RU2679059C1 - Пептид и способ лечения болезни альцгеймера - Google Patents
Пептид и способ лечения болезни альцгеймера Download PDFInfo
- Publication number
- RU2679059C1 RU2679059C1 RU2018114087A RU2018114087A RU2679059C1 RU 2679059 C1 RU2679059 C1 RU 2679059C1 RU 2018114087 A RU2018114087 A RU 2018114087A RU 2018114087 A RU2018114087 A RU 2018114087A RU 2679059 C1 RU2679059 C1 RU 2679059C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- disease
- amyloid
- zinc
- alzheimer
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 49
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 28
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000055647 human CSF2RB Human genes 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 10
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- -1 phospho Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 102000047725 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108700006085 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Proteins 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005314 correlation function Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 2
- LZXHHNKULPHARO-UHFFFAOYSA-M (3,4-dichlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LZXHHNKULPHARO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-propanesulfonic acid Natural products NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYLCKAXHDOIIHH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCCC)CC(C)CC2=C1 WYLCKAXHDOIIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014303 Amyloid beta-Protein Precursor Human genes 0.000 description 1
- 108010079054 Amyloid beta-Protein Precursor Proteins 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 101000609947 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 229940125647 RAED Drugs 0.000 description 1
- 102100039177 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 101150031224 app gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001977 poly(N,N-diethylacrylamides) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical compound [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000010415 tidying Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0007—Nervous system antigens; Prions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биохимии и к медицине и представляет собой пептид формулы H[isoD][pS]GYEVHH, где остаток серина является фосфорилированным, а остаток аспарагиновой кислоты изомеризирован. Данный пептид способен образовывать стабильный цинк-опосредованный межмолекулярный комплекс с металлсвязывающим доменом человеческого бета-амилоида и используется для лечения болезни Альцгеймера. 5 н.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.
Description
Изобретение относится к биохимии и медицине и представляет собой пептид с аминокислотной последовательностью (в однобуквенных кодах) H[isoD][pS]GYEVHH, где специальными кодами [isoD] и [pS] обозначены изомеризованный аминокислотный остаток аспарагиновой кислоты и фосфорилированный аминокислотный остаток серина, соответственно. Данный пептид способен образовывать стабильный цинк-опосредованный межмолекулярный комплекс с метал-связывающим доменом человеческого бета-амилоида. Автором настоящего изобретения показано, что указанный пептид может эффективно применяться для лечения болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера - это нейродегенеративное заболевание, одна из распространенных форм деменции, «старческого слабоумия». Чаще всего болезнь Альцгеймера развивается после 50 лет, хотя есть и случаи диагностики в более ранних возрастных периодах. (Cummings, J.L. (2004). Alzheimer's disease. N Engl J Med 351, 56-67.)
Названная по имени немецкого психиатра Алоиса Альцгеймера болезнь на данный момент диагностирована у порядка 46 миллионов человек в мире.
У некоторых пациентов заболевание может быть связано с наследственными нарушениями, но у большинства пациентов заболевание встречается спорадически, без какой-либо определенной причины (Selkoe, DJ. (2001). Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy. Physiol Rev 81, 741-66).
Симптомы болезни Альцгеймера проявляются медленно, и первым симптомом может быть лишь слабая забывчивость. На этой стадии индивидуумы могут забывать последние события, действия, имена знакомых людей или названия вещей и могут быть не в состоянии решить простые математические задачи. При прогрессировании болезни симптомы становятся более заметными и более серьезными. Это вынуждают людей, пораженных болезнью Альцгеймера, прибегать к медицинской помощи. Симптомы, характерные для средней стадии болезни Альцгеймера, включают забывание того, как выполнять простые функции, такие как приводить себя в порядок, при этом возникают проблемы с речью, пониманием, чтением или письмом. Пациенты на поздней стадии болезни Альцгеймера могут становиться боязливыми или агрессивными, могут уходить далеко от дома и, в конце концов, нуждаться в полном уходе.
