RU2688235C1

RU2688235C1 - Pharmaceutical anti-diabetic composition based on substituted thiophene carboxylate and a method for production thereof

Info

Publication number: RU2688235C1
Application number: RU2018122276A
Authority: RU
Inventors: Ирина Владимировна Машевская; Александр Сергеевич Сульдин; Светлана Владимировна Пучнина
Priority date: 2018-06-19
Filing date: 2018-06-19
Publication date: 2019-05-21

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.SUBSTANCE: group of inventions refers to medicine, chemical-pharmaceutical industry and pharmacy, more specifically to a pharmaceutical composition for oral administration, having hypoglycemic and hypolipidemic activity. Pharmaceutical composition contains (Z)-ethyl 2-(4-(4-chlorophenyl)-2,4-dioxo-3-(3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2(1H)-ylidene)butanamido)-4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate as an active substance and additives –microcrystalline cellulose, sodium croscarmellose, crospovidone, lactose monohydrate, partially pregelatinized corn starch, stearic acid salt. Pharmaceutical composition is presented in the form of a tablet coated with a coating. Second invention relates to a method for preparing a pharmaceutical composition which consists in using wet granulation and direct pressing of various components.EFFECT: group of inventions is characterized by sufficient mechanical strength, high therapeutic activity, satisfactory technological characteristics and stable during storage for at least 2 years.12 cl, 1 tbl, 3 ex

Description

Группа изобретений относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и фармации, конкретно к фармацевтическому препарату с антидиабетическим действием, и может применяться для лечения и/или профилактики сахарного диабета II типа, и к способу его получения. Предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, выполненная в твердой дозированной лекарственной форме с немедленным высвобождением, и способ получения фармацевтической композиции в твердой дозированной лекарственной форме.The group of inventions relates to the field of medicine, chemical-pharmaceutical industry and pharmacy, specifically to a pharmaceutical preparation with antidiabetic action, and can be used for the treatment and / or prevention of diabetes mellitus type II, and to the method of its production. The proposed pharmaceutical composition containing as active ingredient (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene ) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate, made in a solid dosage form with immediate release, and a method for preparing a pharmaceutical composition in a solid dosage form.

Сахарный диабет является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний и представляет значительную проблему для национального здравоохранения в связи с развитием сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидности и высокой смертности. Из общего количества таких больных около 90 % приходится на больных с диабетом 2 типа (диабетом пожилых), в терапии которого требуется применение пероральных противодиабетических средств. Широкое распространение, рост заболеваемости, частое развитие серьезных осложнений и, в первую очередь, сердечно-сосудистых, а также нефропатии, ретинопатии, катаракты, нейропатии и различные виды ангиопатий делают диабет одной из наиболее актуальных проблем современной медицины.Diabetes mellitus is one of the most common endocrine diseases and represents a significant problem for national health care in connection with the development of vascular complications leading to early disability and high mortality. Of the total number of such patients, about 90% are accounted for by patients with type 2 diabetes (elderly diabetes), whose therapy requires the use of oral antidiabetic agents. Widespread, increased morbidity, frequent development of serious complications and, above all, cardiovascular, as well as nephropathy, retinopathy, cataracts, neuropathy, and various types of angiopathy make diabetes one of the most pressing problems of modern medicine.

Механизм действия существующих антидиабетических препаратов направлен на устранение трех основных метаболических расстройств: периферическую инсулинорезистентность, снижение толерантности к глюкозе и дислипидемию. Однако подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение необходимой компенсации представляют для больных сахарным диабетом значительную сложность, поскольку гетерогенность заболевания затрудняет поиск патогенетического лечения. К тому же, существующие препараты: производные сульфонилмочевины, бигуанида, тиазолидиндиона, глитазона, ингибиторы α-глюкозидаз – не лишены серьезных побочных свойств, снижающих их клиническую эффективность и усугубляющих течение основного заболевания.The mechanism of action of existing antidiabetic drugs is aimed at eliminating three major metabolic disorders: peripheral insulin resistance, decreased glucose tolerance and dyslipidemia. However, the selection of adequate glucose-lowering therapy and the achievement of the necessary compensation are of considerable complexity for diabetics, since the heterogeneity of the disease makes it difficult to find pathogenetic treatment. In addition, the existing drugs: sulfonylurea derivatives, biguanide, thiazolidinedione, glitazone, α-glucosidase inhibitors are not without serious side effects that reduce their clinical efficacy and aggravate the course of the underlying disease.

