RU2696203C1 - Способ профилактики церебральной ишемии - Google Patents
Способ профилактики церебральной ишемии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2696203C1 RU2696203C1 RU2018132207A RU2018132207A RU2696203C1 RU 2696203 C1 RU2696203 C1 RU 2696203C1 RU 2018132207 A RU2018132207 A RU 2018132207A RU 2018132207 A RU2018132207 A RU 2018132207A RU 2696203 C1 RU2696203 C1 RU 2696203C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cerebral ischemia
- ethyl
- amino
- glycylglycine
- thiadiazolium
- Prior art date
Links
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims abstract description 21
- SFCQTTDFONJQBM-UHFFFAOYSA-N NCC(=O)NCC(=O)O.NC=1SC(=NN1)CC Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)O.NC=1SC(=NN1)CC SFCQTTDFONJQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 238000012937 correction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 18
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 8
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 7
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 6
- QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCC1=NN=C(N)S1 QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 4
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 4
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 4
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CQQKDILFHPKTLK-UHFFFAOYSA-N 4-ethylthiadiazole Chemical class CCC1=CSN=N1 CQQKDILFHPKTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004788 choline alfoscerate Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 3
- AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N semax Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CNC=N1 AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N 0.000 description 3
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 3
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical class NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- -1 antihypertensive Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003372 electrophysiological method Methods 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004776 neurological deficiency Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002488 pyknotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- G—PHYSICS
- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
- G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
- G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Educational Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Educational Administration (AREA)
- Pure & Applied Mathematics (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mathematical Optimization (AREA)
- Mathematical Analysis (AREA)
- Computational Mathematics (AREA)
- Algebra (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и неврологии, и может быть использовано для профилактики ишемии головного мозга. Воспроизводят четырехсосудистую модель патологии и вводят крысам-самцам линии Wistar 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицин в дозе 50 мг/кг однократно за 60 минут до эксперимента внутрижелудочно через зонд в качестве прекондиционирующего агента. Через 60 минут проводят моделирование церебральной ишемии путем коагуляции двух вертебральных артерий и временной окклюзии двух общих сонных артерий. Способ обеспечивает выраженную коррекцию ишемии головного мозга в результате использования 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина, обладающего антиоксидантной и антигипоксической активностью и блокирующего активацию свободнорадикальных процессов, а также перекисного окисления липидов клеточных мембран, имеющих место при развитии острого инфаркта миокарда, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. 6 табл., 3 ил., 1 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии.
В настоящее время количество пациентов с цереброваскулярными заболеваниями неуклонно растет. Все чаще нарушение мозгового кровообращения (НМК) происходит у трудоспособных и социально активных лиц среднего возраста. За последние годы изучения различных аспектов цереброваскулярной патологии значительно активизировалось, что привело к существенному прогрессу в области профилактики, лечения и восстановления после перенесенного инсульта, а также к снижению смертности от этого заболевания (Спасов A. A., Федорчук В. Ю., Гурова Н. A. и др. Методологический подход для изучения нейропротекторной активности в эксперименте [Текст]. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2014; 4: 39-45).
Профилактику и коррекцию ишемии головного мозга теоретически возможно осуществить с помощью фармакологического прекондиционирования, суть которого состоит в активации эндогенных защитных механизмов, снижающих степень повреждения при последующем длительном ишемическом эпизоде (Должикова, И. Н. Дистантное и фармакологическое прекондиционирование с использованием эритропоэтина и тадалафила при экспериментальной ишемии почек: диссертация кандидата биологических наук: 14.03.06 / И.Н. Должикова. – Белгород).
Перспективным для изучения церебропротекторного действия при ишемическом инсульте является 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицин. Производные этилтиадиазола обладают широким спектром фармакологической активности, в том числе и нейропротективными эффектами (Neuroprotective activity of 2-amino-1,3,4-thiadiazole derivative 4BrABT-an in vitro study / M. Juszczak , K. Walczak , E. Langner ,et al. // Ann Agric Environ Med.- 2013.- Vol.20(3).-Р.575-9; Anticancer, neuroprotective activities and computational studies of 2-amino-1,3,4-thiadiazolebased compound / W. Rzeski, J. Matysiak, M. Kandefer-Szerszeń // Bioorg Med Chem.- 2007.- Vol.15(9).-Р.3201-7). Среди них имеется большое число соединений с противовоспалительным, антимикробным, противосудорожным, гипотензивным, антиоксидантным, противоопухолевым действием (3-Arylsulphonyl-5-arylamino-1,3,4-thiadiazol-2(3H)ones as Anti-inflammatory and Analgesic Agents [Text] / S. Schenone, O. Bruno, A. Ranise [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2001. – Vol. 9. – P. 2149–2153.212). Выраженная биологическая активность данных соединений обусловлена их химическим строением, ведь, тиадиазолы являются гетероциклическими соединениями, в основе которых лежит кольцевой пятичленный гетероцикл, содержащий два атома азота и атом серы.
