RU2697480C2 - Применение режима краткосрочного голодания в сочетании с ингибиторами киназ для усовершенствования традиционной химио-лекарственной эффективности и пригодности и обращения вспять побочных эффектов от киназ в нормальных клетках и тканях - Google Patents
Применение режима краткосрочного голодания в сочетании с ингибиторами киназ для усовершенствования традиционной химио-лекарственной эффективности и пригодности и обращения вспять побочных эффектов от киназ в нормальных клетках и тканях Download PDFInfo
- Publication number
- RU2697480C2 RU2697480C2 RU2016136638A RU2016136638A RU2697480C2 RU 2697480 C2 RU2697480 C2 RU 2697480C2 RU 2016136638 A RU2016136638 A RU 2016136638A RU 2016136638 A RU2016136638 A RU 2016136638A RU 2697480 C2 RU2697480 C2 RU 2697480C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diet
- low
- subject
- day
- vegetable
- Prior art date
Links
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims abstract description 58
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims abstract description 56
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 claims abstract description 50
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 235000021373 diet component Nutrition 0.000 claims abstract 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 claims description 6
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 claims description 6
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 claims description 6
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 235000021084 monounsaturated fats Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000021085 polyunsaturated fats Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 claims 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 67
- 235000021439 fasting mimicking diet Nutrition 0.000 description 51
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 43
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 10
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 9
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 5
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940123729 mTOR kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001506137 Rapa Species 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 235000013410 fast food Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000021097 low calorie intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 230000006682 Warburg effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940083476 bosulif Drugs 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940035756 doxorubicin injection Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087158 gilotrif Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Способ облегчения или лечения симптомов ракового заболевания и/или эффектов химиотерапии или ингибиторов киназ. Описано применение диеты для лечения ракового заболевания у субъекта, причем диета включает: получение субъектом малокалорийной диеты в течение первого временного периода от 3 до 14 дней, причем малокалорийная диета обеспечивает не более 1000 ккал в день, где субъекту вводят ингибитор киназы до, в продолжение или после получения субъектом малокалорийной диеты и где малокалорийная диета включает компонент диеты 1-го дня, который по меньшей мере на 90% имеет растительное происхождение. Технический результат – кратковременное голодание и диета увеличивают эффективность ингибитора киназы и химиотерапии в снижении жизнеспособности клеток во многих клеточных линиях рака, эффективное повышение чувствительности раковых клеток к химиотерапии. 18 з.п. ф-лы, 4 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на выдачу патента США №61/948792, поданной 6 марта 2014 г., раскрытие которой включено во всей своей полноте в данный документ путем ссылки.
ЗАЯВЛЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО СПОНСИРУЕМОГО ПРАВИТЕЛЬСТВОМ
ИССЛЕДОВАНИЯ ИЛИ РАЗРАБОТКИ
[0002] Данное изобретение было сделано при государственной поддержке согласно Контракту № 1PO1AG034906, заключенному с Национальным институтом здоровья. Правительство обладает определенными правами на данное изобретение.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0003] В по меньшей мере одном аспекте настоящее изобретение относится к способам специфического нацеливания и разрушения раковых клеток и уменьшения токсичного действия химиотерапии.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Рак - это повсеместно встречающееся заболевание, которое поражает млекопитающих и, в частности, человека. Прогресс в лечении рака идет неуклонно, хотя безоперационное излечение большинства раковых заболеваний достигнуто пока не было. Исследования показали, что рак представляет собой многостороннее заболевание, которое еще до конца не понятно. Поэтому будущие протоколы лечения без сомнения будут проводиться путями, которые в настоящее время не распознаны.
[0005] Относительно новый путь лечения рака привлекает кратковременное голодание (STS) и диеты, имитирующие голодание (FMD). Было показано, что кратковременное голодание и диеты, имитирующие голодание, эффективно повышают чувствительность раковых клеток различного типа к химиотерапии путем дифференцированного повышения чувствительности к стрессу (DSS), в то же время защищая нормальные клетки и ткани путем дифференцированной устойчивости к стрессу (DSR).
[0006] Соответственно, существует потребность в усовершенствовании способов лечения субъектов, страдающих раком.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0007] Настоящее изобретение решает одну или несколько проблем существующего уровня техники, предоставляя по меньшей мере в одном варианте осуществления способ, облегчающий или лечащий симптомы рака и/или эффекты от химиотерапии или ингибиторов киназ. Способ включает стадию выявления субъекта с раковым заболеванием. В первый временной период субъект получает малокалорийную диету. Обычно малокалорийная диета обеспечивает не более 1000 ккал в день. Субъект получает ингибитор киназы.
[0008] В другом варианте осуществления предложен способ лечения рака и/или облегчения симптома химиотерапии. Способ включает стадию выявления субъекта с раковым заболеванием. В первый временной период субъект получает малокалорийную диету. Обычно малокалорийная диета обеспечивает не более 1000 ккал в день. После первого временного периода субъект получает химиотерапевтическое средство.
[0009] В другом варианте осуществления предложен способ облегчения побочного эффекта лечения ингибитором киназы. Способ включает стадию выявления субъекта, получающего лечение ингибитором киназы. В первый временной период субъект получает малокалорийную диету. Обычно малокалорийная диета обеспечивает не более 1000 ккал в день. Субъект получает ингибитор киназы.
[0010] Преимущественно в вариантах осуществления изобретения STS или FMD в сочетании с ингибиторами киназ применяют для: а) предоставления безопасного и действенного средства в лечении рака без химиотерапии, b) усиления действия уже положительного действия кратковременного голодания в сочетании с химио-лекарственными средствами в терапии рака (Фиг. 3 и 4), и с) обращения вспять токсичного действия, наблюдаемого при введении только ингибиторов киназы в сочетании с традиционными химио-лекарственными средствами (Фиг. 2).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0011] На ФИГУРЕ 1А приведены диаграммы уровней глюкозы в крови для мышей, прошедших STS, получавших рапамицин и рапамицин с STS.
[0012] На ФИГУРЕ 1В приведены диаграммы уровней содержания кетоновых тел для мышей, прошедших STS, получавших рапамицин и рапамицин с STS.
[0013] На ФИГУРЕ 2А приведена схематическая временная шкала, показывающая план эксперимента по устойчивости к стрессу, проводимого на 12-недельных самках мышей C57B L/6.
[0014] На ФИГУРЕ 2В приведены результаты по выживанию на 20-ый день (конечная временная точка) эксперимента, представленного на Фигуре 3А.
[0015] На ФИГУРЕ 2С приведена диаграмма уровней глюкозы в крови для подтверждения эффективности STS на Фигуре 3А.
[0016] На ФИГУРЕ 3А приведены диаграммы жизнеспособности клеток клеточных линий человеческой нейробластомы, обработанных рапамицином и химиотерапевтическим лекарственным коктейлем TVD (топотекан + винкристин + доксорубицин) в условиях неограниченного питания или STS.
