RU2697580C1 - Новый цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных - Google Patents
Новый цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2697580C1 RU2697580C1 RU2018130491A RU2018130491A RU2697580C1 RU 2697580 C1 RU2697580 C1 RU 2697580C1 RU 2018130491 A RU2018130491 A RU 2018130491A RU 2018130491 A RU2018130491 A RU 2018130491A RU 2697580 C1 RU2697580 C1 RU 2697580C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gamma
- glutamylhistamine
- zinc
- compound
- cells
- Prior art date
Links
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 40
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 5
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 title 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 108010081484 glutaminyl-peptide cyclotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102000003642 glutaminyl-peptide cyclotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 41
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 33
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 claims description 14
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 5
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 5
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229960002037 methylprednisolone aceponate Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940111630 tea tree oil Drugs 0.000 description 4
- 239000010677 tea tree oil Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 3
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 3
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 3
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 3
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N methylprednisolone aceponate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N 0.000 description 3
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 3
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 108700013048 CCL2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 2
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 2
- 229940123320 Cyclase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 2
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000585315 Homo sapiens Glutaminyl-peptide cyclotransferase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Natural products NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 2
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940043810 zinc pyrithione Drugs 0.000 description 2
- PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N zinc;1-oxidopyridine-2-thione Chemical compound [Zn+2].[O-]N1C=CC=CC1=S.[O-]N1C=CC=CC1=S PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FZQXMGLQANXZRP-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-imidazol-1-ylpropyl)thiourea Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC(=S)NCCCN1C=NC=C1 FZQXMGLQANXZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100029846 Glutaminyl-peptide cyclotransferase Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SCBLXQAXDOWFIH-ZDUSSCGKSA-N L-glutamine 2-naphthylamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)=CC=C21 SCBLXQAXDOWFIH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940020485 elidel Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039029 glutamyl-histamine Proteins 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/315—Zinc compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому цинковому комплексу гамма-L-глутамилгистамина формулы
Также предложены способ получения и применение указанного цинкового комплекса и фармацевтическая композиция, содержащая комплекс. Предложенный цинковый комплекс по изобретению способствует восстановлению барьерной функции эпителиальной ткани, подавляет аберрантную активность клеток иммунной системы и способен ингибировать глутаминилциклазу. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 4 пр.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к новому цинковому комплексу гамма-L-глутамилгистамина, восстанавливающему барьерные функции эпителиальной ткани и подавляющему аберрантную активность клеток иммунной системы. Настоящее изобретение также относится получению и применению указанного цинкового комплекса для терапии атопического дерматита и других заболеваний, ассоциированных с нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и развитием аберрантного воспалительного ответа.
Уровень техники
Эпителиальный барьер играет важнейшую роль в организме человека и животных. Эпителиальный барьер предотвращает проникновение различных субстанций, аллергенов и бактерий во внутреннюю среду организма. Нарушение барьерных функций эпителиальной ткани вносит существенный вклад в патогенез целого ряда заболеваний, таких как: воспалительные заболевания полости рта (стоматит, гингивит, фарингит т.д.), заболевания желудочно-кишечного тракта (колиты, энтериты, кишечная аутоинтоксикация, синдром раздраженного кишечника, синдром нарушенного всасывания, рецидивирующая диарея и др.), аллергические заболевания (аллергический ринит, бронхиальная астма, атопический дерматит и др.) [Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2015; 10(2):84-97; Current Pediatrics. 2013; 12 (2): 12-19; Bulletin of Siberian Medicine. 2017; 16 (2) 32-46]. Учитывая ключевую роль барьерных функций эпителиальной ткани в развитии воспалительных и аллергических заболеваний, стратегия, направленная на восстановления барьерных функций эпителиальной ткани, является первой линией терапии многих патологических состояний человека. В частности, ведущее значение в терапии атопического дерматита занимает наружная терапия, целью которой является восстановление поврежденного эпителия, улучшение барьерных функций кожи, гидратация кожных покровов, а также профилактика и устранение вторичного инфицирования [Pediatrics. 2014 Dec;134(6):e1735-44].
Цинк является одним из ключевых микроэлементов, обеспечивающих сохранение барьерных функций кожи, а его противовоспалительные, антиоксидантные и антибактериальные свойства делают его одним из самых применяемых микроэлементов в дерматологии [FEMS Microbiol Lett. 2008 Feb; 279(1):71-76]. Цинк является неотъемлемым компонентом матриксных металлопротеиназ, контролирующих ремоделирование эпителия и играет ключевую роль в росте эпителиальных клеток, заживлении ран и сохранении барьерных функций кожи [Front Biosci (Landmark Ed). 2017 Mar 1; 22:1469-1492]. В недавних исследованиях было показано, что выраженность симптомов атопического дерматита отрицательно коррелирует с концентрацией цинка в эритроцитах пациентов [Postepy Dermatol Alergol. 2016 Oct; 33(5):349-352]. Более того, использование соединений цинка приводит к снижению выраженности симптоматики атопического дерматита в доклинических и клинических исследованиях [Biol Trace Elem Res. 2017 Sep;179(1):110-116; Clin Cosmet Investig Dermatol. 2013 May 6;6:115-21; Acta Derm Venereol. 2014 Sep;94(5):558-62]. В моделях атопического дерматита на животных было показано, что применение соединений цинка восстанавливает толщину эпителиальных тканей и снижает выраженность локального воспаления кожных покровов [Dermatol Ther. 2018 Jul 17:e12659].
Необходимо отметить, что нарушение барьерных функций эпителиальной ткани во многих случаях ассоциировано с развитием аберрантного воспалительного ответа, который, в свою очередь, индуцирует дальнейшее разрушение клеток и деградацию барьерных функций эпителия. Так например, у пациентов с атопическим дерматитом нарушение барьерных функций кожи приводит к ее колонизации условно-патогенными бактериями, в том числе S. Aureus [Br J Dermatol. 1998 Dec; 139 Suppl 53:13-6]. Бактериальное обсеменение кожи условно-патогенными микроорганизмами, приводит к развитию избыточной воспалительной реакции и аберрантного хемотаксиса клеток иммунной системы (преимущественно лимфоцитов, эозинофилов, дендритных и тучных клеток), продуцирующих провоспалительные цитокины. Провоспалительные цитокины и активные формы кислорода, секретируемые клетками иммунной системы, индуцируют дальнейшую деградацию барьерных функций кожи и образование самоподдерживающейся положительной обратной связи, обеспечивающей переход заболевания в хроническую фазу [J. Clin. Diagn. Res. 2013 Dec; 7(12):2683-2685]. Таким образом, подавление аберрантной активности клеток иммунной системы за счет ингибирования их хемотаксиса, может быть крайне востребовано для терапии атопического дерматита, а также других заболеваний человека и животных.
