RU2687252C2 - Новые димеры производных цитидина и их применения - Google Patents
Новые димеры производных цитидина и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2687252C2 RU2687252C2 RU2017120032A RU2017120032A RU2687252C2 RU 2687252 C2 RU2687252 C2 RU 2687252C2 RU 2017120032 A RU2017120032 A RU 2017120032A RU 2017120032 A RU2017120032 A RU 2017120032A RU 2687252 C2 RU2687252 C2 RU 2687252C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- dimer
- cytidine
- reaction
- tumor
- Prior art date
Links
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 239000000539 dimer Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- -1 substituted Chemical class 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 12
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N gemcitabine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQICKZWUNRSEHI-BNHYGAARSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5s)-5-[difluoro(hydroxy)methyl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)(F)F)O1 LQICKZWUNRSEHI-BNHYGAARSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HZQCEWLNLSCGHA-UHFFFAOYSA-N [Na].B(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [Na].B(Cl)(Cl)Cl HZQCEWLNLSCGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- ZLGSHYJQPSHOJA-UHFFFAOYSA-N butyl hydrogen carbonate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(O)=O ZLGSHYJQPSHOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000006159 dianhydride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к димеру производного цитидина формулы (I), его применению для получения противоопухолевого средства, фармацевтическим композициям на его основе и способу его получения, которые могут применяться в медицине и фармацевтической промышленности
где R1 и R2 независимо представляют собой C4-алкил или -(CH2)-Ph; R3 представляет собой водород или C4-алкоксикарбонил; R4 представляет собой водород или C4-алкоксикарбонил; R5 представляет собой -(CH2)2-3-. Способ включает получение соединений формул (II) и (III), превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (IV) и реакцию соединений (IV) и (III) с получением димера формулы (I)
Предложены новые соединения, эффективные для лечения злокачественных солидных опухолей, фармацевтические композиции на их основе и эффективный способ их получения. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 пр., 9 табл., 6 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Настоящее изобретение относится к противоопухолевому соединению и, в частности, относится к новому димеру производного цитидина и его применениям.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Рак является одним из самых распространенных заболеваний, несущих угрозу здоровью человека. Уровень смертности от рака занимает наивысшее место среди других заболеваний. Используемые в настоящее время противоопухолевые лекарственные средства обладают недостатком значительной токсичности при химиотерапии. В настоящее время важным направлением исследования противоопухолевых лекарственных средств является улучшение их терапевтического эффекта при снижении токсичности.
[0003] Существующие соединения цитидина применяются главным образом для лечения рака крови. Некоторые соединения цитидина также применяются для солидных опухолей. Тем не менее, их высокая токсичность, узкая область применения и небольшой терапевтический эффект вызывают трудности. Кроме того, организм человека предрасположен к формированию лекарственной устойчивости к существующим соединениям цитидина, что приводит к неэффективности лечения и рецидиву опухоли.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Технической задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является обеспечение нового димера производного цитидина и его применения с высокой эффективностью, высокой противоопухолевой активностью и низкой токсичностью.
[0005] Техническое решение для достижения цели настоящего изобретения включает новый димер производного цитидина, имеющий следующую формулу (I):
где R1 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 замещенный алкил, -(CH2)n-Ph, или замещенную -(CH2)n-Ph. В -(CH2)n-Ph n равно 0, 1, 2, 3-10, и Ph представляет собой фенил. Углеродная цепь замещенного алкила независимо замещена одним, двумя или тремя галогенами, цианогруппами, нитрогруппами, аминогруппами, гидроксильными группами или карбоксильными группами. В замещенной -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2, 3-10, и ее углеродная цепь или фенильное кольцо независимо замещены одним, двумя или тремя галогенами, цианогруппами, нитрогруппами, аминогруппами, гидроксильными группами или карбоксильными группами. R1 предпочтительно представляет собой C1-C10 алкил или -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2, 3-10; более предпочтительно, C1-C4 алкил или -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2, 3; и еще более предпочтительно, н-бутил или бензил.
[0006] R2 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 замещенный алкил, -(CH2)n-Ph или замещенную -(CH2)n-Ph. В -(CH2)n-Ph n равно 0, 1, 2, 3-10. Углеродная цепь замещенного алкила независимо замещена одним, двумя или тремя галогенами, цианогруппами, нитрогруппами, аминогруппами, гидроксильными группами или карбоксильными группами. В замещенной -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2, 3-10, и ее углеродная цепь или фенильное кольцо независимо замещены одним, двумя или тремя галогенами, цианогруппами, нитрогруппами, аминогруппами, гидроксильными группами или карбоксильными группами. R1 предпочтительно представляет собой C1-C10 алкил или -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2, 3-10; более предпочтительно, C1-C4 алкил или -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2, 3; и еще более предпочтительно, н-бутил или бензил.
[0007] В наиболее предпочтительном случае R1 и R2 являются одинаковыми.
[0008] R3 представляет собой водород, алкоксикарбонил или замещенный алкоксикарбонил, где заместитель замещенного алкоксикарбонила представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу. R3 предпочтительно представляет собой Н или алкоксикарбонил; и более предпочтительно, Н или н-бутоксикарбонил.
[0009] R4 представляет собой водород, алкоксикарбонил или замещенный алкоксикарбонил, где заместитель замещенного алкоксикарбонила представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу. R4 предпочтительно представляет собой Н или алкоксикарбонил; и более предпочтительно, Н или н-бутоксикарбонил.
[0010] В наиболее предпочтительном случае R3 и R4 оба представляют собой водород.
[0011] R5 представляет собой -(CH2)n-, где n составляет от 1 до 15; или замещенную -(CH2)n-, углеродная цепь которой замещена заместителем, где заместитель представляет собой фенильную группу, замещенную фенильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или -(CH2)n-X1-X2-. В -(CH2)n-X1-X2- n равно 0, 1, 2 или 3, X1 представляет собой O или S, и Х2 представляет собой -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2 или 3, или Х2 представляет собой пиримидил, пиранил, имидазолил, пиразинил или пиридил. R5 представляет собой, предпочтительно, -(CH2)n-, где n составляет от 1 до 15 или -(CH2)n-Х1-Х2-, где n равно 0, 1, 2 или 3, X1 представляет собой O или S, и Х2 представляет собой Ph; более предпочтительно, -(CH2)n-, где n составляет от 1 до 5 или -(CH2)-O-Ph-; и еще более предпочтительно, -(CH2)2- или -(CH2)3-.
[0012] Применения вышеуказанного нового димера производного цитидина или его солевой формы для получения лекарственных средств для ингибирования опухоли.
[0013] Опухоль представляет собой рак крови или злокачественную солидную опухоль.
[0014] Фармацевтическая композиция включает: димер производного цитидина, представленный формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества; и один или более лекарственных носителей или эксципиентов.
[0015] Форма композиции представляет собой форму для инъекций или лекарственную форму для перорального применения. Лекарственная форма для перорального применения включает: таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пеллет, раствор, суспензию, эмульсию, сиропы или эликсиры; и форма для инъекций включает раствор для инъекций, суспензию для инъекций, эмульсию для инъекций или стерильный порошок для инъекций.
[0016] Способ получения вышеуказанного нового димера производного цитидина, включающий следующие стадии.
[0017] (1) Получают соединение общей формулы (II).
[0018] (2) Получают соединение общей формулы (III).
[0019] (3) Смешивают соединение общей формулы (II) с карбонатом натрия для добавления к системе, включающей 1,4-диоксан и воду. Затем добавляют (Вос)2O для проведения реакции. После завершения реакции согласно измерениям ТСХ (тонкослойной хроматографии), экстрагируют продукт реакции, промывают и сушат, и затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Добавляют к высушенному соединению трихлорметан (т.е. хлороформ), и добавляют пиридин и диангидриды R5(CO)2O для проведения реакции в течение ночи; продукт реакции концентрируют с получением вязкого масла. Густое масло очищают колоночной хроматографией с получением соединения общей формулы (IV).
[0020] (4) После смешивания полученного соединения общей формулы (IV), полученного соединения общей формулы (III) и ДЦК (N,N'-дициклогексилкарбодиимида), смесь добавляют к дихлорметану и добавляют ДМАП (4-диметиламинопиридин). После завершения реакции согласно измерениям ТСХ, продукт реакции промывают, сушат и концентрируют с получением высушенного соединения. Затем добавляют TFA (трифторуксусную кислоту) и ДХМ (дихлорметан), и перемешивают при комнатной температуре. После охлаждения на ледяной бане белое твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют с получением вязкого масла, которое очищают колоночной хроматографией с получением продукта.
[0021] Настоящее изобретение также относится к лечению рака. В частности, настоящее изобретение направлено на лечение субъекта, страдающего опухолью, включая млекопитающее, в особенности человека. Введение терапевтически эффективной дозы нового соединения (I) субъекту в течение некоторого времени производит противоопухолевый эффект.