[0017] На ФИГУРЕ 3В приведены диаграммы жизнеспособности клеток клеточной линии мышиного рака молочной железы (4Т1), обработанных рапамицином и химиотерапевтическим лекарственным средством - доксорубицином (DXR) в условиях неограниченного питания или STS.
[0018] На ФИГУРЕ 3С приведены диаграммы жизнеспособности клеток клеточной линии мышиной меланомы (В16), обработанных рапамицином и химиотерапевтическим лекарственным средством - доксорубицином (DXR) в условиях неограниченного питания или STS.
[0019] На ФИГУРЕ 4А приведена временная шкала, показывающая план исследований развития опухоли с привлечением малокалорийной диеты и рапамицина.
[0020] На ФИГУРЕ 4В приведена диаграмма зависимости объема опухоли от времени для мышиной модели рака молочной железы 4Т1 у мышей BALB/c, получавших рапамицин и проходившие многократные циклы STS в сочетании с введением DXR.
[0021] ФИГУРА 4С представляет собой гистограмму, показывающую объем опухоли в конце эксперимента, представленного на Фигуре 4В.
[0022] На ФИГУРЕ 4D приведена диаграмма зависимости объема опухоли от времени для мышиной модели меланомы у мышей C57BL/6, получавших рапамицин и проходивших многократные циклы STS в сочетании с введением DXR.
[0023] ФИГУРА 4Е представляет собой гистограмму, показывающую объем опухоли в конце эксперимента, представленного на Фигуре 4D.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0024] Обратимся теперь к подробностям, касающимся предпочтительных в настоящее время композиций, вариантов осуществления и способов настоящего изобретения. Масштаб на Фигурах может не соблюдаться. Раскрываемые варианты осуществления всего лишь иллюстрируют изобретение, которое может быть выполнено в различных и альтернативных формах. Поэтому не предполагается, что специфические подробности, раскрываемые в данном документе, будут рассматриваться как ограничительные, а скорее как характерная основа любого аспекта изобретения и/или характерная основа, обучающая специалиста в данной области различным вариантам использования настоящего изобретения.
[0025] За исключением примеров или специально оговоренных случаев, все численные количества в данном описании, указывающие количества материала или условия реакции и/или применения, должны рассматриваться как модифицированные словом "примерно" при описании наиболее широкого объема изобретения. Практическая работа в указываемых численных пределах предпочтительна в общем случае. Кроме того, если специально не указано иное: в процентных долях, "частях" и соотношениях указаны массовые (весовые) значения; описание группы или класса материалов как пригодных или предпочтительных для установленной цели в соответствии с изобретением означает, что смеси любых двух или более представителей этой группы или класса одинаково пригодны или предпочтительны; описание составляющих с точки зрения химии относится к составляющим в момент введения в любую комбинацию, обозначенную в описании, и не обязательно исключает химическое взаимодействие между составляющими смеси после смешивания; первая расшифровка сокращения или другой аббревиатуры относится ко всем последующим употреблениям в данном докумете такой же аббревиатуры и с учетом соответствующих изменений относится к обычным грамматическим вариациям изначально обозначенной аббревиатуры; и, если специально не указано иное, измерение параметра проводится по такой же методике, которая ранее или позднее упоминается в связи с тем же параметром.
[0026] Данное изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления и способами, описанными ниже, поскольку конечно конкретные компоненты и/или условия могут изменяться. Кроме того, используемая в данном контексте терминология используется только в целях описания конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и ни в коей мере не предназначена быть ограничительной.
[0027] В спецификации и следующей за ней формуле единственное число включает множественное, если только в контексте ясно не указано противоположное. Например, упоминание компонента в единственном числе предназначено включать в себя множество компонентов.
[0028] Термин "незаменимая аминокислота" относится к аминокислоте, которую организм не может синтезировать. В применении к людям незаменимые аминокислоты включают изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин. Кроме того, следующие аминокислоты также незаменимы для людей при определенных условиях: гистидин, тирозин и селеноцистеин.
[0029] Термин "килокалория" (ккал) и "калория" относится к калориям в пище. Термин "калория" относится к так называемой малой калории.
[0030] Термин "субъект" относится к человеку или животному, включая всех млекопитающих, таких как приматы (особенно высшие приматы), овца, собака, грызуны (например, мышь или крыса), морская свинка, коза, свинья, кошка, кролик и корова.
Сокращения:
[0031] "AL" означает ad lib (без ограничения).
[0032] "DSS" означает дифференцированное повышение чувствительности к стрессу.
[0033] "DXR" означает доксорубицин.
[0034] "FMD" означает диету, имитирующую голодание.
[0035] "KB" означает кетоновые тела.
[0036] "mTOR" означает цель рапамицина в млекопитающих.
[0037] "PKA" означает протеинкиназу А.
[0038] "Rapa" означает рапамицин.
[0039] "STS" означает кратковременное голодание.
[0040] "TVD" означает топотекан + винкристин + доксорубицин.
[0041] В варианте осуществления способ облегчения или лечения симптомов ракового заболевания и/или побочных эффектов химиотерапии или побочных эффектов ингибиторов киназ включает стадию выявления субъекта, нуждающегося в вышеуказанном. В первый временной период субъект получает малокалорийную диету. Обычно малокалорийная диета обеспечивает не более 1000 ккал в день. Ингибитор киназы субъекту вводят перед, после или в продолжение первого временного периода.
[0042] В другом варианте осуществления предложен способ облегчения побочного эффекта лечения ингибитором киназы. Способ включает стадию выявления субъекта, получающего лечение ингибитором киназы. В частности, ингибитор киназы представляет собой mTOR-протеинкиназу. В первый временной период субъект получает малокалорийную диету. Обычно малокалорийная диета обеспечивает не более 1000 ккал в день. Субъект получает ингибитор киназы. В некоторых случаях стадии получения малокалорийной диеты и введения ингибитора киназы состоят в цикле лечения, который можно повторять многократно, как изложено ниже.
