RU2681649C1 - Композиция на основе празиквантеля для лечения описторхоза - Google Patents
Композиция на основе празиквантеля для лечения описторхоза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2681649C1 RU2681649C1 RU2017146514A RU2017146514A RU2681649C1 RU 2681649 C1 RU2681649 C1 RU 2681649C1 RU 2017146514 A RU2017146514 A RU 2017146514A RU 2017146514 A RU2017146514 A RU 2017146514A RU 2681649 C1 RU2681649 C1 RU 2681649C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- praziquantel
- pzk
- complex
- composition
- treatment
- Prior art date
Links
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000003692 opisthorchiasis Diseases 0.000 claims description 18
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 claims description 13
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 abstract description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 241001324821 Opisthorchis felineus Species 0.000 description 15
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 15
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- WRZYGPIFICWRCG-OOFFSTKBSA-M sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4s,5s,6s)-2-[[(3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-carboxylato-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl]oxy]-6-carboxylato-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trih Chemical compound [Na+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WRZYGPIFICWRCG-OOFFSTKBSA-M 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 5
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 4
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 4
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 4
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 241000219122 Cucurbita Species 0.000 description 3
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 3
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 2
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000242726 Opisthorchis viverrini Species 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 2
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 2
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 108010080417 hemozoin Proteins 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-KRWDZBQOSA-N (11br)-2-(cyclohexanecarbonyl)-3,6,7,11b-tetrahydro-1h-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound N1([C@H](C2=CC=CC=C2CC1)C1)C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000000685 Carr-Purcell-Meiboom-Gill pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 206010009344 Clonorchiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001327965 Clonorchis sinensis Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241001126302 Fasciolopsis buski Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 235000017443 Hedysarum boreale Nutrition 0.000 description 1
- 235000007858 Hedysarum occidentale Nutrition 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241001660194 Metagonimus yokogawai Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000242719 Opisthorchiidae Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 244000193463 Picea excelsa Species 0.000 description 1
- 235000008124 Picea excelsa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001426 cardiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 206010016235 fasciolopsiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001947 glycyrrhiza glabra rhizome/root Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000002168 intestinal helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033794 paragonimiasis Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения описторхоза. Композиция на основе празиквантеля для лечения описторхоза, включающая комплекс празиквантеля и натриевой соли растительного сапонина - глицирризиновой кислоты при массовых соотношениях компонентов празиквантел : натриевая соль глицирризиновой кислоты, соответственно, 1:5-20, полученная путем совместной механоактивации смеси исходных компонентов. Вышеописанная композиция может быть использована для эффективного лечения описторхоза при пониженных дозировках действующего вещества без побочных токсических эффектов, поскольку обладает усиленным противоописторхозным действием и пониженной токсичностью. 8 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтике, фармацевтической промышленности и может быть использовано при лечении гельминтного заболевания описторхоза, вызываемого Opisthorchis felineus.
У человека зарегистрировано 364 вида гельминтов. Гельминтозы распространены от арктических широт до экватора. Гельминтами заражено более миллиарда человек. По числу больных заражение кишечными гельминтами занимает третье место в мире. По данным ВОЗ, общее число заболеваний и смертей от гельминтозов выше, чем от бактериальных, вирусных инфекций и других паразитарных болезней, вместе взятых. Пораженность населения России гельминтозами составляет в среднем около 2%, в южных районах страны она достигает 7-10%. Особое место среди этих заболеваний занимает описторхоз, вызываемый трематодами Opisthorchis felineus. Так, пораженность описторхозом в эндемичных регионах Западной Сибири составляет не менее 30-60%, на Урале - 20-40% населения. Довольно часто практикуемое в настоящее время лечение описторхоза felinea недостаточно эффективно, что приводит к тяжелым последствиям заболевания - истощению иммунной системы и возникновению вторичного иммунодефицита, нарушениям механизмов гомеостаза, возникновениям аритмий, нарушениям психики, тяжелым поражениям печени и поджелудочной железы. Наиболее грозное осложнение описторхоза - малигнизация органов, заселяемых гельминтами.
Празиквантел (ПЗК) - Международное наименование: Praziquantel, регистрационный номер CAS: 55268-74-1 - является противогельминтным лекарственным веществом (ЛВ), производным пиразинизохинолина. Структурная формула празиквантела представлена на Фиг. 1.
Обладает широким спектром действия, которое распространяется на многие виды трематод и цестод. Так, празиквантел активен в отношении всех патогенных для человека возбудителей шистосомозов, клонорхоза, парагонимоза, описторхоза, а также в отношении Fasciolopsisbuski, Hetorophyesheterophyes и Metagonimusyokogawai (кишечные сосальщики). Празиквантел быстро повышает проницаемость мембран клеток гельминтов для Са2+, что в свою очередь ведет к генерализованному сокращению мускулатуры, переходящему в стойкий паралич и ведущему к гибели. Кроме того, препарат вызывает вакуолизацию и последующее повреждение тегумента червей, что делает паразитов уязвимым перед иммунной системой хозяина и его пищеварительными ферментами.