[0022] В самом широком определении, рак в общем относится к злокачественному новообразованию, представляющему собой патологическую ткань, растущую со скоростью, отличающейся от нормальной ткани, и продолжающую так же быстро расти после прекращения действия стимула. Кроме того, эта патологическая ткань не имеет назначения, поглощает питательные вещества хозяина и является почти автономной. Рак может также относится к злокачественной опухоли. Дополнительные пояснения в отношении новообразований можно найти в Главе 8 книги Robbins Pathologic Basis of Disease, шестое издание, за авторством RS Cotran, V. Kumar и Т. Collins RS Cotran (опубликована WB Saunders Company). Информация из Главы 8 этой книги включена в текст настоящего описания посредством ссылки. Примерами видов рака, поддающихся лечению путем введения раскрытого соединения, являются злокачественную опухоль или новообразование.
[0023] Раскрытые новые соединения эффективны при лечении новообразований, включая лейкоз и солидные опухоли. Солидные опухоли включают опухоли толстой кишки, прямой кишки, яичника, молочной железы, предстательной железы, легкого, почки и меланому. Диапазон дозировок лекарственного средства зависит от пути введения и возраста, массы тела и состояния пациента. Путь введения соединения может представлять собой парентеральный путь, включая внутримышечное введение, внутривенное введение или венозное введение.
[0024] В контексте настоящего описания пациент или субъект представляет собой позвоночное с раком или иным заболеванием. Предпочтительно, субъект представляет собой теплокровное животное, в частности млекопитающее, включая как человека, так и млекопитающих, отличных от человека. Примеры млекопитающих, отличных от человека, включают, не ограничиваясь указанными, сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, свиньи, козы, лошади и ламы, и домашних животных, таких как собаки и кошки. Наиболее предпочтительно, субъект представляет собой человека. Посредством настоящего изобретения достигается противоопухолевый эффект путем введения субъекту терапевтически эффективной дозы соединения в течение некоторого времени.
[0025] Для млекопитающих, включая людей, эффективная доза может быть определена на основании площади поверхности тела. В Cancer Chemother. Rep., 50 (4): 219 (1966), Е.J. Freireich et al. продемонстрирована зависимость дозы от размера и типа животных и людей (на основании площади поверхности тела в мг/м2). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена на основании высоты и массы индивидуума (см., например, Scientific Tables, Geigy harmaceuticals, Ardsley, N.Y. стр. 537-538 (1970)). Подходящий диапазон доз может составлять от 1 до 1000 мг раскрытого соединения на квадратный метр площади поверхности тела. То есть, доза составляет 50-500 мг/м2.
[0026] Настоящее изобретение обладает несколькими положительными действиями: (1) полученные путем молекулярной оптимизации разработки соединений на основе цитидина новые димеры производных цитидина по настоящему изобретению демонстрируют значительное ингибирующее воздействие на клетки рака толстой кишки человека НСТ-116, и демонстрируют сильное ингибирующее воздействие на ксенотрансплантаты рака толстой кишки человека НСТ-116, выращенные у бестимусных мышей; раскрытые новые димеры производных цитидина обеспечивают высокую противоопухолевую активность при низкой токсичности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0027] На ФИГ. 1 показан путь синтеза димера производного цитидина согласно Примеру 1, на фигуре TBSCI обозначает трет-бутилдиметилсилилхлорид, pyr обозначает пиридин, ДХМ обозначает дихлорметан, комн. темп. обозначает комнатную температуру, бутил карбонохлоридат обозначает бутилхлорформиат, HF.Et.3N обозначает триэтиламина тригидрофторид, в течение ночи обозначает в течение ночи, ДЦК обозначает N,N'-дициклогексилкарбодиимид, и ДМАП обозначает 4-диметиламинопиридин;
[0028] на ФИГ. 2 показан путь синтеза димера производного цитидина согласно Примеру 2, на фигуре ГМДС обозначает гексаметилдисилазан, с обр. хол. обозначает с обратным холодильником, хлоридат обозначает хлоридат, ТЭА обозначает триэтиламин, (Boc)2O обозначает ди-трет-бутилдикарбонат, диоксан обозначает 1,4-диоксан, янтарный ангидрид обозначает янтарный ангидрид, pyr обозначает пиридин, ДЦК обозначает N,N'-дициклогексилкарбодиимид, ДМАП обозначает 4-диметиламинопиридин, TFA обозначает трифторуксусную кислоту и ДХМ обозначает дихлорметан;
[0029] на ФИГ. 3 показан путь синтеза димера производного цитидина согласно Примеру 3, на фигуре ГМДС обозначает гексаметилдисилазан, с обр. хол. обозначает с обратным холодильником, хлоридат обозначает хлоридат, ТЭА обозначает триэтиламин, (Boc)2O обозначает ди-трет-бутилдикарбонат, диоксан обозначает 1,4-диоксан, глутаровый ангидрид обозначает глутаровый ангидрид, pyr обозначает пиридин, ДЦК обозначает N,N'-дициклогексилкарбодиимид, ДМАП обозначает 4-диметиламинопиридин, TFA обозначает трифторуксусную кислоту и ДХМ обозначает дихлорметан;
[0030] на ФИГ. 4 показан путь синтеза димера производного цитидина согласно Примеру 4, на фигуре ДЦК обозначает N,N'-дициклогексилкарбодиимид, ДМАП обозначает 4-диметиламинопиридин, TFA обозначает трифторуксусную кислоту и ДХМ обозначает дихлорметан;
[0031] ФИГ. 5 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую степени ингибирования образования клонов клеток для клеток рака толстой кишки человека НСТ-116, обработанных четырьмя соединениями в концентрациях 50 нМ, 150 нМ и 450 нМ согласно Примеру применения 1; и
[0032] ФИГ. 6 представляет собой кривую, иллюстрирующую взаимосвязь «доза-ответ» между концентрациями соединений и степенями ингибирования клеток рака толстой кишки человека НСТ-116, обработанных четырьмя соединениями согласно Примеру применения 1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0033] В настоящем изобретении раскрывается димер производного цитидина, имеющий структурную формулу, представляющую собой формулу (I):
где R1 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 замещенный алкил, -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2, 3-10, или замещенную -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2, 3-10, и Ph представляет собой фенил. Углеродная цепь замещенного алкила независимо замещена одним, двумя или тремя галогенами, цианогруппами, нитрогруппами, аминогруппами, гидроксильными группами или карбоксильными группами. Углеродная цепь или фенильное кольцо замещенной -(CH2)n-Ph независимо замещены одним, двумя или тремя галогенами, цианогруппами, нитрогруппами, аминогруппами, гидроксильными группами или карбоксильными группами.
[0034] R2 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 замещенный алкил, -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2, 3-10, или замещенную -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2, 3-10, и Ph представляет собой фенил. Углеродная цепь замещенного алкила независимо замещена одним, двумя или тремя галогенами, цианогруппами, нитрогруппами, аминогруппами, гидроксильными группами или карбоксильными группами. Углеродная цепь или фенильное кольцо замещенной -(CH2)n-Ph независимо замещены одним, двумя или тремя галогенами, цианогруппами, нитрогруппами, аминогруппами, гидроксильными группами или карбоксильными группами.
[0035] R3 представляет собой водород, алкоксикарбонил или замещенный алкоксикарбонил. Заместитель замещенного алкоксикарбонила представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу.
[0036] R4 представляет собой водород, алкоксикарбонил или замещенный алкоксикарбонил. Заместитель замещенного алкоксикарбонила представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу.
[0037] R5 представляет собой -(CH2)n-, где n составляет от 1 до 15. Или R5 представляет собой замещенную -(CH2)n-, заместитель которой представляет собой фенильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу. Альтернативно, R5 представляет собой -(CH2)n-Х1-Х2-, где n равно 0, 1, 2 или 3, X1 представляет собой O или S, и Х2 представляет собой -(CH2)n-Ph, где n равно 0, 1, 2 или 3, или Х2 представляет собой пиримидил, пиранил или пиридил.
[0038] В Таблице 1 перечислены следующие соединения, представляющие собой димеры производных цитидина по настоящему изобретению. Тем не менее, димеры производных цитидина по настоящему изобретению не ограничиваются этими соединениями.
[0039] При получении соединений из вышеприведенной таблицы твердые реагенты, применяемые в процессе синтеза, используются непосредственно без дополнительной обработки, жидкие реагенты используются после повторной перегонки и сушки.
[0040] (Пример 1)
[0041] Димер производного цитидина в данном примере представляет собой 1,5-ди-[4-N-(н-бутилоксикарбонил)-3'-O-(н-бутоксикарбонил)-2'-деокси-2',2'-дифтор-цитидин]глутарат (условное обозначение D1, №101 в Таблице 1), имеющий следующую структурную формулу:
[0042] Путь синтеза D1 показан на ФИГ. 1, подробный способ получения состоит в следующем.