Известно техническое решение «Способ профилактики церебральной ишемии » (Черторижский Е.А., Овчинников И.В.). Средство содержит фармацевтическую композицию, включающую в качестве активных компонентов метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и холина альфосцерат. Технический результат достигается за счет того, что фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность. Осуществляется на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-280 г, содержащихся в виварных условиях, у которых моделировали ишемический инсульт. Исследовали нейропротекторное действие композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата у крыс с экспериментальной ишемией головного мозга. Ишемию головного мозга у крыс воспроизводили путем одномоментной перевязки (под эфирным наркозом) обеих общих сонных артерий. В подопытных группах животным вводили внутрибрюшинно различные вещества (метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерат по отдельности и композицию их содержащую) 1 раз в сутки в течение 7 суток; в первые сутки - через 1 и 3 часа после операции. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли (слепым методом) по шкале McGraw et al. (в баллах) каждый час в течение 24 часов, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов.
Основным недостатком способа является то, что модель ишемии головного мозга не является специфичной для многих видов исследований, связанных с нарушением кровообращения головного мозга. Помимо этого, использование данной шкалы оценки неврологического дефицита McGraw не всегда информативно. В связи с широкой вариабельностью анатомии артериального русла, бассейнов, внутренней и внешней сонной артерии необходимо исключить возможность коллатерального питания головного мозга в эксперименте.
Наиболее близким к заявленному решению является способ профилактики ишемии головного мозга (RU 2642961 публ. 29.01.2018). Сущность изобретения состоит в том, что крысам за час до моделирования тотальной четырехсосудистой ишемии головного мозга вводится тадалафил в дозе 1 мг/кг. Далее, соблюдая нужные временные интервалы производится контроль когнитивных нарушений. После головной мозг животных исследуется на наличие морфофункциональных нарушений.
Основным недостатком способа является то, что эффективность используемого вещества ниже, чем при фармакологическом прекондиционировании 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицином.
Задачей предлагаемого изобретения является создание более эффективного способа церебропротекции, включающий применение производного этилтиадиазола в качестве церебропротектора.
Задача достигается тем, в способе, включающем воспроизведение четырехсосудистой модели патологии и введение крысе линии Wistar 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг, которое вводят однократно за 60 минут до эксперимента внутрижелудочно через зонд, а через 60 минут проводят моделирование ишемии головного мозга путем коагуляции двух вертебральных артерий и временной окклюзии двух общих сонных артерий.
Основным преимуществом предлагаемого способа является то, что:
- в качестве церебропротектора вводят однократно 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг за 60 минут до эксперимента внутрижелудочно.
- эффективность вещества оценивается всесторонне: исследуется неврологический дефицит животного, поведенческий статус, уровень двух специфических маркеров повреждения головного мозга S100b и NSE, проводится гистологическое и морфометрическое исследование.
- с помощью электрофизиологического метода производится контроль правильно выполненной модели патологии.
-получаемый церебропротекторный эффект более выражен, чем в аналогичных заявленных способах.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является эффективный способ профилактики ишемии головного мозга с использованием 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицин, обладающего антиоксидантной и антигипоксической активностью и блокирующем активацию свободнорадикальных процессов, а также перекисного окисления липидов клеточных мембран, имеющих место при развитии острого инфаркта миокарда, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. Способ приводит к выраженной коррекции ишемии головного мозга.
Получение 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 6,6 г (0,05 м) глицилглицина, 350 мл воды. После растворения загружают 6,46 г (0,05 м) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, массу нагревают до 70°C и перемешивают при 70-75°C в течение 40 минут. Полученный раствор фильтруют, отгоняют воду, остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 11,2 г мелкокристаллического порошка с Tпл ~ 190-192°C.
Найдено, %: C 36,41; H 5,82; N 26,68; S 12,21; C8H15N5SO3
Вычислено, %: С 36,79; H 5,78; N 26,82; S 12,24; O 18,37.
ИК-спектр, ν см-1: 3270 (NH), 2800, 2780 (CH), 2560 (>N<), 1720 (C=O), 1545 (NHCO).
