RU2687107C1 - Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид - Google Patents
Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2687107C1 RU2687107C1 RU2018122120A RU2018122120A RU2687107C1 RU 2687107 C1 RU2687107 C1 RU 2687107C1 RU 2018122120 A RU2018122120 A RU 2018122120A RU 2018122120 A RU2018122120 A RU 2018122120A RU 2687107 C1 RU2687107 C1 RU 2687107C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- braf
- pyrazolo
- sulfonamide
- cells
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002774 b raf kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 5
- DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(N)(=O)=O DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- BDNQEZGZWYFOSD-UHFFFAOYSA-N N-[3-[5-(4-chlorophenyl)-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C=C2C(=NC=1)NN=C2C(=O)C=1C(=C(C=CC=1F)NS(=O)(=O)CCC)F BDNQEZGZWYFOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 9
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 101150048834 braF gene Proteins 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYACLQUDUDXAPA-MRXNPFEDSA-N (3r)-n-[3-[5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluorophenyl]-3-fluoropyrrolidine-1-sulfonamide Chemical compound C1[C@H](F)CCN1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=NC(=NC=2)C2CC2)=C1F YYACLQUDUDXAPA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC=1C=C(C(C)(C)C(F)(F)F)ON=1 DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWIHJLOBZMKPKS-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)pyrimidine Chemical class N1C=CC(C=2N=CC=CN=2)=N1 BWIHJLOBZMKPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=N[NH+]=NN1 QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 241000531891 Alburnus alburnus Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEOMKNDGCRAHK-UHFFFAOYSA-N N-[3-[5-(4-chlorophenyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C(CC)S(=O)(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)F)C(=O)C1=NN(C2=NC=C(C=C21)C1=CC=C(C=C1)Cl)CC1=CC=C(C=C1)OC)F BGEOMKNDGCRAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIMHMINPKQIKOU-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[5-bromo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-hydroxymethyl]-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C(CC)S(=O)(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)F)C(O)C1=NN(C2=NC=C(C=C21)Br)CC1=CC=C(C=C1)OC)F NIMHMINPKQIKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000020796 long term synaptic depression Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LQVSLLSEXLZRRH-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC1=CC=CC=[C-]1 LQVSLLSEXLZRRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000004879 molecular function Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- RWAQKKCELAQLHO-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluoro-3-formylphenyl)propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C=O)=C1F RWAQKKCELAQLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKJFDXTKYWPAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-3-(1-cyclopropyl-8-methoxy-2h-pyrazolo[3,4-c]isoquinolin-7-yl)-4-fluorophenyl]-3-fluoropropane-1-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=2C3=C(C4CC4)NN=C3N=CC=2C=C1C1=C(F)C=CC(NS(=O)(=O)CCCF)=C1Cl JSKJFDXTKYWPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- -1 oleates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035409 positive regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000005230 pyrazolo[3,4-b]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000015909 regulation of biological process Effects 0.000 description 1
- 230000031670 regulation of long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к ингибитору BRAF киназы, представляющему собой соединение N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил)пропан-1-сульфонамид формулы 1, в качестве средства для профилактики или лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, предпочтительно, меланомы. 2 ил., 2 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к новому ингибитору BRAF киназы N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил)пропан-1-сульфонамиду для профилактики или лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, предпочтительно, меланомы.
Меланома - одна из наиболее злокачественных опухолей, способна быстро распространяться по организму лимфогенным и гематогенным путем. При метастазировании меланомы перспективы излечения очень безрадостны. Применение химиотерапии, хирургии и лучевой терапии может иногда несколько улучшить качество жизни больного, но это не продлевает жизнь больше, чем всего лишь на несколько месяцев. Медиана выживаемости при метастазирующей меланоме составляет 6-7 месяцев. Стандартной схемы лечения нет.