[0043] 2'-деокси-2',2'-дифтор-цитидин гидрохлорид (3 г, 10 ммоль) и имидазол (0,875 г, 12,8 ммоль) добавляли к 10 мл безводного пиридина, охлаждали на ледяной бане и при 0°C добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (3,3 г, 21 ммоль, здесь и далее трет-бутилдиметилсилилхлорид сокращенно именуется TBSCI). Смесь перемешивали в течение получаса и нагревали до комнатной температуры, и продолжали проведение реакции в течение 12 часов. Смесь обрабатывали метанолом (8,0 мл). После перемешивания в течение 60 минут растворитель удаляли при пониженном давлении и получали Соединение 2. Затем к реакционной системе добавляли дихлорметан (ДХМ) (50 мл) и пиридин (10 мл), и затем добавляли бутилхлорформиат (5,46 г, 40 ммоль) на ледяной бане и под защитой азота. Этот раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре для проведения реакции, и затем сушили на центрифуге с получением осажденного твердого вещества. Осажденное твердое вещество растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали охлажденным насыщенным раствором бикарбоната натрия (дважды по 30 мл) и насыщенным соляным раствором (30 мл). Полученный раствор сушили над безводным сульфатом натрия в течение 3 часов и затем фильтровали. Фильтрат очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол 40:1) с получением промежуточного Соединения 3 (3,6 г, выход для двух стадий 62%).
[0044] Соединение 3 (3,6 г, 6,23 ммоль) добавляли к 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и охлаждали на ледяной бане до 0°C. Медленно добавляли 4 мл триэтиламин тригидрофторида (HF.Et3N). После проведения реакции в течение 24 часов растворитель сушили на центрифуге в вакууме с получением оранжевого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 20:1) с получением Соединения 4 (1,68 г, выход 58%).
[0045] 30 мл хлороформа добавляли к промежуточному Соединению 4 (1,68 г, 3,62 ммоль), добавляли пиридин (30 мл) и затем добавляли глутаровый ангидрид (620 мг, 5,44 ммоль) для проведения реакции в течение ночи при перемешивании. После этого добавляли 4-диметиламинопиридин (ДМАП, 7 мг, 0,057 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов, и затем концентрировали с обеспечением вязкого маслянистого продукта, который очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 5 (1,11 г, выход 53%).
[0046] Соединение 5 (58 мг, 0,1 ммоль), Соединение 4 (92 мг, 0,2 ммоль) и N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК, 42 мг, 0.2 ммоль) смешивали и добавляли к дихлорметану (15 мл), затем добавляли ДМАП (6 мг, 0,049 ммоль) для проведения реакции при 24°C при перемешивании в течение 24 часов. После завершения реакции согласно измерениям ТСХ, к смеси добавляли дихлорметан (50 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным соляным раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Проводили колоночную хроматографию (дихлорметан/метанол, 20:1) с получением Соединения 6 (49 мг, выход 48%).
[0047] 1Н-ЯМР (МеОD-d4, 400 МГц) δ: 7,97 (d, 2Н, J=7,68 Гц, Н6-1, Н6-2), 7,40 (d, 2Н, J=7,68 Гц, Н5-1, Н5-2), 6,35 (t, 2Н, J=7,24 Гц, Н1'-1, Н1'-2), 4,47 (m, 6Н, Н5а'-1, Н5а'-2, H5b'-1, Н5b'-2, Н4'-1, Н4'-2), 4,21 (m, 8Н, O-CH2×4), 2,53 (t, 4Н, J=7,16 ГЦ, CH2-CH2-CH2), 1,97 (m, 2Н, CH2-CH2-CH2), 1,64 (m, 8Н, O-CH2-CH2×4), 1,42 (m, 8Н, O-CH2-CH2-CH2×4), 0,98 (m, 12Н, CH2-СН3×4),
[0048] 13С ЯМР (МеOD-d4, 100 МГц) δ: 172,83, 164,51, 153,87, 144,53, 96,26, 77,52, 69,13, 65,89, 61,94, 32,42, 30,66, 30,47, 18,83, 18,67, 12,79, 12,74, 8,48.
[0049] ЭРИ-МС: рассчитано для C43H58F4N6O18 m/z 1023,37 (М+Н)+, найдено 1023,66.
[0050] Вышеуказанный путь синтеза может быть модифицирован путем замены глутарового ангидрида иным ангидридом для получения соединений №102-№105, приведенных в Таблице 1. Путем замены бутилхлорформиата на трет-бутилхлорформиат может быть получено соединение №106 из Таблицы 1.
[0051] (Пример 2)
[0052] Димер производного цитидина в данном примере представляет собой 1,5-ди-[4-N-(н-бутоксикарбонил)-2'-деокси-2',2,-дифторцитидин]сукцинат (условное обозначение D2, №107 в Таблице 1), имеющий следующую структурную формулу:
[0053] Сначала получали промежуточное Соединение 8, ход реакции показан на ФИГ. 2, и способ получения состоит в следующем.
[0054] 2'-деокси-2',2'-дифтор-цитидин гидрохлорид (структурная формула 1, 300 мг, 1 ммоль), бис(триметилсилил)амин ГМДС (5 мл, 0,023 ммоль) и 5 мг (каталитическое количество) сульфата аммония растворяли в 1,4-диоксане (5 мл). Реакцию проводили при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов, и продукт реакции имел химическую структурную формулу 19. После завершения реакции с обратным холодильником реакционный раствор концентрировали, добавляли толуол и дважды концентрировали досуха. Полученный после концентрирования продукт растворяли в дихлорметане (10 мл).
[0055] N-метилимидазол (0,24 мл, 3 ммоль) и бутилхлорформиат (0,32 мл, 3 ммоль) добавляли к вышеуказанному раствору дихлорметана для проведения реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 4 часов. Затем реакционный раствор концентрировали с обеспечением вязкого маслянистого продукта.
[0056] Вышеуказанный вязкий маслянистый продукт растворяли в смешанном растворе триэтиламина (3 мл) и метанола (20 мл), и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт колоночной хроматографией на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (20:1) с получением 230 мг Соединения 7. Выход для трех стадий составил 55,5%.
[0057] ЯМР-характеристики Соединения 7:
[0058] 1Н-ЯМР (MeOD-d4, 400 МГц) δ: 8,30 (d, 1Н, J=7,68 Гц, Н6), 7,34 (d, 1Н, J=7,68 Гц, Н5), 6,28 (t, 1Н, J=7,08 Гц, H1'), 4,33 (m, 1Н, Н5а'), 4,0 (m, 2Н, O-CH2-CH2-), 3,81 (m, 1Н, Н5b'), 3,79 (m, 1Н, Н4'), 1,68 (m, 2Н, O-CH2-CH2-), 1,45 (m, 2Н, O-CH2-CH2-CH2), 0,98 (t, 3Н, J=7,4 Гц, -CH2-СН3).
[0059] 13С-ЯМР (МеОD-d4, 100 МГц) δ 164,28, 156,27, 153,50, 144,39, 128,33, 122,72, 95,81, 84,90, 81,71, 74,87, 68,88, 63,69, 59,15, 30,66, 32,40, 18,81, 11,23, 8,06.
[0060] Соединение 7 (60 мг, 0,16 ммоль) и карбонат натрия (106 мг, 1 ммоль) смешивали и добавляли к 5 мл раствора 1,4-диоксана и воды (объемное отношение 4:1). К раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (Вос)2O (44 мг, 0,2 ммоль) и затем перемешивали при 24°C для проведения реакции. Во время реакции использовали ТСХ для оценки полноты реагирования Соединения 7. После завершения реакции систему после реакции разбавляли водой (2 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом, каждый раз объемом 30 мл. Полученную экстракцией органическую фазу последовательно промывали водой (5 мл) и насыщенным соляным раствором (5 мл), после завершения промывания сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный после концентрирования продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с дихлорметаном/ацетоном/метанолом (1:1:0,02) с получением 51 мг Соединения 8. Выход вышеуказанной реакции составил 76%.
[0061] Путь синтеза D2 показан на ФИГ. 2, способ получения состоит в следующем.
[0062] Полученное Соединение 8 (223 мг, 0,25 ммоль) растворяли в хлороформе (6 мл), добавляли пиридин (5 мл) и затем добавляли янтарный ангидрид (100 мг, 1 ммоль). Реакцию проводили в течение ночи при 45°C. Затем реакционную смесь концентрировали с получением вязкого масла и очищали колоночной хроматографией (ДХМ-МеОН 20:1-10:1) с получением Соединения 9 (211 мг, выход 75%).