Вычислено, %: С 36,79; H 5,78; N 26,82; S 12,24; O 18,37.
ИК-спектр, ν см-1: 3270 (NH), 2800, 2780 (CH), 2560 (>N<), 1720 (C=O), 1545 (NHCO).
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ
Исследование выполнено на 40 половозрелых самцах крыс линии «Wistar» 5–6-месячного возраста массой 180–210 г. Содержание животных соответствовало всем правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований на территории РФ. Животные содержались в стандартных условиях, соответствующих санитарным правилам (№ 1045-73), утвержденным МЗ СССР 06.04.73 г. по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) и ГОСТ Р 53434-2009. Вивисекцию проводили по этическим принципам обращения с лабораторными животными «European Convention for the Protection of Vertebral Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. CETS No.123».
В эксперименте было выделено 4 группы крыс (n=10): 1) интактные, 2) ложнооперированные, 3) с тотальной церебральной ишемией, 4) с тотальной церебральной ишемией и предварительным введением за 60 минут 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг. 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицин вводили внутрижелудочно через зонд. Данное соединение синтезировано в ОАО «Всероссийский центр по изучению безопасности биологически активных веществ» (ВНЦ БАВ, Россия, Старая Купавна).
Наркотизацию животных в эксперименте выполняли с применением золетила 60 мг/кг и хлоралгидрата 150 мг/кг.
Все эксперименты были выполнены в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств при нарушениях мозгового кровообращения. В работе была использована модель патологии, при которой осуществляли временную окклюзию двух общих сонных артерий на 4 минуты, с предварительной коагуляцией двух вертебральных артерий. Оценка адекватности выполнения окклюзии артерий, кровоснабжающих мозг, осуществлялась с помощью регистрации электрической активности головного мозга животного на приборе Biopac Systems Inc. MP150 EEG100C (Tadalafil as an agent of pharmacological preconditioning in ischemic - reperfusion brain injury / Martynova O.V. // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. – 2017. – Vol.3, №3. – Р. 20-36. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-3-20-36).
Метод осуществляли при помощи программы AcqKnowledge 4.2. Критерием правильно выполненной методики являлось уменьшение амплитуды ЭЭГ.
Протокол исследования включал следующие этапы: моделирование ишемии головного мозга; оценку уровня электроэнцефалограммы животного; оценка поведенческого статуса (2 сут) и неврологического дефицита на 1, 3, 7 и 14 сут после моделирования патологии
О выраженности церебропротекторного эффекта судили по тяжести неврологического дефицита, поведенческого статуса, уровню специфических маркеров повреждения головного мозга S100b и NSE, анализу гистологического и морфометрического состояния срезов головного мозга.
При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ
Для оценки неврологического статуса крыс использовали несколько методов: 1. Балльную шкалу оценки инсульта McGraw в модификации И.В. Ганнушкиной. Внутри группы крыс с признаками неврологического дефицита подразделяли на животных с легкой, средней и тяжелой симптоматикой неврологического дефицита. Если у животного присутствовало несколько признаков неврологического дефицита, то баллы суммировали. За контроль принимали данные, полученные от животных с тотальной ишемией головного мозга. При оценке выраженности неврологического дефицита по McGraw в модификации И.В. Ганнушкиной после моделировании ишемии, спустя 1 сутки, средний бал был высоким 3,95±0,57, что обусловлено наличием таких симптомов, как вялость и замедленность движений, односторонним полуптоз правого глаза. У 20% животных фиксировали летальный исход. Вялость и замедленность движений к 3 дню после моделирования патологии исчезали. На 3,7, 14 сут сохранялся полуптоз правого глаза.
Введение 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг так же ограничивало развитие неврологического дефицита. Спустя 1 сутки средний неврологический бал был 0,7±0,09. Неврологический дефицит проявлялся в вялости и замедленности, движений, одностороннем полуптозе правого глаз. Вялость и замедленность движений к 3 дню после моделирования патологии исчезали. В данной группе летальности животных не наблюдалось (p<0,05) (Табл. 1).:
Таблица 1
Таблица 1 – Влияние ЛХТ 4-15 на динамику тяжести неврологических нарушений у крыс с ишемией головного мозга по McGraw в модификации И.В. Ганнушкиной (1996)(по среднему значению балла в группе) (М±m; n=10).
Примечание - здесь и везде далее* – p<0,05 по отношению к контролю. «ЛО»- ложнооперированные животные; «ИГМ»- ишемия головного мозга; «ЛХТ+ИГМ» -ишемия головного мозга с предварительным введением производных этилтиадиазола.