Хемокины семейства CCL (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), являются мощными факторами хемотаксиса моноцитов, макрофагов, эозинофилов, Т-лимфоцитов и дендритных клеток в организме млекопитающих [Biochem. J. 2012 Mar 1; 442(2):403-12; Postepy Dermatol. Alergol. 2014 May;31(2):84-91]. Члены семейства CCL (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), фракталкин, а также ряд других гормонов и секретируемых белков, содержат остаток пироглутаминовой кислоты (pE), роль которого заключается в защите от деградации аминопептидазами [Chem Immunol. 1999;72:42-56; Biochemistry. 1999 Oct 5;38(40):13013-25]. Пироглутаминирование N-концевого остатка катализируется ферментом глутаминилциклазой (QPCT или QC) [J Biol Chem. 2003 Dec 12;278(50):49773-9; J Mol Biol. 2008 Jun 20;379(5):966-80]. В ходе экспериментальных исследований было показано, что ингибирование глутаминилциклаз приводит к резкому снижению хемоаттракторной активности непироглутаминированных форм хемокинов CCL2, CCL7, CCL8 и CCL13 [Biochem. J. (2012) 442, 403-412) и фракталкина (Biosci Rep. 2017 Aug 23;37(4)]. Таким образом, пироглутаминирование хемокинов семейства CCL, является необходимым этапом CCL-опосредованного хемотаксиса клеток иммунной системы, а стратегия, направленная на ингибирование глутаминилциклазы, является возможной стратегией модулирования аберрантного воспалительного ответа и снижения активности клеток иммунной системы.
К настоящему времени в литературе не описаны цинковые комплексы ингибиторов глутаминилциклазы, а также их получение и терапевтическое применение. В то же время, известны ингибиторы глутаминилциклазы, включающие сульфолипиды [WO 2017/046256, опубл. 23.03.2017, HOCHSCHULE ANHALT, DE], производные флаваноидов [Bioorg Med Chem. 2016 May 15;24(10):2280-6], производные, пиридина [US 2015/0291632, опубл. 15.10.2015, Dow AgroSciences LLC, US] и некоторые малые молекулы, описанные в недавних работах [J. Med. Chem. 2017 Mar 23; 60(6):2573-2590; WO 2014/193974, US 2015/0291557]. Также ингибиторы глутаминилциклазы описаны в публикациях компании Probiodrug Aktiengesellschaft [J. Biol. Chem. 2003 Dec 12;278(50):49773-9]. В данной работе описаны ингибиторы глутаминилциклазы на основе производных имидазола. Однако в работах компании Probiodrug Aktiengesellschaft не описаны цинковые комплексы ингибиторов глутаминилциклазы, а в структурах соединений, опубликованных компанией Probiodrug Aktiengesellschaft, имидазол содержит алифатический заместитель по одному из атомов азота. Введение алифатического заместителя снижает метаболическую стабильность соединений. Кроме того, введение алифатического заместителя увеличивает гидрофобность соединений и повышает системную биодоступность соединений, что по-видимому, излишне для терапии атопического дерматита и других заболеваний, ассоциированных с нарушением барьерных функций эпителиальной ткани.
На сегодняшний день не известно ни одного лекарственного средства на основе цинкового комплекса ингибитора глутаминилциклазы, который бы применяли в терапии атопического дерматита или других заболеваний, связанных с нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и/или аберрантной активностью клеток иммунной системы, поэтому сохраняется потребность в создании и внедрении в терапервтическое применение новых эффективных лекарственных средств на основе цинковых комплексов ингибиторов глутаминилциклазы.
Задачей настоящего изобретения является разработка нового эффективного химического соединения, обладающего эффективностью в восстановлении барьерных функций эпителиальной ткани и ингибировании фермента глутаминилциклазы в терапии атопического дерматита или других заболеваний связанных с нарушением барьерных функций эпителия и аберрантной активностью клеток иммунной системы.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, эффективного для лечения заболеваний, связанных с нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и аберрантной активностью клеток иммунной системы, в особенности атопического дерматита, а также прочих заболеваний.
Техническим результатом данного изобретения является предоставление нового химического соединения, эффективного для лечения атопического дерматита, а также других заболеваний, связанных с нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и/или аберрантной активностью клеток иммунной системы.
Указанный технический результат достигается путем предоставления соединения цинкового комплекса гамма-L-глутамилгистамина (соотношение металл:лиганд=1:1).
Основываясь на проведенных исследованиях, которые подробно описаны в настоящем описании, Заявитель предполагает, что структуру полученного комплекса можно описать следующей структурной формулой:
Указанный цинковый комплекс (Соединение 1) или его гидрат, сольват, или фармацевтически приемлемая соль, является эффективным для лечения атопического дерматита, а так же других заболеваний, связанных с нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и аберрантной активностью клеток иммунной системы.
Еще одним техническим результатом настоящего изобретения является применения полученного цинкового комплекса гамма-L-глутамилгистамина (Соединения 1) или его гидрата/сольвата для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения атопического дерматита, а так же других заболеваний, связанных с нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и аберрантной активностью клеток иммунной системы
Еще одним техническим результатом настоящего изобретения является применение нового цинкового комплекса гамма-L-глутамилгистамина или его гидрата, сольвата, или фармацевтичесски приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с аберрантной активностью клеток иммунной системы, в частности с аберрантным хемотаксисом клеток иммунной системы.
Кроме того, изобретение предусматривает фармацевтические композиции для предупреждения и/или лечения атопического дерматита, а так же других заболеваний связанных с нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и аберрантной активностью клеток иммунной системы и характеризующиеся тем, что они содержит эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах воплощениях изобретения вспомогательное вещество представляет собой фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
Изобретение также включает способ предупреждения и/или лечения атопического дерматита, а так же других расстройств связанных с нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и аберрантной активностью клеток иммунной системы в организме, включающий введение в указанный организм фармацевтической композиции по изобретению. В частных случаях воплощения изобретения организм представляет собой человека или животного.