[0063] Соединение 9 (56 мг, 0,1 ммоль), Соединение 8 (92 мг, 0,2 ммоль) и ДЦК (42 мг, 0,2 ммоль) смешивали и добавляли к дихлорметану (15 мл), и добавляли ДМАП (6 мг, 0,049 ммоль). Реакцию проводили при 24°C при перемешивании в течение 24 часов. После завершения реакции согласно измерениям ТСХ, к смеси добавляли дихлорметан (50 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным соляным раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. К полученному продукту затем добавляли трифторуксусную кислоту (TFA, 5 мл) и дихлорметан (ДХМ, 10 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение получаса. После охлаждения на ледяной бане белое твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали с получением вязкого масла, которое очищали колоночной хроматографией (ДХМ-МеОН от 20:1 до 10:1) с получением D2 (30 мг, выход 35%).
[0064] 1Н-ЯМР (МеОD-d4, 400 МГц) δ 7,85 (d, 2Н, J=7,68 Гц, Н6-1, Н6-2), 7,37 (d, 2Н, J=7,68 Гц, Н5-1, Н5-2), 6,26 (t, 2Н, J=7,24 Гц, Н1'-1, Н1'-2), 4,53 (m, 2Н, Н5а'-1, Н5а'-2), 4,40 (m, 4Н, H5b'-1, H5b'-2, Н4'-1, Н4'-2), 4,20 (m, 2Н, Н3-1, Н3-2), 2,73 (m, 4Н, -CH2-CH2-), 1,64 (m, 4Н, O-CH2-CH2), 1,37 (m, 4Н, O-CH2-CH2-CH2), 0,93 (m, 6Н, CH2-СН3).
[0065] 13С-ЯМР (МеОD-d4, 100 МГц) δ 172,41, 164,01, 155,95, 153,52, 144,36, 96,56, 70,53, 66,29, 62,49, 30,74, 28,76, 19,01, 13,49.
[0066] ЭРИ-МС: рассчитано для C32H40F4N6O14 m/z 809,25 (М+Н)+, найдено 809,34.
[0067] Вышеуказанный способ получения может быть модифицирован путем взаимодействия Соединения 8 с другим(и) диангидридом(ами), таким как глутаровый ангидрид, для получения соединений №108-№110, приведенных в Таблице 1. Путем замены бутилхлорформиата на трет-бутилхлорформиат может быть получено соединение №111, приведенное в Таблице 1.
[0068] (Пример 3)
[0069] Димер производного цитидина в данном примере представляет собой 1,5-ди-[4-N-(бензилоксикарбонил)-2'-деокси-2',2'-дифторцитидин]глутарат (условное наименование D3).
[0070] Путь синтеза D3 показан на ФИГ. 3, способ получения состоит в следующем.
[0071] Сначала получали Соединение 13: 2'-деокси-2',2'-дифтор-цитидин гидрохлорид (300 мг, 1 ммоль), бис(триметилсилил)амин (5 мл, 0,023 ммоль) и 5 мг (каталитическое количество) сульфата аммония растворяли в 1,4-диоксане (5 мл). Реакцию проводили при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции с обратным холодильником реакционный раствор концентрировали, добавляли толуол и дважды концентрировали досуха. Полученный продукт растворяли в дихлорметане (10 мл).
[0072] N-метилимидазол (0,24 мл, 3 ммоль) и бензилхлорформиат (340 мг, 3 ммоль) добавляли к вышеуказанному раствору дихлорметана для проведения реакции при комнатной температуре при перемешивании в течение 4 часов. Продукт реакции имел химическую структурную формулу 20. Реакционный раствор концентрировали с обеспечением вязкого маслянистого продукта.
[0073] Вышеуказанный вязкий маслянистый продукт растворяли в смешанном растворе триэтиламина (3 мл) и метанола (20 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (20:1) с получением 162 мг Соединения 12. Выход для трех стадий составил 41%.
[0074] ЯМР характеристики Соединения 12:
[0075] 1Н-ЯМР (MeOD-d4, 400 МГц) δ: 8,31 (d, 1Н, J=7,64 Гц, Н6), 7,39 (m, 5Н, J=7,68 Гц, Ph), 6,25 (t, 1Н, J=7,12 Гц, Н1'), 5,21 (s, 2Н, CH2-Ph), 4,31 (m, 1Н, Н5а'), 3,82 (m, 2Н, Н5b, Н4'), 3,79 (m, 1Н, Н3').
[0076] 13С-ЯМР (MeOD-d4, 100 МГц) δ: 164,22, 156,22, 153,27, 144,48, 135,87, 128,42, 128,10, 125,31, 122,74, 120,16, 95,89, 85,35, 84,91, 81,7, 81,66, 68,87, 67,54, 58,31.
[0077] Соединение 12 (80 мг, 0,2 ммоль) и карбонат натрия (106 мг, 1 ммоль) смешивали и добавляли к системе из 1,4-диоксана и воды (объемное отношение 4:1, 5 мл). Затем добавляли (Вос)2O (44 мг, 0,2 ммоль) для проведения реакции при 24°C в течение 48 при перемешивании. После завершения реакции согласно измерениям ТСХ реакционную смесь разбавляли водой (2 мл) и дважды экстрагировали 30 мл этилацетата. Полученную экстракцией органическую фазу промывали водой (5 мл) и насыщенным соляным раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/ацетон/этанол, 1:1:0,02) с получением Соединения 13 (64 мг, с выходом 64%).
[0078] Полученное Соединение 13 (248 мг, 0,5 ммоль) добавляли к хлороформу (15 мл), добавляли пиридин (5 мл), и затем добавляли глутаровый ангидрид (100 мг, 1 ммоль). Реакцию проводили в течение ночи при 45°C. Затем реакционную смесь концентрировали до вязкого масла и очищали колоночной хроматографией (ДХМ-МеОН от 20:1 до 10:1) с получением Соединения 14 (223 мг, с выходом 73%).
[0079] Полученное Соединение 14 (61 мг, 0,1 ммоль), Соединение 13 (99 мг, 0,2 ммоль) и ДЦК (42 мг, 0,2 ммоль) смешивали и добавляли к дихлорметану (15 мл), и добавляли ДМАП (6 мг, 0,049 ммоль). Реакцию проводили при 24°C при перемешивании в течение 24 часов. Когда согласно измерениям ТСХ реакция была завершена, к смеси добавляли дихлорметан (50 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным соляным раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем добавляли TFA (5 мл) и ДХМ (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение получаса. После охлаждения на ледяной бане белое твердое вещество удаляли фильтрацией. Затем фильтрат концентрировали с получением вязкого масла, которое очищали колоночной хроматографией (ДХМ-МеОН от 20:1 до 10:1) с обеспечением D3 (30 мг, с выходом 35%).
[0080] 1Н-ЯМР (MeOD-d4, 400 МГц) δ: 8,31 (d, 1Н, J=7,64 Гц, Н6), 7,39 (m, 5Н, J=7,68 Гц, Ph), 6,27 (t, 2Н, J=7,8 Гц, Н1'-1, Н1'-2), 5,17 (s, 4Н, CH2-Ph×2), 4,46 (m, 4Н, Н5а'-1, Н5а'-2, H5b'-1, Н5b'-2), 4,21 (m, 2Н, Н4'-1, Н4'-2), 4,10 (m, 2Н, Н3'-1, Н3'-2),, 2,53 (t, 4Н, J=7,16 Гц, -CH2-CH2-CH2-), 1,99 (q, 2Н, J=7,2 Гц, -CH2-CH2-CH2-).
[0081] 13С ЯМР (МеОD-d4, 100 МГц) δ 172,90, 164,21, 155,90, 153,31, 144,25, 141,03, 135,86, 128,41, 128,28, 128,10, 124,85, 123,25, 122,26, 96,14, 79,17, 74,97, 67,59, 62,06, 33,19, 32,51, 19,96.
[0082] ЭРИ-МС: рассчитано для C39H38F4N6O14 m/z 891,24 (М+Н)+, найдено 891,31.
[0083] Вышеуказанный способ получения может быть модифицирован путем взаимодействия Соединения 14 с другим(и) диангидридом(ами), такими как COOHCHBr(CH2)2COOH, СООН CHPh(CH2)2COOH и СООН CHCNCH2COOH, для получения соединений №113-№116, приведенных в Таблице 1.
[0084] (Пример 4)
[0085] Димер производного цитидина в данном примере представляет собой 1-O-(4-N-(бензилоксикарбонил)-гемцитабин)-4-O-(4-N-(н-бутоксикарбонил)-гемцитабин)-сукцинат (условное наименование D4), имеющий следующую структурную формулу:
[0086] Путь синтеза D4 показан на ФИГ. 4, конкретный способ получения состоит в следующем.