Поведенческий статус крыс оценивали с помощью теста «Приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ) (Табл. 2). В группе с 4-сосудистой 4-минутной ИГМ (ишемия головного мозга) у животных наблюдалось значительное снижение горизонтальной активности, увеличение времени пребывания в темных рукавах. Снижение вертикальной активности проявлялось в снижении стоек, свешиваний приблизительно на 75%. Сохранялось минимальное ориентировочно-исследовательское поведение. В поведенческом тесте ПКЛ группа крыс с ИГМ и предварительным введением 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг проявляли себя более активно по сравнению с контрольной группой. Это проявлялось в увеличении горизонтальной и вертикальной активности, что отражалось в большем количестве стоек и свешиваний. Ориентировочно-исследовательское поведение снижалось, но незначительно (p<0,05).
Таблица 2
Влияние ишемии головного мозга на поведенческую активность животных в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» (М±m; n=10).
При оценке двигательной активности животных в тесте актиметрии с инфракрасным мониторированием активности IR Actimeter после моделирования патологии активность крыс падала: уменьшались общая активность, количество стереотипных движений, максимальная скорость, общая дистанция. Время отдыха, в сравнении с ложнооперированными увеличивалось (Табл. 3).
Группа животных с предварительным введением 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг была более активнее, развивала большую скорость, проходила более длинную дистанцию. Время отдыха в данной группе ниже в сравнении с контролем (p<0,05) (Табл. 3).
Таблица 3
Влияние ишемии головного мозга на поведенческую активность животных в тесте актиметрии (М±m; n=10)
Далее осуществляли контроль уровня нейронспецифических маркеров S100b и NSE в данных группах (Табл. 4) .
Таблица 4
Концентрация маркеров повреждения головного мозга в плазме животных на 3-е сутки (М±m; n=10).
При анализе уровня S100b и NSE у животных данных экспериментальных групп регистрировали повышение концентрации маркеров в сыворотке крови. Статистически не значимо (p>0,05) повышение концентрации маркеров наблюдали у ложнооперированных животных. Статистически значимо (p<0,05) повышение концентрации было в группе с четырехсосудистой 4х минутной и ИГМ. При анализе уровня S100b и NSE у животных группы с ИГМ с предварительным введением 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг наблюдали снижение концентрации маркеров повреждения даже ниже уровня контрольной группы (p>0,05).
При обзорной микроскопии у интактных животных нейроны были преимущественно пирамидной, округлой или многоугольной формы, с крупными округлыми ядрами и мелкозернистой цитоплазмой. У многих нейронов базофильная субстанция цитоплазмы имела вид крупных глыбок, расположенных периферически. В некоторых нейронах чётко определялись одно или два центрально расположенных ядрышка, представлено на (Фиг. 1), где А - лобная доля интактной крысы, X 100, окр. гематоксилин+эозин; Б – гиппокамп интактной крысы, X 400, окр. гематоксилин+эозин.
Область лобной доли характеризовалась низкой плотностью расположения, а область СА1 гиппокампа высокой плотностью, средних по размеру, нейронов.
При четырёхсосудистой модели ишемии отмечалась выраженная гиперхромия нейронов лобной доли с периваскулярным и перицеллюлярным отёком. Форма клеток была, преимущественно, многоугольной, вытянутой, ядра во многих из них не определялись. Капилляры паретически расширены, полнокровны. В области СА1 гиппокампа наблюдалась дезорганизация нейрональных слоев, хроматолиз, набухание и пикнотические изменения ядер, двуядрышковые нейроны практически не определялись, представлено на (Фиг.2), где – четырёхсосудистая модель ишемии головного мозга: А - лобная доля, X 400, окр. гематоксилин+эозин; Б – СА1 область гиппокампа, X 400, окр. тионином по Нисслю.
При введении за час до моделирования патологии 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг, морфологические изменения нейронов носили, преимущественно, некробиотический характер. Количество погибших нейронов было значительно ниже, чем без введения соединения. В гиппокампе нарушение стратификации слоев носили умеренный характер, представлено на (Фиг. 3), где - четырёхсосудистая модель ишемии головного мозга при коррекции 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицином : А - лобная доля, X 100, окр. гематоксилин+эозин; Б – гиппокамп, X 400, окр. гематоксилин+эозин.