Гистологически это заболевание характеризуется нейритными бляшками, главным образом ассоциированными с корой головного мозга, лимбической системой и базальными ганглиями. Основным компонентом указанных бляшек является пептид амилоид-бета (Аβ), который является продуктом расщепления белка-предшественника амилоида-бета (βАРР или АРР). АРР является трансмембранным гликопротеидом типа I, который содержит крупный эктопический N-концевой домен, трансмембранный домен и небольшой цитоплазматический С-концевой хвост. Альтернативный сплайсинг транскрипта одного гена АРР в хромосоме 21 приводит к нескольким изоформам, которые отличаются количеством аминокислот.
Аβ пептид представляет собой соединение, которое обычно обнаруживается в биологических жидкостях, таких как кровь или цереброспинальная жидкость, в которых он присутствует в низких концентрациях от 0,5 до 5 нМ, и это одинаково как у здоровых людей, так и у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера (Mayeux, R. et al. (1999). Plasma amyloid beta-peptide 1-42 and incipient Alzheimer's disease. Ann Neurol 46, 412-6; Seubert, P. et al. (1992). Isolation and quantification of soluble Alzheimer's beta-peptide from biological fluids. Nature 359, 325-7)
На настоящий момент, по всем имеющимся данным, можно сделать вывод, что 1-16 N-концевая область пептида Аβ является областью, которая несомненно участвует в наиболее убедительном и определяющем пути феномена формирования амилоидных бляшек.
Было определено, что 1-16 N-концевая область бета-амилоида является металл-связывающим доменом, где цинк (Zn) и медь (Cu) присоединяются к Аβ пептиду (Guilloreau, L., Damian, L., Coppel, Y., Mazarguil, H., Winterhalter, M. and Faller, P. (2006). Structural and thermo dynamical properties of Cull amyloid-beta16/28 complexes associated with Alzheimer's disease. J Biol Inorg Chem 11, 1024-38; Kozin, S.A., Zirah, S., Rebuffat, S., Hoa, G.H. and Debey, P. (2001). Zinc binding to Alzheimer's Abeta(1-16) peptide results in stable soluble complex. Biochem Biophys Res Commun 285, 959-64). В настоящее время выявлено, что амилоидные бляшки характеризуются аномально высокой концентрацией двухвалентных металлов и, в частности, цинка (Lovell, М.А., Robertson, J.D., Teesdale, W.J., Campbell, J.L. and Markesbery, W.R. (1998). Copper, iron and Zinc in Alzheimer's disease senile plaques. J Neurol Sci 158, 47-52). Некоторое количество исследований и экспериментов, как in vivo так и in vitro, показали, что высокие концентрации цинка вызывают преципитацию Аβ пептида, приводящую к образованию амилоидных бляшек. Кроме того, было показано, что амилоидные бляшки более значимо образуются в окружении нейронов в присутствии высокой концентрации ионов цинка (Frederickson, C.J. and Bush, A.I. (2001). Synaptically released zinc: physiological functions and pathological effects. Biometals 14, 353-66; Frederickson, C.J., Suh, S.W., Silva, D. and Thompson, R.B. (2000). Importance of zinc in the central nervous system: the zinc-containing neuron. J Nutr 130, 1471S-83S).
Именно поэтому в настоящее время считается, что блокирование взаимодействия Аβ пептида с цинком должно привести к уменьшению агрегации Аβ пептида в виде амилоидных бляшек и тем самым предотвратить патологии, связанные с этим взаимодействием.
В патенте US 6001852 в качестве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера предлагается Клиохинол, который является цинк-хелатирующим агентом.
В патенте US 7018797 представлен метод ингибирования связывания β-амилоидных пептидов с α-7 никотиновым рецептором ацетилхолина для лечения нейродегенеративных заболеваний. В US 7018797, соединения, полученные из нафталина, в частности, 5,8-дигидрокси-транс-2-ди (N-пропиламино)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин, были предложены в качестве соединений, которые могут подавлять связывание Аβ пептида с α-7 никотиновым рецептором ацетилхолина.
В US 7314724 в качестве лекарства против болезни Альцгеймера было предложено использование растворимых форм ламининов и их фрагментов (>10 кДа), которые способны связываться с Аβ и держать его в мономерном состоянии.