[0043] Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения выявляют субъекта, страдающего раковым заболеванием и/или получающего химиотерапию. Ингибитор киназы (например, рапамицин) дают субъекту одновременно с малокалорийной диетой. Малокалорийная диета представляет собой либо кратковременное голодание (STS), либо диету, имитирующую голодание (FMD), которые дают в течение первого временного периода. В частности, ингибитор киназы представляет собой mTOR-протеинкиназу. В ходе кратковременного голодания субъект получает по сути 0 килокалорий в день. В общем случае диета FMD обеспечивает менее чем примерно 1000 килокалорий в день, если она предписана. В подробностях диета FMD изложена ниже. В другом варианте в ходе лечения субъекту также вводят химиотерапевтическое средство, отличное от ингибитора киназы. Примеры подходящих химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются этим, топотекан, винкристин, доксорубицин и их комбинации. Используются дозировки химиотерапевтических средств, которые известны в уровне техники для лечения различных форм рака такими средствами. Было обнаружено, что настоящий вариант осуществления особенно полезен в лечении субъекта, имеющего меланому, нейробластому или рак молочной железы, или получающего лечение химиотерапией для этих состояний. Кроме того, результатом применения протокола лечения по настоящему варианту осуществления является меньший объем опухоли, чем при лечении химиотерапевтическими средствами, в котором не сочетают ингибиторы киназ с малокалорийной диетой, как изложено в данном документе. В других случаях стадии получения малокалорийной диеты, введения химиотерапевтического средства и введения ингибитора киназы состоят в цикле лечения, который можно повторять многократно. Способы данного изобретения, которые включают STS или FMD, благоприятно уменьшают или полностью исключают смертность, вызываемую доксорубицином и ухудшаемую сочетанием доксорубицина и рапамицина.
[0044] В контексте настоящих вариантов осуществления следует понимать, что в ходе STS и FMD на молекулярном и физиологическом уровнях происходят многочисленные изменения, включая (помимо прочего) снижение экспрессии факторов, таких как IGF-I, и белков-переносчиков сигнала, таких как mTOR и PKA. Способы настоящего изобретения вызывают благоприятное снижение уровней различных аминокислот, инсулина и глюкозы, в то же время повышая уровни кетоновых тел (КВ) (см. Фигуру 1, подробно описанную ниже). В частности, способы стимулируют раковые клетки, которые обычно находятся в гликолитическом состоянии (эффект Варбурга), переключаться и полагаться на дыхание для получения энергии и выживания. Все эти молекулы, акторы и белки модулируют нормальный рост клеток частично путем регулирования серин/треониновых протеинкиназ. Практически все раковые клетки характеризуются мутациями в онкогенезе, что делает их невосприимчивыми к внешним изменениям. Однако внутри себя раковые клетки могут в некоторых случаях переключаться на альтернативный путь. Это явление успешно поддерживает изобретательский замысел введения ингибиторов киназ в сопровождении STS/FMD, в котором STS/FMD предотвращают или ингибируют активизацию альтернативных путей.
[0045] Специфические киназы и другие ингибиторы роста могут снижать развитие ракового заболевания, особенно если ингибитор действует дальше по цепочке после онкогенной мутации. Многочисленные изменения, стимулированные STS и FMD, способствуют дополнительному эффекту ингибирования роста, который может влиять на пути, не подверженные влиянию ингибитора киназы. В частности, FMD ведет к значительному уменьшению широкого разнообразия питательных веществ, одновременно вызывая значительное увеличение в другом, например, в кетоновых телах и жирных кислотах. Поэтому сочетание STS и FMD с ингибиторами киназ создает синергическое действие, способствующее гибели, наряду с ингибиторами киназ и другими белками, влияющими на рост клеток. Эти эффекты могут происходить в ходе режима STS/FMD, но их действие может быть усилено химиотерапией (см. Фигуры 3 и 4, описанные ниже). Кроме того, киназы и другие ингибиторы переноса сигнала могут замедлять рост рака, но они также вызывают серьезные побочные эффекты и даже гибель (Фиг. 2D) нормальных клеток. STS или FMD обращает вспять повышенную смертность, вызываемую совместным введением ингибиторов киназ и химиотерапии, частично путем снижения активности путей, затронутых ингибитором киназы в нормальных клетках (см. Фигуру 2, описанную ниже).
[0046] Примеры протоколов STS и FMD, которые можно использовать в настоящих вариантах осуществления, можно найти в патентных заявках США №№12/430058 и 13/488590; полное раскрытие которых таким образом включено в данный документ ссылкой. В одном варианте малокалорийная диета предоставляет гипокалорийную или бескалорийную диету. Диета содержит диетические материалы, способные предоставить субъекту-человеку питательные вещества, в то время как они предоставляют не более чем 1000 ккал в день, и в частности, не более чем 813-957 ккал в день. В одном варианте малокалорийная диета предоставляет субъекту от примерно 100 до 1000 ккал в день. В частности, малокалорийная диета предоставляет субъекту не более, в порядке возрастания предпочтений - 1000, 957, 700, 500, 300 или 100 ккал в день. И в еще одном конкретном случае диета предоставляет 0 ккал в день.
[0047] В изложенных здесь вариантах осуществления малокалорийная диета предоставляет субъекту белок в количестве менее чем или равном 30-36 г в день. В частности, малокалорийная диета предоставляет субъекту белок в количестве менее чем или равном, в порядке возрастания предпочтений - 40, 35, 20, 10 или 5 г, или 0 г в день. Если в диетических материалах присутствуют углеводы, то они несут в себе не более чем половину энергии малокалорийной диеты. В частности, субъект может получать диету STS/FMD в течение периода 3-10 последовательных дней перед проведением химиотерапии субъекту. Субъект также может получать диету в течение 24 часов после проведения химиотерапии. Предпочтительно, чтобы субъект получал диету в течение периода 3-10 последовательных дней перед проведением химиотерапии субъекту и 24 часа после проведения.
[0048] В варианте каждого из изложенных здесь осуществлений ингибитор киназы можно вводить в течение недели с момента начала цикла малокалорийной диеты (т.е. первого временного периода). Еще в одном конкретном случае ингибитор киназы можно вводить в течение 1, 2, 3, 4 или 5 дней с момента начала цикла малокалорийной диеты. В другом варианте ингибитор киназы вводят после, но в течение недели с момента окончания цикла малокалорийной диеты. Еще в одном конкретном случае ингибитор киназы можно вводить после, но в течение 1, 2, 3, 4 или 5 дней с момента окончания цикла малокалорийной диеты. В другом варианте малокалорийную диету дают в течение суммарного периода, составляющего от 3 дней до 14 дней на цикл лечения. Еще в одном конкретном случае малокалорийную диету дают в течение всего периода каждого цикла лечения, составляющего от 3 дней до 10 дней. Как изложено выше, стадии получения малокалорийной диеты, введения химиотерапевтического средства (в случае его применения) и введения ингибитора киназы состоят в цикле лечения, который можно повторять многократно с заранее установленными интервалами. Например, этот цикл лечения можно повторять с интервалами от двух недель до двух месяцев. В частности, этот цикл лечения можно повторять с интервалами от двух недель до одного месяца.