При статистическом исследовании установлено, что ишемическое повреждение нейронов и лобной доли, и гиппокампа достоверно более выражены в группе с четырёхсосудистой моделью ишемии мозга без коррекции веществом. Достоверно отличались минимальный диаметр, периметр и площадь нейронов, диаметр, периметр и площадь ядер (p<0.05). Количество двуядрышковых нейронов достоверно больше при коррекции 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицином (p<0.05), что отражает функциональное состояние нейронов, их большую активность и способность к регенеративным и репаративным процессам. Достоверных отличий не обнаружено при измерении максимального диаметра ядер нейронов (p>0.05).
Таким образом, при четырехсосудистой модели ишемии повреждения большинства нейронов были необратимы, без признаков активации репаративных процессов. Коррекция ишемического повреждения 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицином показала статистически достоверное повышение устойчивости нейронов лобной доли и СА1 области гиппокампа к гипоксии и ишемии, достоверное снижение количества погибших нейронов и большую активность репаративных процессов.
Таблица 5
Морфометрическая характеристика нейронов лобных долей головного мозга крыс (М±m; n=30).
Примечание: *-при (p<0.05), #- при (p>0.05). За контроль принимали гр. интактных животных.
Таблица 6
Морфометрическая характеристика нейронов гиппокампа крыс (М±m; n=30).
Примечание: *-при (p<0.05), #- при (p>0.05). За контроль принимали гр. интактных животных.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о выраженной коррекции ишемических повреждений головного мозга в условиях тотальной четырехсосудистой модели ишемии головного мозга крыс 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицином в дозе 50 мг/кг массы тела животного при однократном внутрижелудночном введении.
Claims (1)
- Способ профилактики ишемии головного мозга, включающий воспроизведение четырехсосудистой модели патологии и введение крысам-самцам линии Wistar 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг, который вводят однократно за 60 минут до эксперимента внутрижелудочно через зонд в качестве прекондиционирующего агента, а через 60 минут проводят моделирование церебральной ишемии путем коагуляции двух вертебральных артерий и временной окклюзии двух общих сонных артерий.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018132207A RU2696203C1 (ru) | 2018-09-10 | 2018-09-10 | Способ профилактики церебральной ишемии |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018132207A RU2696203C1 (ru) | 2018-09-10 | 2018-09-10 | Способ профилактики церебральной ишемии |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2696203C1 true RU2696203C1 (ru) | 2019-07-31 |
Family
ID=67586875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018132207A RU2696203C1 (ru) | 2018-09-10 | 2018-09-10 | Способ профилактики церебральной ишемии |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2696203C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2756325C1 (ru) * | 2021-04-01 | 2021-09-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции поведенческого статуса 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при травматическом повреждении головного мозга |
| RU2763012C1 (ru) * | 2021-05-28 | 2021-12-24 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции поведенческого статуса 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при повреждении головного мозга |
| RU2766785C1 (ru) * | 2021-05-28 | 2022-03-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции патологии 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при травматическом повреждении головного мозга |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006125805A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Laboratoires Serono S.A. | Thiazole derivatives and use thereof |
| RU2377237C1 (ru) * | 2008-04-10 | 2009-12-27 | Закрытое акционерное общество "Медимэкс" (ЗАО "Медимэкс") | 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридинийгидроксибутандиоат, обладающий противоишемической, церебропротекторной, нейротропной и липидрегулируемой активностями, фармацевтические композиции и лекарственное средство |
| RU2406488C1 (ru) * | 2009-04-20 | 2010-12-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН | Нейропротекторное средство |
| EP2610244A1 (en) * | 2006-08-07 | 2013-07-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Indole compounds |
| US20160101116A1 (en) * | 2012-04-19 | 2016-04-14 | Universite De Liege | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| CA2661495C (en) * | 2006-08-23 | 2017-05-02 | The University Of Montana | Method of reducing neuronal cell damage |
| RU2642961C1 (ru) * | 2017-02-21 | 2018-01-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ профилактики ишемии головного мозга |
| RU2651572C2 (ru) * | 2016-08-05 | 2018-04-23 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Производные 5-этил-2-амино-1, 3, 4-тиадиазола, обладающие обезболивающей, противовоспалительной, противоаллергической и анальгетической активностями |