Цинковые комплексы гамма-L-глутамилгистамина не описаны в уровне техники, однако известен псевдопептид гамма-L-глутамилгистамина, который был впервые выделен в следовых количествах из нервных тканей крысы и моллюска [J. Neurochem. -1976. -vol. 27. -pp. 1461-1463; J. Neurochemistry. -1977. -vol. 29. -pp. 633-638.]. Получениесамого гамма-L-глутамилгистамина описано в патенте на изобретение RU2141968, опубл. 27.11.1999. Использование крема на основе гамма-L-глутамилгистамина описано в патенте на изобретение RU 2233152, опубл. 27.07.2004.
Краткое описание фигур
Фиг. 1. ИК-спектр образца псевдопептида гамма-L-глутамилгистамина (лиганда)
Фиг. 2. ИК-спектр образца продукта, полученного в результате смешивания раствора хлорида цинка и гамма-L-глутамилгистамина по примеру 1.
Фиг. 3. ИК-спектробразца цинкового комплекса гамма-L-глутамилгистамина по примеру 2.
Фиг. 4. Спектр ядерного магнитного резонанса 1H образца цинкового комплекса гамма-L-глутамилгистамина по примеру 2
Фиг. 5. Фармакологическое действие крема, содержащего Соединение 1 (0.01%) на поражение кожи в модели атопического дерматита у мышей по данным гистологического анализа.
Фиг. 6. Гистологические срезы кожи пораженного уха мышей в модели атопического дерматита.
Подробное раскрытие изобретения
Как указано выше,цинковый комплекс гамма-L-глутамилгистамина не был ранее описан в литературе, однако известен псевдопептид гамма-L-глутамилгистамин, который был впервые выделен в следовых количествах из нервных тканей крысы и моллюска [J. Neurochem. -1976. -vol. 27. -pp. 1461-1463; J. Neurochemistry. -1977. -vol. 29. -pp. 633-638]. Получение гамма-L-глутамилгистамина также описано в патенте за изобретение RU 2141968. В указанных работах описан гамма-L-глутамилгистамин, которые представляет собой псевдопептид, обладающий антиоксидантным, антирадикальным, липидрегулирующим, гипогликемическим, антиастматическим, противовирусным, антибактериальным, противоопухолевым, противовоспалительным, антиметастатическим, адаптогенным действием, а также способностью модулировать метаболизм арахидоновой кислоты, предупреждать проявления сахарного диабета, ожирения, ишемической болезни, стрессовых состояний, гепатита, цирроза, токсических поражений печени, алкоголизма, радиационных поражений, геронтологических изменений.
В то же время в указанных работах не приведены какие-либо данные о цинковых комплексах гамма-L-глутамилгистамина, методах их получения и исследования их биологической активности. При этом, необходимо отметить, что цинковый комплекс гамма-L-глутамилгистамина не может быть получен путем простого смешения солей цинка и гамма-L-глутамилгистамина, поскольку в данных условиях образуется смесь солей цинка и свободного гамма-L-глутамилгистамина.
Заявитель в ходе создания настоящего изобретения разработал способ получения устойчивого цинкового комплекса гамма-L-глутамилгистамина с соотношением металл/лиганд 1/1, или его гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли (cоединения 1).
В предпочтительном варианте способ получения цинкового комплекса гамма-L-глутамилгистамина включает перемешивание смеси ацетата цинка и гамма-L-глутамилгистамина в растворителе, в частности, в метаноле, выделение осадка продукта и сушку полученного продукта, который представляет собой цинковый комплекс гамма-L-глутамилгистамина с соотношением металл/лиганд 1/1.При этом перемешивание смеси осуществляют при температура от 15 до 40 градусов Цельсия.
В ходе исследований специфической фармакологической активности полученного заявителем цинкового комплекса гамма-L-глутамилгистамина (Соединения 1) в модели атопического дерматита было показано, что Соединение 1 обладает существенно большей терапевтической активностью, в сравнении со свободным лигандом гамма-L-глутамилгистамином. Нанесение на кожу соединения I (крем 0,01 мас.%) снижало до уровня интактных животных приток клеток воспаления (моноцитов, дендритных клеток, эозинофилов и нейтрофилов) в эпидермис и дерму кожи, а также другие микроскопические проявления атопического дерматита. Таким образом, показано, что Соединение 1 влияет на хемотаксис клеток иммунной системы. Снижение притока клеток иммунной системы может применяться в терапии целого ряда заболеваний связанных с аберрантной активностью клеток иммунной системы.
Исследования Заявителя показали, что наблюдаемый терапевтический эффект Соединения 1 связан со способностью данного соединения ингибировать активность глутаминилциклазы.
Таким образом, Соединение 1 (цинковый комплекс гамма-L-глутамилгистамина с соотношением металл/лиганд 1/1) является новым химическим соединением, применимым для терапии атопического дерматита и других заболеваний, обусловленных нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и аберрантной активностью клеток иммунной системы.
Термины и определения
Термин «Соединение I» относится к цинковому комплексу гамма-L-глутамилгистамина в соотношении метал:лиганд 1:1.
В частности, данный комплекс представлен структурной формулой:
Термин «С», когда он используется со ссылкой на температуру, означает стоградусную шкалу или температурную шкалу Цельсия.
Термин «IC 50 » означает концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается полумаксимальное ингибирование фермента.
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.
Термин «аберрантная активность» клеток иммунной системы в настоящем документе означает активность, существенно отличающуюся от базового уровня активности клеток иммунной системы в организме при отсутствии патологии. Аберрантная активность может быть вызвана избыточным притоком клеток иммунной системы к органу или ткани, нарушением процессов, приводящих к активации клеток иммунной системы, дерегулированием процессов связанных с гибелью клеток иммунной системы, а также другими факторами.
Термин «вспомогательное вещество» означает любое фармацевтически приемлемое вещество неорганического или органического происхождения, входящее в состав лекарственного препарата или используемое в процессе производства, изготовления лекарственного препарата для придания ему необходимых физико-химических свойств.
