RU2692684C1 - Method of producing optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine - Google Patents
Method of producing optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2692684C1 RU2692684C1 RU2018123054A RU2018123054A RU2692684C1 RU 2692684 C1 RU2692684 C1 RU 2692684C1 RU 2018123054 A RU2018123054 A RU 2018123054A RU 2018123054 A RU2018123054 A RU 2018123054A RU 2692684 C1 RU2692684 C1 RU 2692684C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chlorobenzhydrylamine
- meta
- solvent
- polar solvent
- tartrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 25
- LAYKXXDKBWCIFM-CYBMUJFWSA-N (r)-(3-chlorophenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1([C@@H](N)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=CC=C1 LAYKXXDKBWCIFM-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- LAYKXXDKBWCIFM-ZDUSSCGKSA-N (s)-(3-chlorophenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1([C@H](N)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=CC=C1 LAYKXXDKBWCIFM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 (S)-(+)-meta-chlorobenzhydrylamine (S,S)-(-)-tartrate Chemical compound 0.000 claims abstract description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- ZQRLDZIPLBCZKV-UHFFFAOYSA-N n-chloro-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NCl)C1=CC=CC=C1 ZQRLDZIPLBCZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N (3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N 0.000 description 1
- SXFBQAMLJMDXOD-VNQWSFCKSA-N C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O.C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O Chemical compound C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O.C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O SXFBQAMLJMDXOD-VNQWSFCKSA-N 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
- C07C209/86—Separation
- C07C209/88—Separation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения оптических изомеров и может быть использовано в фармацевтической промышленности.The invention relates to the field of organic chemistry, in particular to a method for producing optical isomers and can be used in the pharmaceutical industry.
Известен способ получения оптических изомеров через образование диастереомеров, которые, в отличие от энантиомеров, обладают индивидуальными физическими свойствами и могут быть отделены друг от друга, например, по различию в растворимости [Илиел Э. Основы органической стереохимии; Пер. с англ. / Илиел Э., Вайлен С., Дойл М. - М.: Бином, 2007. - С. 220].A method of obtaining optical isomers through the formation of diastereomers, which, unlike enantiomers, have individual physical properties and can be separated from each other, for example, by the difference in solubility [Iel E. Basics of organic stereochemistry; Per. from English / Iliel E., Welen S., Doyle M. - M .: Bean, 2007. - S. 220].
Растворитель, используемый при кристаллизации, оказывает значительное влияние на полноту расщепления диастереомеров, поэтому выбор растворителя является самым трудоемким и ключевым этапом для проведения успешного разделения оптических изомеров при использовании данного метода.The solvent used in the crystallization has a significant effect on the completeness of cleavage of diastereomers; therefore, the choice of solvent is the most time-consuming and key step for successfully separating optical isomers using this method.
Известен способ получения диастереомеров мета-хлорбензгидриламина (тартратов) [п. 4, 6 ф-лы RU 2537361 С1, МПК(2006.01) С07С 275/18, С07С 273/0, A61K 31/17, А61Р 25/08, опубл. 10.01.2015], в котором из рацемической смеси мета-хлорбензгидриламина в присутствии (R,R)-(+)- или (S,S)-(-)-винных кислот в органическом растворителе получают индивидуальные диастереомерные соли мета-хлорбензгидриламина (тартраты) с их последующей дискриминацией по различию в растворимости.A method of obtaining diastereomers of meta-chlorobenzhydrylamine (tartrates) [
Недостатками этого способа являются трудности, связанные с выбором растворителя для отделения одного диастереомера от другого; использование многократных перекристаллизаций для диастереомерного обогащения тартратов, что снижает выход целевых энантиомеров мета-хлорбензгидриламина; использование больших объемов растворителей; ведение процесса при нагревании до 60-65°С.The disadvantages of this method are the difficulties associated with the choice of solvent for the separation of one diastereomer from another; the use of multiple recrystallizations for diastereomeric enrichment of tartrates, which reduces the yield of the target enantiomers of meta-chlorobenzhydrylamine; use of large volumes of solvents; conducting the process when heated to 60-65 ° C.
Известен способ получения оптических изомеров мета-хлорбензгидриламина, выбранный в качестве прототипа, в котором рацемический амин обрабатывают оптически активной (R,R)-(+)-винной кислотой (L-(+)-винной кислотой) в условиях отсутствия растворителя [Куксенок В.Ю., Синтез производных мочевин, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры. Первый пример получения энантиомерно обогащенных форм препарата галодиф, диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, Томск, 2016, 178 с.]. Мольное соотношение (R,R-(+)-винной кислоты к амину составляет 1:2. Реакцию проводят при помощи активного перетирания образующейся пасты при комнатной температуре в течение 30 мин. После исчезновения винной кислоты из реакционной массы полученную диастереомерную соль тщательно промывают гексаном от непрореагировавшего амина. Гексановый маточник отгоняют под вакуумом, получая энантиомерно обогащенный (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламин. Полученный диастереомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (+)-тартрат для дальнейшего обогащения перекристаллизовывают из метанола. Энантиомерно обогащенный амин повторно обрабатывают (R,R)-(+)-винной кислотой в тех же условиях для удаления примеси минорного (-)-энантиомера.A method of obtaining optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine, selected as a prototype, in which the racemic amine is treated with optically active (R, R) - (+) - tartaric acid (L - (+) - tartaric acid) in the absence of solvent [Kuksenok V .Y., Synthesis of urea derivatives containing benzhydryl and ureid pharmacophores. The first example of obtaining enantiomerically enriched forms of the drug halodif, the dissertation for the degree of Candidate of Chemical Sciences, Tomsk, 2016, 178 p.]. The molar ratio (R, R - (+) - tartaric acid to amine is 1: 2. The reaction is carried out using active grinding the resulting paste at room temperature for 30 minutes. After the disappearance of tartaric acid from the reaction mass, the resulting diastereomeric salt is thoroughly washed with hexane from unreacted amine. The hexane mother liquor is distilled off under vacuum to give enantiomerically enriched (S) - (+) - meta-chlorobenzhydrylamine. The resulting diastereomerically enriched (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine (+) - tartrate for further enrichment ekristallizovyvayut from methanol enantiomerically enriched amine is treated repeatedly (R, R) -. (+) - tartaric acid under the same conditions to remove minor impurities (-) - enantiomer.
Однако в способе имеются трудности, связанные с использованием гексана для промывки (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (+)-тартрата, что сужает возможность применения других растворителей; с использованием перекристаллизации (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (+)-тартрата из метанола (лимитированный продукт) для его дальнейшего обогащения, что является дополнительными затратами в способе получения оптических изомеров мета-хлорбензгидриламина; с отсутствием способа получения (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина.However, the method has difficulties associated with the use of hexane for washing (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine (+) - tartrate, which limits the possibility of using other solvents; using recrystallization of (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine (+) - tartrate from methanol (limited product) for its further enrichment, which is an additional cost in the method of obtaining the optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine; with the lack of a method of obtaining (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine.
Технический результат предложенного изобретения заключается в получении индивидуальных оптических изомеров (энантиомеров) мета-хлорбензгидриламина в условиях отсутствия растворителя при комнатной температуре.The technical result of the proposed invention is to obtain individual optical isomers (enantiomers) of meta-chlorobenzhydrylamine in the absence of a solvent at room temperature.
Способ получения оптических изомеров (R)-(-)- и (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина, также как в прототипе, заключается в перетирании рацемического мета-хлорбензгидриламина с оптически активной винной кислотой в условиях отсутствия растворителя в течение не менее 30 мин. при комнатной температуре.The method of obtaining optical isomers of (R) - (-) - and (S) - (+) - meta-chlorobenzhydrylamine, as well as in the prototype, consists in grinding the racemic meta-chlorobenzhydrylamine with optically active tartaric acid in the absence of a solvent for at least 30 min. at room temperature.
Согласно изобретению перетирают рацемический мета-хлорбензгидриламин с 50 мол. % (S,S)-(-)-винной кислоты, затем к реакционной массе добавляют неполярный растворитель, перемешивают ее до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина, отфильтровывают кристаллический осадок тартрата и промывают его на фильтре неполярным растворителем от непрореагировавшего амина.According to the invention, racemic meta-chlorobenzhydrylamine is frayed with 50 mol. % (S, S) - (-) - tartaric acid, then a non-polar solvent is added to the reaction mixture, mixed until the unreacted (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine is dissolved, the crystalline tartrate precipitate is filtered off and washed on the filter with non-polar solvent from unreacted amine.
Полученный (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S-(-)-тартрат нейтрализуют неорганическим основанием до щелочной реакции, экстрагируют неполярным растворителем, отделяют органический слой, сушат полученный экстракт, отгоняют растворитель из экстракта и получают (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламин. Из фильтрата отгоняют неполярный растворитель и получают (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин, который повторно перетирают с меньшим, чем 50 мол. %, количеством (S,S)-(-)-винной кислоты до исчезновения винной кислоты, получая (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-тартрат. Затем к реакционной массе добавляют неполярный растворитель, перемешивают ее до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина, отфильтровывают кристаллический осадок тартрата и промывают его на фильтре неполярным растворителем от непрореагировавшего амина. Из фильтрата отгоняют неполярный растворитель и получают энантиомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин. Процедуру обогащения амина повторяют до установления постоянного значения величины его удельного вращения.The obtained (S) - (+) - meta-chlorobenzhydrylamine (S, S - (-) - tartrate is neutralized with an inorganic base to an alkaline reaction, extracted with a non-polar solvent, the organic layer is separated, the resulting extract is dried, the solvent is distilled off from the extract and get (S) - (+) - meta-chlorobenzhydrylamine. A non-polar solvent is distilled off from the filtrate to obtain (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine, which is re-frayed with less than 50 mol.% of (S, S) - (-) tartaric acid until tartaric acid disappears, obtaining (S) - (+) - meta-chlorobenzhydrylamine (S, S) - (-) - tartra Then a non-polar solvent is added to the reaction mass, it is stirred to dissolve unreacted (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine, the crystalline tartrate precipitate is filtered off and washed on the filter with a non-polar solvent from the unreacted amine. (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine. The amine enrichment procedure is repeated until a constant value of its specific rotation is established.
Использование предложенного способа получения энантиомеров мета-хлорбензгидриламина позволяет: расширить ряд используемых расщепляющих агентов; расширить ряд используемых растворителей для промывки полученного тартрата; исключить стадию перекристаллизации тартрата из метанола для его дальнейшего обогащения; получить оба оптических изомера мета-хлорбензгидриламина.Using the proposed method of obtaining the enantiomers of meta-chlorobenzhydrylamine allows you to: expand the range of splitting agents used; expand the range of solvents used for washing the resulting tartrate; eliminate the stage of recrystallization of tartrate from methanol for its further enrichment; obtain both optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine.
На фиг. 1 показана схема осуществления способа получения оптических изомеров мета-хлорбензгидриламина.FIG. 1 shows the scheme of the method for producing optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine.
Далее предлагается пример, иллюстрирующий способ разделения рацемического мета-хлорбензгидриламина на оптические антиподы в отсутствие растворителя с использованием (S,S)-(-)-винкой кислоты.The following is an example illustrating a method for separating racemic meta-chlorobenzhydrylamine into optical antipodes in the absence of a solvent using (S, S) - (-) - tonic acid.
Пример.Example.
1. Расщепление рацемического мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-винной кислотой в отсутствие растворителя.1. Cleavage of racemic meta-chlorobenzhydrylamine (S, S) - (-) - tartaric acid in the absence of a solvent.
В агатовую ступку загрузили 3 г (13,8 ммоль) рацемического мета-хлорбензгидриламина (1) и 1.035 г (6,9 ммоль) (S,S)-(-)-винной кислоты и растирали полученную смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. Конец реакции контролировали методом ТСХ (элюент н-С4Н9ОН:АсОН:H2O=(4:2:1) по исчезновению (S,S)-(-)-винной кислоты. Затем к реакционной массе добавили 15 мл гексана и перемешивали до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (2), после чего отфильтровали кристаллический осадок тартрата (3), тщательно промыли его на фильтре гексаном (3 раза по 10 мл). Получили диастереомерно обогащенный тартрат (3) с выходом 48%.3 g (13.8 mmol) of racemic meta-chlorobenzhydrylamine (1) and 1.035 g (6.9 mmol) of (S, S) - (-) - tartaric acid were loaded into an agate mortar and the resulting mixture was ground for 30 minutes at room temperature temperature The end of the reaction was controlled by TLC (eluent n-C 4 H 9 OH: AcOH: H 2 O = (4: 2: 1) by the disappearance of (S, S) - (-) - tartaric acid. Then 15 ml were added to the reaction mass. hexane and stirred until the unreacted (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine (2) was dissolved, after which the crystalline precipitate of tartrate (3) was filtered, washed thoroughly on the filter with hexane (3 times 10 ml). The diastereomeric tartrate was obtained ( 3) with a yield of 48%.
Гексан из фильтрата отогнали на роторном испарителе и получили энантиомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин (2) с выходом 46%.Hexane from the filtrate was distilled on a rotary evaporator and an enantiomerically enriched (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine (2) was obtained in a yield of 46%.
(S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-тартрат (3). Выход 48%). Т. пл. 162-165°С. ЯМР 1Н (D2O, 300 MHz), δм.д. : 4.44 (с, 2Н, СН-СН), 5.63 (с, 3Н), 7.29 (д, J=3.6 Hz, 1Н), 7.44 (м, 7Н).(S) - (+) - meta-chlorobenzhydrylamine (S, S) - (-) - tartrate (3). Yield 48%). T. pl. 162-165 ° C. NMR 1 H (D 2 O, 300 MHz), δ ppm : 4.44 (s, 2H, CH-CH), 5.63 (s, 3H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 7H).
(R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин (2). Выход 46%. Масло. [α]D [20] (5%, EtOH)=- 6.12; е.е. 30%. ЯМР 1Н (DMSO, 300 MHz), δм.д. : 5.11 (с, 1H, СН-NH2), 7.16-7.43 (м, 9Н, Ar), 7.58 (с, 2Н, NH2).(R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine (2). Yield 46%. Butter. [α] D [20] (5%, EtOH) = –6.12; her. thirty%. NMR 1 H (DMSO, 300 MHz), δ ppm : 5.11 (s, 1H, CH-NH 2 ), 7.16-7.43 (m, 9H, Ar), 7.58 (s, 2H, NH 2 ).
2. Нейтрализация (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-тартрата (3).2. Neutralization of (S) - (+) - meta-chlorobenzhydrylamine (S, S) - (-) - tartrate (3).
1 г (2,7 ммоль) тартрата (3) растворяли в 100 мл воды и нейтрализовали водным раствором NaOH до значения рН=8-9. Образовавшийся маслообразный амин экстрагировали гексаном (3 раза по 20 мл), отделяли органический слой от водного и сушили органический экстракт над безводным Na2SO4, после чего отогнали гексан и получили энантиомерно обогащенный (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламин (4) с выходом 80%).1 g (2.7 mmol) of tartrate (3) was dissolved in 100 ml of water and neutralized with an aqueous solution of NaOH to pH = 8-9. The resulting oily amine was extracted with hexane (3 times 20 ml), the organic layer was separated from the aqueous and the organic extract was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , after which the hexane was distilled and an enantiomerically enriched (S) - (+) - meta-chlorobenzhydrylamine (4 ) with a yield of 80%).