| RU2657820C1 (ru) * | 2017-03-13 | 2018-06-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ | 4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга |
-
2018
- 2018-09-10 RU RU2018132207A patent/RU2696203C1/ru active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006125805A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Laboratoires Serono S.A. | Thiazole derivatives and use thereof |
| EP2610244A1 (en) * | 2006-08-07 | 2013-07-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Indole compounds |
| CA2661495C (en) * | 2006-08-23 | 2017-05-02 | The University Of Montana | Method of reducing neuronal cell damage |
| RU2377237C1 (ru) * | 2008-04-10 | 2009-12-27 | Закрытое акционерное общество "Медимэкс" (ЗАО "Медимэкс") | 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридинийгидроксибутандиоат, обладающий противоишемической, церебропротекторной, нейротропной и липидрегулируемой активностями, фармацевтические композиции и лекарственное средство |
| RU2406488C1 (ru) * | 2009-04-20 | 2010-12-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН | Нейропротекторное средство |
| US20160101116A1 (en) * | 2012-04-19 | 2016-04-14 | Universite De Liege | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| RU2651572C2 (ru) * | 2016-08-05 | 2018-04-23 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Производные 5-этил-2-амино-1, 3, 4-тиадиазола, обладающие обезболивающей, противовоспалительной, противоаллергической и анальгетической активностями |
| RU2642961C1 (ru) * | 2017-02-21 | 2018-01-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ профилактики ишемии головного мозга |
| RU2657820C1 (ru) * | 2017-03-13 | 2018-06-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ | 4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2756325C1 (ru) * | 2021-04-01 | 2021-09-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции поведенческого статуса 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при травматическом повреждении головного мозга |
| RU2763012C1 (ru) * | 2021-05-28 | 2021-12-24 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции поведенческого статуса 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при повреждении головного мозга |
| RU2766785C1 (ru) * | 2021-05-28 | 2022-03-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции патологии 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при травматическом повреждении головного мозга |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Trevelyan et al. | How inhibition influences seizure propagation | |
| Rojas et al. | Inhibition of the prostaglandin E2 receptor EP2 prevents status epilepticus-induced deficits in the novel object recognition task in rats | |
| CN105744932B (zh) | 用于治疗神经障碍的包含托拉塞米和巴氯芬的组合物 | |
| EA015256B1 (ru) | Производные тетрагидроизохинолина для повышения функции памяти | |
| RU2696203C1 (ru) | Способ профилактики церебральной ишемии | |
| EA023277B1 (ru) | Терапия неврологических заболеваний на основе баклофена и акампросата | |
| US20140094490A1 (en) | Anti-neurodegenerative disease agent | |
| EP2814474B1 (en) | Methods of treating and preventing diseases and disorders of the central nervous system | |
| US20250082688A1 (en) | Compositions and methods for williams syndrome (ws) therapy | |
| CN111743885A (zh) | 一种对羟基苯乙酸在预防和/或治疗心血管疾病中的应用 | |
| CN106794189A (zh) | 阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用药学组合物 | |
| DE69226487T2 (de) | Verwendung von Furanonderivaten zur Vorbeugung oder Behandlung von Autoimmunkrankheiten | |
| Prado-Alcalá et al. | Inhibition of transcription and translation in the striatum after memory reactivation: Lack of evidence of reconsolidation | |
| CN118201611A (zh) | 一种含有依达拉奉右莰醇组合物在治疗认知障碍中的应用 | |
| RU2642961C1 (ru) | Способ профилактики ишемии головного мозга | |
| Mirshekar et al. | The ameliorative effects of myricetin on neurobehavioral activity, electrophysiology, and biochemical changes in an animal model of traumatic brain injury | |
| CA3081223A1 (en) | Use of carbamate compound for preventing, alleviating or treating absence seizure or epilepsy showing absence seizure | |
| CN112043700A (zh) | 盐酸去亚甲基四氢小檗碱在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用 | |
| JP7750850B2 (ja) | ドライアイ疾患、網膜変性疾患、又は眼の炎症の治療のための抗老化グリコペプチドの使用 | |
| US20150258098A1 (en) | Pharmaceutical composition of 1-adamantylethyloxy-3-morpholino-2-propanol or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment of cerebrovascular disease and neurodegenerative diseases of the central nervous system | |
| Sabariah et al. | Cholestatic hepatitis secondary to carbamazepine treatment with ursodeoxycholic acid-a case report | |
| RU2570644C1 (ru) | Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью | |
| RU2793742C2 (ru) | Применение карбаматного соединения для снижения или лечения нарушений развития, включая синдром хрупкой x-хромосомы, синдром ангельмана или синдром ретта | |
| RU2414899C1 (ru) | Средства для лечения рассеянного склероза | |
| CN102579433A (zh) | 依托咪酯在制备预防或治疗创伤后应激障碍药物中的应用 |