Термин «глутаминилциклаза» означает фермент аминоацилтрансферазу, участвующую в преобразовании N-концевой глутамина в пироглутамин в различных пептидных субстратах. Образование N-концевого пироглутамата защищает биологически активные пептиды, гормоны и хемокины (например, тиреотропин-высвобождающий гормон, β-хемокиновый лиганд-2) от деградации экзопептидазами и в некоторых случаях может увеличивать аффинность лигандов к их рецепторам.
Термин «хемотаксис» означает направленное движение клеток в ответ на химический раздражитель. В основе хемотаксиса лежит способность клетки отвечать на градиент концентрации хемотаксического медиатора. Хемотаксис является тем процессом, благодаря которому клетки иммунной системы покидают сосудистое русло и мигрируют в поврежденную ткань. Ведущую роль в хемотаксисе играют хемотаксические вещества (хемоатрактанты). Одним из наиболее мощных хемоатрактантов для моноцитов и макрофагов является хемокин CCL2.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Соединение I, являющееся предметом данного изобретения, перспективно для лечения заболеваний, связанных с нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и аберрантной активностью клеток иммунной системы, в особенности заболеваний, связанных с аберрантным хемотаксисом клеток иммунной системы, предпочтительно терапии атопического дерматита. В некоторых частных вариантах соединения по изобретению могут быть использованы для лечения других заболеваний, обусловленных нарушением барьерных функций эпителиальной ткани и аберрантной активностью клеток иммунной системы.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения (предпочтителен топический путь введения), эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных местно и т.п.
Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, дозу каждого из компонентов комбинированной терапии вводят в течение требуемого периода лечения. Активные ангредиенты, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение по изобретению (или пролекарственную форму или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не влияют на фармакологическую активность этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединения по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно, хлоргидраты и ацетаты.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединение данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, скользящие материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые скользящие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм местно.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.
Для обеспечения топического введения используются мази, крема и суспензии, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Примеры фармацевтических композиций
Вещество, описанные в данном изобретении, может быть использовано для профилактики и/или лечения болезней человека, или животных в виде следующих составов:
Мазь мл
Активный ингредиент 40 мг
Этанол 300 мкл
Вода 300 мкл
1-додецилазациклогептанон 50 мкл
Пропиленгликоль до 1 мл
Крем I мас.%
Активный ингредиент 0,005-0,5
Масляный компонент 10,0-15,0
Стеарин косметический 2,0-3,0
Эмульгатор 1,0-3,0
Эмульсионный воск 1,0-3,0
Триэтаноламин 0,1-0,6
Витамин А 0,003-0,05
Глицерин дистиллированный 2,0-3,0
Антиоксидант 0,05-0,075
Консервант 0,15-0,25
Масло чайного дерева 0,3-0,5
Вода очищенная питьевая до 100%
Крем II мас.%
Активный ингредиент 0,01
Масло растительное 15,0
Стеарин косметический 0,75
Эмульгатор ПГ-3 2,25
Эмульсионный воск 2,25
Триэтаноламин 0,1
Витамин А 0,028
Сорбитол 2,0-3,0
Витамин Е 1,5
Мономульс 90-018 0,75
Нипазол 0,2
Нипагин 0,3
Масло чайного дерева 0,3-0,5
Вода очищенная питьевая до 100%
Крем III мас.%
Активный ингредиент 0,1
Масло растительное 15,0
Стеарин косметический 0,75
Эмульгатор ПГ-3 2,25
Эмульсионный воск 2,25
Триэтаноламин 0,1
Витамин А 0,028
Сорбитол 2,0-3,0
Витамин Е 1,5
Мономульс 90-018 0,75
Нипазол 0,2
Нипагин 0,3
Масло чайного дерева 0,3-0,5
Вода очищенная питьевая до 100%
Крем IV мас.%
Активный ингредиент 0,3
Масло растительное 15,0
Стеарин косметический 0,75
Эмульгатор ПГ-3 2,25
Эмульсионный воск 2,25
Триэтаноламин 0,1
Витамин А 0,028
Сорбитол 2,0-3,0
Витамин Е 1,5
Мономульс 90-018 0,75
Нипазол 0,2
Нипагин 0,3
Масло чайного дерева 0,3-0,5
Вода очищенная питьевая до 100%
В случае использования крема, предпочтительным масляным компонентом является масло растительное, минеральное или их смесь. Растительным маслом может быть оливковое, подсолнечное масло или их смесь. Минеральным маслом может быть вазелиновое масло. В качестве эмульгатора могут использоваться полиэфиры ненасыщенных жирных кислот с глицерином (эмульгатор ПГ-3). Витамин А может присутствовать в виде ретинола пальмитата. Предпочтительным антиоксидантом является токоферола ацетат, а консервантом - по меньшей мере один низший алкиловый эфир параоксибензойной кислоты, например метиловый или пропиловый эфиры.
Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками.
Применение Соединения I в комбинированной терапии
Несмотря на то, что Соединение I по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного ингредиента, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, в частности, другой агент может представлять собой антибиотик, НПВС (нестероидное противовоспалительное средство) или другое противовоспалительное средство, глюкокортикостероид, ингибитор кальциневрина, антигистаминный препарат, мембраностабилизирующий препарат, иммуннотропное средство и т.д. При совместном приеме терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединения данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами, означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной мазе, креме, таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, также как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.
Таким образом, введение соединения по данномуизобретению может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных, цитостатических и цитотоксических препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарственных средств.
Если лекарственная форма представляет собой дозированную форму, такая комбинация использует соединение данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение I по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.