[0087] Соединение 9 (56 мг, 0,1 ммоль), Соединение 13 (99 мг, 0,2 ммоль) и ДЦК (42 мг, 0,2 ммоль) смешивали и добавляли к дихлорметану (15 мл), и добавляли ДМАП (6 мг, 0,049 ммоль). Реакцию проводили при 24°C при перемешивании в течение 24 часов. После завершения реакции согласно измерениям ТСХ к реакционной смеси добавляли дихлорметан (50 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным соляным раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем добавляли TFA (5 мл) и ДХМ (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение получаса. После охлаждения на ледяной бане белое твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали с обеспечением вязкого масла и очищали колоночной хроматографией (ДХМ-МеОН от 20:1 до 10:1) с получением D4 (30 мг, выход 36%).
[0088] 1Н-ЯМР (МеОD-d4, 400 МГц) δ 7,98 (m, 2Н, Н6-1, Н6-2), 7,40 (d, 2Н, J=7,68 Гц, Н5-1, Н5-2), 7,38 (m, 6Н, Ph), 6,26 (t, 2Н, J=8 Гц, Н1'-1, Н1'-2), 5,21 (s, 2Н, CH2-Ph), 4,43 (m, 2H, H5a'-1, H5a'-2), 4,29 (m, 2H, H5b'-1, H5b'-2), 4,21 (m, 6H, H4'-1, H4'-2 H3'-1, H3'-2), 2,74 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1,43 (m, 2H, O-CH2-CH2-), 1,28 (m, 2H, O-CH2-CH2-CH2-), 0,97 (t, 3H, J=7,4 Гц, -CH2-CH3).
[0089] 13C ЯМР (МеОD-d4, 100 МГц) δ 172,56, 164,19, 155,89, 153,52, 144,61, 135,86, 128,09, 122,22, 96,21, 79,38, 78,91, 70,83, 67,60, 65,92, 62,11, 56,72, 30,64, 28,66, 28,51, 25,93, 18,82, 14,26, 12,77.
[0090] ЭРИ-МС: рассчитано для C35H38F4N6O14 m/z 843,24 (M+H)+, найдено 843,33.
[0091] Вышеуказанный способ получения может быть модифицирован путем замены янтарного ангидрида другим(и) ангидридом(ами) для взаимодействия с Соединением 8 и получения промежуточного соединения. Промежуточное соединение может взаимодействовать с Соединением 13 с получением соединений №118-№120, приведенных в Таблице 1.
[0092] (Пример 5: гидрохлорид димера производного цитидина)
[0093] Этот пример включает получение гидрохлорида димера производного цитидина согласно Примеру 1.
[0094] 1,5-ди-[4-N-(н-бутоксикарбонил)-3'-O-(н-бутоксикарбонил)-2'-деокси-2',2'-дифтор-цитидин]глутарат (0,50 г) растворяли в этилацетате (60 мл), помещали на ледяную баню и обрабатывали сухим газом соляной кислоты. После перемешивания в течение 15 минут растворитель удаляли с получением белого твердого продукта.
[0095] Схожим образом может быть получена хлороводородная соль другого(их) димера(ов) производного(ых) цитидина.
[0096] Помимо вышеуказанной хлороводородной соли могут быть получены другие соли димера производного цитидина, включая фосфаты, сульфаты, карбонаты, нитраты, цитраты, тартраты, малеаты, сукцинаты, сульфонаты, пара-толуенсульфонаты, метансульфонаты, бензоаты или фумараты.
[0097] (Пример 6: Лиофилизированный порошок димера производного цитидина для инъекций)
[0098] Данный пример включает получение лиофилизированного порошка соединения D3 для инъекций согласно Примеру 3.
[0099] Лиофилизированный порошок D3 для инъекций включал соединение D3 (30 г), маннит (20% w/v, 300 г), буфер дигидрат дигидрофосфат натрия (7 г) и поверхностно-активное вещество полоксамер 188 (F68) (4,0 г).
[00100] Дигидрат дигидрофосфата натрия, полоксамер 188 (F68) (CAS №:9003-11-6) и маннит (20% масса/объем) точно взвешивали в соответствии с установленным количеством, как описано выше, и растворяли в воде для инъекций (300 г), предварительно охлажденной до температуры ниже 10°C. Для доведения значения pH раствора до 7,3-7,5 использовали NaOH (0,1 моль/л). Затем к раствору добавляли установленную дозу D3 и хорошо перемешивали. Для доведения значения pH до 7,3±0,2 (7,5 в данном Примере) может быть использован раствор NaOH (0,1 моль/л) или HCl (0,1 моль/л). К раствору добавляли воду до 2000 г, и фильтровали и стерилизовали посредством микропористой мембраны с размером пор 0,22 мкм. Фильтрат распределяли в виалы по 2,0 грамма в каждую. Виалы частично закрывали пробками и помещали в сублиматор для лиофилизации. После сушки виалы упаковывали под вакуумом, запечатывали и маркировали с получением 1000 виал лиофилизированного порошка для инъекций. Температура хранения составляла 2°C-8°C.
[00101] Помимо лиофилизированного порошка для инъекций (т.е., стерильного порошка для инъекций), димер(ы) производного(ых) цитидина по настоящему изобретению могут быть выполнены в других подходящих для инъецирования формах, таких как раствор для инъекций, суспензия для инъекций, эмульсия для инъекций.
[00102] (Пример 7: Фармацевтическая композиция димера производного цитидина)
[00103] Фармацевтическая композиция димера производного цитидина в данном Примере включает фармацевтически активное вещество и эксципиент. Фармацевтически активное вещество может представлять собой димер производного цитидина или его соль, полученные в предыдущих Примерах. Массовый процент фармацевтически активного вещества в композиции может составлять от 1% до 95% (30% в данном Примере). Эксципиенты могут включать воду, лактозу, кукурузный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу и стеарат магния. Форма фармацевтической композиции в данном Примере представляет собой таблетку.
[00104] Помимо вышеуказанной формы таблетки, фармацевтические композиции могут быть выполнены в других подходящих формах. Фармацевтически активное вещество может быть изготовлено для перорального приема в виде: порошков, гранул, капсул, пеллет, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов или эликсиров, или составов с замедленным высвобождением и контролируемым высвобождением, или в виде других форм, подходящих для перорального приема. Эти вводимые перорально формы фармацевтической композиции могут содержать соответствующие общепринято используемые эксципиенты (подразделяемые на добавки, адъюванты и так далее, в зависимости от их функций). Добавки могут включать маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахар, соль, целлюлозу, сульфат магния и так далее по фармацевтическим категориям.
[00105] При получении вышеуказанной вводимой перорально формы фармацевтической композиции могут быть использованы фармакологические адъюванты как лекарственные носители для переноса фармацевтически активных веществ, которые включают материалы, известные из уровня техники, такие как: инертные твердые разбавители, водные растворители, липосомы, микросферы и/или нетоксичные органические растворители. Предпочтительные адъюванты включают: смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, pH-буферы, человеческий сывороточный альбумин, антиоксиданты, консерванты, бактериостатические агенты, декстрозу, сахарозу, трегалозу, мальтозу, лецитин, глицин, сорбиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтилен, протамин, борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, минеральное масло, растительное масло и т.д. Один или более типов может быть выбрано и совмещено в качестве лекарственного носителя.
[00106] Целевые опухоли для раскрытых фармацевтических композиций включают рак крови или злокачественные солидные опухоли. В частности, целевые опухоли включают рак легкого, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак пищевода, опухоль мозга, рак яичника, рак матки, рак почки, рак головы и шеи, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак вульвы, рак яичка, колоректальный рак, хориокарциному, герминогенные опухоли, злокачественную лимфому, лейкоз и множественную миелому. Кроме того, предпочтительные целевые опухоли могут включать рак поджелудочной железы (при терапии первой или второй линии), немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак яичника и сквамозно-клеточную карциному головы и шеи, и/или рак толстой кишки. Тем не менее, настоящее изобретение не ограничено перечисленным.
[00107] (Пример применения 1: Исследование ингибирования серией соединений образования колоний клеток рака толстой кишки человека НСТ-116)
[00108] 1. Исследование ингибирования образования колоний клеток было проведено для оценки ингибирующего воздействия четырех представляющих интерес соединений (D1, D2, D3 и D4) с концентрациями 50 нМ, 150 нМ и 450 нМ на пролиферацию клеточной линии рака толстой кишки человека НСТ-116.
[00109] 2. Материал для исследований: клеточные линии: НСТ-116 рака толстой кишки человека, приобретенные в Шанхайском клеточном ресурсном центре Китайской Академии наук (Chinese Academy of Sciences Shanghai Cell Resource Center), кат. № TCHu 99.
[00110] 3. Получение реагентов
[00111] Культуральная среда клеток рака толстой кишки человека НСТ-116: DMEM (среда Игла, модифицировнная Дульбекком) + 10% FBS (эмбриональной бычьей сыворотки).