При наличии множественных метастазов меланомы (генерализация процесса) обычно предлагают провести регионарную или (и) системную химиотерапию дакарбазином (DTIC) или кармустином (BCNU), ломустином (CCNU), цисплатином, тамоксифеном или циклофосфаном. В среднем же подсчитано, что химиотерапия способна продлить жизнь пациента лишь на 2-3% в сравнении с тем сроком, который он бы прожил вовсе без какого-либо лечения.
В настоящее время меланома - один из наиболее распространенных видов рака у молодых людей в возрасте от 15 до 34 лет. Для пациентов с неоперабельной и метастатической меланомой прогноз остается неутешительным - однолетнее выживание в 25,5% случаев и пятилетнее - менее чем в 15%. Примерно 40-60% всех случаев меланомы содержат мутации BRAF в позиции 600, из них наиболее распространенные - V600E (~80%) и V600K (~20%). Они вызывают постоянную активацию сигнального пути RAF-MEK-ERK, что приводит к стимуляции клеточного роста, пролиферации и выживания в отсутствии ростовых факторов.
Идея таргетной терапии в онкологии состоит в создании лекарственного препарата, который точно поражает заданную цель - одну определенную молекулу, которая может быть ответственна либо за развитие рака, либо за формирование злокачественных признаков раковых клеток, либо поддерживающая возможность существования злокачественной опухоли в организме больного. За счет таргетного препарата в раковой клетке повреждается ключевое молекулярное звено - одна деталь (молекула) с прицелом на то, что эта поломка будет значимой и разрушит более сложную структуру - раковую клетку и, соответственно, инактивирует злокачественную опухоль. В итоге будет достигнут лечебный эффект - спасение больного раком.
Стратегия блокировки протеина - продукта протоонкогена BRAF, известного как протеин киназа (serine/threonine-protein kinase BRAF), принадлежит англичанам Ричарду Марэ и Кэролайн Спрингер. Клетка для того, чтобы активироваться и начать делиться, должна получить специальный сигнал извне. Далее сигнал передается по так называемому сигнальному пути - это каскад биохимических реакций, сопровождающих передачу внешнего сигнала с мембранного рецептора на поверхности клеточной мембраны к ядру. Передача сигналов может идти по короткой или длинной цепи (через активацию другого каскада), быть прямой или непрямой. Клеточный сигнальный путь Ras/Raf/MEK/ERK - ключевой регулятор клеточной пролиферации и выживания. Мутации вдоль всего этого пути были идентифицированы в меланоме. Активирующие мутации ведут к повышенной клеточной пролиферации и устойчивости к запрограммированной клеточной гибели. Ras-протеин присоединен к внутренней клеточной мембране, a Raf, MEK и ERK - цитозольные протеины. Ras-мутации наблюдаются у 10-20% пациентов с меланомой и могут активировать Raf и P13K (фосфоинозитид-3 киназа)-каскады.
Гены и белки BRAF были открыты около 30 лет назад. Более 13000 публикаций, связанных с изучением их молекулярной функции, роли в регуляции биологических процессов, как в норме, так и при патологиях, было опубликовано в электронной библиотеке PubMed, что говорит о важности изучения белков RAF. Тем не менее, существующие пробелы в знаниях о функции и регуляции RAF-белков белок ограничивают нашу способность ингибировать их неконтролируемую активность при лечении так смертельных заболеваний, как онкологические заболевания [Lavoie, Н. and М. Therrien, Regulation of RAF protein kinases in ERK signalling. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol, 2015. 16(5): p. 281-98.].
BRAF (B-raf или Raf киназа В) - это белок из семейства Raf киназ, главная роль которых - фосфорилирование киназ митоген активированных протеинкиназ MEK1/2 и последующей активции ERK1/2. Различные факторы роста, воспалительные стимулы, хемокины и другие факторы могут активировать BRAF.
BRAF принимает участие в различных нормальных и патологических процесах, таких как деление клеток, перестройки актинового цитоскелета, клеточная адгезия и миграция. BRAF/MEK/ERK путь в различных тканях может регулировать самые разнообразные процессы, такие как сокращение гладкомышечных клеток сосудов, в нервной ткани может принимать участие в регуляции синапсов, долговременной потенциации и депрессии, а также задействован в цитотоксичности натуральных киллеров при воспалении.