Примеры
Пример 1 (не по изобретению). смешивание хлорида цинка с гамма-L-глутамилгистамином
Данный пример доказывает, что цинковый комплекс гамма-L-глутамилгистамина не может быть получен путем простого смешения солей цинка и гамма-L-глутамилгистамина поскольку в данных условиях образуется смесь солей цинка и свободного гамма-L-глутамилгистамина. Так например при смешении водного раствора хлорида цинка с гамма-L-глутамилгистамином в соотношении 1:2 и высаживанием образовавшегося продукта добавлением водного аммиака (до слабощелочной реакции среды) приводит к образованию белого кристаллического вещества. Данные элементного анализа (см. Таблицу 1), хоть и близки к расчетным значениям для комплексного соединения, однако не могут рассматриваться в качестве свидетельства образования комплексов. Заниженное содержание углерода и азота в образцах свидетельствует о вероятном образовании гидроксида цинка, который частично теряет воду в процессе проведения анализа, что и приводит к заниженным значениям прочих элементов. Повторный элементный анализ комплексов после дополнительной промывки холодной водой приводит к еще большему завышению количества водорода в образцах.
Таблица 1 - Данные элементного анализа образца выделенного из реакции хлорида цинка с гамма-L-глутамилгистамином
| C | H | N | |
| Найдено (до обработки водой) | 40.12 | 5.81 | 18.61 |
| Найдено (после обработки водой) | 39.62 | 5.99 | 18.03 |
| Вычислено | 44.17 | 5.56 | 20.60 |
Далее, согласно данным ИК-спектроскопии, ИК-спектры исходного гамма-L-глутамилгистамина и продукта смешивания совпадают (см. Фиг. 1 и 2). Отсутствие сдвигов и совпадение относительной интенсивности полос поглощения С=О, -ОН и -NH групп свидетельствует о том, что при смешивании хлорида цинка и гамма-L-глутамилгистамина был выделен исходный гамма-L-глутамилгистамин, а цинк выделяется в форме неорганического соединения.
Пример 2. Получение цинкового комплекса по изобретению
Заявителем в ходе дальнейших исследований была разработана методика получения цинкового комплекса гамма-L-глутамилгистамина, включающая использование водного ацетата цинка.
2,20 г (0,01 моль) Zn(CH3COO)2*2H2O растворяют в 20 мл метанола и приливают по каплям, при интенсивном перемешивании к раствору 2,40 г (0,01 моль) гамма-L-глутамилгистамина и 1,08 г (0,02 моль) свежеприготовленного метилата натрия в 50 мл метанола при комнатной температуре. После того, как приблизительно половина объема раствора ацетата цинка добавлена, наблюдают образование белого осадка. После прибавления всего раствора ацетата цинка перемешивание продолжают около 4 часов, продукт отфильтровывают, промывают водой (4×10 мл) и сушат в вакууме при 65°С до постоянной массы. Выход 2.67 г (88%).
По данным элементного анализа, выполненным для двух синтезированных образцов, полученных в результате двух независимых экспериментов осуществления реакции ацетата цинка с гамма-L-глутамилгистамином с мольным соотношением гамма-L-глутамилгистамин/цинк - 1/1 (см. Таблицу 2)
Таблица 2 - Данные элементного анализа образца, выделенного из реакционной смеси ацетата цинка с гамма-L-глутамилгистамином
| C | H | N | |
| Найдено1 | 39.17 | 4.73 | 18.02 |
| Найдено2 | 37.26 | 4.80 | 18.110 |
| Вычислено | 39.56 | 4.65 | 18.45 |
Для подтверждения состава комплекса и полученного соотношения металл/лиганд было проведено комплексонометрическое титрование цинка. Для определения содержания цинка была проведена минерализация продукта: навеску продукта массой ~70мг нагревали с пятикратным количеством концентрированной серной кислоты до полного обугливания образца. Затем к остатку добавляли ~1,5 мл 30 об.% перекиси водорода и кипятили в течение ~10 минут. Остаток перенесли в коническую колбу объемом 25 мл добавили ~10 мл аммиачной буферной смеси (рН=10) и небольшое количество сухого индикатора эриохрома черного Т. Содержимое колбы тщательно перемешивали до полного растворения индикатора и образования раствора малинового цвета. Пробу титровали 0,02 М раствором ЭДТА до перехода малиновой окраски через фиолетовую в ярко-синюю. В результате было показано, что содержание цинка в полученном продукте составляет 21,5%, что согласуется с теоретически рассчитанным значением (21,1%) советующем цинковому комплексу, имеющему соотношение металл:лиганд 1:1.
В ИК-спектре продукта (см. Фиг. 3) наблюдается две сильных полосы карбонильной группы: 1616 см-1 и 1646 см-1. При этом, структура и частоты поглощения существенно отличаются от таковых в спектре свободного гамма-L-глутамилгистамина (см. фиг. 1) При этом за счет координации с цинком полоса карбоксильной группы смещается в сторону более высоких частот. Так же, в ИК-спектре продукта возникает интенсивная полоса поглощения при 3276 см-1, отсутствующая в спектре гамма-L-глутамилгистамина. Ее можно отнести к колебаниям N-H связи в амидном фрагменте, либо N-H связи системы имидазола. Кроме того, в ИК-спектрах продукта, по сравнению со спектром гамма-L-глутамилгистамина, имеются множественные изменения в областях «отпечатков пальцев» и колебаний С-Н связей, указывающие на отсутствие свободного гамма-L-глутамилгистамина в образце.
Полученный продукт нерастворим в растворителях, используемых для регистрации спектров ЯМР.
В качестве примера, на фиг.4 приведен ЯМР-спектр в D2O, зарегистрированный на приборе Bruker DRX500,13400, с рабочей частотой 500,13 МГц, в растворителе ДМСО-d6.
Он в основном, содержит остаточный сигнал недейтерированного растворителя, и малоинтенсивные сигналы, соответствующие исходному гамма-L-глутамилгистамину.
Это свидетельствует не только об отсутствии примесей, но и о незначительной диссоциации полученного продукта в водных суспензиях.
Характеристика биологической активности комплекса соединения 1 по изобретению
Биологическая активность Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, была изучена в различных in vitro и in vivo экспериментах. В частности, при изучении активности Соединения 1 в in vivo модели атопического дерматита было показано ингибирующее действие Соединения 1 на хемотаксис клеток иммунной системы. Исследования биологической активности Соединения 1 in vitro, позволили установить, что Соединение 1 является ингибитором фермента глутаминилциклазы и, таким образом, действие Соединения 1 на хемотаксис клеток иммунной системы может быть опосредованно ингибированием активности глутаминилциклазы.
Пример 3. Исследование влияния Соединения 1 на ферментативную активность глутаминилциклазы человека
in vitro
.