(S)-(+)-мета-хлорбензгидриламин (4). Выход 80%). Масло, е.е. 25%. ЯМР 1Н (DMSO, 300 MHz), δм.д. : 5.11 (с, 1H, CH-NH2), 7.16-7.43 (м, 9Н, Ar), 7.58 (с, 2H,NH2).(S) - (+) - meta-chlorobenzhydrylamine (4). Yield 80%). Oil, e.e. 25%. NMR 1 H (DMSO, 300 MHz), δ ppm : 5.11 (s, 1H, CH-NH 2 ), 7.16-7.43 (m, 9H, Ar), 7.58 (s, 2H, NH 2 ).
3. Энантиомерное обогащение (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (2) с использованием (S,S)-(-)-винную кислоты в отсутствие растворителя.3. Enantiomeric enrichment of (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine (2) using (S, S) - (-) - tartaric acid in the absence of a solvent.
В агатовую ступку загрузили энантиомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин (2) с предыдущей стадии обогащения (см. пункт 1,An enantiomerically enriched (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine (2) from the previous enrichment stage was loaded into an agate mortar (see
примера) и (S,S)-(-)-винную кислоту в количестве 25 мол. % в случае первого обогащения, либо 15 мол. % в случае второго и последующих обогащений.example) and (S, S) - (-) - tartaric acid in an amount of 25 mol. % in the case of the first enrichment, or 15 mol. % in the case of the second and subsequent enrichments.
Смесь растирали 30 мин. при комнатной температуре. Конец реакции контролировали методом ТСХ (элюент н-С4Н9ОН:АсОН:H2O (4:2:1) по исчезновению винной кислоты. Затем к реакционной массе добавили 15 мл гексана и перемешивали до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (2), после чего отфильтровали кристаллический осадок тартрата (3), тщательно промыли его на фильтре гексаном (3 раза по 10 мл). Гексан из фильтрата отогнали на роторном испарителе и получили энантиомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин (2) с выходом 20%. Энантиомерное обогащение (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (2) повторяли до постоянного значения его величины удельного вращения.The mixture was ground for 30 minutes. at room temperature. The end of the reaction was monitored by TLC (eluent n-C 4 H 9 OH: AcOH: H 2 O (4: 2: 1) after the disappearance of tartaric acid. Then 15 ml of hexane was added to the reaction mass and stirred until the unreacted (R) - ( -) - meta-chlorobenzhydrylamine (2), after which the crystalline precipitate of tartrate (3) was filtered, thoroughly washed on the filter with hexane (3 times 10 ml each time). -) - meta-chlorobenzhydrylamine (2) with a yield of 20%. Enantiomeric enrichment of (R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine and (2) was repeated to a constant value of its specific rotation value.