Наиболее перспективной представляется разработка лекарственных средств, обладающих комбинированным характером воздействия на патогенез заболевания, восстанавливающих углеводную резистентность и гипогликемический эффект инсулина, корректирующих жировой обмен, предупреждающих развитие нарушений памяти и мышления, характерных для сахарного диабета. The most promising is the development of drugs with a combined effect on the pathogenesis of the disease, restoring carbohydrate resistance and the hypoglycemic effect of insulin, correcting fat metabolism, preventing the development of memory and thinking disorders characteristic of diabetes mellitus.

Известна фармацевтическая композиция для лечения диабета в виде твердой лекарственной формы, которая содержит активное вещество – глимепирид, полоксамер и в качестве дезинтегранта содержит кроскармеллозу натрия (патент RU 2445963, приоритет 09.07.2010, МПК A61K 31/64, A61K 47/34, A61K 47/00, A61K 9/20, A61P 3/10). A pharmaceutical composition for the treatment of diabetes in the form of a solid dosage form, which contains the active substance glimepiride, poloxamer and contains croscarmellose sodium (patent RU 2445963, priority 07/09/2010, IPC A61K 31/64, A61K 47/34, A61K 47, is known (00, A61K 9/20, A61P 3/10).

Из уровня техники не известно лекарственных форм для лечения диабета, содержащих в качестве активного вещества (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата (замещенный тиофенкарбоксилат).In the prior art it is not known dosage forms for the treatment of diabetes, containing (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline) as an active substance). -2 (1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate (substituted thiophene carboxylate).

Задачей данного изобретения является создание противодиабетического препарата на основе (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в виде твердой лекарственной формы для перорального применения, с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ, с достаточной механической прочностью, твердостью и свойствами высвобождения, имеющего срок годности не менее 2 лет, проявляющего высокую терапевтическую активность.The objective of this invention is the creation of an antidiabetic drug based on (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene ) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate in the form of a solid dosage form for oral administration, with an optimal combination of excipients, with sufficient mechanical strength, hardness and release properties, having a shelf life of at least 2 years therapeutic activity.

Действующим веществом в предлагаемой фармацевтической композиции является (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-хиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат.The active ingredient in the proposed pharmaceutical composition is (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene ) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate.

Субстанция (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-хиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата представляет из себя кристаллический порошок оранжевого цвета, кристаллы сильно вытянутой игольчатой формы. нерастворим в воде, мало растворим в органических растворителях: ацетоне, 95 % спирте, изопропиловом спирте, хлороформе, дихлорметане, уксусной кислоте, этиловом эфире, ДМФА, ДМСО, гексане, хорошо растворим в пиридине. Способ получения и данные по противодиабетической активности (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата представлены в патенте RU 2606230 (приоритет 20.10.2015, МПК C07D 409/12, A61K 31/519, A61K 31/381, A61P 3/10), оптимизированный синтез соединения отражен в патенте RU 2644944 (06.04.2017, МПК C07D 409/12). Substance (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene) butanamido) -4- methyl 5-phenylthiophene-3-carboxylate is an orange crystalline powder, crystals of a highly elongated needle shape. insoluble in water, slightly soluble in organic solvents: acetone, 95% alcohol, isopropyl alcohol, chloroform, dichloromethane, acetic acid, ethyl ether, DMF, DMSO, hexane, well soluble in pyridine. The method of obtaining and data on antidiabetic activity of (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -ylidene) butanamido ) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate are presented in patent RU 2606230 (priority 10.10.2015, IPC C07D 409/12, A61K 31/519, A61K 31/381, A61P 3/10), optimized synthesis of the compound is reflected in patent RU 2644944 (April 6, 2017, IPC C07D 409/12).