[00112] Получение соединения: для разбавления соединения использовали ДМСО (диметилсульфоксид) до достижения конечной концентрации 100 мкМ.
[00113] Получения раствора для окрашивания клеток: готовили 0,5% раствор кристаллического фиолетового с использованием безводного этанола и хранили в темноте. Перед окрашиванием раствор смешивали с буферным раствором PBS (натрий-фосфатный буфер) в объемном отношении 1:4 в качестве раствора для окрашивания клеток.
[00114] 4. Клеточная культура: клетки в логарифмической фазе роста собирали, подсчитывали и ресуспендировали в полной культуральной среде. Концентрацию клеток приводили к необходимому значению, засеивали 6-луночные культуральные планшеты, помещая в каждую лунку приблизительно по 300 клеток и по 1,8 мл культуральной среды. Клетки инкубировали в течение 5 часов в инкубаторе при 37°C, 100% относительной влажности и 5% CO2.
[00115] 5. Исследование ингибирования образования колоний клеток и обработка данных
[00116] (1) Клетки в логарифмической фазе роста собирали и подсчитывали. Клетки ресуспендировали в культуральной среде, содержащей 5% FBS, и подсчитывали. Засеивали шестилучночные планшеты в количестве 300 клеток на лунку. Клетки инкубировали в течение 5 часов в инкубаторе при 37°C, 100% относительной влажности и 5% CO2.
[00117] (2) Соединения разбавляли культуральной средой (содержащей 5% FBS) до получения концентраций 0,5 мкМ, 1,5 мкМ и 4,5 мкМ, и добавляли к клеткам в количестве 200 мкл на лунку, с получением конечных концентраций 50 нМ, 150 нМ и 450 нМ. Каждую концентрацию повторно исследовали три раза.
[00118] (3) Клетки инкубировали в течение 72 часов в инкубаторе при 37°C, 100% относительной влажности и 5% CO2.
[00119] (4) Культуральную среду из планшетов (культуральную среду, содержащую соединения) отсасывали. Планшеты дважды промывали сбалансированным солевым раствором Хэнка (HBSS) и заменяли свежей культуральной средой (среда DMEM с 15% FBS).
[00120] (5) Клетки инкубировали в течение 7-10 дней в инкубаторе при 37°C, 100% относительной влажности и 5% CO2, до образования видимых клонированных бляшек.
[00121] (6) Культуральную среду отсасывали из планшетов. Планшеты дважды промывали раствором PBS.
[00122] (7) Остаточный PBS абсорбировали и удаляли, и добавляли этанол в количестве 1 мл на планшет, фиксируя в течение 30 минут.
[00123] (8) Этанол абсорбировали и удаляли, и добавляли раствор для окрашивания клеток, окрашивали в течение 3 минут.
[00124] (9) Окрашивающий раствор отсасывали. После трехкратного промывания PBS клетки подсчитывали.
[00125] Обработка данных:
[00126] Эффективность образования клонов = [As/Ас] × 100%; степень ингибирования образования клонов = 1 - эффективность образования клонов, где As обозначает количество колоний клеток при обработке образцами (клетки + исследуемые соединения), и Ас обозначает количество колоний клеток в отрицательном контроле (без обработки образцами) (клетки + 1% ДМСО).
[00127] 6. Результаты и обсуждение
[00128] В Таблице 2 перечислены количества клонированных клеток для клеток рака толстой кишки человека НСТ-116, обработанных четырьмя соединениями.
% ингибирования: степень ингибирования
[00129] На ФИГ. 5 изображены степени ингибирования образования клонов клеток для клеток рака толстой кишки человека НСТ-116, обработанных четырьмя соединениями в концентрациях 50 нМ, 150 нМ и 450 нМ.
[00130] Таблица 2 и ФИГ. 5 демонстрируют, что раскрытые соединения обладают существенным ингибирующим воздействием на опухолевые клетки.
[00131] На ФИГ. 6 изображены кривые взаимосвязи «доза-ответ» между степенями ингибирования и концентрациями соединений при обработке клеток рака толстой кишки человека НСТ-116 четырьмя соединениями. Как показано на ФИГ. 6, значение IC50 для D1 составило 245,3 нМ, значение IC50 для D2 составило 226,6 нМ, значение IC50 для D3 составило 99,80 нМ, и значение IC50 для D4 составило 111,7 нМ.
[00132] (Пример применения 2: Воздействие серии соединений на ингибирование опухолевого роста)
[00133] Путем наблюдения за образованием и ростом опухолей на местах высевания и изменением массы тела подопытных животных в данном примере применения проведена оценка ингибирования опухолевого роста ксенотрансплантатов рака толстой кишки НСТ-116 и токсичности разовой интраперитонеальный инъекции соединений D1-D4 для имеющих опухоль толстой кишки НСТ-116 бестимусных мышей.
[00134] 1. Целями исследования являлись оценка ингибирования опухолевого роста ксенотрансплантатов рака толстой кишки человека НСТ-116 и токсичности разовой интраперитонеальный инъекции раскрытых соединений димеров производных цитидина для имеющих опухоль толстой кишки НСТ-116 бестимусных мышей.
[00135] 2. Получение исследуемого вещества
[00136] Источники растворителей, использованных для растворения исследуемого вещества, представляли собой следующие:
[00137] Соответствующее исследуемое соединение взвешивали и помещали в стеклянную пробирку объемом 5 мл, и растворяли в этаноле при перемешивании магнитной мешалкой размером 5 мм. После полного растворения добавляли Кремофор EL при постоянном перемешивании. Непосредственно перед использованием исследуемого соединения добавляли отмеченное количество физиологического солевого раствора и перемешивали. Полученные этанол, Кремофор EL, физиологический солевой раствор имели объемное отношение 5:5:90.
[00138] 3. Животные для исследований.
[00139] Породы и линии: бестимусные мыши Balb/c; статус: свободные от видоспецифических патогенов (SPF); пол: самки.
[00140] Поставщик: Shanghai Sippr/BK Lab Animal Ltd.
[00141] Количество животных: было заказано 40 животных, из которых для проведения исследований были отобраны животные с требуемым состоянием здоровья.
[00142] Номер сертификата соответствия животных: 0123627.
[00143] Возраст животных в начале исследований: от 7 недель до 9 недель.
[00144] Масса животных в начале исследований: от 18 граммов до 22 граммов.
[00145] Продолжительность акклиматизации: от 5 дней до 7 дней.
[00146] Нумерация животных: номером на хвосте.
[00147] Помещение для животных поддерживали при 23±2°C, влажности 40%-70%, с чередующимися по 12 часов темнотой и светом.
[00148] Корм для животных (SLAC-M01) приобретали в Beijing Ке Ао Xie Li Cooperation Limited. Для подопытных животных использовали стерилизованную фильтрованную воду. В процессе проведения исследования животные могли спокойно есть и пить.
[00149] 4. Обеспечение способов проведения исследования.
[00150] 4.1 Опухолевые клетки: клетки рака толстой кишки НСТ-116 были приобретены в Институте клинической биологии Китайской Академии наук. Среда F-12 (содержащая 10% FBS) была использована для культивирования клеток при 37°C с насыщенной влажностью в инкубаторе с диоксидом углерода, содержащим объемные доли 5% CO2 и 95% воздуха. Перед высеванием собирали клетки в логарифмической фазе роста. После дезагрегации 0,25% трипсином клетки однократно промывали PBS. Клетки ресуспендировали и подсчитывали. Для ресуспендирования использовали бессывороточную среду и доводили концентрацию клеток до 3×10Λ7 клеток/мл.
[00151] 4.2 Высевание и группировка животных: в стерильных условиях каждой бестимусной мыши подкожно вводили 0,1 мл суспензии клеток в заднюю правую ногу (3×10Λ6 клеток/мышь). Когда размер опухоли увеличивался до объема приблизительно 60-150 мм3, бестимусных мышей со схожими объемами опухолей и требуемой формой (в основном формой отдельной сферы, без неправильных форм или сгруппированных множественных опухолей) отбирали и группировали, распределяя мышей в каждую группу. Группировка имела следующий вид.
IP: интраперитонеальная инъекция, раз в сут.×1: одна инъекция.
[00152] Мышам в контрольной группе вводили смешанный раствор, включающий этанол, Кремофор EL и нормальный солевой раствор в отношении 5:5:90.
[00153] 4.3 Введение лекарственного средства и наблюдение за животными
[00154] Наблюдали за образованием и ростом опухолей в местах высевания у бестимусных мышей в каждой группе. Измеряли диаметры (D) узлов опухолей трижды в неделю при помощи линейки для измерения окружностей. Кроме того, использовали следующую формулу для расчета объема узла опухоли (V): V=3/4π(D/2)3.