Мутантный конститутивно активный белок BRAF V600 был найден во многих опухолях с различной частотой встречаемости. Он является перспективной мишенью для таргетирования ингибиторами и, таким образом, лечения онкологических заболеваний.
Выявление мутации в гене BRAF послужило основанием для разработки нового направления таргентных препаратов - ингибиторов патологических белков, продуцируемых под воздействием мутантного гена.
В 2011 году был разрешен к применению в онкологии новейший таргетный препарата для терапии меланомы - «Вемурафениб», разработанный компанией Plexxikon (US) и выпускаемый под торговой маркой «Зелбораф» компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария) [RU 2418800, ПИРРОЛО[2,3-В]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ, 20.05.2011].
В международном многоцентровом рандомизированном открытом контролируемом исследовании III фазы BRIM3 проводилась оценка эффективности и безопасности Вемурафениба по сравнению с Дакарбазином у больных неоперабельной местно-распространенной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, ранее не получавших лечения. В исследование было включено 675 пациентов. В данном исследовании было показано, что по сравнению с химиотерапией Вемурафениб на 63% снижает риск смерти (отношение рисков [HR]=0,37; р<0,0001) и, кроме того, на 74% (HR=0,26; p<0,0001) уменьшает риск ухудшения течения заболевания (выживаемость без прогрессирования - вторая основная цель исследования). Ответ на терапию (процент пациентов, опухоль у которых уменьшилась) в группе больных, получавших Вемурафениб (48,4%), был почти в девять раз больше, чем в группе пациентов, которые получали химиотерапию (5,5%; р<0,0001). Через шесть месяцев 84% больных из группы Вемурафениба были живы в сравнении с 64% из группы химиотерапии. Увеличение общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и уменьшение опухоли при применении Вемурафениба наблюдались у пациентов независимо от возраста, пола или факторов риска заболевания. Медиана общей выживаемости в группе пациентов, получавших Вемурафениб, составила 10,5 мес., в то время как общая выживаемость пациентов, получавших химиотерапию, составила 7,8 мес.
Как было показано, существующие и одобренные к применению ингибиторы (вемурафениб и дебрафениб) вызывают развитие вторичной резистентности, поэтому подавляющее количество больных перестает отвечать на терапию через 6-7 месяцев. В ряде случаев назначают комбинацию ингибиторов BRAF V600 и MEK.
Также, препараты данной группы не лишены множества отмеченных в клинических исследованиях побочных эффектов и являются чрезвычайно дорогостоящими. Создание эффективного отечественного лекарственного средства с действием на основе ингибирования BRAF энзима даст возможность повысить эффективность лечения меланомы в Российской Федерации.
Возможно, ингибиторы BRAF V600 нового поколения с новым механизмом действия сумеют преодолеть проблемы вторичной резистентности и низкой эффективности ингибиторов при других нозологиях
Определение мутации BRAF V600 имеет клиническое значение, т.к. является предиктором ответа на терапию ингибитором онкогенной Raf киназы В.
Поэтому поиск новых действующих веществ, обладающих свойством ингибитора Raf киназы В, способов их получения, новых лекарственных и пролекарственных средств на их основе, для терапии метастатической меланомы является актуальной и важной задачей на сегодняшний день.
Так известно соединение PLX8394, которое является селективным ингибитором BRAF, находится в фазе I/II клинических испытаний компании Plexxikon (US) для лечения больных с твердыми опухолями или ворсистых клеток лейкемии [WO 2012109075, COMPOUNDS AND METHODS FOR KINASE MODULATION, AND INDICATIONS THEREFOR, 16.08.2012].
Среди наиболее известных ингибиторов Raf киназы В (включая мутацию V600E), выпущенных на рынок или находящихся в стадии активных исследований представлены различные класс химических соединений.