Из документа WO 2010/115843, 14.10.2010 известна антигенная конструкция, содержащая антигенный пептид, соответствующий последовательности в пределах тау-белка, включающий фосфо-эпитоп, где пептидом является (а), модифицированный путем связывания с липофильным или гидрофобным фрагментом, который облегчает встраивание в липидный бислой липосомы, и (б), реконструированный в липосому так, что пептид презентирован на поверхности липосомы, для индукции иммунного ответа у животного, страдающего от нейродегенеративного расстройства. Указанная антигенная конструкция используется для лечения болезни Альцгеймера.
Из документа ЕА 12325, 28.08.2009 В1 известно использование 3-амино-1-пропансульфоновой кислоты в способе лечения болезни Альцгеймера.
Из документа WO 2013/041962 28.03.2013 известно получение антитела для использования при лечении болезни Альцнеймера.
В документе WO 2009/149485 17.12.2009 описана группа изобретений, которая относится к медицине и касается применения мимотопов для лечения β-амилоидозов, включая болезнь Альцгеймера, где вышеуказанные мимотопы являются полипептидами, содержащими от 4 до 20 аминокислотных остатков, и способны вызывать in vivo образование антител к неукороченному Аβ1-40/42 и укороченным с N-конца формам АβрЕ3-40/42, Аβ3-40/42, Aβ11-40/42, AβpE11-40/42 и Aβ14-40/42 без нарушения физиологических функций передачи сигнала БПА.
В документе WO 2006/121656 16.11.2006 описан способ для предотвращения или лечения заболевания, ассоциированного с отложениями амилоида Аβ в головном мозге пациента, нуждающегося в такой профилактике или лечении. Способ включает введение эффективной дозы иммуногенного фрагмента Аβ с отсутствием Т-клеточного эпитопа, способного вызывать иммунный ответ в форме антител к указанному фрагменту Аβ, где иммуногенный фрагмент содержит один или более линейных пептидов из 8 аминокислот (8-меров) Аβ, при этом указанный один или более 8-меров включают Аβ(21-28) (AEDVGSNK).
Из документа RU 2588143 С2, 27.06.2016 известно изобретение, которое относится к пептидному соединению Ra-R1-R2-R3-R4-Rb (I) или Ra-R4-R3-R2-R1-Rb (II), где Ra представляет собой N-концевую первичную аминную группу аминокислоты R1 или R4, либо свободную, либо замещенную аминозащитной группой, Rb представляет собой гидроксильную группу С-концевой карбоксильной группы аминокислоты R1 или R4, либо свободную, либо замещенную гидроксизащитной группой, и R1-R2-R3-R4 или R4-R3-R2-R1 представляют собой HADD, KADD, DDAK, RADD, DDAR, KAED, DEAK, RAED, DEAR, HADE, EDAH, KADE, EDAK, RADE, EDAR, HAEE, EEAH, KAEE, EEAK, RAEE и EEAR. Данные пептидные соединения применяются для связывания с β-амилоидными пептидами и ингибирования полимеризации их в виде амилоидных бляшек, а также в качестве лекарственного средства или для подготовки или определения препаратов с целью лечения нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера.
Однако, к сожалению, несмотря на успехи в предотвращении образования амилоидных бляшек, влияние известных препаратов на улучшение когнитивных функций при болезни Альцгеймера в среднем является очень ограниченным.
Исходя из вышеизложенного, на настоящий момент существует необходимость получения альтернативных эффективных средств для лечения болезни Альцгеймера, в том числе за счет снижения или предотвращения связывания ионов Zn(II) с β-амилоидным пептидом.
Автором настоящего изобретения был получен пептид, соответствующий по своему аминокислотному составу фрагменту 6-14 человеческого бета-амилоида, но в отличие от него пептид по настоящему изобретению содержит химически модифицировнные аминокислотные остатки, а именно фосфорилированый остаток серина (обозначаемый как "[pS]") и изомеризованный остаток аспарагиновой кислоты (обозначаемый как "[isoD]"). Пептид по настоящему изобретению имеет нонамерную (девяти-членную) аминокислотную последовательность H[isoD][pS]GYEVHH с открытыми или защищенными концами основной полипептидной цепи (например, с ацетилированным N-концевым амином и амидированным С-концевым гидроксилом) и обозначается далее как "isoD-pS-nAβ". Данный пептид способен образовывать стабильный цинк-опосредованный межмолекулярный комплекс с метал-связывающим доменом человеческого бета-амилоида. Автором настоящего изобретения показано, что указанный пептид может эффективно применяться для лечения болезни Альцгеймера. На основе пептида создана также фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера. В качестве активного компонента в ней используется пептид "isoD-pS-nAβ" согласно изобретению. Остальные компоненты выбраны из круга нейтральных носителей и разбавителей и хорошо известны специалисту в данной области техники (например, физиологичекский раствор).