[0049] В других вариантах изложенных здесь осуществлений малокалорийная диета предоставляет питательные вещества, в то время как она обеспечивает не более чем 11 ккал (например, не более чем 8, 5 или 2 ккал, или 0 ккал) энергии на кг веса тела субъекта в день и не более чем 0,4 г (например, 0,3, 0,2 или 0,1 г или 0 г) белка на кг веса тела животного или человека в день. Если в диете присутствуют углеводы, то они несут в себе не более чем половину энергии. В некоторых вариантах осуществления, диета может предоставлять не более чем 700 ккал (например, 600, 400 или 200 ккал или 0 ккал) суммарной энергии в день. Когда субъекту проводят химиотерапию, нормальные клетки, но не атипичные клетки, такие как раковые клетки, защищены в животном или человеке. Например, животное или человек может получать диету в течение 3-10 последовательных дней до проведения субъекту химиотерапии. Субъект также может получать диету в течение 24 часов после проведения химиотерапии. Предпочтительно, чтобы субъект получал диету в течение периода 3-10 последовательных дней перед проведением субъекту химиотерапии и 24 часа после проведения.
[0050] В другом варианте в протоколе STS/FMD, используемом для малокалорийной диеты, используют диеты, имитирующие голодание. Например, субъект, страдающий раковым заболеванием, может голодал 48-140 часов перед одной порцией химиотерапии или 4-56 часов после химиотерапии. Предпочтительно, чтобы субъект, страдающий раковым заболеванием, получал FMD за 48-140 часов перед одной порцией химиотерапии и 4-56 часов после химиотерапии.
[0051] Примеры диет FMD можно найти в патентных заявках США №№14060494 и 14178953; полное раскрытие которых таким образом включено в данный документ путем ссылок. Обычно протоколом FMD предусматривается, что диета субъекта заменяется в продолжение заранее определенного числа дней (т.е. 5 дней). В течение этого периода субъекты пьют много воды. Для здоровых субъектов с нормальным весом (Индекс массы тела или ИМТ в интервале 18,5-25) диету употребляют раз в месяц (5 дней диеты и 25-26 дней нормальной диеты) в течение первых 3-х месяцев и каждые 3 месяца после этого (5 дней каждые 3 месяца). Вес субъекта измеряют и субъекту необходимо снова набрать не менее 95% веса, потерянного в ходе диеты, перед началом следующего цикла. Субъекты с ИМТ менее 18,5 не должны предпринимать FMD, если только она не рекомендована лечащим врачом и проводится под его наблюдением. Такой же режим (раз в месяц в течение первых 3-х месяцев и один раз каждые 3 месяца после этого) можно применять для лечения или для поддержки лечения всех состояний, перечисленных в патентных заявках. Патентная заявка США №14178953 предлагает низкобелковый вариант диеты FMD.
[0052] Как изложено выше, варианты осуществления данного изобретения призывают к введению ингибитора киназы и, в частности, ингибитора mTOR-киназы. Рапамицин явлется особенно полезным ингибитором mTOR-киназы. Обычно, вводимая доза рапамицина составляет от 5 до 20 мг в день. Примеры других ингибиторов киназ включают Афатиниб (Гилотриф) (цель - EGFR/ErbB2, для лечения немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC) - 40 мг раз в день, перорально); Акситиниб (цель VEGFR1/VEGFR2/VEGFR3/PDGFRB/C-KIT, для лечения почечно-клеточной карциномы - 5 мг дважды в день); Руксолитиниб (цель - JAK, для лечения миелофиброза - от 5 до 25 мг дважды в день, перорально, в зависимости от количества лейкоцитов); Иматиниб (Гливек) (цель - Bcr - Abl, для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) - от 400 мг до 600 мг раз в день); Вемурафениб (Зелбораф) (цель - BRAF, для лечения последней стадии меланомы - 960 мг каждые 12 часов); Босутиниб (Босулиф) (цель - BcrAbl/SRC, для лечения хронического миелолейкоза - 500 мг раз в день с едой); и их комбинации.
[0053] FMD для млекопитающих субъектов и, в частности, людей, заменяет нормальную диету пациента, больного раком, на период от 5 до 21 дня, при этом 17 дней являются максимальной продолжительностью для основной части пациентов (см. ниже), а частоту определяют на основании частоты и эффективности других терапий, применение с большей частотой необходимо, если другие терапии не эффективны в лечении ракового заболевания. Способность пациента к восстановлению веса перед началом следующего цикла также должна приниматься во внимание, при этом пациенты с более тяжелыми симптомами, способные восстанавливать вес, получают диету с той же частотой, что и другие терапии, а пациентам, вес которых не восстанавливается, или которые не способны вынести весь период диеты, FMD предписывается только после набирания ими нормального веса (вес перед началом лечения, а также с ИМТ больше 18). FMD состоит из компонентов, которые относятся к группе RGAS и считаются безопасными для здоровья. Калории потребляются согласно весу тела субъекта. В 1-ый день суммарное потребление калорий составляет 4,5-7 калорий на фунт (или 10-16 калорий на килограмм). Диета по меньшей мере на 90% должна быть растительной. В 1-ый день диета должна содержать менее 30 г сахаров, менее 28 г растительных белков, 20-30 граммов растительных мононенасыщенных жиров, 6-10 г растительных полиненасыщенных жиров и 2-12 г растительных насыщенных жиров. Во 2-21-ый день суммарное потребление калорий составляет 3-5 калорий на фунт (или 7-11 калорий на килограмм). Во 2-21-ый день диета должна содержать менее 20 г сахаров, менее 18 г растительных белков, 10-15 г растительных мононенасыщенных жиров, 3-5 г растительных полиненасыщенных жиров и 1-6 граммов растительных насыщенных жиров, 10-30 граммов глицерина, разведенного в 1 литре воды/день, в пересчете на вес тела (10 граммов для лица весом 100 фунтов, 20 граммов для лица весом 200 фунтов и 30 граммов для лица весом 300 фунтов). Диета также должна иметь высокую питательность и содержать примерно 50% рекомендуемой суточной дозы (ежедневно) витаминов, минеральных веществ + незаменимых жирных кислот. Минимальная продолжительность будет 5-6 дней и максимальная продолжительность - 21 день (на основании данных о безопасности и нормативов практики ухода в клиниках голодания).
[0054] Следующие примеры предназначены проиллюстрировать, но не ограничивать объем изобретения. Хотя такие примеры являются типичными примерами, которые могут быть использованы, альтернативно могут применяться и другие методики, известные специалистам в данной области. Без сомнения средний специалист в данной области без излишнего экспериментирования и основываясь на приведенном здесь учении может легко представить себе и произвести дополнительные варианты осуществления.
Эксперименты по DSS и DSR
[0055] Способы настоящего изобретения прошли экстенсивные испытания in vitro и in vivo на мышиных моделях. STS и FMD также прошли испытания в различных клинических исследованиях, которые показали безопасность и пригодность соблюдения этих двух диет. Диета FMD вызывала как DSS, так и DSR, с такой же эффективностью, что и STS.