Известны бифенилы компании Bayer Pharma AG (DE), например Сорафениб (RU 2319693, ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННОГО С РОСТОМ РАКОВЫХ КЛЕТОК (ВАРИАНТЫ), 20.03.2008].
Известны хиназолиновые производные компании AMBIT BIOSCIENCES CORPORATION (US), например, RXDX-105 [ЕА 019350, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ RAF-КИНАЗЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ, 31.03.2014].
Известны фенилсульфонамидтиазольные производные компании GlaxoSmithKline (US), например, известный препарат для терапии метастатической меланомы Дабрафениб [ЕА 019349, СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДТИАЗОЛА И ОКСАЗОЛА, 31.03.2014].
Известны пиразолилпиримидиновые производные компании NOVARTIS AG (СН), например, Энкорафениб [ЕР 2470526, COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS, 28.05.2014].
Из пиразолопиримидинов известны производные компании Eternity Bioscience (US), например, EBI-907 [WO 2014043296, AMINOISOQUINOLINE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS, 20.03.2014].
Наиболее близкими к настоящему изобретению являются пиразолопиримидины общей формулы Б,
где Ar выбран из группы
L1 выбран из группы -C(R5R6)-, -С(O)-, -C(S)-, -N(R7)-, -О-, -S-, -S(O)-, и -S(O)2-;
L2 выбран из группы -N(RS)-C(O)-, -N(R8)-C(S)-, -N(RS)-S(O)-, -N(R8)-S(O)2-, -N(R8)-C(O)-K(RS)-, -N(RS)-C(S)-N(R8)-, и -N(R8)-S(O)2-N(R8)- и т.д. [WO 2010111527, PYRAZOLO[3,4-B] PYRIDINES AS KINASE INHIBITORS AND THEIR MEDICAL USE, 30.09.2010], которые также известны как ингибиторы хотя бы одной Raf киназы.
Однако при этом среди соединений общей формулы Б, не описан N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил)пропан-1-сульфонамид. Ни его свойства, ни кристаллическая форма его неизвестны. В отношении киназной активности в вышеуказанном источнике эксперимент проводился всего с тремя соединениями.
Поэтому N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил)пропан-1-сульфонамид является новым соединением.
Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в получении нового ингибитора BRAF киназы N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил)пропан-1-сульфонамида для профилактики или лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, предпочтительно, меланомы Технический результат настоящего изобретения заключается в улучшенных свойствах данного соединения при его использовании.
В результате работы было обнаружено, что N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид формулы 1 обладает выраженной активностью по отношению к клеточным линиям, экспрессирующим BRAF.
Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигналрегулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с мутациями V600.
Предметом данного изобретения является новый ингибитор BRAF киназы, представляющий собой соединение N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид формулы 1 для профилактики или лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, предпочтительно, меланомы
При использовании нового ингибитора BRAF киназы в лекарственных средствах, последние могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно, местно или ректально). Клиническая дозировка активного компонента (субстанции), фармацевтической композиции или лекарственного комбинированного средства, включающих фармацевтически эффективное количество активного компонента, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~1500 мг, предпочтительно - 50~1200 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~1500 мг, предпочтительно 50~1200 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
BRAF (Raf киназа В) - белок, состоящий из 766 аминокислот, - ключевой элемент сигнального пути RAS-RAF, обеспечивающий рост и существование клеток.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Гидрат» означает стехиометрическую или нестехиометрическую композицию соединения или его соли с водой.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы».
«Ингибиторы» (лат. inhibere - задерживать) - общее название веществ, подавляющих или задерживающих течение физиологических и физико-химических (главным образом ферментативных) процессов, изучение ингибирования ферментов играет важную роль в создании лекарств, в изучении механизма действия и структуры ферментов.
«Лекарственное средство (препарат)» - комбинация нескольких лекарственных веществ для одновременного использования в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей, ректальных суспензий и гелей и др. готовых форм, предназначенный для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Лекарственные вещества в одном комплекте могут быть представлены в виде различных готовых форм, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например перорально и ректально.