Для эффективного лечения инвазий, вызванных Opisthorchis felineus, а также близких видов печеночных сосальщиков (Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis) приходится применять большие дозы препарата - 45-70 мг на 1 кг веса пациента, то есть до ~6 г препарата в сутки. Вследствие этого, велика вероятность возникновения нежелательных побочных явлений - тошноты, рвоты, боли в животе, диареи с примесью крови, головокружения, головной боли, сонливости, заторможенности, дезориентации, повышенной потливости, лихорадки, аллергических реакций (кожные высыпания, зуд). Однако при снижении дозы (в связи с противопоказаниями) снижается и антипаразитарная эффективность празиквантела: 40 мг/кг - 80%; 25 мг/кг - 60% (1. Удилов B.C. Борзунов В.М., Солдатов Д.А. Оценка эффективности антипаразитарной терапии при суперинвазии Opisthorchis felineus. Здоровье населения и среда обитания. 2013,9(246):40-42).
Следует отметить, что празиквантел является основным лекарственным средством для лечения описторхоза у человека, вследствие этого весьма важно повысить безопасность и эффективность его применения. По нашему мнению, необходимо повышение его антигельминтной активности и снижение действующих доз.
Аналогами нашего изобретения являются ряд патентов, описывающих получение и использование комбинированных препаратов, содержащих празиквантел и другие антигельминтные и вспомогательные вещества и предназначенные в основном для лечения с/х и домашних животных. Среди них: (2. Патент РФ 2417101 «Эндопаразитицидное средство» опубл. 27.04.2011 г., 3. Патент РФ 2100022 «Антигельминтное средство "азинокс плюс" опубл. 27.12.1997 г., 4. Патент РФ 2412700 - «Способ лечения паразитарных болезней водоплавающих птиц и лекарственное средство для его осуществления» опубл. 27.12.2011 г., 5. Патент РФ 2611387 «Способ получения противопаразитарного препарата пролонгированного действия для животных» опубл. 21.02.2017 г.и др.) В указанных документах отсутствуют сведения о повышении эффективности действия патентуемых препаратов против описторхоза и о возможности снижения его действующих доз.
Ближайшим аналогом нашего изобретения, является (6. Патент РФ 2613490 «Композиция на основе R(-)-празиквантела для лечения и профилактики гельминтозов у теплокровных» опубл. 20.08.2016). Авторы изобретения включили в лекарственную композицию R(-)энантиомер празиквантеля вместо обычно используемой рацемической смеси. Кроме празиквантеля в состав композиции входили - другое антигельминтное средство пирантелапамоат, бета-циклодекстрин, наполнители и вспомогательные добавки. Препарат использовался в виде водно-масленой эмульсии. Учитывая, что именно R(-) изомер проявляет антигельминтную активность, удалось продемонстрировать повышенную антигельминтную активность препарата по празиквантелю при испытаниях на домашних животных. Недостатком заявляемого подхода является необходимость использования именно R(-)энантиомера празиквантеля. Это вещество существенно дороже субстанции празиквантеля, так как требует дополнительного разделения энантиомеров. Указанный энантиомер не зарегистрирован в качестве лекарственного средства, а разработанная авторами патента лекарственная форма (водно-масляная эмульсия) имеет недостатки в виде невысокой физико-химической стабильности при хранении. Кроме того, заявленная композиция не испытывалась на противоописторхозное действие, в последнем случае показанное на других гельминтозах повышение целевого действия против Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini не очевидно.
Известно изобретение (7. Патент РФ 2545797 «Композиция на основе албендазола с противоописторхозной фармакологической активностью» опубл. 10.04.2017 г.) которое относится к композиции на основе албендазола и способу ее получения. Указанная композиция состоит из субстанции албендазола и полисахарида арабиногалактана из лиственницы сибирской или Гмелина при массовых соотношениях компонентов албендазол: арабиногалактан 1:5-20, Заявленная композиция обладает более высокой противоописторхозной активностью, чем албендазол, а также не вызывает токсического повреждения гепатоцитов. Суть изобретения состоит в составе композиции и способе ее получения. Разработанная композиция в водных растворах образует межмолекулярные комплексы типа гость-хозяин, за счет чего достигается повышенная водорастворимость албендазола и усиление его фармакологического действия.
Известны также изобретения (8. Патенты РФ №2546535 «Противопаразитарное средство на основе альбендазола и способ его использования для лечения кишечных гельминтозов млекопитающих» опубл. 10.04.2015 г., 9. Патент РФ №2558922 «Антигельминтное средство и способ его получения» опубл. 10.08.2015 г., 10. Патент РФ №2588368 «Супрамолекулярный комплекс с никлозамидом и способ его получения» опубл. 27.06.2016 г..) в которых описано получение и испытания композиций антигельминтного действия на основе албендазола, фенбендазола и никлозамида с водорастворимыми полимерами природного и синтетического происхождения - арабиногалактаном, гидроксиэтилкрахмалом, поливинилпирролидоном, полиэтиленгликолем и т.д. Разработанные композиции в водных растворах также образует межмолекулярные комплексы малорастворимых антигельминтных веществ с используемыми полимерами типа гость-хозяин, за счет чего достигается их повышенная водорастворимость и усиление его антигельминтного действия (снижения действующих доз до 10 раз), изученного на широком спектре гельминтозов на лабораторных и с/х животных. Однако противоописторхозное действие полученных композиций не проверялось. Кроме того, использованные антигельминтные вещества - албендазол, фенбендазол, никлозамид - отличаются крайне малой растворимостью (1-5 мг/л) и, вследствие этого низкой биодоступностью. В следствие свой высокой липофильности их молекулы способны образовывать «прочные» комплексы включения типа гость-хозяин с гидрофильными полимерами, что обеспечивает многократное повышение (в 101-102 раз) растворимости действующих веществ и биологической доступности антигельминтной активности. В противоположность этому, молекулы празиквантеля менее липофильны, его водорастворимость составляет 0,2-0,3 г/л. Он хорошо абсорбируется в ЖКТ и его биодоступность составляет 75-100%. Наши предварительно проведенные исследования показали, что использованный в вышеописанных аналогах нашего изобретения феномен комплесообразования с гидрофильными полимерами оказался неэффективен для повышения растворимости ПЗК.
