RU2677660C2 - CRYSTAL FORM α OF COMPOUND OF MONOBENZOATE, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME - Google Patents
CRYSTAL FORM α OF COMPOUND OF MONOBENZOATE, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677660C2 RU2677660C2 RU2016134404A RU2016134404A RU2677660C2 RU 2677660 C2 RU2677660 C2 RU 2677660C2 RU 2016134404 A RU2016134404 A RU 2016134404A RU 2016134404 A RU2016134404 A RU 2016134404A RU 2677660 C2 RU2677660 C2 RU 2677660C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- monobenzoate
- crystalline form
- solution
- temperature
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 97
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 97
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 18
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 10
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- -1 2-bromo-5-fluorobenzyl Chemical group 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- GMCGYLIRFCDMPS-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCCNC1 GMCGYLIRFCDMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JVGVCOKSHMRMAP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-(isothiocyanatomethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(CN=C=S)=C1 JVGVCOKSHMRMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IYGSUIRVOLFPLD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[(2-bromo-5-fluorophenyl)methyl]thiourea Chemical compound NNC(=S)NCC1=CC(F)=CC=C1Br IYGSUIRVOLFPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- AYPYGZYOEVJWJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-bromo-5-fluorophenyl)methylcarbamothioylhydrazinylidene]propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)=NNC(=S)NCC1=CC(F)=CC=C1Br AYPYGZYOEVJWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- IXSWMXRAIPXMRH-OAHLLOKOSA-N 2-[[3-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-6-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-4-yl]methyl]-4-fluorobenzonitrile Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)C(C)=NN=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IXSWMXRAIPXMRH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 3
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVFNGDYJCBHSIS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-bromo-5-fluorophenyl)methyl]-6-methyl-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound CSC1=NN=C(C)C(=O)N1CC1=CC(F)=CC=C1Br FVFNGDYJCBHSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKCMAMRQLGJTSH-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-bromo-5-fluorophenyl)methyl]-6-methyl-3-sulfanylidene-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound O=C1C(C)=NNC(=S)N1CC1=CC(F)=CC=C1Br OKCMAMRQLGJTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phosphoric acid Chemical compound CC#N.OP(O)(O)=O FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CZLWYKAZAVYQIK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(CBr)=C1 CZLWYKAZAVYQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MNRDIJQGGZMRLH-GOSISDBHSA-N tert-butyl n-[(3r)-1-[4-[(2-cyano-5-fluorophenyl)methyl]-6-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl]piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)C(C)=NN=C1N1CCC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1 MNRDIJQGGZMRLH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WUOQXNWMYLFAHT-MRVPVSSYSA-N tert-butyl n-[(3r)-piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCCNC1 WUOQXNWMYLFAHT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
- C07C63/06—Benzoic acid
- C07C63/08—Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтических соединений, в частности, таких как новая соль и кристаллическая форма α монобензоата соединения A, ингибитора дипептидилпептидазы-IV, и фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую форму α.The present invention provides a method for producing pharmaceutical compounds, in particular, such as a new salt and crystalline form α of the monobenzoate of compound A, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, and pharmaceutical compositions containing crystalline form α.
Уровень техники, к которой относится изобретениеBACKGROUND OF THE INVENTION
Дипептидилпептидаза IV (DPP-IV) представляет собой сериновую протеазу, обладающую специфичностью в отношении отщепления дипептидов Xaa-Pro или Xaa-Ala от азотного конца полипептида. DPP-IV представляет собой неклассическую сериновую протеазу, в которой каталитическая триада Ser-Asp-His, находящаяся на углеродном конце фермента, имеет противоположную последовательность по сравнению с классическими сериновыми протеазами.Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) is a serine protease that is specific for cleavage of Xaa-Pro or Xaa-Ala dipeptides from the nitrogen end of the polypeptide. DPP-IV is a non-classical serine protease in which the Ser-Asp-His catalytic triad located at the carbon end of the enzyme has the opposite sequence compared to classical serine proteases.