«Лиганды» (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Рецепторы» (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.
«Сигнальный каскад» (сигнальная система, каскад передачи сигнала) означает совокупность взаимосвязанных последовательных и параллельных молекулярных процессов регуляции клеточного метаболизма внешними (первичными) сигналами, несущими в клетку информацию, что принципиально отличает их от других поступающих в клетку химических соединений, служащих для нее источником материи и энергии. Молекулярные механизмы передачи (трансдукции) внешних сигналов в клетку подразумевают не только передачу сигналов как таковую, но и весь комплекс событий, с ней сопряженных, в том числе усиление, ослабление и подавление (или выключение) сигналов.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Также изобретение поясняется чертежами.
Фиг. 1. Объем опухоли на 21-й день исследований в модели ксенографтов А375.
Фиг. 2. Торможение роста опухоли (ТРО) на 21-й день исследований роста опухолевых клеток линии A375 в модели ксенографтов (* - р<0,05 по сравнению с группой «Контроль»).
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1. Метод синтеза соединения формулы 1.
В круглодонной четырехгорлой колбе, продутой азотом, в 981 мл безводного тетрагидрофурана в токе азота (0,5-0,6 л/мин) растворяют 98,14 г 5-бромо-3-йодо-1-(4-метокси-бензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина, полученный раствор охлаждают до -40°С, добавляют 118 мл 2М раствора изопропилмагний хлорида в тетрагидрофуране. Через 20 минут в кругл о донной четырехгорлой колбе в 736 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 58 г N-(2,4-дифторо-3-формилфенил) пропан-1-сульфонамида. Полученный раствор охлаждают до -78°С, при перемешивании добавляют 240 мл 1М раствора о-толилмагний хлорида в тетрагидрофуране. Полученные растворы сливают, поддерживая температуру реакционной смеси -40°С. К реакционной массе при перемешивании добавляют при комнатной температуре 556 мл 1N соляной кислоты и 491 мл этилацетата. Прохождение реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии, элюент этилацетат : гексан 1:2. Полученную эмульсию переносят в делительную воронку и отделяют органический слой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают растворитель на ротационном испарителе.
Полученный N-(3-((5-бромо-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-2,4-дифторофенил)пропан-1-сульфонамид растворяют в 1164 мл дихлорметана. При перемешивании на ледяной охлаждающей бане порциями добавляют 56,06 г 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиододиоксол-3-(1Н)-она, поддерживая температуру 20°С. Ледяную баню убирают и перемешивают реакционную массу при 20°С в течение 2 часов. Полученный продукт смешивают с диоксаном (1052 мл), водой (349 мл), 4-хлорофенил бороновой кислотой (14,96 г) и калия карбонатом (52,88 г). Реакционную массу выдерживают под вакуумом в течение 30 минут, затем продувают азотом (0,5-0,6 л/мин), доводя давление до атмосферного. Потом вносят тетракис(трифенилфосфин)палладий (5,53 г). Полученную смесь снова вакуумируют (при перемешивании в течение 5 минут, затем продувают азотом (0,5-0,6 л/мин), доводя давление до атмосферного, потом нагревают до 80°С Реакционную массу выдерживают при температуре 80°С в течение 16 часов, затем фильтруют через цеолит.
Полученный N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1-(4-метокси-бензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид промывают гексаном и растворяют в 388 мл концентрированной серной кислоты, поддерживая температуру 20°С. Реакционную массу выливают при перемешивании в 2717 г льда и нейтрализуют, внося небольшими порциями 1085 г карбоната калия. Затем добавляют 388 мл этилацетата. Выпавший осадок неорганических солей отфильтровывают и промывают 388 мл этилацетата. Эмульсию переносят в делительную воронку отделяют органическую фазу и сушат над сульфатом натрия и упаривают растворитель на ротационном испарителе. Получают 37,69 г N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1Н-пиразоло[3,4- b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамида формулы 1. Выход 94,0%. LCMS m/z 492 (М+1)+.