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является разработка твердой дозированной лекарственной формы (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден) бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата эффективной дозировки, с хорошей биодоступностью, прочностью, стабильностью, которая после нанесения оболочки имеет удовлетворительный внешний вид и соответствует требованиям нормативной документации.The technical result achieved by the present invention is the development of a solid dosage form of (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2 ( 1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate effective dosage, with good bioavailability, strength, stability, which after application of the shell has a satisfactory appearance and meets the requirements of regulatory documentation.

Указанный технический результат достигается тем, что экспериментальным путем подобраны оптимальные соотношения и возможные варианты составов фармацевтической композиции, содержащей рациональную комбинацию (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата и вспомогательных веществ в виде твердой дозированной лекарственной формы – таблеток и таблеток, покрытых оболочкой, с достаточной механической прочностью, твердостью, с высокой степенью высвобождения действующего вещества, а также с хорошей стабильностью путем качественного и количественного подбора вспомогательных веществ.This technical result is achieved by the experimentally selected optimal ratios and possible formulations of a pharmaceutical composition containing a rational combination of (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo -3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate and auxiliary substances in the form of a solid dosage form - tablets and coated tablets, with sufficient mechanical strength, hardness, high release th substance, as well as with good stability by qualitative and quantitative selection of excipients.

Технический результат достигается также способом получения фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию данного изобретения получают с помощью влажного гранулирования или прямого прессования различных комбинаций компонентов, содержащих терапевтически эффективное количество действующего вещества (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо) -4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата и вспомогательных веществ для формирования таблетки-ядра, таких как наполнители, дезинтегранты и скользящие (лубриканты) .The technical result is also achieved by a method for preparing a pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition of the present invention is obtained by wet granulation or direct compression of various combinations of components containing a therapeutically effective amount of the active ingredient (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo -3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate and auxiliary substances for the formation of tablet cores, such as fillers, disintegrants and lubricants (lubricants).

В качестве наполнителя, например, может использоваться микрокристаллическая целлюлоза и/или лактоза и/или крахмал, или их комбинация. В качестве дезинтегранта композиция может содержать крахмал кукурузный частично прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия (натрий карбоксиметилцеллюлоза, Na-КМЦ), кросповидоны, предпочтительно крахмал кукурузный частично прежелатинизированный и/или кроскармеллозу натрия. В качестве скользящего (лубриканта) – стеариновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль. As a filler, for example, microcrystalline cellulose and / or lactose and / or starch, or a combination thereof can be used. As a disintegrant, the composition may contain partially pregelatinized corn starch, sodium carboxymethyl starch, sodium croscarmellose (sodium carboxymethylcellulose, Na-CMC), crospovidones, preferably partially pregelatinized corn starch and / or sodium croscarmellose. As a lubricant (lubricant) - stearic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt.

Предпочтительное соотношение компонентов заявляемой композиции составляет, мас. %:The preferred ratio of the components of the claimed composition is, by weight. %:

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой форме, такой как таблетки, капсулы, гранулы, саше; преимущественно в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 100,0 – 150,0 мг (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат. С целью получения твердой лекарственной формы в виде таблеток способ получения дополняется стадией таблетирования, а при получении таблеток, покрытых оболочкой - стадией покрытия.The pharmaceutical composition can be made in solid form, such as tablets, capsules, granules, sachets; mainly in the form of coated tablets containing 100.0-150.0 mg of (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4- dihydroquinoxaline-2 (1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate. In order to obtain a solid dosage form in the form of tablets, the method of preparation is supplemented with a tableting stage, and upon receipt of coated tablets with a coating stage.