Таким образом, авторами настоящего изобретения к рассмотрению предложено следующее.
1. Пептид "isoD-pS-nAβ", способный образовывать стабильный цинк-опосредованный межмолекулярный комплекс с метал-связывающим доменом человеческого бета-амилоида.
2. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, содержащая эффективное количество пептида согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Способ снижения цинк-индуцированной агрегации бета-амилоида, включающий взаимодействие пептида согласно изобретению с бета-амилоидом.
4. Способ образования цинк-опосредованных межмолекулярных комплексов пептид-бета-амилоид, включающий в взаимодействие пептида согласно изобретению с бета-амилоидом.
5. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение пациенту эффективного колическтва фармацевтической композиции согласно изобретению.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
ПРИМЕР 1. Экспериментальное свидетельство способности "isoD-pS-nAβ" образовывать стабильные цинк-опосредованные межмолекулярные комплексы с металл-связывающим доменом человеческого бета-амилоида.
Образование цинк-связанных комплексов между isoD-pS-nAβ (аналитом) и иммобилизованным пептидным фрагментом DAEFRHDSGYEVHHQK (лигандом), соответствующим металл-связывающему домену 1-16 бета-амилоида человека, Аβ(1-16), было исследовано с помощью биосенсора на эффекте поверхностного плазмонного резонанса (БППР) «BIAcore 3000» (GE Healthcare, США) в водных буферных системах при физиологических значениях рН. По результатам таких экспериментов рассчитывается значение константы диссоциации (Кд) взаимодействия субстанции и иммобилизованного лиганда. Если значение Кд равно или меньше 10-4 М, то такое взаимодействие рассматривается в качестве биологически значимого.
Перед каждым экспериментом лиофилизированные синтетические пептиды (чистота более 98%), которые использовались в качестве аналита или лиганда, растворяли в подходящей буферной системе. Концентрация каждого пептида в растворе определялась спектрофотометрически с использованием коэффициента экстинкции 1450 М-1 cm-1 при 276 нм (пик поглощения аминокислотного остатка Туг 10 в человеческом Аβ).
Сенсорный чип СМ5 с гидрофильной карбоксиметилированной декстрановой матрицей, подходящий буфер HBS (10 мМ HEPES, рН 7.4, 150 мМ NaCl, 3 мМ EDTA, 0.005% ПВА Р20), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-25 carbodiimide (EDC), N-hydroxysuccinimide (NHS), 2-(2-pyridinyldithio)-ethaneamine (PDEA), и цистеин, используемые в анализах, были закуплены у компании-производителя (BIAcore, GE, USA). Иммобилизация лиганда проводилась в соотвтествие с протоколами компании-производителя и с использованием соотвтествующих рабочих растворов.
БППР эксперименты были проведен на инструменте «BIAcore 3000» (GE Healthcare, США). Синтетический пептид Ас-DAEFRHDSGYEVHHQKGGGGC-NH2 ("Aβ(1-16)-Gly-Gly-Gly-Gly-Cys") был использован в качестве лиганда, который иммобилизировали через дисульфидную связь тиоловой группы С-концевого остатка цистеина. В качестве аналита использовали синтетический пептид Ас-H[isoD][pS]GYEVHH-NH2 ("isoD-pS-nAβ"). Концентрации образцов растворов каждого аналита были 0, 2, 5, 10, 15 и 20 микромолей). На рисунке 1 представлены полученные наборы кинетических кривых связывания (сенсограммы БППР) аналита "isoD-pS-nAβ" c иммобилизованным Аβ(1-16)-Gly-Gly-Gly-Gly-Cys) после вычитания контрольного фона. Измерения проводились при 25°С в 10 мМ HEPES буфере (рН 6,8), содержащем различные концентрации аналита (0, 2, 5, 10, 15 и 20 микромолей, кривые 1-6, соответственно) в присутствии 100 мкМ Zn.