Пример 2. Определение специфической противоопухолевой активности соединения формулы 1 in vitro.
В качестве модельного объекта на котором должно быть проведено исследование специфической противоопухолевой активности соединения формулы 1 были выбраны клеточные линии, экспрессирующие BRAF:
А375 - клетки меланомы человека;
НСТ116 - клетки колоректальной карциномы человека;
НТ29 - клетки колоректальной аденокарциномы человека.
Протоколы культивирования, субкультивирования и посадки клеток выполняют в соответствии с инструкцией к клеточным линиям. Клетки считают с помощью автоматического клеточного счетчика, и концентрацию клеток A375 доводят до 1.6*104 клеток/мл (3000 клеток на лунку), концентрацию клеток НСТ116 доводят до 1.1*104 клеток/мл (2000 клеток на лунку), концентрацию клеток НТ29 доводят до 2.7*104 клеток/мл (5000 клеток на лунку)
В качестве контрольного соединения в исследовании специфической противоопухолевой активности соединения формулы 1 in vitro был выбран препарат туберцидин. Это связано с тем, что для проверки качества эссея in vitro используются соединения, вызывающие 100% гибель клеток в независимости от наличия или отсутствия у них определенных мутаций. Это позволяет более точно построить дозозависимые кривые и рассчитать значение IC50.
Цитотоксичность этих вещества оценивали с помощью стандартного МТТ-теста с (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил) тетразолий бромидом.
Тестируемое соединение и контрольное вещество туберцидин растворяют в ДМСО в концентрации 10 мМ. Готовят разведение тестируемого соединения в ДМСО с шагом 3 (трехкратное последовательное разведение) с помощью Biomek 2000, начиная с 10 мМ, контрольное вещество туберцидин, начиная с 1 мМ. Минимальный объем в каждой лунке составляет 100 мкл. С помощью многоканального дозатора к 180 мкл клеток добавляют тестируемое соединение и контрольное вещество туберцидин из промежуточного разведения по 20 мкл в каждую лунку в трех повторах В контрольные лунки добавляют по 20 мкл среды, содержащей ДМСО вместо тестируемого соединения.
Центрифугируют при 500 rpm, инкубируют при 37°С, 5% CO2, на 5 суток, после чего добавляют 10 мкл раствора МТТ в PBS до концентрации 5 мг/мкл. Планшеты с реагентом МТТ обрабатывают на планшетном ридере CLARIOstar, измеряя поглощение на длине волны 570 нм для каждой лунки. Реагент МТТ позволяет оценить общую жизнеспособность клеток относительно контрольных условий.
В качестве количественного параметра для оценки цитотоксичности использовалась величина IC50, которая соответствует концентрации вещества, при которой жизнеспособность клеток составляет 50%. Значения IC50 рассчитываются при помощи программы GraphPadPrism 6 (GraphPadSoftware, Inc.) на основании первичных данных.
По результатам теста исследуемое соединение формулы 1 активно подавляет пролиферацию клеток линии A375 (меланома человека), IC50 для препарата представлены в таблице 1.
Исследуемое соединение формулы 1 активно подавляет пролиферацию клеток линии НТ29 (колоректальная аденокарцинома человека), IC50 для двух партий препарата представлены в таблице 1.
Исследуемое соединение формулы 1 неактивно в отношении клеток линии НСТ116 (колоректальная карцинома человека), установить IC50 в ходе эксперимента не удалось.
По результатам проведенных исследований установлено, что соединение формулы 1 проявляет сильный цитотоксический эффект в отношении клеточной линии A375 и менее выраженный в отношении линии НТ29. Клеточная линия НСТ116 обладает устойчивостью к воздействию соединения формулы 1.
Пример 3. Определение специфической противоопухолевой активности соединения формулы 1 in vivo.
Изучение противоопухолевой активности соединение формулы 1 проводят на модели ксенографтов меланомы человека линии А375 в сравнении с препаратом Вемурафениб.