[0056] Способы: Кратковременное голодание (STS) или диету, имитирующую голодание (FMD), давали раз в две недели в течение периодов 48 ч или 4 дней, соответственно. Окончание соблюдения диеты происходило одновременно с внутривенным введением доксорубицина. Животным давали возможность восстанавливать вес в течение периода от 10 до 12 дней между одним циклом соблюдения диеты и следующим циклом. Рапамицин вводили внутрибрюшинно каждый день в продолжение кормления ad lib, но не в ходе соблюдения диеты, в течение всей длительности эксперимента. Наблюдали за физиологическими и молекулярными маркерами, такими как уровни циркулирующей глюкозы, кетоновых тел и S6K, с целью подтверждения эффективности лечения. На Фигуре 1А показано, что лечение рапамицином вызывает состояние, сходное с состоянием невосприимчивости к инсулину, приводя к повышению содержания глюкозы в крови. Снижение содержания глюкозы в крови у мышей в Rapa + STS/FMD подтверждает гипотезу о том, что мыши, получавшие Rapa и STS/FMD, более устойчивы, чем мыши, получавшие только один рапамицин. На Фигуре 1В показано, что, как и ожидалось, уровни кетоновых тел (КВ) значительно повышались в ходе STS/FMD, вне зависимости от введения рапамицина. Выполняли односторонний анализ ANOVA, причем различия с р-значением <0,05 считали значимыми (р-значение <0,05, 0,01 и 0,001 указаны как *, * и ***, соответственно).
[0057] Диета (для мышей): Мышей кормили облученным кормом TD.7912 для грызунов (Harlan Teklad). Вкратце, эта диета содержит 3.Т5ккал/г усвояемой энергии, причем калории поступают из белков, углеводов и жиров в процентном соотношении 25:58:17. Пищу предоставляли ad lib. В среднем мыши в контрольной группе потребляли 14,9 ккал/день (или 3,9 г/день). Наша экспериментальная диета FMD основывается на скрининге питания, который определил ингредиенты, обеспечивающие высокую питательность в продолжение периодов низкого потребления калорий (Brandhorst, Wei et al., 2013. Exp Gerontol. 2013 Oct; 48(10): 1 120-8. doi: 10.1016/j.exger.2013.02.016. Epub 2013 Feb 21). Перед началом диеты FMD животных переводили в чистые клетки, чтобы предотвратить подъедание ими остаточного корма и копрофагии. Диета FMD состоит из двух разных компонентов, обозначенных как диета 1-го дня и диета 2-4-го дней, которые скармливали в этом порядке, соответственно. Диета 1-го дня содержит 1,88 ккал/г и была предназначена подготовить мышь к периоду низкого потребления калорий в продолжение последующих дней кормления. Диета 2-4-го дней одинакова во все дни кормления и содержит 0,36 ккал/г. Диеты 1-го дня и 2-4-го дней скармливали в виде среднего потребления (~4 г) кормления ad lib контрольной группы каждые две недели. Вследствие разной калорийности предоставляемой диеты FMD мыши в этой когорте потребляли на ~50% меньше калорий в 1-ый день и потребляли 9,7% от потребляемых в контрольной когорте калорий на 2-4-ый дни. Мыши потребляли всю предоставленную им пищу в каждый из дней режима FMD и не проявляли каких-либо признаков неприятия еды. В конце диеты 2-4-го дней мы предоставляли корм TD.7912 ad lib в течение 10 дней перед началом другого цикла FMD.
[0058] На Фигурах 2А-С приведены экспериментальные результаты, показывающие возникшую устойчивость к стрессу у мышей. В этих экспериментах 12-недельных самок мышей C57BL/6 делили на следующие экспериментальные группы: ad lib (неограниченное ad libitum питание), STS/FMD, DXR, STS/FMD+DXR (Фиг. 2). С целью наблюдения ответной реакции на каждое лечение в присутствии или в отсутствие рапамицина каждую группу дублировали, но только одна получала лечение рапамицином. Введение рапамицина выполняли в течение периода 14 дней, в конце которого внутривенно вводили высокую дозу доксорубицина (24 мг/кг). Животным, входящим в группы STS + DXR, скармливали очень низкокалорийную и безбелковую FMD в течение 48 ч перед инъекцией доксорубицина. После инъекции доксорубицина за животными наблюдали каждый день и фиксировали выживаемость (Фиг. 2). На Фигуре 2А приведен план лечения для этого эксперимента по устойчивости к стрессу. На Фигуре 2В приведены данные по выживаемости на 20-ый день. На Фигуре 2С приведена диаграмма крови уровней содержания глюкозы для каждой из экспериментальных групп. Также наблюдалось, что введение рапамицина в ходе химиотерапии повышает чувствительность к лекарству у мышей, что приводит в повышению смертности. Однако эксперимент на Фигуре 2В показывает, что STS может повернуть вспять повышение чувствительности нормальных тканей к химиотерапии, вызванное рапамицином.
Эксперименты, относящиеся к раковым заболеваниям
[0059] Ингибитор mTOR-киназы - рапамицин в сочетании с STS и химиотерапевтическими лекарствами давали по предписанию животному, субъекту-человеку или раковым клетками с целью сдерживания роста рака и повышения выживаемости. Исследуемыми химиотерапевтическими лекарствами были антрациклин доксорубицин сам по себе или в смеси с двумя другими химио-лекарствами - топотеканом и винкристином (TVD), которые обычно применяют для лечения взрослых и детей, страдающих раковым заболеванием.
[0060] На Фигурах 3А-В приведены результаты экспериментов, в которых исследовали эффективность STS в сочетании с рапамицином в снижении роста опухоли in vitro в применении к клеточным линиям человеческой нейробластомы (SH-SY5Y), мышиного рака молочной железы (4Т1) и мышиной меланомы (В16). На Фигуре 3А приведены диаграммы жизнеспособности клеток клеточных линий человеческой нейробластомы, обработанных рапамицином и химиотерапевтическим-лекарственным коктейлем TVD (топотекан + винкристин + доксорубицин) в условиях неограниченного питания или STS. На Фигуре 3В приведены диаграммы жизнеспособности клеток клеточной линии рака молочной железы (4Т1), обработанных рапамицином и химиотерапевтическим лекарственным средством - доксорубицином (DXR) в условиях неограниченного питания или STS. На Фигуре 3В приведены диаграммы жизнеспособности клеток клеточной линии меланомы (В16), обработанных рапамицином и химиотерапевтическим лекарственным средством - доксорубицином (DXR) в условиях неограниченного питания или STS. В каждом из этих экспериментов определяли жизнеспособность клеток, используя окрашивание трипановым синим для всех исследуемых клеточных линий, и определяли эффективность каждого лечения в отношении жизнеспособности путем определения t-критерия Стьюдента (р-значение <0,05, 0,01 и 0,001 указаны как *, * и ***, соответственно). Результаты показывают, что кратковременное голодание (STS) увеличивает эффективность рапамицина и химиотерапии в снижении жизнеспособности клеток во многих клеточных линиях рака.