В ходе исследований влияния Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, на ферментативную активность глутаминилциклазы in vitro впервые было обнаружено прямое ингибирующее действие Соединения 1 на рекомбинантную внутриклеточную глутаминилциклазу человека.
Активность глутаминилциклазы при различных концентрациях Соединения 1 изучалась при 25°C с использованием флуоресцентного субстрата L-глутаминил 2-нафтиламида (Gln-bNA) [Anal Biochem. 2002 Apr 1;303(1):49-56]. Реакционная смесь объемом 100 мкл содержала 50 мкМоль флуорогенного субстрата; ~0,2 единицы пироглутаминил аминопептидазы человека (1 единица определяется как количество, гидролизующее 1 микромоль pGlu-bNA в минуту), и аликвоту рекомбинантной внутриклеточной глутаминилциклазы человека (gQC) в 50 микромоль трисаминометан-HCl и 5% глицерине, pH 8,0. Реакцию инициировали добавлением к реакционной смеси аликвоты глутаминилциклазы, инкубированной с Соединением 1 в течение 5 минут.
Дальнейшее протекание реакции отслеживали спектрофотометрически (длина волны возбуждения и эмиссии составляли 320 и 410 нм). Ферментативную активность определяли по количеству выделившегося 2-нафтиламида (bNA), рассчитанному по калибровочной кривой. Значения IC50 рассчитывали с помощью нелинейной регрессии кривой ʺконцентрация ингибитораʺ-ʺферментативная активностьʺ. В качестве вещества сравнения использовали известный ингибитор глутаминилциклаз -- соединение PBD150 [J Med Chem. 2006 Jan 26;49(2):664-77].
В результате эксперимента было установлено, что Соединение 1 ингибирует активность глутаминилциклазы с IC50=26 мкМ.
Пример 4. Исследование активности Соединения 1 на модели атопического дерматита у мышей
Методика эксперимента. Исследование активности Соединения 1 на модели атопического дерматита было проведено с помощью стандартной методики [Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. 2012. Article ID 545497, 9 pages]. В экспериментальную группу были отобраны животные без признаков отклонений внешнего вида, таким образом, чтобы индивидуальное значение массы отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на ±20%.
На 0 и 12 сутки эксперимента мышам-самцам линии balb/c на предварительно выбритые участки спины наносили 100 мкл 2% раствора 1-хлор-2,4-динитробензола (ДНХБ) в этаноле с целью сенсибилизации организма. На 17 сутки на правое «опытное» ухо животным наносили 20 мкл 2% спиртового раствора ДНХБ дважды с интервалом 1 час. Крем Соединения 1 с содержанием действующего вещества 0,01 мас.% наносили накожно, на правое "опытное" ухо, дважды: через 1 и через 13 ч после последнего нанесения ДНХБ на ухо. В качестве препаратов сравнения использовали метилпреднизолона ацепонат (0,1% мазь для наружного применения), пиритион цинка (0,2% крем для наружного применения), пимекролимус (1% крем для наружного применения) и крем для наружного применения с содержанием гамма-L-глутамилгистамина 0,01%. На 18 сутки проводили эвтаназию животных и гистологический анализ пораженного уха. Гистологические срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилин-эозином. Оценку микроскопических изменений проявлений дерматита проводили по следующей шкале:
1) Акантоз - утолщение эпидермиса и эпителия с удлинением межсосочковых отростков:
0 баллов - отсутствие патологии;
0,5 баллов - патология есть, но очень слабо выражена;
1 балл - умеренно выраженная патология;
2 балла - выраженная патология.
2) Гиперкератоз - это патологическое состояние кожи невоспалительного характера, характеризующееся значительным утолщением рогового слоя или задержкой его нормального отторжения:
0 баллов - отсутствие патологии;
0,5 баллов - патология есть, но очень слабо выражена;
1 балл - наличие указанной патологии.
3) Пустулы (гнойнички) - полостные островоспалительные элементы с гнойным содержимым:
0,5 балла - единичные проявления патологии;
1 балл - слабо выраженная патология;
2 балла - умеренно выраженная патология;
3 балла - сильно выраженная патология;
4 балла - тотальная патология.
4) Киста - структура округлой или овальной формы, выстланных изнутри ороговевающим плоским эпителием и заполненных слоистыми роговыми массами. возникают при гиперплазии эпителия (акантоза):
0 баллов - отсутствие патологии;
0,5 баллов - патология есть, но очень слабо выражена;
1 балл - наличие указанной патологии.
5) Воспаление:
0 баллов - отсутствие патологии;
0,5 балла - единичные проявления патологии;
1 балл - слабо выраженная патологии;
2 балла - умеренно выраженная патология;
3 балла - сильно выраженная патология;
4 балла - тотальная патология.
6) Отек:
0 баллов - отсутствие патологии;
0,5 балла - единичные проявления патологии;
1 балл - слабо выраженная патологии;
2 балла - умеренно выраженная патология;
3 балла - сильно выраженная патология;
4 балла - тотальная патология.
Полученные данные были проверены с использованием теста Граббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова-Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стьюдента (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса (с постанализом Данна). Статистический анализ проводился с использованием программы GraphPad Prism. 5.0. Различия определялись при 5% уровне достоверности.
Результаты проведенных экспериментов приведены на Фигурах 5 и 6. Как видно из приведенных на фиг.5 данных, исследовано фармакологическое действие крема, содержащего Соединение 1(0,01 мас.%) на поражение кожи в модели атопического дерматита у мышей по данным гистологического анализа: а) акантоз (баллы), б) гиперкератоз (баллы), в) пустулы (баллы), г) кисты (баллы), д) воспаление (баллы), е) отек (баллы). Эксперименты проведены в соответствии с: Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. 2012. Article ID 545497, 9 pages. Примечание: *- достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой, & -достоверность различия (P < 0,05) с контролем.
На фиг.6 изображены гистологические срезы кожи пораженного уха мышей в модели атопического дерматита, окрашенные гематоксилин-эозином, с увеличением х20.
A - Группа интактных животных; B - Контроль патологии; C - Адвантан (Метилпреднизолона ацепонат, мазь 0.1%); D - Пимекролимус (Элидел 1% крем); E - Крем Соединение I 0,01%. 1- эпидермис; 2 - дерма; 3-воспалительный инфильтрат. Эксперименты проведены в соответствии с: Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. 2012. Article ID 545497, 9 pages.