Известно также исследование (11. А.В. Душкин, Е.С. Метелева, Т.Г. Толстикова, М.В. Хвостов, М.П. Долгих, Г.А. Толстиков. Комплексирование фармаконов с глицирризиновой кислотой - путь создания лекарственных препаратов повышенной эффективности // Химия в интересах устойчивого развития. 2010. - Т. 18. №4 - С. 517-525.). В этой работе исследовались физико-химические свойства и фармакологическая активность комплексов малорастворимых лекарственных веществ из классов НПВС (ибупрофен, бутадион) и транквилизаторов (сибазона и азалептина) с растительным сапонином - глицирризиновой кислотой (ГК). Во всех случаях наблюдалось определенное повышении растворимости указанных соединений. Однако фармакологические испытания на лабораторных животных не дали объяснимых однородных результатов. Так, для композиций на основе ибупрофена и азалептина была показана возможность снижения их действующих доз при сохранении базовой активности препаратов. В то же время комплексирование бутадиона и сибазона не изменили их фармакологической активности. Аналогичные результаты были также продемонстрированы для комплексов ГК с нифедипином (гипотензивное средство), варфарином (антикоагулянт) ипропранололом (антиаритмическое средство). Где только в случае нифедипина и пропранолола было обнаружено значительное улучшение фармакологических свойств.
В работах (12. Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, А.О. Брызгалов, Г.И. Лифшиц, М.В. Хвостов. «Использование подхода комплексообразования с глицирризиновой кислотой для создания новых кардиотропных средств» Биомедицина, 2006, №4, С. 115-117.; 13. T.G. Tolstikova, А.О. Bryzgalov, I.V. Sorokina, M.V. Hvostov, A.S. Ratushnyak, T.A. Zapara, O.G. Simonova. Increase in Pharmacological activity of drugs in their clathrates with plant glycoside Lett. Drug.Des.Discov., 2007, V. 4, №3, 168-170.; 14. Т.Г. Толстикова, Г.И. Лифшиц, М.В. Хвостов, А.О. Брызгалов, И.В. Сорокина Комплексообразование в создании низкодозных Р-адреноблокаторов (экспериментальное исследование) Вестник НГУ, 2007, Т. 5, N.2, 70-73.; 15. T.G. Tolstikova, M.V. Khvostov, А.О. Bryzgalov, A.V. Dushkin, E.S. Meteleva Complex of nifedipine with Glycyrrhizic Acid as a novel water-soluble antihypertensive and antiarrhythmic agent Lett. Drug Des.Discov., 2009, V. 6, N 2, 155-158; 16. T.G. Tolstikova, M.V. Khvostov, A.O. Bryzgalov The Complexes of drugs with carbohydrate-containing plant metabolites as pharmacologically promising agents (обзор) Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2009, V. 9, N 11, pp 1317-1328; 17. A.B. Душкин, E.C. Метелева, Т.Г. Толстикова, М.В. Хвостов, М.П. Долгих, Г.А. Толстяков Комплексирование фармаконов с глицирризиновой кислотой путь создания лекарственных препаратов повышенной эффективности Химия в интересах устойчивого развития, 2010, Т. 18, №4, С. 517-525; 18. Т.Г. Толстикова, М.В. Хвостов, А.О. Брызгалов, А.В. Душкин Улучшение фармакологических свойств нифедипина путем механохимического комплексирования с глицирризиновой кислотой Биомедицинская химия, 2010, Т. 56, N 2, С. 187-194.; 19. Т.Г. Толстикова, М.В. Хвостов, А.О. Брызгалов, И.Ф. Беленичев, С.В. Павлов Глицидипин - перспективный гипотензивный и кардиопротективный агент Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 2011, V. 151, # 5, 532-535.; 20.T.G. Tolstikova, M.V. Khvostov, G.I. Lifshits, A.V. Dushkin, E.S. Meteleva Alteration of Warfarin's Pharmacologic Properties in Clathrates with Glycyrrhizic Acid and Arabinogalactan Lett. DrugDes.Discov., 2011, V. 8, N 3, 201-204) было показано, что ГК может использоваться для повышения растворимости и фармакологической активности малорастворимых ЛВ. Однако, направление изменения фармакологического действия таких комплексов не предсказуемо. Комплексы ГК с противогельминтными препаратами не синтезировались и не испытывались, следовательно, их действие в качестве антигельминтиков и в особенности против описторхоза, неизвестно. Кроме того, ГК как вспомогательное вещество имеет существенный недостаток, заключающий в «желируемости» ее растворов, что затрудняет их аналитический контроль и применение. В медицинской практике используются, как правило, не сама ГК, а ее соли с аммонием и щелочными металлами. Какие-либо данные о возможности комплексообразования этих солей с малорастворимыми ЛВ отсутствуют.