DPP-IV имеет многочисленные физиологически соответствующие субстраты, такие как хемокины, RANTES (регуляторы активации экспрессии и секреции нормальных T-клеток), эотаксин и макрофагальный хемокин, нейропептиды, такие как NPY (нейропептид Y) и вазоактивные пептиды субстанции P5, а также инкретины, такие как GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и GIP (желудочный ингибиторный пептид/глюкозозависимый инсулинотропный полипептид).DPP-IV has numerous physiologically relevant substrates, such as chemokines, RANTES (regulators of activation of expression and secretion of normal T cells), eotaxin and macrophage chemokine, neuropeptides such as NPY (neuropeptide Y) and vasoactive peptides of substance P5, as well as incretins, such as GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and GIP (gastric inhibitory peptide / glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
GLP-1 (7-36) может эффективно разлагаться под действием DPP-IV, превращаясь в GLP-1 (9-36), который, согласно сообщениям, может действовать как физиологический антагонист по отношению к GLP-1 (7-36). Таким образом, ингибиторы DPP-IV рассматриваются как вещества, пригодные для применения в целях лечения состояний, медиатором которых является DPP-IV, таких как сахарный диабет второго типа, диабетическая дислипидемия, состояния нарушенной переносимости глюкозы (IGT), состояния нарушенной гликемии натощак (IFG), метаболический ацидоз, кетоз, нарушенный аппетит и ожирение.GLP-1 (7-36) can effectively decompose under the influence of DPP-IV, turning into GLP-1 (9-36), which, according to reports, can act as a physiological antagonist with respect to GLP-1 (7-36). Thus, DPP-IV inhibitors are considered as substances suitable for the treatment of conditions mediated by DPP-IV, such as type 2 diabetes mellitus, diabetic dyslipidemia, impaired glucose tolerance (IGT), and impaired fasting glucose (IFG) ), metabolic acidosis, ketosis, impaired appetite and obesity.
Алоглиптин, ингибитор DPP-IV, в ходе клинического исследования продемонстрировал хорошее лечебное действие в отношении пациентов, страдающих диабетом второго типа, и был утвержден Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Таким образом, ингибиторы DPP-IV в настоящее время рассматриваются в рамках нового терапевтического подхода к лечению диабета второго типа.Alogliptin, a DPP-IV inhibitor, demonstrated a good therapeutic effect in patients with type 2 diabetes and was approved by the US Food and Drug Administration. Thus, DPP-IV inhibitors are currently being considered as part of a new therapeutic approach to the treatment of type 2 diabetes.
Соединение (также называемое ʺсоединение Aʺ в настоящей заявке), (R)-2-((3-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-4(5H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил (молекулярная формула: C17H19FN6O; молекулярная масса: 342), которое представляет формула (I)Compound (also called "Compound A" in this application), (R) -2 - ((3- (3-aminopiperidin-1-yl) -6-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-4 (5H ) -yl) methyl) -4-fluorobenzonitrile (molecular formula: C 17 H 19 FN 6 O; molecular weight: 342), which represents the formula (I)
а также его получение описывает китайская патентная заявка № PCT/CN 2010/080370 в ряду множества других соединений, описанных в ней.and its preparation is described by Chinese Patent Application No. PCT / CN 2010/080370, among a number of other compounds described therein.
В целях дополнительного улучшения фармацевтических свойств соединения A, в частности, в целях повышения его устойчивости были исследованы свойства его фармацевтически подходящих солей и соответствующие кристаллические формы, чтобы полученное в качестве конечного продукта лекарственное средство можно было использовать для эффективного лечения пациентов.In order to further improve the pharmaceutical properties of compound A, in particular in order to increase its stability, the properties of its pharmaceutically suitable salts and the corresponding crystalline forms were studied so that the drug obtained as a final product could be used for the effective treatment of patients.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить устойчивую и превосходно растворимую в воде кристаллическую форму монобензоата соединения A, представляющего собой обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV).An object of the present invention is to provide a stable and excellently water-soluble crystalline form of the monobenzoate of compound A, which is a reversible competitive dipeptidyl peptidase-IV inhibitor (DPP-IV).
Химическое наименование соединения A представляет собой (R)-2-((3-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-4(5H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил (молекулярная формула: C17H19FN6O; молекулярная масса: 342). Химическую структуру монобензоата соединения A представляет приведенная ниже формула (IA):The chemical name of compound A is (R) -2 - ((3- (3-aminopiperidin-1-yl) -6-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-4 (5H) -yl) methyl ) -4-fluorobenzonitrile (molecular formula: C 17 H 19 FN 6 O; molecular weight: 342). The chemical structure of the monobenzoate of compound A is represented by the following formula (IA):
Кристаллическую форму α описанного выше монобензоата соединения A характеризует рентгеновская дифрактограмма, содержащая пики, выраженные в градусах 2θ: 9,13°, 16,02°, 18,13° и 23,91°, причем допустимая погрешность составляет±0,2°.The crystalline form α of the monobenzoate of compound A described above is characterized by an X-ray diffraction pattern containing peaks expressed in degrees 2θ: 9.13 °, 16.02 °, 18.13 ° and 23.91 °, and the permissible error is ± 0.2 °.