(R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (2). Выход 20%. Масло. [a]D [20] (5%, EtOH)=- 8.36; е.е. 73%. ЯМР 1Н (DMSO, 300 MHz), δм.д. : 5.11 (с, 1Н, СН-NH2), 7.16-7.43 (м, 9Н, Ar), 7.58 (с, 2Н, NH2).(R) - (-) - meta-chlorobenzhydrylamine (2). Yield 20%. Butter. [a] D [20] (5%, EtOH) = –8.36; her. 73%. NMR 1 H (DMSO, 300 MHz), δ ppm : 5.11 (s, 1H, CH-NH 2 ), 7.16-7.43 (m, 9H, Ar), 7.58 (s, 2H, NH 2 ).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018123054A RU2692684C1 (en) | 2018-06-25 | 2018-06-25 | Method of producing optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018123054A RU2692684C1 (en) | 2018-06-25 | 2018-06-25 | Method of producing optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2692684C1 true RU2692684C1 (en) | 2019-06-26 |
Family
ID=67038357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018123054A RU2692684C1 (en) | 2018-06-25 | 2018-06-25 | Method of producing optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2692684C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537361C1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" | Optic isomers of (+) and (-)-benzhydrylureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl]urea, pharmaceutical composition based on thereof and method of thereof obtaining |
-
2018
- 2018-06-25 RU RU2018123054A patent/RU2692684C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537361C1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" | Optic isomers of (+) and (-)-benzhydrylureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl]urea, pharmaceutical composition based on thereof and method of thereof obtaining |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| КУКСЕНОК В.Ю. Синтез производных мочевин, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры. Первый пример получения энантиомерно обогащенных форм препарата галодиф, АВТО ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК, Томск, 2016, 24 с., дата поступления в РГБ 09.11.2016. * |
| КУКСЕНОК В.Ю. Синтез производных мочевин, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры. Первый пример получения энантиомерно обогащенных форм препарата галодиф, ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК, Томск, 2016, 178 с., дата поступления в ЭК РГБ 30.01.2017. * |
| КУКСЕНОК В.Ю. Синтез производных мочевин, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры. Первый пример получения энантиомерно обогащенных форм препарата галодиф, ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК, Томск, 2016, 178 с., дата поступления в ЭК РГБ 30.01.2017. КУКСЕНОК В.Ю. Синтез производных мочевин, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры. Первый пример получения энантиомерно обогащенных форм препарата галодиф, АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК, Томск, 2016, 24 с., дата поступления в РГБ 09.11.2016. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102348680B (en) | Method for producing optically active diamine derivative | |
| CN101622225B (en) | Methods for isolating propargylated aminoindans | |
| CN104936961B (en) | The preparation method of (1S, 4S, 5S)-4-bromo-6-oxabicyclo [3.2.1] octyl-7-ketone | |
| DE69724081T2 (en) | 2-Substituted hydroxy-2-indolininyl blood acid esters of the S series as camptothecin intermediates | |
| US9932337B2 (en) | Method for the production of Praziquantel and precursors thereof | |
| CN102993184A (en) | Esomeprazole and preparation method of magnesium trihydrate of esomeprazole | |
| DE11840625T1 (en) | Process for the preparation of ramipiril | |
| US6015903A (en) | Method of resolving racemic mixtures | |
| PL184091B1 (en) | Racemisation proces for use in production of levobupivacaine and other piperidinocaboxyanilide anasethetic agents showing affinity thereto | |
| RU2692684C1 (en) | Method of producing optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine | |
| US3682925A (en) | ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates | |
| PL80889B1 (en) | ||
| US3855227A (en) | ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates | |
| US4097490A (en) | Pyroglutamic acid salts of t-butylamino-2,3-dihydroxypropane | |
| CN106715402B (en) | Process for producing optically active valeric acid derivatives | |
| US3904632A (en) | (')-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates | |
| CZ20023636A3 (en) | Process for preparing biphenyl compounds | |
| US4322548A (en) | Resolution of racemic mandelic acid | |
| WO1998030540A1 (en) | Efficient synthesis of a chiral mediator | |
| US20200131126A1 (en) | Process for the Separation of Optical Isomers of Racemic 3-Alkylpiperidine-Carboxylic Acid Ethyl Esters | |
| KR20010079913A (en) | METHOD FOR PRODUCING (-)-α-(DIFLUOROMETHYL)ORNITHINE-MONOHYDROCHLORIDE MONOHYDRATE | |
| JP7774448B2 (en) | Processes and intermediates for preparing BTK inhibitors | |
| JP2003146943A (en) | Method for producing optically active 2-hydroxy-3- nitropropionic acid | |
| JPH09221472A (en) | Asymmetric synthesis method of α-cycloalkylalkyl-substituted methanamines | |
| EA011409B1 (en) | Process for the preparation of chirally pure “h” nateglinide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200626 |