Исследование включает в себя:
1) Подсаживание иммунодифицитным самцам мышей линии SCID в возрасте 13 недель клеток меланомы человека линии A375,
2) изучение влияния соединения формулы 1 на массу животных,
3) изучение влияния соединения формулы 1 на рост опухоли у животных,
4) Расчет ТРО (торможения роста опухоли).
Иммунодефицитные мыши являются удобной моделью для изучения противоопухолевой активности лекарственных средств. Отсутствие иммунитета позволяет перевивать им раковые клетки человека, что увеличивает прогностическую достоверность активности исследуемых веществ.
Животных содержат в контролируемых условиях окружающей среды (22-26°С и 30-70% относительная влажность) в индивидуально вентилируемых клетках. В комнатах содержания животных поддерживается 12 часовой цикл освещения и 10-15-ти кратная смена объема воздуха в час. Животные имеют свободный доступ к воде и корму.
Клетки меланомы человека линии A375 наращивали в флаконах в среде ДМЕМ с добавлением 10% FBS во влажной атмосфере при 95% воздуха и 5% СО2 при 37°С. По мере достижения 100% конфлюентности, клетки пересеивали: в среднем раз в 3-4 дня. При откреплении удаляли культуральную жидкость, промывали в фосфатно-солевом буфере и добавляли раствор трипсина-ЭДТА 0,25% с солями Хенкса. Инкубировали 5 минут при 37°С.
По окончании эксперимента все животные были подвержены эвтаназии ингаляцией CO2.
Перед имплантацией клеток соответствующий участок кожи мышей выбривали и обрабатывали дезинфицирующим раствором АХД-2000. После имплантации клеток раз в 2 дня проводили измерение опухолей. Когда средний размер опухолей достиг 100-200 мм3, животных разделили на экспериментальные группы и начали лечение исследуемыми препаратами. Препараты вводили внутрижелудочно, ежедневно 2 раза в сутки, в течение 21-го дня. Контрольная группа получала растворитель. Распределение животных на группы приведено в Таблице 2.
Объем опухоли определяли по формуле:
где L - соответствует наибольшему диаметру опухоли, W - наименьшему. Измерения проводили с помощью штангенциркуля.
Противоопухолевую активность исследуемых препаратов определяли по замедлению роста опухоли относительно опухолей в контрольной группе, получающей растворитель. Для этого рассчитывали значения торможения роста опухоли:
где С - средний размер опухоли в контрольной группе, получавшей растворитель,
Т - размер опухоли в экспериментальной группе.
Для статистического сравнения повторяющихся измерений - графиков массы тела животных и изменения объема опухоли в течение эксперимента использовали Repeated measures ANOVA, в случае выявления отличий между группами, применяли постанализ Ньюмана-Кейлса. Различия определяют при уровне статистической значимости р<0,05.
По результатам клинического осмотра на протяжении всего эксперимента введение исследуемых веществ не влияет на изменение массы тела животных.
Показано, что у животных в группе «Контроль» размер опухоли равномерно и постоянно увеличивается. Ежедневное введение соединения формулы 1 в дозах 50, 100 и 200 мг/кг 2 раза в сутки дозозависимо снижало темпы роста опухолей, начиная с 17-го дня. При этом Вемурафениб в дозе 200 мг/кг и соединение формулы 1 в дозе 25 мг/кг также не оказали существенного влияния на рост опухолей.
При сравнении размеров опухолей и торможения роста опухоли (ТРО) на 21-й день исследования (Фиг. 1 и 2) показано, что ежедневное введение соединения формулы 1 в дозе 200 мг/кг приводит к достоверному снижению размеров опухоли, значение ТРО составило 77,5%.
Результаты исследования показывают, что ежедневное внутрижелудочное введение соединения формулы 1 в дозе 200 мг/кг 2 раза в сутки (400 мг/кг/сутки) приводит к статистически достоверному торможению роста опухоли клеточной линии A375 в модели ксенографтов.