[0061] В мышином раке молочной железы (4Т1) и мышиной меланоме (В16) в мышиных моделях аллотрансплантата было показано, что STS и рапамицин имеют аддитивный эффект в снижении развития опухоли, что подтверждает то, что STS усиливает действие ингибитора mTOR-киназы - рапамицина на раковые клетки. На Фигурах 4А-Е приведены результаты исследований развития опухоли. На Фигуре 4А приведена временная шкала, показывающая план показывающая план исследований развития опухоли с привлечением малокалорийной диеты и рапамицина. В общем, мышам Balb/c и C57BL/6 проводили подкожные инъекции клеток 2×105 4Т1 или В16, соответственно. После того, как опухоль можно было прощупать, мышей делили на группы и их подвергали многократным циклам STS в сочетании с введением DXR. На Фигуре 4В приведен график зависимости объема опухоли от времени для мышиной модели рака молочной железы 4Т1 у мышей Balb/c, получавших рапамицин и проходивших многократные циклы STS (закрашенный столбик в А) в сочетании с введением DXR. Фигура 4С представляет собой гистограмму, показывающую объем опухоли в конце эксперимента, представленного на Фигуре 4В. На Фигуре 4D приведен график зависимости объема опухоли от времени для мышиной модели меланомы у мышей C57BL/6, получавших рапамицин и проходивших многократные циклы STS в сочетании с введением DXR. Фигура 4Е представляет собой гистограмму, показывающую объем опухоли в конце эксперимента, представленного на Фигуре 4D. Односторонний анализ ANOVA выполняли для определения значимости различия в размере опухоли и эффективности исследуемого лечения (р-значение <0,05, 0,01 и 0,001 указаны как *, * и ***, соответственно). В случае модели мышиного рака молочной железы 4Т1 самкам мышей Balb/c подкожно (п.к.) в правый бок вводили 2×105 раковых клеток 4Т1 и скармливали ad lib стандартную диету до тех пор, пока опухоль не начинала прощупываться. В случае нашей модели мышиной меланомы В16 самкам мышей C57BL/6 подкожно (п.к.) в правый бок вводили 2×105 раковых клеток В16 и скармливали стандартную диету ad lib до тех пор, пока опухоль не начинала прощупываться. В этот момент определяли объем опухоли и мышей распределяли в следующие экспериментальные группы: ad lib (неограниченное (ad libitum) питание), STS/FMD, DXR, STS/FMD+DXR. С целью наблюдения ответной реакции на каждое лечение в присутствии или в отсутствие рапамицина каждую группу дублировали, но только одна получала лечение рапамицином. Мыши получали ежедневную инъекцию рапамицина и многократные циклы лечения (общим числом 3), где каждый цикл состоял из следующего: мышей, входивших в группы STS/FMD и STS/FMD+DXR, подвергали полной пищевой депривации в продолжение от 48 до 72 ч при свободном доступе к воде, а затем им снова скармливали стандартную пищевую диету в течение ~10 дней между циклами для восстановления потерянного веса. Животным из группы STS/FMD+DXR также внутривенно вводили доксорубицин в конце первого, второго и третьего цикла, соответственно. Животных из группы DXR кормили ad lib и им также вводили доксорубицин. Эксперименты показали, что голодание усиливает эффект рапамицина, снижая развитие опухоли.
[0062] В заключение, комбинация STS/FMD с ингибитором mTOR - рапамицином имеет аддитивный эффект при задерживании роста и выживания широкого разнообразия раковых клеток и опухолей. Это комбинированное лечение также предотвращает зависящее от химиотерапии повышение чувствительности нормальных клеток, вызываемое введением рапамицина самого по себе. Результаты позволяют предположить, что STS/FMD может усиливать действие других ингибиторов зависящих от питания сигнальных путей, включая AKT-TOR-S6K и Ras-cAMP-PKA и МАРК. Благодаря широкому действию эффекта STS или эквивалентного ему FMD на различные молекулы, факторы роста и питательные вещества вне и внутри клеток, предполагается, что наблюдаемое усиление действия с рапамицином будет происходить и со многими другими ингибиторами киназ/роста, используемыми при лечении раковых заболеваний. Поскольку рапамицин и многие другие ингибиторы киназ/роста широко используются в лечении некоторых опухолей у людей, эти результаты имеют важное значение для безопасности и эффективности этих терапий.
[0063] Несмотря на то, что выше описаны иллюстративные варианты осуществления, не предполагается, что эти варианты осуществления описывают все возможные формы изобретения. Скорее слова, использованные в описании, являются словами описания, а не ограничения, и следует понимать, что можно производить различные изменения без отступления от идеи и объема изобретения. Кроме того, признаки различных вариантов осуществления можно объединять для получения дополнительных вариантов осуществления данного изобретения.
Claims (20)
1. Применение диеты для лечения ракового заболевания у субъекта, причем диета включает:
получение субъектом малокалорийной диеты в течение первого временного периода от 3 до 14 дней, причем малокалорийная диета обеспечивает не более 1000 ккал в день, где субъекту вводят ингибитор киназы до, в продолжение или после получения субъектом малокалорийной диеты и где малокалорийная диета включает компонент диеты 1-го дня, который по меньшей мере на 90% имеет растительное происхождение.
2. Применение по п. 1, где компонент диеты 1-го дня содержит менее 30 г сахаров, менее 28 г растительных белков, 20-30 граммов растительных мононенасыщенных жиров, 6-10 г растительных полиненасыщенных жиров и 2-12 г растительных насыщенных жиров.
3. Применение по п. 2, где малокалорийная диета включает компонент диеты 2-21-го дня, который содержит менее 20 г сахаров, менее 18 г растительных белков, 10-15 г растительных мононенасыщенных жиров, 3-5 г растительных полиненасыщенных жиров и 1-6 граммов растительных насыщенных жиров.
4. Применение по п. 3, где компонент диеты 2-21-го дня содержит глицерин.
5. Применение по п. 4, где компонент диеты 2-21-го дня содержит 10-30 г глицерина, разведенного в 1 литре воды/день.
6. Применение по п. 1, где первый временной период продолжается от 3 до 10 дней.
7. Применение по п. 1, где ингибитор киназы вводят в течение первого временного периода.
8. Применение по п. 1, где ингибитор киназы вводят после первого временного периода, но в течение недели после него.
9. Применение по п. 1, где субъекту вводят химиотерапевтическое средство после первого временного периода.
10. Применение по п. 9, где субъекту дают малокалорийную диету в течение второго временного периода после начала лечения химиотерапевтическим средством.
11. Применение по п. 1, где малокалорийная диета содержит не более 36 г белка в день.
12. Применение по п. 1, где малокалорийная диета обеспечивает не более 500 килокалорий в день.
13. Применение по п. 1, где малокалорийная диета представляет собой диету, имитирующую голодание.
14. Применение по п. 1, где углеводы обеспечивают менее половины калорий в малокалорийной диете.