В наиболее предпочтительном варианте фармацевтическая композиция содержит оболочку в количестве до 5 % от массы таблетки-ядра, в состав оболочки входит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль (макрогол 4000), титана диоксид, приемлемые красители (красный очаровательный АС, хинолиновый желтый, кармин) или готовая смесь марки «Opadry II».In the most preferred embodiment, the pharmaceutical composition contains a shell in an amount up to 5% by weight of the tablet core, the shell contains polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol (macrogol 4000), titanium dioxide, acceptable dyes (red charming AC, quinoline yellow, carmine) or Ready mix brand "Opadry II".

Представленные ниже примеры иллюстрируют заявляемое изобретение без ограничения объема притязаний.The following examples illustrate the claimed invention without limiting the scope of the claims.

Пример 1. Таблетки-ядра получают методом прямого прессования. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянную мелкокристаллическую субстанцию (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в количестве 10,0 кг (40,0 мас. %), 8,5 кг (34,0 мас. %) микрокристаллической целлюлозы MC-102, 3,75 кг (15,0 мас. %) лактозы моногидрата, преимущественно Tablettose® 80 и 2,5 кг (10,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch1500®, выполняющего функцию наполнителя и дезинтегранта. Опудривающее вещество магния стеарат применяется в количестве 1,0 % от общей массы. Таблетируют на таблеточном прессе, получая круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 9 мм со средней массой 250 мг и дозировкой 100 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие – 70-80 Н, прочность на истирание – 99,9 %, распадаемость – 6-7 минут.Example 1. Tablet cores are produced by direct compression. Pre-sifted (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) ilidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate in the amount of 10.0 kg (40.0 wt.%), 8.5 kg (34.0 wt.%) of microcrystalline cellulose MC-102, 3 , 75 kg (15.0 wt.%) Of lactose monohydrate, mainly Tablettose® 80 and 2.5 kg (10.0 wt.%) Of starch, mainly corn starch, partially pregelatinized - Starch1500®, which serves as a filler and disintegrant. Powder of magnesium stearate is used in the amount of 1.0% of the total mass. Tablets on a tablet press, getting round biconvex tablet cores with a diameter of 9 mm with an average weight of 250 mg and a dosage of 100 mg. The strength of core tablets for radial compression is 70-80 N, the abrasion resistance is 99.9%, disintegration is 6-7 minutes.

Готовят 20 % водную суспензию смеси для покрытия марки «Opadry II 85F240177 PINK». Смесь перемешивают до однородности и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки на 4,0 %. Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета имеют удовлетворительный внешний вид (гладкая поверхность без сколов и трещин) и отвечают нормативным требованиям. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют следующие показатели качества: однородность массы 260±2,4 мг, однородность дозирования (- 2,10; + 2,15) %, растворение через 45 минут – 82 %.Prepare a 20% aqueous suspension of the mixture to cover the brand "Opadry II 85F240177 PINK". The mixture is stirred until uniform and is used to coat the core tablets until a uniform coating is obtained with an average tablet weight increase of 4.0%. The resulting film-coated tablets, red, have a satisfactory appearance (smooth surface without chips and cracks) and meet regulatory requirements. Tablets, film coated, have the following quality indicators: mass homogeneity 260 ± 2.4 mg, dosage uniformity (-2.10; + 2.15)%, dissolution after 45 minutes - 82%.

Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет не менее двух лет. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.The shelf life of the resulting pharmaceutical composition is at least two years. With the accumulation of the results of the study of stability during storage, the period may be extended.