[00155] Критериями оценки противоопухолевой активности являлись степень ингибирования опухолевого роста TGI (%) и степень относительной опухолевой пролиферации Т/С (%).
[00156] Формула расчета TGI была следующей: TGI (%) = (Vконтроля - Vлечения)/Vконтроля) × 100%. Относительный объем опухоли (RTV) рассчитывали следующим образом: RTV=Vt/V0, где V0 представляет собой объем опухоли во время введения группе, и Vt представляет собой объем опухоли во время измерения.
[00157] Формула расчета степени относительной опухолевой пролиферации Т/С (%) была следующей: Т/С (%) = TRTV/CRTV × 100%. TRTV обозначает RTV для группы лечения; и CRTV обозначает RTV для группы отрицательного контроля. Мышей взвешивали по 3 раза каждую неделю.
[00158] 4.4 Клинические симптомы
[00159] Все клинические симптомы для каждого животного записывали в начале проведения исследований и во время проведения исследований. Наблюдения осуществляли каждый день в одно и то же время.
[00160] После введения исследуемого вещества, когда уменьшение массы составляло более 20%, когда животное умирало или когда объем опухоли превышал 2800 мм3, животное усыпляли посредством применения CO2. Опухоль отделяли и взвешивали, производили вскрытие и проводили визуальное исследование и запись того, наблюдались ли в органах патологические изменения.
[00161] 4.5 Данные и статистический анализ
[00162] Если не указано иное, экспериментальные данные представлены как среднее ± SEM (средняя ошибка среднего); для сравнения двух групп использовали непарный Т-тест, результат считался значимо отличающимся при P менее 0,05.
[00163] 5. Результаты исследования
[00164] (1) Воздействие исследуемых соединений на массу мышей, имеющих опухоли рака толстой кишки человека НСТ-116
В таблице день означает день; "*" обозначает p менее 0,05 в сравнении с контрольной группой; и "**" обозначает p менее 0,01 в сравнении с контрольной группой.
В таблице день означает день; "*" обозначает p менее 0,05 в сравнении с контрольной группой; и "**" обозначает p менее 0,01 в сравнении с контрольной группой.
[00165] Как указывают данные в вышеприведенных таблицах, после интраперитонеального введения каждого соединения бестимусным мышам с опухолями рака толстой кишки НСТ-116, масса животных группы D1 с дозой 400 мг/кг существенно снизилась на 4 день введения лекарственного средства с устойчивым ростом массы в последующие дни. В период с 14 по 30 день введения масса существенно увеличилась по сравнению с контрольной группой. Между другими группами, подвергавшимися лекарственной терапии, и контрольной группой не было существенных различий.
[00166] (2) Воздействие исследуемых соединений на объем опухоли ксенотрансплантатов рака толстой кишки человека НСТ-116 у имеющих опухоли мышей
"*" обозначает р менее 0,05 в сравнении с контрольной группой; и "**" обозначает р менее 0,01 в сравнении с контрольной группой.
[00167] Как указывают вышеприведенные данные об объемах опухолей в каждой группе, раскрытые димеры производных цитидина существенно ингибировали опухолевый рост.
[00168] (3) Степень ингибирования опухолевого роста (TGI%) для исследуемых соединений в отношении опухолей рака толстой кишки человека НСТ-116 у имеющих опухоли мышей
[00169] Степени ингибирования опухолевого роста (TGI%) для исследуемых соединений в отношении опухолей рака толстой кишки человека НСТ-116 у имеющих опухоли мышей приведены в следующей Таблице 7.
[00170] Степень ингибирования опухолевого роста для группы соединения D1 с дозой 400 мг/кг достигла максимального значения 91,49% на 7 день, составила 72,62% на 16 день, и составила 43,36% на 30 день. Степень ингибирования опухолевого роста для группы соединения D2 с дозой 400 мг/кг достигла максимального значения 94,79% на 9 день, составила 90,63% на 16 день, и составила 67,91% на 30 день. Степень ингибирования опухолевого роста для группы соединения D3 с дозой 350 мг/кг достигла максимального значения 98,54% на 11 день, составила 95,58% на 16 день, и составила 82,93% на 30 день. Степень ингибирования опухолевого роста для группы соединения D4 с дозой 300 мг/кг достигла максимального значения 97,32% на 11 день, составила 92,12% на 16 день и составила 72,14% на 30 день.
[00171] (4) Воздействия исследуемых соединений на относительный объем опухоли (RTV) в отношении опухолей рака толстой кишки человека НСТ-116 у имеющих опухоли мышей
[00172] В Таблице 8 приведены существенные воздействия исследуемых соединений D1-D4 на относительный объем опухоли (RTV) в отношении опухолей рака толстой кишки человека НСТ-116 у имеющих опухоли мышей, где "*" обозначает значение p менее 0,05 в сравнении с контрольной группой, и "**" обозначает значение p менее 0,01 в сравнении с контрольной группой.
"*" обозначает p менее 0,05 в сравнении с контрольной группой; и "**" обозначает p менее 0,01 в сравнении с контрольной группой.
[00173] (5) Воздействия четырех исследуемых соединений на относительную степень опухолевой пролиферации (Т/С %) опухолей рака толстой кишки человека НСТ-116 у имеющих опухоли мышей
[00174] В Таблице 9 показаны воздействия исследуемых соединений на относительную степень опухолевой пролиферации опухолей рака толстой кишки человека НСТ-116 у имеющих опухоли мышей.
[00175] Относительная степень опухолевой пролиферации для группы соединения D1 с дозой 400 мг/кг достигла минимального значения 28,36% на 7 день, и составила 89,47% на 16 день. Относительная степень опухолевой пролиферации для группы соединения D2 с дозой 400 мг/кг достигла минимального значения 14,41% на 9 день, и составила 21,64% на 16 день. Относительная степень опухолевой пролиферации для группы соединения D3 с дозой 350 мг/кг достигла минимального значения 3,41% на 11 день, и составила 10,49% на 16 день. Относительная степень опухолевой пролиферации для группы соединения D4 с дозой 300 мг/кг достигла минимального значения 25,94% на 11 день, и составила 37,96% на 16 день.
[00176] В исследовании ингибирования опухолей серией соединений в отношении ксенотрансплантатов рака толстой кишки человека НСТ-116 у имеющих опухоли бестимусных мышей соединения D2, D3, D4 показали более высокие степени ингибирования ксенотрансплантатов рака толстой кишки человека НСТ-116 у имеющих опухоли бестимусных мышей. После интраперитонеального введения лекарственного средства один раз в сутки до 16 дня наблюдалось существенное ингибирующее воздействие на опухоли в отсутствие очевидного воздействия на массу тела животных, указывая на высокую противоопухолевую активность раскрытых димеров производных цитидина при очень низких токсических побочных эффектах.
Claims (24)
1. Димер производного цитидина, имеющий общую формулу (I),
где:
R1 представляет собой C4 алкил или -(CH2)-Ph;
R2 представляет собой C4 алкил или -(CH2)-Ph;
R3 представляет собой водород или C4 алкоксикарбонил;
R4 представляет собой водород или C4 алкоксикарбонил; и
R5 представляет собой -(CH2)2-3-.
2. Димер производного цитидина по п. 1, отличающийся тем, что R3 представляет собой водород, и R4 представляет собой водород.
3. Димер производного цитидина по п. 2, отличающийся тем, что R1 и R2 являются одинаковыми.
4. Применение димера производного цитидина по п. 1 для получения лекарственного средства, ингибирующего опухоли.
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что опухоль представляет собой рак крови или злокачественную солидную опухоль.
6. Фармацевтическая композиция для ингибирования опухоли, содержащая димер производного цитидина по п. 1 в качестве активного вещества и один или более лекарственных носителей или эксципиентов.
7. Фармацевтическая композиция п. 6, отличающаяся тем, что форма фармацевтической композиции представляет собой форму для инъекций или форму для перорального приема, где:
форма для перорального приема включает таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пеллет, раствор, суспензию, эмульсию, сироп или эликсир; и
форма для инъекций включает раствор для инъекций, суспензию для инъекций, эмульсию для инъекций или стерильный порошок для инъекций.