При этом нанесение на кожу Соединения 1 (крем 0,01 мас.%) снижало до уровня интактных животных приток клеток воспаления (моноцитов, дендритных клеток, эозинофилов и нейтрофилов) в эпидермис и дерму кожи, а также другие микроскопические проявления атопического дерматита. Важно отметить, что по выраженности действия Соединение 1 (цинковый комплекс гамма-L-глутамилгистамина) существенно превосходил действие лиганда гамма-L-глутамилгистамина. Таким образом, терапевтическая активность Соединения 1 не может быть объяснена активностью гамма-L-глутамилгистамина. По выраженности действия крем Соединения 1 превосходил препараты сравнения метилпреднизолона ацепонат, пиритион цинка и пимекролимус. Полученные результаты позволяют заключить, что соединение 1 оказывает улучшенное терапевтическое действие при атопическом дерматите.
Выводы
Таким образом проведенные исследования показали, что Соединение 1 обладает эффективностью в ингибировании фермента глутаминилциклазы (IC50=26 мкМ). На модели атопического дерматита показано, что Соединение 1 ингибирует приток клеток воспаления (моноцитов, дендритных клеток, эозинофилов и нейтрофилов) in vivo, а также подавляет другие микроскопические проявления атопического дерматита.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (17)
1. Цинковый комплекс гамма-L-глутамилгистамина формулы
2. Cпособ получения цинкового комплекса гамма-L-глутамилгистамина по п.1, включающий:
перемешивание смеси ацетата цинка и гамма-L-глутамилгистамина в растворителе,
выделение осадка продукта и
сушка полученного продукта, который представляет собой цинковый комплекс гамма-L-глутамилгистамина с соотношением металл/лиганд 1/1,
где растворителем является метанол и
где перемешивание смеси осуществляют при температуре от 15 до 40 градусов Цельсия.
3. Способ по п.2, в котором используют двухводный ацетат цинка.
4. Цинковый комплекс гамма-L-глутамилгистамина, полученный по способу по любому из пп.2, 3.
5. Применение комплекса по п.1 или 4 для предупреждения и/или лечения расстройства, обусловленного нарушением барьерной функции эпителиальных тканей.
6. Применение комплекса по п.1 или 4 для предупреждения и/или лечения расстройства, обусловленного активностью глутаминилциклазы.
7. Применение комплекса по п.1 или 4 для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с аберрантной активностью клеток иммунной системы.
8. Применение по п.7 для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с аберрантным хемотаксисом клеток иммунной системы.
9. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения расстройства, обусловленного активностью глутаминилциклазы и/или аберрантной активностью клеток иммунной системы, содержащая терапевтически эффективное количество комплекса по п.1 или 4 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, характеризующаяся тем, что вспомогательное вещество представляет собой носитель и/или эксципиент.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9 или 10, характеризующаяся тем, что расстройство, связанное с нарушением барьерной функции эпителиальных тканей и/или активностью глутаминилциклазы и/или аберрантной активностью клеток иммунной системы, представляет собой атопический дерматит.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018130491A RU2697580C1 (ru) | 2018-08-22 | 2018-08-22 | Новый цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных |
| JP2021534108A JP7458402B2 (ja) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | 新たな亜鉛錯体、その調製、ならびにヒトおよび動物疾患の治療のためのその使用 |
| EP19851160.2A EP3842445A4 (en) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | NEW ZINC COMPLEX, PRODUCTION OF IT AND USE |
| BR112021003147-2A BR112021003147A2 (pt) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | complexo de zinco, produção e uso do mesmo |
| PCT/RU2019/050135 WO2020040670A1 (ru) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | Новый цинковый комплекс, его получение и применение |
| KR1020217008124A KR102729675B1 (ko) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | 새로운 아연 복합체, 이의 제조 및 용도 |
| IL281027A IL281027B2 (en) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | A new zinc complex, its preparation and use for the treatment of diseases in humans and animals |
| AU2019325083A AU2019325083B2 (en) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | Novel zinc complex, production and use of same |
| US17/270,384 US12077551B2 (en) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | Zinc complex, preparation thereof and use thereof for trerapy of human and animal diseases |
| EA202190543A EA202190543A1 (ru) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | Новый цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных |
| CA3110185A CA3110185A1 (en) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | A new zinc complex, preparation thereof and use thereof for therapy of human and animal diseases |
| CN201980062771.4A CN112752764B (zh) | 2018-08-22 | 2019-08-22 | 锌络合物、其产生及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018130491A RU2697580C1 (ru) | 2018-08-22 | 2018-08-22 | Новый цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2697580C1 true RU2697580C1 (ru) | 2019-08-15 |
Family
ID=67640586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018130491A RU2697580C1 (ru) | 2018-08-22 | 2018-08-22 | Новый цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12077551B2 (ru) |
| EP (1) | EP3842445A4 (ru) |
| JP (1) | JP7458402B2 (ru) |
| KR (1) | KR102729675B1 (ru) |
| CN (1) | CN112752764B (ru) |
| AU (1) | AU2019325083B2 (ru) |
| BR (1) | BR112021003147A2 (ru) |
| CA (1) | CA3110185A1 (ru) |
| EA (1) | EA202190543A1 (ru) |
| IL (1) | IL281027B2 (ru) |
| RU (1) | RU2697580C1 (ru) |
| WO (1) | WO2020040670A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115873068A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-03-31 | 武汉桀升生物科技有限公司 | 甘氨酰谷氨酰胺锌络合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1094057A (zh) * | 1993-04-17 | 1994-10-26 | 储亮侪 | 乙酰谷酰胺锌盐及其制备和应用 |
| RU2180842C2 (ru) * | 1999-01-12 | 2002-03-27 | Логинов Валерий Алексеевич | Способ регуляторного воздействия на первичные механизмы основных защитных реакций организма в норме и патологии: иммунной реакции, воспалительной реакции, свободнорадикального процесса, - с помощью вещества гамма-глутамилгистамин |
| RU2233152C1 (ru) * | 2002-12-30 | 2004-07-27 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Крем противовоспалительного и противозудного действия для лечения дерматологических заболеваний |
| RU2662559C1 (ru) * | 2017-10-27 | 2018-07-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение для лечения заболеваний легких и дыхательных путей |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW233264B (ru) * | 1992-02-03 | 1994-11-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| RU2141968C1 (ru) | 1997-07-04 | 1999-11-27 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Способ получения гамма-l-глутамилгистамина, применение гамма-l-глутамилгистамина, фармацевтическая композиция |
| EP2540303A1 (en) * | 2011-06-28 | 2013-01-02 | Johnson & Johnson Consumer Companies Inc. | Divalent cation containing compositions and methods for treating and/or preventing enzymatic irritation |
| CA2913914C (en) | 2013-05-28 | 2018-03-20 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Fungicidal compositions |
| WO2015160664A1 (en) | 2014-04-15 | 2015-10-22 | Dow Agrosciences Llc | Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides |
| JP2017513848A (ja) | 2014-04-15 | 2017-06-01 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 殺真菌剤としての金属酵素阻害剤化合物 |
| DE102015011780A1 (de) | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Hochschule Anhalt | Neue Glutaminylcyclase-lnhibitoren |
-
2018
- 2018-08-22 RU RU2018130491A patent/RU2697580C1/ru active
-
2019
- 2019-08-22 KR KR1020217008124A patent/KR102729675B1/ko active Active
- 2019-08-22 CN CN201980062771.4A patent/CN112752764B/zh active Active
- 2019-08-22 EP EP19851160.2A patent/EP3842445A4/en active Pending
- 2019-08-22 CA CA3110185A patent/CA3110185A1/en active Pending
- 2019-08-22 IL IL281027A patent/IL281027B2/en unknown
- 2019-08-22 JP JP2021534108A patent/JP7458402B2/ja active Active
- 2019-08-22 AU AU2019325083A patent/AU2019325083B2/en active Active
- 2019-08-22 WO PCT/RU2019/050135 patent/WO2020040670A1/ru not_active Ceased
- 2019-08-22 EA EA202190543A patent/EA202190543A1/ru unknown
- 2019-08-22 US US17/270,384 patent/US12077551B2/en active Active
- 2019-08-22 BR BR112021003147-2A patent/BR112021003147A2/pt unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1094057A (zh) * | 1993-04-17 | 1994-10-26 | 储亮侪 | 乙酰谷酰胺锌盐及其制备和应用 |
| RU2180842C2 (ru) * | 1999-01-12 | 2002-03-27 | Логинов Валерий Алексеевич | Способ регуляторного воздействия на первичные механизмы основных защитных реакций организма в норме и патологии: иммунной реакции, воспалительной реакции, свободнорадикального процесса, - с помощью вещества гамма-глутамилгистамин |
| RU2233152C1 (ru) * | 2002-12-30 | 2004-07-27 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Крем противовоспалительного и противозудного действия для лечения дерматологических заболеваний |
| RU2662559C1 (ru) * | 2017-10-27 | 2018-07-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение для лечения заболеваний легких и дыхательных путей |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SCHILLING S. et al. Identification of Human Glutaminyl Cyclase as a Metalloenzyme, The Journal of Biological Chemistry, 2003, v. 278, no. 50, p. 49773-49779. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112752764A (zh) | 2021-05-04 |
| EA202190543A1 (ru) | 2021-05-12 |
| CA3110185A1 (en) | 2020-02-27 |
| IL281027A (en) | 2021-04-29 |
| KR20210046047A (ko) | 2021-04-27 |
| JP7458402B2 (ja) | 2024-03-29 |
| IL281027B1 (en) | 2024-12-01 |
| CN112752764B (zh) | 2025-07-15 |
| EP3842445A4 (en) | 2022-05-11 |
| US12077551B2 (en) | 2024-09-03 |
| JP2021534257A (ja) | 2021-12-09 |
| EP3842445A1 (en) | 2021-06-30 |
| WO2020040670A1 (ru) | 2020-02-27 |
| IL281027B2 (en) | 2025-04-01 |
| AU2019325083A1 (en) | 2021-03-18 |
| BR112021003147A2 (pt) | 2021-05-11 |
| US20210246149A1 (en) | 2021-08-12 |
| AU2019325083B2 (en) | 2024-07-25 |
| KR102729675B1 (ko) | 2024-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07509246A (ja) | ラパマイシン誘導体 | |
| JP2024099790A (ja) | 血管拡張剤およびその用途 | |
| RU2697580C1 (ru) | Новый цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных | |
| CN117015392A (zh) | 皮肤病症的治疗 | |
| FR3097862A1 (fr) | Nouveaux complexes métalliques ou hétérométalliques présentant des propriétés anticancéreuses | |
| WO2025070830A1 (ja) | Ｎｒｆ２活性化剤 | |
| JP6408489B2 (ja) | 治療配合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ） | |
| WO2023134732A9 (en) | Prevention or treatment of cardiovascular diseases with high penetration prodrugs of aspirin and other nsaids | |
| FR3050455B1 (fr) | Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations | |
| TWI663973B (zh) | 用於治療及／或預防纖維化疾病之吲哚啉衍生物 | |
| JP2008044897A (ja) | アルトカルピン誘導体ならびにアルトカルピン類似化合物、およびこれを含有する育毛・養毛用組成物、美白化粧料用組成物、ならびに抗癌剤、消炎鎮痛剤、解熱剤または抗アレルギー剤としての医薬および色素性皮膚病変治療用医薬 | |
| HK40042871A (en) | Novel zinc complex, production and use of same | |
| CN116178350A (zh) | 一种天然来源大环内酯衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 | |
| EA043130B1 (ru) | Цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных | |
| US20250269041A1 (en) | Mutual Prodrugs of Cromoglicic Acid | |
| AU2019260644B2 (en) | Process for preparing a potent thiazole compound, pharmaceutical formulation and uses thereof | |
| RU2791703C2 (ru) | Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение | |
| WO2016079262A1 (fr) | Compositions comprenant un compose de la famille des avermectines et un compose agoniste d'au moins un des recepteurs de l'acide retinoique pour le traitement de l'acne | |
| JP2022519779A (ja) | エモキシピンの多価誘導体 |