Пример 2. Получение таблеток-ядер (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата осуществляют по примеру 1 исходя из 15,0 кг (50,0 мас. %) (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она, 9,0 кг (30,0 мас. %) микрокристаллической целлюлозы MC-200, 2,7 кг (9,0 мас. %) лактозы моногидрата, преимущественно Tablettose® 80, 1,5 кг (5,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch 1500®, 1,5 кг (5,0 мас. %) кроскармеллоза натрия и 0,3 кг (1,0 мас. %) магния стеарат. Получают круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 10 мм со средней массой 300 мг и дозировкой 150 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие – 75-90 Н, прочность на истирание – 99,8 %, распадаемость – 6 минут.Example 2. Obtaining tablets-cores (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -ylidene) butanamido ) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate is carried out according to example 1 based on 15.0 kg (50.0 wt.%) (Z) -3- (2-oxo-2- (4-tolyl) ethylidene ) piperazin-2-one, 9.0 kg (30.0 wt.%) of microcrystalline cellulose MC-200, 2.7 kg (9.0 wt.%) of lactose monohydrate, mainly Tablettose® 80, 1.5 kg ( 5.0 wt.%) Starch, mainly corn starch, partially pregelatinized - Starch 1500®, 1.5 kg (5.0 wt.%) Croscarmellose sodium and 0.3 kg (1.0 wt.%) Magnesium stearate. Get round biconvex core tablets with a diameter of 10 mm with an average weight of 300 mg and a dosage of 150 mg. The strength of core tablets for radial compression is 75-90 N, the abrasion resistance is 99.8%, disintegration is 6 minutes.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, полученные по примеру 1, с использованием 20 % водной суспензии смеси для покрытия марки «Opadry II 85F240177 PINK» со средним увеличением веса таблетки на 3,2 – 3,3 %. Полученные таблетки, покрытые оболочкой, имеют удовлетворительный внешний вид (гладкая поверхность без сколов и трещин) и отвечают нормативным требованиям: однородность массы 310±2,1 мг, однородность дозирования (- 3,11; + 2,25) %, растворение через 45 минут – 84 %.Tablets, film coated, obtained in example 1, using a 20% aqueous suspension of the mixture to cover the brand "Opadry II 85F240177 PINK" with an average increase in the weight of the tablet by 3.2 - 3.3%. The obtained coated tablets have a satisfactory appearance (smooth surface without chips and cracks) and meet the regulatory requirements: mass uniformity 310 ± 2.1 mg, dosage uniformity (- 3.11; + 2.25)%, dissolution through 45 minutes - 84%.

Пример 3. Таблетки-ядра получают методом влажного гранулирования. Фармацевтическую композицию получают путем смешивания (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в количестве 10,00 кг (41,7 мас. %), 10,88 кг (45,3 мас. %) микрокристаллической целлюлозы MC-101 и 1,2 кг (5,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch 1500®. Смесь перемешивают в течение 15-20 минут до получения однородной массы и увлажняют водным раствором натрий карбоксиметилцеллюлозы в концентрации 3,0 % в количестве 0,48 кг в пересчете на сухое вещество Na-КМЦ, что составляет 2,0 мас. % от общего количества массы для таблетирования. Увлажненную массу перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют и сушат до остаточной влажности 2,5 – 3,5 %. Высушенный гранулят размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают смесью 1,2 кг (5,0 мас. %) крахмала кукурузного частично прежелатинизированного – Starch 1500® и 0,24 кг (1,0 мас. %) магния стеарата. Таблетируют на таблеточном прессе, получая круглые двояковыпуклые таблетки-ядра диаметром 9 мм со средней массой 240 мг и дозировкой 100 мг. Прочность таблеток-ядер на радиальное сжатие – 70-80 Н, прочность на истирание – 99,8 %, распадаемость – 4-5 минут. Example 3. Tablet cores are obtained by wet granulation. A pharmaceutical composition is prepared by mixing (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -ylidene) butanamido) - 4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate in the amount of 10.00 kg (41.7 wt.%), 10.88 kg (45.3 wt.%) Of microcrystalline cellulose MC-101 and 1.2 kg (5 , 0 wt.%) Starch, mainly corn starch partially pregelatinized - Starch 1500®. The mixture is stirred for 15-20 minutes to obtain a homogeneous mass and moistened with an aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose at a concentration of 3.0% in an amount of 0.48 kg, calculated on the dry matter of Na-CMC, which is 2.0 wt. % of the total mass for tableting. The wetted mass is stirred until a uniform distribution of moisture, granularit and dried to a residual moisture content of 2.5 - 3.5%. The dried granulate is milled in a granulator. Dry granules are powdered with a mixture of 1.2 kg (5.0 wt.%) Of corn starch, partially pregelatinized - Starch 1500® and 0.24 kg (1.0 wt.%) Of magnesium stearate. Tablets on a tablet press, getting round biconvex tablet cores with a diameter of 9 mm with an average weight of 240 mg and a dosage of 100 mg. The strength of core tablets for radial compression is 70-80 N, the abrasion resistance is 99.8%, disintegration is 4-5 minutes.