15. Применение по п. 1, где субъект страдает от меланомы, или нейробластомы, или рака молочной железы.
16. Применение по п. 1, где ингибитор киназы представляет собой mTOR-протеинкиназу.
17. Применение по п. 1, где малокалорийная диета обеспечивает не более 957 ккал в день.
18. Применение по п. 1, где малокалорийная диета обеспечивает со 2 дня до последнего дня диеты менее 20 г сахаров, менее 18 г растительных белков, 10-15 г растительных мононенасыщенных жиров, 3-5 г растительных полиненасыщенных жиров и 1-6 граммов растительных насыщенных жиров, 10-30 граммов глицерина, разведенного в 1 литре воды/день, при этом малокалорийную диету дают в течение срока минимальной продолжительностью 6 дней и максимальной продолжительностью 21 день, при этом малокалорийная диета обеспечивает менее 20 г белка в день.
19. Применение по п. 1, где ингибитор киназы вводят субъекту для снижения развития опухоли.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461948792P | 2014-03-06 | 2014-03-06 | |
| US61/948,792 | 2014-03-06 | ||
| PCT/US2015/019102 WO2015134837A2 (en) | 2014-03-06 | 2015-03-06 | Use of short term starvation regimen in combination with kinase inhibitors to enhance traditional chemo-drug efficacy and feasibility and reverse side effects of kinases in normal cells and tissues |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016136638A RU2016136638A (ru) | 2018-04-06 |
| RU2016136638A3 RU2016136638A3 (ru) | 2018-10-11 |
| RU2697480C2 true RU2697480C2 (ru) | 2019-08-14 |
Family
ID=54056003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016136638A RU2697480C2 (ru) | 2014-03-06 | 2015-03-06 | Применение режима краткосрочного голодания в сочетании с ингибиторами киназ для усовершенствования традиционной химио-лекарственной эффективности и пригодности и обращения вспять побочных эффектов от киназ в нормальных клетках и тканях |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3113776B1 (ru) |
| JP (2) | JP6859567B2 (ru) |
| KR (1) | KR20160127076A (ru) |
| CN (1) | CN106456631A (ru) |
| AU (2) | AU2015227009B2 (ru) |
| CA (1) | CA2941667C (ru) |
| ES (1) | ES2846153T3 (ru) |
| MX (2) | MX383483B (ru) |
| RU (1) | RU2697480C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015134837A2 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HK1249858A1 (zh) * | 2015-04-16 | 2018-11-16 | 南加利福尼亚大学 | 响应於雷帕霉素和地塞米松诱导的标准和高葡萄糖条件禁食模仿膳食(fmd)和降葡萄糖药物保护正常细胞并产生癌症敏感条件 |
| BR112017023748A2 (pt) | 2015-05-06 | 2018-07-31 | University Of Southern California | métodos para tratar hipertensão; reduzir níveis de colesterol elevados e/ou níveis de ldl elevados; reduzir níveis de triglicerídeo elevados e/ou níveis de crp elevados; tratar um indivíduo com níveis de insulina ou glicose elevados; tratar obesidade abdominal; tratar um indivíduo com níveis de igf-1 elevados; tratar ou prevenir inflamação; aumentar regeneração; e reduzir fígado gorduroso |
| MX2018003291A (es) * | 2015-09-21 | 2019-02-07 | Ifom Fondazione St Firc Di Oncologia Molecolare | Nuevas estrategias terapeuticas contra el cáncer de sangre. |
| EP3402345A4 (en) * | 2016-01-12 | 2019-09-11 | University of Southern California | USE OF LONG-TERM FAST FOR IMMEDIATE DIETARY TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA AND OTHER CANCER TYPES |
| ITUB20160828A1 (it) | 2016-02-18 | 2017-08-18 | Univ Degli Studi Genova | Utilizzo di una dieta che mima il digiuno per potenziare l'efficacia di antiestrogeni nella terapia del cancro |
| WO2019232403A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Cornell University | Combination therapy for pi3k-associated disease or disorder |
| TWI737117B (zh) | 2019-03-05 | 2021-08-21 | 日商紐富來科技股份有限公司 | 多電子束照射裝置 |
| TW202227113A (zh) | 2020-12-01 | 2022-07-16 | 南加州州立大學 | 模擬禁食飲食提升急性淋巴母細胞白血病模型中的無癌存活 |
| EP4066823B1 (en) * | 2021-03-30 | 2025-04-30 | IFOM - Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare ETS | Reduced caloric intake and anticancer agents for the treatment of cancer |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080166427A1 (en) * | 2004-04-29 | 2008-07-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd | Method for Reducing Gastrointestinal Toxicity Due to the Administration of Tegafur |
| RU2346685C2 (ru) * | 2001-04-06 | 2009-02-20 | Байоэдвантекс Фарма Инк. | Композиция и способы профилактики и лечения рака предстательной железы человека |
| WO2011050302A2 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | University Of Southern California | Methods and nutritional formulations to increase the efficacy and reduce the side effects of cancer treatment |
| WO2012169934A1 (ru) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Новые ингибиторы киназ |
| WO2012173521A2 (ru) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009511935A (ja) * | 2005-10-18 | 2009-03-19 | ジョージ メイソン インテレクチュアル プロパティーズ インク． | ｍＴＯＲ経路テラノスティック |
| TWI322438B (en) * | 2006-07-28 | 2010-03-21 | Delta Electronics Inc | Wave-filtering inductor |
| GB0704932D0 (en) * | 2007-03-14 | 2007-04-25 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US8865646B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-10-21 | University Of South California | Dietary compositions and methods for protection against chemotherapy, radiotherapy, oxidative stress, and aging |
| ES2706023T3 (es) * | 2007-08-16 | 2019-03-27 | Biocompatibles Uk Ltd | Administración de combinaciones de fármacos |
| CA3045883C (en) * | 2008-04-24 | 2022-06-28 | University Of Southern California | Dietary compositions and methods for protection against chemotherapy, radiotherapy, oxidative stress, and aging |
| US9578892B2 (en) * | 2011-09-13 | 2017-02-28 | James W. Hill | Protein restriction for disease prevention and treatment |
| AU2013204740C1 (en) * | 2012-05-10 | 2015-10-01 | Agriculture Victoria Services Pty Ltd | Methods of treating cancer using angiogenin or an angiogenin agonist |
| WO2014018801A1 (en) | 2012-07-25 | 2014-01-30 | The Texas A&M University System | Diagnosis and treatment of cancer using differentially expressed starvation markers |
-
2015
- 2015-03-06 AU AU2015227009A patent/AU2015227009B2/en active Active
- 2015-03-06 ES ES15759326T patent/ES2846153T3/es active Active