В частности, кристаллическую форму α монобензоата соединения A характеризует рентгеновская дифрактограмма, содержащая пики, выраженные в градусах 2θ: 5,98°, 9,13°, 16,02°, 16,78°, 17,47°, 18,13°, 19,69°, 20,08°, 20,78°, 21,10°, 21,60°, 23,33°, 23,91°, 24,70°, 25,46°, 26,63°, 27,29°, 27,92°, 28,45°, 29,30°, 30,85°, 32,63° и 33,48°. Следует отметить, что различные образцы определенной кристаллической формы имеют одинаковые основные пики на рентгеновской дифрактограмме порошка, но слабые пики на рентгеновской дифрактограмме порошка могут различаться. Кроме того, допустимая погрешность угла 2θ, как правило, составляет±0,2°, что является понятным для специалиста в данной области техники.In particular, the crystalline form of the α monobenzoate of compound A is characterized by an X-ray diffraction pattern containing peaks expressed in degrees 2θ: 5.98 °, 9.13 °, 16.02 °, 16.78 °, 17.177 °, 18.13 ° , 19.69 °, 20.08 °, 20.78 °, 21.10 °, 21.60 °, 23.33 °, 23.91 °, 24.70 °, 25.46 °, 26.63 ° , 27.29 °, 27.92 °, 28.45 °, 29.30 °, 30.85 °, 32.63 ° and 33.48 °. It should be noted that different samples of a certain crystalline form have the same main peaks in the X-ray powder diffraction pattern, but weak peaks in the X-ray powder diffraction pattern may vary. In addition, the permissible error of the angle 2θ, as a rule, is ± 0.2 °, which is understandable to a person skilled in the art.
Более конкретно, кристаллическую форму α монобензоата соединения A характеризует рентгеновская дифрактограмма, представленная на фиг. 1.More specifically, the crystalline form of the α monobenzoate of compound A is characterized by the X-ray diffraction pattern shown in FIG. one.
Рентгеновские дифракционные измерений осуществляли в следующих условиях:X-ray diffraction measurements were carried out under the following conditions:
порошковый рентгеновский дифрактометр PXRD-600, излучение Cu Kα1, напряжение рентгеновской трубки: 40,0 кВ, ток: 30,0 мА, диапазон углов 2θ: от 5° до 40°, ширина шага: 0,02°.PXRD-600 powder X-ray diffractometer, Cu Kα1 radiation, X-ray tube voltage: 40.0 kV, current: 30.0 mA, angle range 2θ: 5 ° to 40 °, step width: 0.02 °.
Кристаллическую форму α описанного выше монобензоата соединения A характеризует инфракрасный спектр, содержащий характеристические пики поглощения, выраженные в см-1: 2937,35 см-1, 2854,53 см-1, 2231,20 см-1, 1683,03 см-1, 1609,46 см-1, 1591,62 см-1, 1418,00 см-1, 1303,96 см-1, 1278,17 см-1, 722,02 см-1. Следует отметить, что различные образцы определенной кристаллической формы имеют одинаковые основные пики поглощения в инфракрасном спектре, но может возникать ошибка оператора, когда одинаковые кристаллические образцы изготавливает специалист в данной области техники, используя соответствующий способ и одинаковый прибор для исследования, допустимая погрешность при измерении пиков поглощения, как правило, составляет±0,2 см-1. Однако инфракрасный спектр характеризуется, главным образом, пиками поглощения функциональных групп соединения. Пики поглощения могут изменяться или наблюдаться в некотором интервале волновых чисел. Разумеется, различные функциональные группы соединения A, такие как цианогруппа, кетогруппа, аминогруппа и другие группы, которые могут наблюдаться в инфракрасном спектре, должны интерпретироваться в соответствии с интервалами инфракрасных пиков поглощения кристаллической формы согласно настоящему изобретению. Таким образом, пики поглощения в инфракрасном спектре не ограничиваются представленными выше конкретными значениями и, возможно, допустимой погрешностью.The crystalline form α of the monobenzoate of compound A described above is characterized by an infrared spectrum containing characteristic absorption peaks expressed in cm -1 : 2937.35 cm -1 , 2854.53 cm -1 , 2231.20 cm -1 , 1683.03 cm -1 , 1609.46 cm -1 , 1591.62 cm -1 , 1418.00 cm -1 , 1303.96 cm -1 , 1278.17 cm -1 , 722.02 cm -1 . It should be noted that different samples of a certain crystalline form have the same main absorption peaks in the infrared spectrum, but an operator error can occur when the same crystal samples are made by a person skilled in the art using the appropriate method and the same research device, the permissible error when measuring absorption peaks typically is ± 0.2 cm -1. However, the infrared spectrum is characterized mainly by the absorption peaks of the functional groups of the compound. The absorption peaks may vary or be observed in a certain range of wave numbers. Of course, various functional groups of compound A, such as a cyano group, a keto group, an amino group, and other groups that can be observed in the infrared spectrum, should be interpreted in accordance with the intervals of the infrared absorption peaks of the crystalline form according to the present invention. Thus, the absorption peaks in the infrared spectrum are not limited to the specific values presented above and, possibly, the permissible error.
Более конкретно, монобензоат соединения A характеризует инфракрасный спектр, который представлен на фиг. 2.More specifically, the monobenzoate of compound A characterizes the infrared spectrum, which is shown in FIG. 2.
Исследования методом инфракрасной спектроскопии осуществляли в следующих условиях:Research by infrared spectroscopy was carried out under the following conditions:
прибор: инфракрасный спектрофотометр Avatar 330 (производитель US Nicolet), метод исследования: измерение в таблетках, содержащих KBr.device: Avatar 330 infrared spectrophotometer (manufactured by US Nicolet), research method: measurement in tablets containing KBr.
Кристаллическая форма α монобензоата соединения A, которая описана выше, имеет хорошую устойчивость. После выдерживания при температуре 40°C в течение 6 месяцев соединение не изменилось существенным образом, и не произошло изменения кристаллической структуры. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A проявляет повышенную устойчивость по отношению к соединению A, гидрохлориду, сульфату и метансульфонату соединения A, и безопасность и эффективность лекарственного средства гарантируются в полной мере.The crystalline form α of the monobenzoate of compound A, as described above, has good stability. After keeping at 40 ° C for 6 months, the compound did not change significantly, and there was no change in the crystal structure. The crystalline form α of the monobenzoate of compound A exhibits increased resistance to compound A, the hydrochloride, sulfate and methanesulfonate of compound A, and the safety and efficacy of the drug are fully guaranteed.
Растворимость кристаллической формы α монобензоата соединения A исследовали согласно Общему уведомлению, которое представляет ʺКитайская фармакопеяʺ (второй раздел), издание 2010 г. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A проявляет превосходную растворимость как в традиционных растворителях, так и в кислых средах. Очень высокой является растворимость в воде и в растворе 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты.The solubility of the crystalline form α of the monobenzoate of compound A was investigated according to the General Notice, which is presented by the Chinese Pharmacopoeia (second section), 2010 edition. The crystalline form of α monobenzoate of the compound A exhibits excellent solubility in both traditional solvents and in acidic media. The solubility in water and in a solution of 0.1 mol / L hydrochloric acid is very high.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения кристаллической формы α монобензоата соединения A, который легко осуществляется и может применяться при комнатной температуре.Another objective of the present invention is to provide a method for obtaining a crystalline form of α monobenzoate compound A, which is easily carried out and can be used at room temperature.