Готовят 15-20 % водную суспензию смеси для покрытия марки «Opadry II 85F240074 PINK». Смесь перемешивают до однородности и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки на 4,0 %. Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с гладкой поверхностью без скола и трещин. Показатели качества полученных таблеток отвечают требованиям нормативной документации: однородность массы 250±2,5 мг, однородность дозирования (- 3,14; + 3,21) %, растворение через 45 минут – 83 %.Prepare 15-20% aqueous suspension of the mixture to cover the brand "Opadry II 85F240074 PINK". The mixture is stirred until uniform and is used to coat the core tablets until a uniform coating is obtained with an average tablet weight increase of 4.0%. The resulting tablets, film coated, red with a smooth surface without cleavage and cracks. The quality indicators of the obtained tablets meet the requirements of the regulatory documentation: mass uniformity of 250 ± 2.5 mg, dosage uniformity (- 3.14; + 3.21)%, dissolution after 45 minutes - 83%.

Claims

1. Pharmaceutical antidiabetic composition for oral administration containing a therapeutically effective amount of the active ingredient (Z) -ethyl 2- (4- (4-chlorophenyl) -2,4-dioxo-3- (3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline- 2 (1H) -ylidene) butanamido) -4-methyl-5-phenylthiophene-3-carboxylate and auxiliary substances, characterized in that it includes microcrystalline cellulose, lactose and starch as fillers; as a disintegrant, corn starch, partially pregelatinized, sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethylcellulose, crospovidones, or a combination thereof; and as a sliding (lubricant) - stearic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt, in the following ratio of components, wt.%:

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the salt of stearic acid is mainly used magnesium salt.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that as lactose it contains Tablettose® 80 agglomerated lactose.

4. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that, as starch, it contains partially pregelatinized corn starch.

5. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that, as a disintegrant, preferably partially pregelatinized corn starch and / or croscarmellose sodium is used.

6. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-5, characterized in that the content of the active substance in the tablet is from 100.0 to 200.0 mg.

7. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-6, characterized in that it is made in the form of tablets, capsules, granules, sachets.

8. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-6, characterized in that it is made in the form of a coated tablet.

9. The pharmaceutical composition according to p. 8, characterized in that the average mass of the tablet core is from 0.2 to 0.4 g

10. Pharmaceutical composition according to paragraphs. 8, 9, characterized in that the shell of the tablet is up to 5% by weight of the tablet core.

11. Pharmaceutical composition according to paragraphs. 8-10, characterized in that the tablet shell contains polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol, titanium dioxide, acceptable dyes or ready-made mixture for film coating of the brand "Opadry II PINK".

12. A method of obtaining a pharmaceutical composition, characterized in any of paragraphs. 1-11, which consists in the fact that the mixture of components is mixed, powdered magnesium stearate, pressed into tablet cores and coated with an Opadry II PINK.