В основу нашего изобретения положено получение и фармакологические исследования противоописторхозного действия механохимически полученных твердых композиций празиквантеля с натриевой солью ГК.
По сравнению с известными заявляемое техническое решение обладает новизной поскольку именно заявляемый состав композиции обеспечивает высокую противоописторхозную активность и пониженную токсичность.
Проведенный патентный поиск позволил установить, что аналогичных составов композиций, обладающих повышенной фармакологической активностью и пониженным токсическим действием не обнаружено, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «изобретательский уровень».
Заявляемая порошкообразная композиция легко может смешиваться с равным количеством или избытком вспомогательных веществ из классов фармакологически нейтральных моно-, ди- и полисахаридов и растительных сапонинов для облегчения смачиваемости при суспендировании в водных растворах для последующего перорального приема.
Задачей заявляемого технического решения является создание композиции на основе празиквантеля, которая может быть использована для эффективного лечения описторхоза felinea при пониженных дозировках действующего вещества без побочных токсических эффектов.
Поставленная задача решается благодаря тому, что композиция включает комплекс празиквантеля и натриевой соли растительного сапонина-глициризиновой кислоты при массовых соотношениях компонентов празиквантел : натриевая соль глициризиновой кислоты, соответственно, 1:5-20, полученный путем совместной механоактивации смеси порошкообразных исходных компонентов.
Глицирризиновая кислота (ГК), структурная формула которой изображена на Фиг. 2, - хорошо растворимый растительный сапонин, который экстрагируется из корня солодки. ГК является конъюгатом двух молекул глюкуроновой кислоты и молекулы глицирретовой кислоты и способна к самоассоциации в водных растворах по причине своих амфифильных свойств. В широком диапазоне концентраций она образует мицеллы с молекулярной массой 50-100 кДа. ГК обладает определенным спектром биологической активности и оказывает противовирусное, противовоспалительное и даже противоопухолевое действие. Также используется в качестве подсластителя в пищевой промышленности. ГК способна образовывать нековалентные межмолекулярные комплексы с молекулами лекарственных веществ, либо включать их в супрамолекулярные образования - мицеллы. Это в ряде случаев позволяет повысить водорастворимость малорастворимых ЛВ, увеличить их биодоступность и усилить фармакологическое действие. В этом случае ГК не выступает как терапевтический агент, а только как вспомогательное вещество - средство доставки. В литературе отсутствует информация о ее токсичности при таком использовании. Недостатком ГК при ее применении в качестве вспомогательного вещества является образование желеобразных не текучих растворов, что затрудняет технологические и аналитические процедуры. В нашем изобретении вместо ГК мы впервые использовали ее двунатриевую соль Na2ГК. Это вещество также формирует мицеллы при растворении, хорошо растворяется, образуя маловязкие растворы, при этом не происходит их «желирование». Возможно также применение всего спектра натриевых и калиевых солей ГК с различными степенями замещения.
Целесообразность использования массовых соотношений празиквантеля и Na2ГКот 1:5 до 1:20 обусловлена следующим:
- при увеличении относительного содержания празиквантеля (>1:5) в композиции, достигаемое увеличение растворимости за счет образования водорастворимых комплексов недостаточно для усиления биологической активности;
- при понижении относительного содержания празиквантеля (<1:20) -композиция оказывается «перегружена» вспомогательным веществом(Na2ГК), что приводит к нежелательному увеличению массы препарата, а также к увеличению его себестоимости.
Для получения композиции используют механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в мельницах различного типа, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. В нашем случае смесь субстанций празиквантеля и Na2ГК подвергается механической обработке в шаровых мельницах. Однако можно использовать мельницы других конструкции, как и выбирать другие формы мелющих тел. При растворении в водных растворах полученных композиций, молекулы действующего вещества (ПЗК) включаются в мицеллы, образованные Na2ГК и ГК, образовавшейся в результате гидролиза натриевой соли. При этом происходит увеличение растворимости ПЗК, а также снижение вращательной диффузионной подвижности его молекул за счет их «присоединения» к высокомолекулярным структурам - мицеллам. Снижение подвижности отражается в укорочении времен спин-спиновой релаксации протонов ПЗК в спектрах 1Н ЯМР водных растворах. Именно факторы увеличения растворимости и сокращение времени спин-спиновой релаксации доказывают включение молекул ПЗК в высокомолекулярные супрамолекулярные образования - комплексы, мицеллы - что, по нашему мнению, должно способствовать ускорению его абсорбции в ЖКТ из твердой лекарственной формы, тем самым усиливая противоописторхозное действие. Необходимо отметить, что наше предположение об увеличении фармакологической активности не является очевидным, так как биодоступность ПЗК, по литературным данным составляет 75-100%, то есть практически вся доза препарата всасывается в ЖКТ без необходимости увеличения его растворимости. Таким образом, в качестве количественных критериев условий механохимической обработки нами были выбраны показатели увеличения растворимости и сокращения времен спин-спиновой релаксации протонов ПЗК.
Техническим результатом нашего изобретения является получение композиции на основе празиквантеля с усиленным противоописторхозным действием и пониженной токсичностью.
Предлагаемое техническое решение иллюстрируется нижеследующими примерами его применения.
Пример 1. Получение и физико-химические свойства композиций.