На основании полученых данных было найдено, что константа диссоциации цинк-опосредованных взаимодействий между "isoD-pS-nAβ" и иммобилизованным Aβ(1-16)-Gly-Gly-Gly-Gly-Cys составляет (5±0.7)×10-7 М.
Таким образом, показано образование стабильных межмолекулярных комплексов между металл-связывающим доменом бета-амилоида и тестируемым пептидом в присутствии ионов цинка. При этом в отсутствии ионов цинка никаких взаимодействий зафиксированно не было. Следовательно, пептид согласно изобретению представляет собой средство, способное образовать стабильный межмолекулярный комплекс с металл-связывающим доменом человеческого бета-амилоида.
ПРИМЕР 2. Анализ влияния "isoD-pS-nAβ" на образование цинк-индуцированных агрегатов человеческого бета-амилоида (Аβ42) методом корреляционной спектроскопии (динамического лазерного светорассеяния).
Размер цинк-индуцированных агрегатов пептидов Аβ42 определяли методом корреляционной спектроскопии, используя анализатор размера частиц Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Ltd., Великобритания), позволяющий измерять диаметр частиц в диапазоне от 0.6 нм до 10 мкм. Измерения проводили при температуре 25°С в соответствии с инструкцией производителя. Метод корреляционной спектроскопии основан на определении коэффициента диффузии дисперсных частиц в жидкости путем анализа корреляционной функции флуктуаций интенсивности рассеянного света. Размер частиц определяется по формуле Стокса-Эйнштейна, которая связывает коэффициент диффузии с гидродинамическим радиусом частицы. При этом предполагается, что частица имеет сферическую форму.
Для полидисперсной популяции частиц анализатор Zetasizer Nano ZS дает распределение частиц по размеру, для чего используется программа CONTIN, являющаяся частью его программного обеспечения. Программа использует математический алгоритм, позволяющий из всех возможных распределений частиц по размеру выбрать то, которое наилучшим образом описывает экспериментально определяемую корреляционную функцию. Программа также определяет средний размер частиц в полидисперсной популяции, который использовался в данной работе для сравнительное анализа.
Пробы для определения размера агрегатов пептидов методом корреляционной спектроскопии готовились следующим образом. 100 мкл раствора пептида Аβ42 с концентрацией 30 мкМ в буфере А (10 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, рН 7,4) смешивали с 20 мкл раствора хлорида цинка концентрацией 150 мМ в буфере А в одноразовой микрокювете BRAND UV (BRAND GMBH, Германия) и немедленно использовали для определения размера агрегатов. Для определения влияния пептида isoD-pS-nAβ на цинк-индуцированную агрегацию Аβ42 к 100 мкл раствора Аβ42 предварительно добавляли 1 мкл раствора пептида isoD-pS-nAβ в буфере А с концентрацией, позволяющей получать желаемое молярное соотношение данных пептидов и Аβ42 в интервале от 1 до 10, инкубировали смесь 10 мин при комнатной температуре, после чего вносили цинк как описано выше. Конечная концентрация Аβ42 в анализируемой пробе составляла 25 мкМ, молярное отношение цинк/Аβ42 было 1:1, а молярное отношение между isoD-pS-nAβ и Аβ42 составляло 1:1, 3:1 и 10:1.
Результаты показаны на рис. 2 - влияние "isoD-pS-nAβ" на цинк-зависимую агрегацию человеческого бета-амилоида Аβ42.
Из приведенных на Рис. 2 данных следует, что добавление isoD-pS-nAβ существенно снижает способность Аβ42 подвергаться цинк-индуцированой агрегации. При этом при повышении концентрации субстанции в смесях процесс ингибирования такой агрегации усиливается.
ПРИМЕР 3. Улучшение когнитивных функций мышиной модели («АβРР/PS1») болезни Альцгеймера под действием внутривенного введения "isoD-pS-nAβ" экспериментальным животным.