8. Способ получения димера производного 2’-деокси-2’,2’-дифтор-цитидина по п. 1, включающий следующие стадии:
1) получение соединения общей формулы (II);
2) получение соединения общей формулы (III);
3) проведение реакции соединения формулы (II) в системе, включающей 1,4-диоксан и воду, с карбонатом натрия с последующим добавлением (Boc)2O, после завершения реакции согласно измерениям ТСХ экстрагирование продукта реакции, промывание и сушка, затем концентрирование досуха при пониженном давлении, добавление высушенного соединения к хлороформу с последующим добавлением пиридина и диангидрида R5(CO)2O, проведение реакции в течение ночи, концентрирование с получением вязкого масла, очистка масла колоночной хроматографией с получением соединения формулы (IV):
(4) смешивание соединения формулы (IV) с соединением формулы (III) и N,N'-дициклогексилкарбодиимидом, добавление полученной смеси к дихлорметану, добавление к полученной смеси 4-диметиламинопиридина, после завершения реакции согласно измерениям ТСХ промывание продукта реакции, сушка и концентрирование досуха, добавление к полученному продукту трифторуксусной кислоты и дихлорметана, перемешивание при комнатной температуре, охлаждение на ледяной бане, отфильтровывание белого твердого вещества и концентрирование фильтрата с получением вязкого масла, очистка масла колоночной хроматографией с получением димера производного 2’-деокси-2’,2’-дифтор-цитидина, где значения R1, R2, R5 соответствуют указанным в п. 1.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410652724.4 | 2014-11-17 | ||
| CN201410652724 | 2014-11-17 | ||
| CN201510167580.8A CN106146584B (zh) | 2014-11-17 | 2015-04-09 | 新型胞苷衍生物二聚体及其应用 |
| CN201510167580.8 | 2015-04-09 | ||
| PCT/CN2015/081138 WO2016078399A1 (zh) | 2014-11-17 | 2015-06-10 | 新型胞苷衍生物二聚体及其应用 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017120032A RU2017120032A (ru) | 2018-12-19 |
| RU2017120032A3 RU2017120032A3 (ru) | 2018-12-19 |
| RU2687252C2 true RU2687252C2 (ru) | 2019-05-08 |
Family
ID=55961100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017120032A RU2687252C2 (ru) | 2014-11-17 | 2015-06-10 | Новые димеры производных цитидина и их применения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9862741B2 (ru) |
| EP (2) | EP3216799A4 (ru) |
| JP (1) | JP6271091B2 (ru) |
| KR (1) | KR101872264B1 (ru) |
| CN (2) | CN107513089B (ru) |
| AU (1) | AU2015349306B2 (ru) |
| CA (1) | CA2966709C (ru) |
| DE (1) | DE202015009594U1 (ru) |
| RU (1) | RU2687252C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016078163A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2833355C2 (ru) * | 2019-05-13 | 2025-01-20 | Бракко Имэджинг Спа | Модифицированные цианиновые красители и их конъюгаты |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016078163A1 (zh) * | 2014-11-17 | 2016-05-26 | 常州方圆制药有限公司 | 新型胞苷衍生物二聚体及其应用 |
| CN106083960B (zh) * | 2016-06-15 | 2019-06-25 | 常州方圆制药有限公司 | 新型紫杉类化合物及其制备方法和应用 |
| CN110229110B (zh) * | 2019-06-26 | 2022-07-08 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种小分子杂环二聚体和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041203A2 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| EA019341B1 (ru) * | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Фосфорамидаты нуклеозидов |
| WO2014078295A1 (en) * | 2012-11-13 | 2014-05-22 | BoYen Therapeutics, Inc. | Gemcitabine prodrugs and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9322795D0 (en) * | 1993-11-05 | 1993-12-22 | Wellcome Found | Novel compounds |
| GB0421294D0 (en) * | 2004-09-24 | 2004-10-27 | Angiogene Pharm Ltd | Bioreductively-activated prodrugs |
| US20100068786A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Chmielewski Jean A | Methods and compositions for reversing p-glycoprotein medicated drug resistance |
| CN102775458B (zh) * | 2011-05-09 | 2015-11-25 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途 |
| BR102012029979B1 (pt) * | 2012-11-26 | 2017-05-02 | Zen S/A Indústria Metalúrgica | sistema de acoplamento dinâmico entre um motor de partida e um motor à combustão |
| WO2016078163A1 (zh) * | 2014-11-17 | 2016-05-26 | 常州方圆制药有限公司 | 新型胞苷衍生物二聚体及其应用 |
| WO2016188943A1 (en) * | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotides for the treatment of cancer |
-
2014
- 2014-12-08 WO PCT/CN2014/093220 patent/WO2016078163A1/zh not_active Ceased
-
2015
- 2015-02-17 US US14/624,513 patent/US9862741B2/en active Active
- 2015-04-09 CN CN201710858124.7A patent/CN107513089B/zh active Active
- 2015-04-09 CN CN201510167580.8A patent/CN106146584B/zh active Active
- 2015-06-10 CA CA2966709A patent/CA2966709C/en active Active
- 2015-06-10 RU RU2017120032A patent/RU2687252C2/ru active
- 2015-06-10 EP EP15860643.4A patent/EP3216799A4/en not_active Withdrawn
- 2015-06-10 KR KR1020177015267A patent/KR101872264B1/ko active Active
- 2015-06-10 DE DE202015009594.1U patent/DE202015009594U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2015-06-10 JP JP2017526072A patent/JP6271091B2/ja active Active
- 2015-06-10 EP EP18165697.6A patent/EP3369740B1/en active Active
- 2015-06-10 AU AU2015349306A patent/AU2015349306B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-14 US US15/841,980 patent/US10351586B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041203A2 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| EA019341B1 (ru) * | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Фосфорамидаты нуклеозидов |
| WO2014078295A1 (en) * | 2012-11-13 | 2014-05-22 | BoYen Therapeutics, Inc. | Gemcitabine prodrugs and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kazuhiko Kondo et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1979, vol. 22, N6, 639-646. Theodoros Karampelas et al, Bioconjugate Chemistry, 2014, 25, 813-823. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2833355C2 (ru) * | 2019-05-13 | 2025-01-20 | Бракко Имэджинг Спа | Модифицированные цианиновые красители и их конъюгаты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2017533940A (ja) | 2017-11-16 |
| EP3216799A1 (en) | 2017-09-13 |
| KR20170073699A (ko) | 2017-06-28 |
| EP3369740B1 (en) | 2020-11-25 |
| CN106146584B (zh) | 2019-03-01 |
| EP3216799A4 (en) | 2018-06-13 |
| AU2015349306B2 (en) | 2019-02-28 |
| KR101872264B1 (ko) | 2018-06-29 |
| DE202015009594U1 (de) | 2018-06-25 |
| US20160137684A1 (en) | 2016-05-19 |
| US20180105550A1 (en) | 2018-04-19 |
| CA2966709C (en) | 2018-04-10 |
| CA2966709A1 (en) | 2016-05-26 |
| EP3369740A1 (en) | 2018-09-05 |
| CN107513089B (zh) | 2021-04-02 |
| WO2016078163A1 (zh) | 2016-05-26 |
| US10351586B2 (en) | 2019-07-16 |
| JP6271091B2 (ja) | 2018-01-31 |
| RU2017120032A (ru) | 2018-12-19 |
| RU2017120032A3 (ru) | 2018-12-19 |
| AU2015349306A1 (en) | 2017-05-18 |
| CN106146584A (zh) | 2016-11-23 |
| CN107513089A (zh) | 2017-12-26 |
| US9862741B2 (en) | 2018-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4112606A1 (en) | Aromatic compound and use thereof in preparing antineoplastic drugs | |
| CN108884101B (zh) | 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂、包含其的药物组合物以及它们的用途 | |
| RU2684402C2 (ru) | Новый тип производного цитидина и его применение | |
| CN116096372A (zh) | 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
| WO2016208592A1 (ja) | 二環性複素環アミド誘導体 | |
| US20240166606A1 (en) | Multi-targeted tyrosine kinase inhibitors and their pharmaceutical uses | |
| WO2024230734A1 (en) | K-ras inhibitors and use thereof | |
| WO2018209239A1 (en) | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis | |
| RU2687252C2 (ru) | Новые димеры производных цитидина и их применения | |
| US20190169163A1 (en) | Quinoline derivative and use thereof | |
| CN107556361A (zh) | 裂环羽扇豆烷衍生物及其抗肿瘤用途 | |
| CN108676009B (zh) | 作为her2酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶衍生物及其应用 | |
| EP3403651B1 (en) | Isocorydine derivatives, preparation method and use thereof | |
| WO2022057894A1 (en) | Heteroaryl heterocyclic compounds and uses thereof | |
| KR101777475B1 (ko) | 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체 및 이들의 용도 | |
| TWI546304B (zh) | Protein tyrosine kinase inhibitors and their use | |
| WO2020232401A1 (en) | Combination therapies with ire1 small molecule inhibitors | |
| CN113444074B (zh) | 一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115340526B (zh) | 邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
| WO2016078399A1 (zh) | 新型胞苷衍生物二聚体及其应用 | |
| CN107056754B (zh) | 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂 | |
| CN116981662B (zh) | 嘧啶-4,6-二胺衍生物及其制备方法和药学上的应用 | |
| CN118994167A (zh) | 一种咪唑并[1,5-a]吡嗪类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113354630A (zh) | 一种5,6-二氢苯并[h]喹唑啉类化合物及其应用 | |
| CN109232517A (zh) | 一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |