфического действия иммуноглобулины вместе с лизоцимом воздействуют на микробную клетку, усиливают фагоцитоз, обладают интерфероногенным свойством и бактериостатическим действием.In addition to the specific action, immunoglobulins together with lysozyme act on a microbial cell, enhance phagocytosis, have an interferonogenic property and bacteriostatic effect.
Лизоцим синтезируется лейкоцитами (гранулоцитами и моноцитами), присутствует во всех тканях животного организма. Он разрушает грамположительные и грамотрицательные микробные клетки, стимулирует образование нормальных и специфических антител, обеспечивает фагоцитарную способность зернистых гранулоцитов.Lysozyme is synthesized by leukocytes (granulocytes and monocytes), is present in all tissues of the animal body. It destroys gram-positive and gram-negative microbial cells, stimulates the formation of normal and specific antibodies, provides the phagocytic ability of granular granulocytes.
Изучение влияния БПМ на лизоцимную активность сыворотки крови было проведено на крысах.A study of the effect of BPM on the lysozyme activity of blood serum was conducted in rats.
Животные были разделены на 3 группы: I, II и III (контрольная); каждая группа размещалась в отдельной клетке. В каждой группе по 10 животных.Animals were divided into 3 groups: I, II and III (control); each group was housed in a separate cell. In each group of 10 animals.
Животным I и II опытных групп каждый день, в течение 30 дней, перед приемом пищи вводили исследуемый препарат с помощью зонда внутрижелудочно в указанной дозировках.The animals of the I and II experimental groups every day, for 30 days, before a meal was administered the study drug using a probe intragastrically in the indicated dosages.
Крысам I-ой опытной группы - образец 1 (концентрация 5%); животным II-ой опытной группы - Образец 2 (концентрация 10) в виде 1%-ного водного раствора соотношение 1:1). Одновременно контрольным животным вводили дистиллированную воду. Результаты опытов представлены в табл. 4.To rats of the I-th experimental group - sample 1 (concentration of 5%); animals of the II experimental group - Sample 2 (concentration 10) in the form of a 1% aqueous solution (1: 1 ratio). At the same time, distilled water was administered to control animals. The results of the experiments are presented in table. four.
Анализируя представленную таблицу необходимо отметить, что введение препаратов достоверно повышает уровень лизоцимной активности сыворотки крови у лабораторных животных в 2,9-3,2 раза.Analyzing the table, it should be noted that the introduction of drugs significantly increases the level of lysozyme activity of blood serum in laboratory animals by 2.9-3.2 times.
Таким образом, проведенные исследования подтвердили, что БПМ обладает высокой биологической активностью как самостоятельно, так и в комплексе с другими веществами. Разработанная биологически активная биополимерная матрица, включающая мас. %: сукцинат хитозана 3,0-5,0; янтарный ангидрид 2,0-4,0; арабипогалактан 15,0-20,0; дигирокверцетин 3-5 обладает широким спектром БАВ, имеет достаточно широкую область применения за счет высокой биодоступности, отсутствия побочных эффектов, что существенно расширяет арсенал применения биологически активных композиций. Ее существенное преимущество является и то, что производство АГ основано на использовании отходов лесоперерабатывающей промышленности (щепы лиственницы), ресурсы которой практически безграничны.Thus, studies have confirmed that BPM has high biological activity both independently and in combination with other substances. Developed biologically active biopolymer matrix, including wt. %: chitosan succinate 3.0-5.0; succinic anhydride 2.0-4.0; arabipogalactan 15.0-20.0; digiroquercetin 3-5 has a wide range of biologically active substances, has a fairly wide scope due to its high bioavailability, and the absence of side effects, which significantly expands the arsenal of the use of biologically active compositions. Its significant advantage is the fact that AG production is based on the use of waste from the wood processing industry (larch chips), the resources of which are practically unlimited.
Следует отметить, что производство хитозана основано на использовании отходов рыбодобывающей промышленности (панцири ракообразных), ресурсы которых также безграничны.It should be noted that the production of chitosan is based on the use of fishing industry waste (shellfish shells), whose resources are also unlimited.
Использованная литератураReferences
1. RU 2421215 Композиция с повышенной фармакологической активностью на основе - дигидрокверцетина и растительных полисахаридов - арабиногалактана (варианты). Заявл. 15.04.2010, опубл. 20.06. 2011.1. RU 2421215 Composition with increased pharmacological activity based on - dihydroquercetin and plant polysaccharides - arabinogalactan (options). Claim 04/15/2010, publ. 06/20. 2011.