Смеси субстанций празиквантеля с Na2ГК, взятые в весовых соотношениях 1:5, 1:10 и 1:20 были подвергнуты обработке ударно-истирающими воздействиями в шаровой ротационной/валковой мельнице ВМ-1, в течение 2-24 часов (механическая активация). Затем были определены водорастворимость празиквантеля и измерены времена спин-спиновой релаксации его протонов в водных растворах исходной субстанции и полученных комплексов. Для исследования водорастворимости, 0,6 г навески исследуемого материала суспендировали в 10 мл дистиллированной воды при +25°С на орбитальном шейкере (170об/мин) в течение 4 часов. Концентрация празиквантеля в растворе определялась хроматографированием на хроматографе Agilent 1200 (колонка ZorbaxEclipseXDB-C18, 4.6×50 мм; температура колонки 30°С, элюент - система ацетонитрил/вода 1/1, скорость потока 1 мл/мин., объем пробы 5 мкл, детектирование на длинах волн 230,8 и 290,8 нм) относительно приготовленных калибровочных образцов спиртовых растворов.
1Н ЯМР спектры растворов празиквантеля и его комплексов регистрировались в растворах D20 на спектрометре Avance III 500 MHz (Bruker, Германия). Измерение времен спин-спиновой релаксации Т2 проводилось с использованием стандартной последовательности Кара-Парсела-Мебума-Гилла (CPMG). Растворы готовились путем перемешивания на магнитной мешалке в течение 1 часа при комнатной температуре. Времена спин-спиновой релаксации измерялись при одинаковой концентрации Na2ГК=5 мМ, при Т=30 С.Полученные физико-химические данные композиций приведены в Таблице 1.
м/а - механически активированная
Во всех случаях имеет место увеличение водорастворимости празиквантеля из механохимически полученных композиций с Na2ГК, по сравнению с исходной субстанцией до~2,4-3,5 раз. Эти характеристики композиций доказывают образование межмолекулярных ассоциатов молекул празиквантеляи Na2ГК в водных растворах, которые и обеспечивают противоописторхозное действие заявляемых композиций, (см. пример реализации 2).
Образование ассоциатов празиквантела с динатриевой солью глицирризиновой кислоты (Na2ГК) в водных растворах подтверждено методом динамического 1Н ЯМР по уменьшению времени спин-спиновой релаксации протонов празиквантела в присутствие Na2ГК (Таблица 1) не менее, чем в 1,7 раза. Наблюдаемое время релаксации зависит от концентрации комплекса. Увеличение концентрации комплекса до 7 мМ (по ГК) приводит к сокращению времени спин-спиновой релаксации более, чем в 10 раз по сравнению с исходной субстанцией празиквантеля.
Интересно отметить, что повышение растворимости, а также сокращение времен релаксации Т2 также наблюдается в растворах не обработанных смесей ПЗК и Na2ГК, что также указывает на их комплексирование в водных растворах. Однако прочность таких комплексов существенно ниже, если судить по разнице величин, приведенных в Таблице 1. Это указывает на эффективность механохимичсекого пути заявляемых композиций.
Пример 2. Исследование противоописторхозной активности in vitro Проведено сравнительное тестирование ПЗК, глицирризината натрия и заявляемого комплекса ПЗК с глицирризинатом натрия (ПЗК: Na2ГК, 1:10).Тестирование препаратов ПЗК, Na2ГК и комплекса ПЗК: Na2ГК (1:10) проводили на живых интактных паразитах Opisthorchis felineus, добавляя исследуемые препараты в инкубационную среду и оценивая их эффективность в течение 24 часов. Жизнеспособность паразитов определяли по степени их подвижности (21. Keiser J., Manneck Т., Vargas М. Interactions of mefloquine with praziquantel in the Schistosoma mansoni mouse model and in vitro. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2011. doi:10.1093/jac/dkri78.). Кроме того, использовали морфологические методы оценки. Для вычисления IC50 каждого вещества использовали не менее 4 концентраций. Для каждой концентрации использовали по 6-10 взрослых марит Opisthorchis felineus. Опыт повторяли не менее 2 раз. Значения IC50 вычисляли с помощью программы CompuSyn (22. Chou ТС and Martin N. CompuSyn for Drug Combinations: PC Software and User's Guide: A Computer Program for Quantitation of Synergism and Antagonism in Drug Combinations, and the Determination of IC50and ED50 and LD50 Values, ComboSynlnc, Paramus, (NJ), 2005).
Глицирризинат натрия не влиял на подвижность взрослых паразитов (IС50=12899 мкг/мл), не изменял их форму, цвет и перистальтику кишечника (Фиг. 3а). Празиквантел дозозависимо угнетал двигательную активность, приводил к изменению формы паразитов (укорачивание и «складывание пополам»), начиная с первой минуты после добавления препарата (Фиг. 3б). Подобный эффект оказывал и комплекс ПЗК: Na2ГК. При этом черви принимали вытянутую форму, сворачивались, становились малоподвижными или полностью неподвижными, в зависимости от концентрации комплекса (Фиг. 3в).
Зависимость ингибирующего действия на подвижность марит Opisthorchis felineus препаратов ПЗК, Na2ГК и комплекса ПЗК: Na2ГК (1:10) от их концентрации.
На Фиг. 4 показана зависимость ингибирующего действия на подвижность марит Opisthorchis felineus препаратов ПЗК, Na2ГК и комплекса ПЗК: Na2ГК (1:10) от их концентрации.
Эффективность комплекса существенно не отличалась от эффективности ПЗК (см. Фиг. 4). Действие обоих препаратов выражалось в длительном угнетении подвижности паразитов (не менее 24 ч) и снижении их жизнеспособности в дальнейшем. Полуэффективная концентрация (IC50), приводящая к угнетению подвижности червей на 50%, для комплекса была равна 1.4 мкг/мл, а для ПЗК - 0.291 мкг/мл (Фиг. 4), то есть эффективность комплекса в 4.8 раза меньше. Однако при пересчете на концентрацию действующего вещества (празиквантела), входящего в состав комплекса, полуэффективная концентрация равна 0.127 мкг/мл. Таким образом, можно утверждать, что эффективность ПЗК, применяемого в комплексе с глицирризинатом натрия (1:10) более чем в 2 раза превышает эффективность «чистого» ПЗК.
Пример 3. Исследование противоописторхозной активности in vivo.
Инфицирование хомячков (100 метацеркарий на животное) осуществляли перорально. На стадии хронического описторхоза (через 3 мес после инфицирования) животных разделили на три группы (в каждой по 8 хомячков) и однократно вводили: 1) 400 мг/кг ПЗК, разведенный в 10% твине 80; 2) 400 мг/кг комплекса ПЗК: Na2ГК (1:10), разведенный на питьевой воде; 3) растворитель - 10% твин 80. Доза препарата была выбрана из предварительных исследований (23. Pakharukova M.Y., Shilov A.G., Pirozhkova D.S., Katokhin A.V., Mordvinov V.A. The first comprehensive study of praziquantel effects in vivo and in vitro on European liver fluke Opisthorchis felineus (Trematoda). Int. J. Antimicrob. Agents. 2015, 46(1):94-100). Через месяц после введения препаратов оценивали эффекты: количество червей в желчных протоках печени и относительную массу печени и селезенки, биохимические параметры, клеточный состав крови, костномозговой гемопоэз, а также ежемесячно контролировали динамику веса хомячков (см. Фиг. 2-4, Таблицу 3).
Клеточный состав крови хомячков оценивали с помощью гематологического анализатора РСЕ-90 (ERMAInc, Япония). Относительное количество форменных элементов крови подсчитывали в мазках, окрашенных по Романовскому-Гимзе, затем рассчитывали их абсолютную численность.
Для гемопоэтического анализа костный мозг животных вымывали из бедренной кости средой для культуральных исследований RPMI1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки. Подсчитывали количество клеток костного мозга в 1 мл среды с помощью гематологического анализатора. Для определения числа коммитированных (запрограммированных на определенный путь дифференцировки) предшественников клетки костного мозга в концентрации 2,0×104/мл инкубировали в метилцеллюлозной среде М3434 (StemCellTechnology, Canada), содержащей цитокины - фактор стволовых клеток (SCF), эритропоэтин (ЕРО), интерлейкин-3, интерлейкин-6. Гранулоцитарно-макрофагальные (КОЕ-ГМ), эритроидные (БОЕ-Э, КОЕ-Э), гранулоцитарно-эритроидно-макрофагально-мегакариоцитарные (КОЕ-ГЭММ) колонии подсчитывали под инвертированным микроскопом после 14-дневной инкубации при температуре 37°С, во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2.
При биохимическом анализе с помощью стандартных наборов реактивов («Biocon») в сыворотке крови определяли активность ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), содержание глюкозы, общего белка, холестерина и малонового диальдегида (МДА). Активность каталазы определяли в реакции с молибдатом аммония против стандарта (каталаза печени быка 38,08 ед/мл, «ICN Biomedicals))). Измерения были выполнены на биохимическом полуавтоматическом анализаторе «Фотометр-5010» («Boehringer Mannheim», Germany).
Показано, что комплекс ПЗК: Na2ГК, в котором содержание празиквантела было приблизительно 36 мг/кг оказывал сопоставимый с ПЗК (400 мг/кг) излечивающий от описторхоза эффект на животных (р<0.001 - для обоих веществ) (См. Фиг. 2). В обоих случаях полностью излечить животных от описторхоза не удалось: 2.9±1.23 червей после ПЗК и 8.0±1.78 червей после комплекса выжило. Однако высокая эффективность действия заявляемого мицеллярного комплекса ПЗК: Na2ГК (1:10) на выживаемость червей in vivo говорит о том, что данный комплекс может быть использован для лечения описторхозной инвазии Opisthorchis felineus.
Обнаружено, что комплекс не влиял на относительную массу печени, в отличие от празиквантела, на фоне которого масса печени снижалась, что можно объяснить меньшим содержанием оставшихся червей в печени после лечения и, соответственно, лучшим желчеотделением (см Фиг. 3). В то же время, и празиквантел, и новый комплекс не изменяли относительную массу основного периферического органа иммунной системы - селезенки. Таким образом, можно предположить, что новый комплекс, содержащий 36 мг/кг празиквантела, не оказывает заметного негативного влияния на функции печени и селезенки.
Новый мицеллярный комплекс ПЗК:Na2ГК (1:10), также как и ПЗК, не оказывал негативного влияния на такой физиологический показатель, как прирост массы тела. Животные всех трех сравниваемых групп хомячков одинаково набирали массу тела и имели статистически значимое увеличение этого параметра в конце эксперимента относительно результатов первого месяца. Таким образом, мицеллярный комплекс ПЗК:Na2ГК (1:10), наравне с ПЗК, не ухудшает видимого физиологического состояния инфицированных хомячков, оцениваемого по массе тела.
Результатами исследования гемопоэтической активности показано снижение численности всех колониеобразующих клеток костного мозга после введения инфицированным хомячкам мицеллярного комплекса ПЗК:Na2ГК (1:10). Действие комплекса было более эффективным, чем действие ПЗК, который оказал аналогичное влияние по двум из четырех оцениваемых параметров. Регуляция кроветворения зависит от многих внешних и внутренних факторов. Инфекционные заболевания, сопровождающиеся воспалительными процессами в организме, стимулируют пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических стволовых клеток (24., King K.Y., Goodell М.А. Inflammatory modulation of HSCs: viewing the HSC as a foundation for the immune response. Nature. 2011, 11:685-692). Для хомячков, инфицированных Opisthorchis felineus, это было показано на сроке 2-недельного заражения (25.Avgustinovich D.F., Orlovskaya I.A., Toporkova L.B., Vishnivetskaya G.B., Katokhin A.V., Lvova M.N., Kashina E.V., Bondar N.P., Feofanova N.A., Mordvinov V.A. Experimental opisthorchiasis: study of blood cell composition, hematopoiesis, and startle reflex in laboratory animals. Russian Journal of Genetics: Applied Research. 2017, 7:82-92). Однако, в приведенной работе не исследовались терапевтические эффекты празиквантела и, тем более, нового мицеллярного комплекса. Таким образом, впервые установлено снижение гемопоэза, отражающее, возможно, подавление воспаления у О. felineus-инфицированных хомячков на фоне антигельминтных препаратов. Причем новый комплекс ПЗК:Na2ГК (1:10) был более эффективным.
Результаты оценки клеточного состава крови установили сравнимое действие празиквантела и комплекса ПЗК:Na2ГК (1:10) на такие показатели, как абсолютное число эритроцитов и гематокрит. Оба препарата увеличивали эти показатели. При этом они снижали абсолютное число тромбоцитов, более выраженно оказывал эффект празиквантел. Комплекс ПЗК:Na2ГК (1:10), содержание ПЗК в котором было в 11 раз меньше, оказывал эффект на уровне тенденции. Учитывая то, что при описторхозе черви могут питаться кровью млекопитающих, переводя гемоглобин в пигмент гемозоин (26. Lvova M.N., Zhukova M.V., Kiseleva E.V., Mayboroda O.A., Hensbergen P., Kizilova E.A., Besprozvannykh V.V., Sripa В., Katokhin A.V., Mordvinov V.A. Hemozoin is a product of heme detoxification in the gut of the most medically important species of the family Opisthorchiidae. Int. J. Parasitology. 2016, 46:147-156), а также то, что при инфекционных заболеваниях повышается абсолютное число тромбоцитов, может сделать заключение, что получены лечебные эффекты мицеллярного комплекса на некоторые показатели крови, сравнимые с действием лекарства - празиквантелем.
Результаты биохимического исследования показали, что новый комплекс ПЗК:Na2ГК, также как и празиквантел, снижают уровни общего белка и холестерина в крови инфицированных хомячков, что может расцениваться как лечебное действие препаратов. В отношении ферментов АЛТ и ACT, отражающих состояние печени, лечебное действие оказал ПЗК, который снижал активность ферментов. Комплекс, содержащий в 11 раз меньшую дозу ПЗК, оказался неэффективным в отношении этих ферментов печени.
На Фиг. 5. показано влияние празиквантела (ПЗК) и комплекса празиквантела с глицирризинатом натрия (ПЗК:Na2ГК) на количество червей в желчных протоках печени хомячков, инфицированных Opisthorchis felineus.
На Фиг 6. показано влияние празиквантела (ПЗК) и комплекса празиквантела с глицирризинатом натрия (ПЗК:Na2ГК) на относительную массу печени и селезенки хомячков, инфицированных Opisthorchis felineus.
На Фиг. 7. показаны изменения массы тела у хомячков на фоне инфицирования Opisthorchis felineus (1-3 мес), а также после введения празиквантела (ПЗК) и комплекса празиквантела с глицирризинатом натрия (ПЗК:Na2ГК) (4 мес).
Примечание: * р<0.05; ** р<0.01; (*) 0.05<р<0.1 - по сравнению с группой растворитель»; # р<0.05 - по сравнению с группой «празиквантел».
Пример 4. Определение фармакокинетических параметров празиквантеля и его композиции с Na2ГК в массовых соотношении 1:10.
В эксперименте использовали самцов белых беспородных мышей массой 22-30 г по 5 шт.в группе. Празиквантел и комплекс ПЗК:Na2ГК вводили внутрижелудочно, натощак, однократно в дозе 400 мг/кг в пересчете на чистый ПЗК. Через 5,15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения, животных декапировали и собирали кровь для получения сыворотки. Сыворотку получали путем центрифугирования крови при 3000 об./мин в течение 15 мин. Затем образцы замораживали для дальнейшего определения концентрации празиквантеля.
Фармакокинетические параметры празиквантеля и его композиции с Na2ГК представлены на фиг. 8 (Фармакокинетические кривые ПЗК и его комплекса с Na2ГК) и в таблице 3.