- 2015-03-06 RU RU2016136638A patent/RU2697480C2/ru active
- 2015-03-06 EP EP15759326.0A patent/EP3113776B1/en active Active
- 2015-03-06 MX MX2016011361A patent/MX383483B/es unknown
- 2015-03-06 CN CN201580012428.0A patent/CN106456631A/zh active Pending
- 2015-03-06 WO PCT/US2015/019102 patent/WO2015134837A2/en not_active Ceased
- 2015-03-06 KR KR1020167026472A patent/KR20160127076A/ko not_active Ceased
- 2015-03-06 JP JP2016555357A patent/JP6859567B2/ja active Active
- 2015-03-06 CA CA2941667A patent/CA2941667C/en active Active
-
2016
- 2016-09-02 MX MX2021006597A patent/MX2021006597A/es unknown
-
2020
- 2020-01-31 AU AU2020200726A patent/AU2020200726B2/en active Active
- 2020-10-16 JP JP2020174662A patent/JP7038432B2/ja active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2346685C2 (ru) * | 2001-04-06 | 2009-02-20 | Байоэдвантекс Фарма Инк. | Композиция и способы профилактики и лечения рака предстательной железы человека |
| US20080166427A1 (en) * | 2004-04-29 | 2008-07-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd | Method for Reducing Gastrointestinal Toxicity Due to the Administration of Tegafur |
| WO2011050302A2 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | University Of Southern California | Methods and nutritional formulations to increase the efficacy and reduce the side effects of cancer treatment |
| WO2012169934A1 (ru) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Новые ингибиторы киназ |
| WO2012173521A2 (ru) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Changhan Lee ET AL "Fasting Cycles Retard Growth of Tumors and Sensilize a Range of Cancer Cell types to Chemotherapy", Science Translation Medicine, vol 4, 07.03.2012. * |
| FERNANDO Safdie et al. Fasting Enhances the Response of Glioma to Chemo-and Radiotherapy, PLOS ONE, vol.7 no 9, 11.09.2012. * |
| LAVIANO ALESSANDRO et al. "Toxicity in chemotherapy-when less is more.", 14.06.2012. The NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol 366, no 24, page 2319-2320. * |
| LAVIANO ALESSANDRO et al. "Toxicity in chemotherapy-when less is more.", 14.06.2012. The NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol 366, no 24, page 2319-2320. Changhan Lee ET AL "Fasting Cycles Retard Growth of Tumors and Sensilize a Range of Cancer Cell types to Chemotherapy", Science Translation Medicine, vol 4, 07.03.2012. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2017513460A (ja) | 2017-06-01 |
| EP3113776B1 (en) | 2021-01-13 |
| CA2941667C (en) | 2023-01-03 |
| KR20160127076A (ko) | 2016-11-02 |
| MX2021006597A (es) | 2021-08-11 |
| MX2016011361A (es) | 2017-05-08 |
| CA2941667A1 (en) | 2015-09-11 |
| EP3113776A4 (en) | 2017-11-15 |
| RU2016136638A (ru) | 2018-04-06 |
| AU2020200726A1 (en) | 2020-02-20 |
| JP6859567B2 (ja) | 2021-04-14 |
| AU2015227009A1 (en) | 2016-09-15 |
| AU2020200726B2 (en) | 2021-03-11 |
| CN106456631A (zh) | 2017-02-22 |
| AU2015227009B2 (en) | 2019-10-31 |
| WO2015134837A2 (en) | 2015-09-11 |
| RU2016136638A3 (ru) | 2018-10-11 |
| JP7038432B2 (ja) | 2022-03-18 |
| JP2021020926A (ja) | 2021-02-18 |
| EP3113776A2 (en) | 2017-01-11 |
| ES2846153T3 (es) | 2021-07-28 |
| MX383483B (es) | 2025-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2697480C2 (ru) | Применение режима краткосрочного голодания в сочетании с ингибиторами киназ для усовершенствования традиционной химио-лекарственной эффективности и пригодности и обращения вспять побочных эффектов от киназ в нормальных клетках и тканях | |
| US10172839B2 (en) | Use of short term starvation regimen in combination with kinase inhibitors to enhance traditional chemo-drug efficacy and feasibility and reverse side effects of kinases in normal cells and tissues | |
| RU2549954C2 (ru) | Способы и диетологические составы для повышения эффективности и снижения побочных эффектов лечения рака | |
| Berkson et al. | Revisiting the ALA/N (α-Lipoic Acid/Low-Dose Naltrexone) protocol for people with metastatic and nonmetastatic pancreatic cancer: A report of 3 new cases | |
| Tazi et al. | Treatment of cachexia in oncology | |
| Koksal et al. | The effects of intravenous, enteral and combined administration of glutamine on malnutrition in sepsis: a randomized clinical trial | |
| JP2020523374A (ja) | 癌放射線療法を増強する組成物および方法 | |
| Constable et al. | Evidence-based use of prokinetic drugs for abomasal disorders in cattle | |
| BR112019009799A2 (pt) | método para tratar câncer em um paciente | |
| Aoyama et al. | A case of metastatic follicular thyroid carcinoma complicated with Graves’ disease after total thyroidectomy | |
| Madeddu et al. | Multitargeted treatment of cancer cachexia | |
| RU2363479C2 (ru) | Фармацевтический агент, содержащий стронций, аминокислоту и неорганический агент, и способ лечения рака | |
| CN110494137B (zh) | 哺乳类雷帕霉素靶蛋白抑制剂及氯喹于治疗癌症的用途 | |
| Torosian et al. | Enhanced tumor response to cycle-specific chemotherapy by pulse total parenteral nutrition | |
| Zhang et al. | Combination of inorganic nitrate and vitamin C prevents collagen-induced arthritis in rats by inhibiting pyroptosis | |
| US20220409567A1 (en) | Adjuvant and complementary therapies for the treatment of cancer | |
| HK1233488B (en) | Use of short term starvation regimen in combination with kinase inhibitors to enhance traditional chemo-drug efficacy and feasibility and reverse side effects of kinases in normal cells and tissues | |
| 富田隆 et al. | Stabilization of the serum lithium concentration by regulation of sodium chloride intake: case report | |
| Rouzbahani et al. | Effect of low iodine diet in patients with hyperthyroidism | |
| Nishiyama et al. | Preclinical/clinical trials of thrice-weekly administration of a combination of tegafur/gimeracil/oteracil (TS-1) and toceranib phosphate in dogs with intranasal tumors | |
| WO2019046659A1 (en) | COMPOSITION AND METHOD FOR INCREASING SERIAL ADIPONECTIN AND REDUCING THE LIPID RESERVES OF THE ORGANISM | |
| WO2023121696A1 (en) | Formulation and treatment for extended micronutrient therapy | |
| McNeal et al. | The role of arginine for treating obese youth | |
| Saklamaz et al. | The Effect of Colchicine on Thyroid Eye Disease: A Case Report. | |
| CN108014124A (zh) | 一种富氢心肌保护液在制备治疗心肌损伤药物中的应用 |