2. Сунцова А.П., Метелева Е.С., Душкин А.В. Механохимическое получение и исследование водорастворимых композиций на основе флавоноидов - генистеина, дигидрокверцитина, рутина. Фундаментальные исследования, №11, 2014. С. 2174-2179.2. Suntsova A.P., Meteleva E.S., Dushkin A.V. Mechanochemical preparation and study of water-soluble compositions based on flavonoids - genistein, dihydroquercetin, rutin. Fundamental research, No. 11, 2014.S. 2174-2179.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018141734A RU2698455C1 (en) | 2018-11-26 | 2018-11-26 | Biopolymer matrix based on chitosan, arabinogalactan succinate and a method for production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018141734A RU2698455C1 (en) | 2018-11-26 | 2018-11-26 | Biopolymer matrix based on chitosan, arabinogalactan succinate and a method for production thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2698455C1 true RU2698455C1 (en) | 2019-08-27 |
Family
ID=67733846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018141734A RU2698455C1 (en) | 2018-11-26 | 2018-11-26 | Biopolymer matrix based on chitosan, arabinogalactan succinate and a method for production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2698455C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2797950C1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-06-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Means of chronic venous insufficiency treatment |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2421215C1 (en) * | 2010-04-15 | 2011-06-20 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Composition with higher pharmacological activity of dihydroquercetin and herbal polysaccharides (versions) |
| US8710027B2 (en) * | 2012-04-10 | 2014-04-29 | Flavitpure, Inc. | Method of using nutritional compounds dihydroquercetin (taxifolin) and arabinogalactan in combination with dihydroquercetin (taxifolin) to reduce and control cardiometabolic risk factors associated with metabolic syndrome and hypercholesterolemia |
| RU2533231C1 (en) * | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Владимир Сергеевич Остронков | Supramolecular complex, possessing anti-inflammatory and angioprotective activity and method of obtaining thereof |
| RU2560518C1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-08-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративноймедицины имени Е.Д. Гольдберга" (НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга) | Agent possessing lymphokinetic activity |
-
2018
- 2018-11-26 RU RU2018141734A patent/RU2698455C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2421215C1 (en) * | 2010-04-15 | 2011-06-20 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Composition with higher pharmacological activity of dihydroquercetin and herbal polysaccharides (versions) |
| US8710027B2 (en) * | 2012-04-10 | 2014-04-29 | Flavitpure, Inc. | Method of using nutritional compounds dihydroquercetin (taxifolin) and arabinogalactan in combination with dihydroquercetin (taxifolin) to reduce and control cardiometabolic risk factors associated with metabolic syndrome and hypercholesterolemia |
| RU2533231C1 (en) * | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Владимир Сергеевич Остронков | Supramolecular complex, possessing anti-inflammatory and angioprotective activity and method of obtaining thereof |
| RU2560518C1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-08-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративноймедицины имени Е.Д. Гольдберга" (НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга) | Agent possessing lymphokinetic activity |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2797950C1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-06-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Means of chronic venous insufficiency treatment |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| de Oliveira Pedro et al. | Self-assembled amphiphilic chitosan nanoparticles for quercetin delivery to breast cancer cells | |
| Praphakar et al. | A pH-sensitive guar gum-grafted-lysine-β-cyclodextrin drug carrier for the controlled release of 5-flourouracil into cancer cells | |
| Chen et al. | Chitosan/β-lactoglobulin core–shell nanoparticles as nutraceutical carriers | |
| Shen et al. | Quercetin/chitosan-graft-alpha lipoic acid micelles: A versatile antioxidant water dispersion with high stability | |
| Lin et al. | Corn protein hydrolysate as a novel nano-vehicle: Enhanced physicochemical stability and in vitro bioaccessibility of vitamin D3 | |
| Pool et al. | Polymeric nanoparticles as oral delivery systems for encapsulation and release of polyphenolic compounds: Impact on quercetin antioxidant activity & bioaccessibility | |
| JP6346561B2 (en) | N, N, N-trialkyl polymer, process for its preparation and use thereof | |
| EP1206251A1 (en) | Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using nanoparticles | |
| CN101775082A (en) | Amphoteric ion-based charge reversal chitosan derivative and application thereof in medicament | |
| Hu et al. | Synthesis and characterization of low-toxicity N-caprinoyl-N-trimethyl chitosan as self-assembled micelles carriers for osthole | |
| CA3020772A1 (en) | Anti-infective compositions comprising phytoglycogen nanoparticles | |
| Radha et al. | Dual therapeutic 5-fluorouracil and hesperidin loaded Chitosan nanocarrier system: understanding its synergism on anti-cancer activity | |
| Balde et al. | Crab (Charybdis natator) exoskeleton derived chitosan nanoparticles for the in vivo delivery of poorly water-soluble drug: ibuprofen | |
| Wu et al. | Calcium phosphate coated core-shell protein nanocarriers: Robust stability, controlled release and enhanced anticancer activity for curcumin delivery | |
| KR20070078196A (en) | Hydrophilic Chitosan Oligosaccharide Nanoparticles Containing an Anticancer Agent and Hydrophobic Bile Acids | |
| CN114225046A (en) | Antibacterial/healing-promoting dual-drug delivery system, pharmaceutical composition and preparation method and application thereof | |
| RU2698455C1 (en) | Biopolymer matrix based on chitosan, arabinogalactan succinate and a method for production thereof | |
| KR100882611B1 (en) | Low molecular weight water soluble chitosan nanoparticles for gene delivery with a polycarboxylic acid as a target ligand and a method of preparing the same | |
| Zhou et al. | The construction of yeast β-glucan coated-edible dock protein nanomicelles for the encapsulation and sustained release of apigenin | |
| Sivasankaran et al. | Synthesis and Anticancer Activity Evaluation of Self-assembled Curcumin Loaded Gelatin− Oleic acid–Carboxymethyl Chitosan Nanoparticles on MCF-7 cells | |
| CN116139294B (en) | L-glutamine-zein-naringenin nanoparticles and applications thereof | |
| Chen et al. | Chondroitin sulfate micro granules embedded with oligochitosan-calcium complexes for potential osteoporosis prevention | |
| JPS62209100A (en) | Iron derivatives of globin and acetylglobin with properties useful to living organisms, their preparation methods and pharmaceutical formulations | |
| Yusan et al. | Isolation and Characterization of Chitosan Nanoparticles From Crab Shell Waste (Portunus Pelagicus) | |
| Balde et al. | Extraction of squilla (Harpiosquilla annandalei) shell derived chitosan and its nanocarrier efficiency for sustained protein delivery |