Полученные результаты свидетельствуют о значительном повышении биодоступности пракзиквантеля из комплекса с Na2ГК.
Заявляемая композиция повышает водорастворимость празиквантеля не менее, чем в 2,4 раза, времена 1Н ЯМР спин-спиновой релаксации протонов празиквантеля в водных растворах композиций сокращаются более, чем в 1,7 раз, при этом; биодоступность празиквантеля увеличивается в 3 раза.
Claims (1)
- Композиция на основе празиквантеля для лечения описторхоза, включающая комплекс празиквантеля и натриевой соли растительного сапонина - глицирризиновой кислоты при массовых соотношениях компонентов празиквантел : натриевая соль глицирризиновой кислоты, соответственно, 1:5-20, полученная путем совместной механоактивации смеси порошкообразных исходных компонентов.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017146514A RU2681649C1 (ru) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | Композиция на основе празиквантеля для лечения описторхоза |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017146514A RU2681649C1 (ru) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | Композиция на основе празиквантеля для лечения описторхоза |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2681649C1 true RU2681649C1 (ru) | 2019-03-12 |
Family
ID=65805641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017146514A RU2681649C1 (ru) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | Композиция на основе празиквантеля для лечения описторхоза |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2681649C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106344582A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-01-25 | 苏州同力生物医药有限公司 | 一种抗寄生虫药物组合物及应用 |
| RU2613490C2 (ru) * | 2015-01-27 | 2017-03-16 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Композиция на основе R(-)-празиквантела для лечения и профилактики гельминтозов у теплокровных |
| RU2621256C1 (ru) * | 2016-09-08 | 2017-06-01 | Евгений Иванович Верещагин | Биологически активная добавка к пище, обладающая антипаразитарной активностью |
-
2017
- 2017-12-27 RU RU2017146514A patent/RU2681649C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2613490C2 (ru) * | 2015-01-27 | 2017-03-16 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Композиция на основе R(-)-празиквантела для лечения и профилактики гельминтозов у теплокровных |
| CN106344582A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-01-25 | 苏州同力生物医药有限公司 | 一种抗寄生虫药物组合物及应用 |
| RU2621256C1 (ru) * | 2016-09-08 | 2017-06-01 | Евгений Иванович Верещагин | Биологически активная добавка к пище, обладающая антипаразитарной активностью |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Storka et al. | Safety, tolerability and pharmacokinetics of liposomal curcumin (Lipocurc™) in healthy humans | |
| EP3124023B1 (en) | Durable preparation of an injectable of melatonin exhibiting long-term stability | |
| NL7907244A (nl) | Als geneesmiddel dienende tablet voor de perorale applicatie en een werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| US20140120181A1 (en) | Composition comprising phosphatidylcholine as an active ingredient for attenuating toxicity of anticancer agent | |
| KR20170125991A (ko) | 실리빈 및 ve 함유 약학 조성물 | |
| EP2862575A1 (en) | Application of piceatannol-3'-o-b-d-glucopyranoside in preparation of medicaments for improving microcirculation block | |
| WO2009093737A1 (ja) | 抗肥満用医薬組成物 | |
| Çömlekçi et al. | Toward stimulating apoptosis in human lung adenocarcinoma cells by novel nano-carmofur compound treatment | |
| WO2008047880A1 (en) | Therapeutic agent for rheumatoid arthritis | |
| Zhang et al. | Quercus dentata Thunb. leaves extract inhibits CaOx crystallization and ameliorates ethylene glycol-induced CaOx kidney stones via the OPN/CD44 and NLRP3 pathways | |
| RU2681649C1 (ru) | Композиция на основе празиквантеля для лечения описторхоза | |
| Nikolaevsky et al. | Hepatotropic, antioxidant and antitoxic action of amaranth oil | |
| Chiuman et al. | Improvement of liver function from lemon pepper fruit ethanol extract in streptozotocin-induced wistar rats | |
| KR20090086686A (ko) | 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의제조방법 | |
| RU2578440C1 (ru) | Средство для лечения опухолевой кахексии | |
| El-Marasy et al. | Anti-depressant effect of Naringenin-loaded hybridized nanoparticles in diabetic rats via PPARγ/NLRP3 pathway | |
| Bhardwaj et al. | Development of cucurbocitrin based nutraceutical formulation: A potential adjuvant herbal therapy in the management of hypertension | |
| WO2014064630A1 (en) | Pharmaceutical composition for reducing the trimethylamine n-oxide level | |
| CN110711174A (zh) | 一种泊沙康唑注射液中间体溶液配制方法 | |
| KR100506950B1 (ko) | 진세노사이드를 함유함을 특징으로 하는 면역증강효과에 대한 조성물 | |
| Ao et al. | A comparative study of PEO-PBO content on the targeting and anti-glioma activity of annonaceous acetogenins-loaded nanomicelles | |
| KR100485936B1 (ko) | 진세노사이드 Rh2 및 Rg3 항암 조성물 | |
| CN107080748B (zh) | 一种阿魏酸川芎嗪固体脂质纳米粒及其制备方法与应用 | |
| Zhang et al. | Selenium nanoparticles combined with Calycosin treated sepsis through synergistic anti-inflammatory and antioxidant effects | |
| CN100382799C (zh) | 一种具有保肝作用的静脉注射用粉针及其制备与质量控制方法 |