Для оценки влияния субстанции "isoD-pS-nAβ" на характеристики памяти и обучения экспериментальных животных была использована стандартная методика оценки пространственной памяти в водном лабиринте Морриса. Водный лабиринт Морриса является классическим инструментом для оценки пространственной памяти, зависящей от функции гиппокампа. Важно отметить, что именно в гиппокампе у пациентов при болезни Альцгеймера и у трасгенных мышей линии «АβРР/PS1» агрессивно развивается церебральный амилоидоз. Были использованы три группы семимесячных мышей: интактные животные линии «АβРР/PS1» (N «intact» = 9 голов), инъектированные препаратом "isoD-pS-nAβ" мыши линии «АβРР/PS1» (N «isoD-pS-nAβ» = 8 голов; препарат вводился внутривенно в дозе 5 мг/кг три раза - в возрасте 4, 5 и 6 месяцев), и контрольные мыши дикого типа (N «wt» = 10 голов). Результаты анализа пространственной памяти животных, полученные в этом тесте, продемонстрировали значительную разницу между интактными и инъектированными мышами линии «АβРР/PS1» (рис. 3) - анализ пространственной памяти интактных животных линии «АβРР/PS1» (N «intact» = 9 голов, сплошная линия, черные кружочки), инъектированных препаратом «isoD-pS-nAβ» мышей линии «АβРР/PS1» (N «isoD-pS-nAβ» = 8 голов, возраст 7 мес., прерывистая линия, черные треугольнички), и контрольных мышей дикого типа (N «wt» = 10 голов, пунктирная линия, пустые треугольнички) в водном лабиринте Морриса. Размер бассейна 180 см, платформа расположена стационарно. На оси ординат указано время, затраченное животными на поиск платформы при последовательных тестированиях в течение 5 дней.
Начиная с 3-го дня обучения время, которое требовалось контрольным животным (дикого типа) и инъектированным препаратом «isoD-pS-nAβ» трансгенным мышам для нахождения платформы, достоверно сокращалось. В то же время в группе интактных мышей линии «АβРР/PS1» это время оставалось таким же, как и на 1-й день обучения. Таким образом, было показано, что систематические внутривенные инъекции «isoD-pS-nAβ» (в дозах по 5 мг/кг) приводили к улучшению способности животных к обучению и поддержанию долговременной памяти по сравнению с интактной контрольной группой трансгенных мышей, что свидетельствует о существенном когнитивно-стимулирующем эффекте этой субстанции.
Claims (5)
1. Пептид H[isoD][pS]GYEVHH с открытыми или защищенными концами основной полипептидной цепи (например, с ацетилированным N-концевым амином и амидированным С-концевым гидроксилом), способный образовывать стабильный цинк-опосредованный межмолекулярный комплекс с металлсвязывающим доменом человеческого бета-амилоида.
2. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, содержащая эффективное количество пептида по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Способ снижения цинк-индуцированной агрегации бета-амилоида, включающий взаимодействие пептида по п. 1 с бета-амилоидом.
4. Способ образования цинк-опосредованных межмолекулярных комплексов пептид-бета-амилоид, включающий взаимодействие пептида по п. 1 с бета-амилоидом.
5. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 2.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018114087A RU2679059C1 (ru) | 2018-04-17 | 2018-04-17 | Пептид и способ лечения болезни альцгеймера |
| PCT/RU2019/000158 WO2019203686A1 (ru) | 2018-04-17 | 2019-03-13 | Пептид и способ лечения болезни альцгеймера |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018114087A RU2679059C1 (ru) | 2018-04-17 | 2018-04-17 | Пептид и способ лечения болезни альцгеймера |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2679059C1 true RU2679059C1 (ru) | 2019-02-05 |
Family
ID=65273511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018114087A RU2679059C1 (ru) | 2018-04-17 | 2018-04-17 | Пептид и способ лечения болезни альцгеймера |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2679059C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019203686A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006121656A2 (en) * | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Merck & Co., Inc. | Peptide conjugate compositions and methods for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
| WO2013041962A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Axon Neuroscience Se | Protein-based therapy and diagnosis of tau-mediated pathology in alzheimer's disease |
| RU2588143C2 (ru) * | 2010-10-27 | 2016-06-27 | Кимонелла Венчерс Лтд | Пептидное соединение, полезное для ингибирования образования амилоидных бляшек |
-
2018
- 2018-04-17 RU RU2018114087A patent/RU2679059C1/ru active
-
2019
- 2019-03-13 WO PCT/RU2019/000158 patent/WO2019203686A1/ru not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006121656A2 (en) * | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Merck & Co., Inc. | Peptide conjugate compositions and methods for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
| RU2588143C2 (ru) * | 2010-10-27 | 2016-06-27 | Кимонелла Венчерс Лтд | Пептидное соединение, полезное для ингибирования образования амилоидных бляшек |
| WO2013041962A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Axon Neuroscience Se | Protein-based therapy and diagnosis of tau-mediated pathology in alzheimer's disease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019203686A1 (ru) | 2019-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Si et al. | Matrix metalloproteinase-9 inhibition prevents aquaporin-4 depolarization-mediated glymphatic dysfunction in Parkinson’s disease | |
| Shen et al. | Ultrasound with microbubbles improves memory, ameliorates pathology and modulates hippocampal proteomic changes in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease | |
| Jadhav et al. | A walk through tau therapeutic strategies | |
| Liu et al. | Activation of brain glucose metabolism ameliorating cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice by electroacupuncture | |
| Kamondi et al. | Epilepsy and epileptiform activity in late-onset Alzheimer disease: clinical and pathophysiological advances, gaps and conundrums | |
| Carpenter | Effects of metals on the nervous system of humans and animals | |
| Poujois et al. | Wilson disease: brain pathology | |
| Shapira et al. | Hyperbaric oxygen therapy alleviates vascular dysfunction and amyloid burden in an Alzheimer’s disease mouse model and in elderly patients | |
| JP2001501972A (ja) | アミロイドベータタンパク質（球状アッセンブリーおよびその使用） | |
| Zhang et al. | Aβ42 and ROS dual-targeted multifunctional nanocomposite for combination therapy of Alzheimer’s disease | |
| Kulikova et al. | Intracerebral injection of metal-binding domain of Aβ comprising the isomerized Asp7 increases the amyloid burden in transgenic mice | |
| Ariyannur et al. | Effects of pyruvate administration on mitochondrial enzymes, neurological behaviors, and neurodegeneration after traumatic brain injury | |
| Gruden et al. | S100A9 protein aggregates boost hippocampal glutamate modifying monoaminergic neurochemistry: a glutamate antibody sensitive outcome on Alzheimer-like memory decline | |
| Gao et al. | Asparagine endopeptidase deletion ameliorates cognitive impairments by inhibiting proinflammatory microglial activation in MPTP mouse model of Parkinson disease | |
| US9950007B2 (en) | Neuronal protection by cerium oxide nanoparticles | |
| Reyes Barcelo et al. | Soluble aggregates of the amyloid-β peptide are trapped by serum albumin to enhance amyloid-β activation of endothelial cells | |
| Im et al. | Distinctive contribution of two additional residues in protein aggregation of Aβ42 and Aβ40 isoforms | |
| Campbell et al. | Phosphorylation of the retinal ribbon synapse specific t-SNARE protein Syntaxin3B is regulated by light via a Ca2+-dependent pathway | |
| Su et al. | Connexin43 hemichannel blockade turns microglia neuroprotective and mitigates cognitive deficits in a mouse model of amyloidosis | |
| CN107847504A (zh) | 淀粉状蛋白β的加兰他敏清除 | |
| RU2679059C1 (ru) | Пептид и способ лечения болезни альцгеймера | |
| RU2679080C1 (ru) | Пептид и способ лечения болезни альцгеймера | |
| EP1392347B1 (en) | Preventing cell death using segments of neural thread proteins | |
| Georgieva et al. | Melatonin supplementation alleviates impaired spatial memory by influencing Aβ1-42 metabolism via γ-secretase in the icvAβ1-42 rat model with pinealectomy | |
| US20100119450A1 (en) | Soluble low-density lipoprotein receptor related protein binds directly to alzheimer's amyloid-beta peptide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190814 |