Применение соединения формулы 1 в суммарной дозе 400 мг/кг/сутки привело к статистически достоверному снижению объема опухоли на 21-й день исследования по сравнению с контрольной группой. Параметр ТРО (торможение роста опухоли) составил около 80%.
На основании приведенных результатов, можно сделать заключение, что эффективная разовая доза соединения формулы 1 составляет 1200 мг/кг при пересчете на человека.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения формулы 1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Настоящее изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.
Claims (2)
- Ингибитор BRAF киназы, представляющий собой соединение N-(3-(5-(4-хлорофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил)пропан-1-сульфонамид формулы 1 для профилактики или лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, предпочтительно меланомы
-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122120A RU2687107C1 (ru) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122120A RU2687107C1 (ru) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2687107C1 true RU2687107C1 (ru) | 2019-05-07 |
Family
ID=66430625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018122120A RU2687107C1 (ru) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2687107C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2825870C1 (ru) * | 2019-12-10 | 2024-09-02 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые ингибиторы braf как «разрушители парадокса» |
| US12116349B2 (en) | 2019-12-10 | 2024-10-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylquinazolinone derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2418800C2 (ru) * | 2005-06-22 | 2011-05-20 | Плекссикон, Инк. | Пирроло[2, 3-в]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ |
| WO2012109075A1 (en) * | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
-
2018
- 2018-06-18 RU RU2018122120A patent/RU2687107C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2418800C2 (ru) * | 2005-06-22 | 2011-05-20 | Плекссикон, Инк. | Пирроло[2, 3-в]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ |
| WO2012109075A1 (en) * | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2825870C1 (ru) * | 2019-12-10 | 2024-09-02 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые ингибиторы braf как «разрушители парадокса» |
| US12116349B2 (en) | 2019-12-10 | 2024-10-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylquinazolinone derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12383530B2 (en) | Pharmaceutical combination for the treatment of melanoma | |
| RU2678455C1 (ru) | Кристаллическая форма n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1н-пиразоло[3,4-в]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамида, активный компонент, фармацевтическая композиция и лекарственное средство | |
| US11666574B2 (en) | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds | |
| JP6155026B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 | |
| EP3680232A1 (en) | NOVEL ANTHRANILIC ACID-BASED COMPOUND, AND Pin1 INHIBITOR, THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER THAT USE THE SAME | |
| JP2022509047A (ja) | Ｙａｐ－ｔｅａｄ結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物 | |
| RU2687107C1 (ru) | Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид | |
| TWI891650B (zh) | 治療血管畸形之方法 | |
| CN115697317A (zh) | Ep4受体拮抗剂用于治疗肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病的应用 | |
| WO2016081589A2 (en) | 13-cis-ramba retinamides that degrade mnks for treating cancer | |
| Chaeichi-Tehrani et al. | The therapeutic potential of targeting autophagy in the treatment of cancer | |
| KR20130064162A (ko) | 암의 증식, 재발 또는 전이 억제용 의약 조성물 | |
| AU2011274194B2 (en) | Phenyl nitrone compounds containing stilbene segment and use thereof | |
| EP4119165A1 (en) | Novel 3,5-diaminobenzoic acid compound, and pin1 inhibitor and therapeutic agent for inflammatory diseases using same | |
| US20250170096A1 (en) | Oxphos inhibitors for use in treating cancer | |
| CN102485720B (zh) | 热休克蛋白90抑制剂 | |
| RU2569305C1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 2-ХЛОРО-4-МЕТОКСИ-N-[4-(8-МЕТИЛ-ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-2-ИЛ)-ФЕНИЛ]-БЕНЗАМИДА, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | |
| WO2024246717A1 (en) | Mitochondria specific transcription inhibitors | |
| KR20250123828A (ko) | 신규 소분자 kras 억제제: 암 치료제로 미정복 표적 약물화 | |
| CN105878253A (zh) | 科罗索酸的医药用途 | |
| HK1224936A1 (en) | A pharmaceutical combination for the treatment of melanoma | |
| HK1224936B (en) | A pharmaceutical combination for the treatment of melanoma |