Соединение A получали согласно процедурам, которые описывает китайская патентная заявка № PCT/CN 2010/080370. Пути синтеза и основные условия реакций представляются следующим образом:Compound A was prepared according to the procedures described in Chinese Patent Application No. PCT / CN 2010/080370. The synthesis pathways and basic reaction conditions are presented as follows:
Способ получения кристаллической формы α монобензоата соединения A включает следующие стадии:A method of obtaining a crystalline form of α monobenzoate of compound A includes the following steps:
Бензойную кислоту и соединение A растворяли отдельно в метаноле или смешанном растворителе, содержащем метанол и воду. В раствор соединения A добавляли по каплям эквимолярное количество раствора бензойной кислоты при определенной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°C в течение более чем 10 часов и кристаллизовали при температуре от 0 до 10°C, и получали кристаллическую форму α монобензоата соединения A.Benzoic acid and compound A were dissolved separately in methanol or a mixed solvent containing methanol and water. An equimolar amount of benzoic acid solution was added dropwise to a solution of compound A at a certain temperature. The reaction mixture was stirred at a temperature of from 15 to 25 ° C for more than 10 hours and crystallized at a temperature of from 0 to 10 ° C, and a crystalline form of α monobenzoate of compound A was obtained.
Эти процедуры подробно описываются следующим образом:These procedures are described in detail as follows:
Получение раствора 95% метанола: 4,8 мл воды добавляли в 91,2 мл метанола в лабораторном стакане 200 мл, смесь перемешивали и оставляли на время.Obtaining a solution of 95% methanol: 4.8 ml of water was added to 91.2 ml of methanol in a 200 ml beaker, the mixture was stirred and left for a while.
Бензойную кислоту (2,14 г) растворяли в 10 мл метанола (95%) при комнатной температуре при перемешивании, и получали раствор бензойной кислоты в метаноле; соединение A (60 г) растворяли в 32 мл метанола (95%) при перемешивании в реакционной колбе объемом 50 мл; внутреннюю температуру поддерживали на уровне от 15 до 25°C, раствор бензойной кислоты в метаноле по каплям добавляли в раствор соединения A в течение от 0,5 до 1 часа; после добавления смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°C в течение 16 часов и затем кристаллизовали при температуре от 0 до 10°C в течение 6 часов, и получали кристаллическую форму α монобензоата соединения A.Benzoic acid (2.14 g) was dissolved in 10 ml of methanol (95%) at room temperature with stirring, and a solution of benzoic acid in methanol was obtained; compound A (60 g) was dissolved in 32 ml of methanol (95%) with stirring in a 50 ml reaction flask; the internal temperature was maintained at a level of 15 to 25 ° C, a solution of benzoic acid in methanol was added dropwise to a solution of compound A over a period of 0.5 to 1 hour; after addition, the mixture was stirred at a temperature of 15 to 25 ° C for 16 hours and then crystallized at a temperature of 0 to 10 ° C for 6 hours, and a crystalline form of α monobenzoate of compound A was obtained.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму α монобензоата соединения A, которая описана выше, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.Another objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the crystalline form α of the monobenzoate of compound A, as described above, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
Фармацевтически приемлемые носители включают фармацевтические эксципиенты, упаковочные материалы, инструменты для введения лекарственных средств и другие предметы, подходящие для применения композиции. Например, эксципиенты включают наполнители, дезинтегранты, связующие, лубриканты и другие вещества, которые являются подходящими для перорального, ингаляционного и парентерального введения или местного применения; дозированные формы включают, не ограничиваются этим, растворы композиций для инъекций, таблетки, капсулы, гранулы и т. д.Pharmaceutically acceptable carriers include pharmaceutical excipients, packaging materials, drug administration tools, and other items suitable for applying the composition. For example, excipients include excipients, disintegrants, binders, lubricants and other substances which are suitable for oral, inhalation and parenteral administration or topical administration; dosage forms include, but are not limited to, solutions of injectable compositions, tablets, capsules, granules, etc.
Фармацевтические композиции могут использоваться в изготовлении средств для лечения соответствующих заболеваний, в частности, диабета второго типа.The pharmaceutical compositions can be used in the manufacture of agents for the treatment of relevant diseases, in particular type 2 diabetes.
Настоящее изобретение продемонстрировало следующие замечательные преимущества и полезные эффекты по сравнению с предшествующим уровнем техники:The present invention has demonstrated the following remarkable advantages and beneficial effects over the prior art:
1. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A согласно настоящему изобретению имеет высокую чистоту, которая упрощает получение и использование фармацевтических композиций.1. The crystalline form of α monobenzoate of compound A according to the present invention has a high purity, which simplifies the preparation and use of pharmaceutical compositions.
2. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A согласно настоящему изобретению имеет высокую устойчивость, ее содержание не подвергается существенному изменению, и изменение кристаллической структуры не происходит в процессе выдерживания при температуре 40°C в течение 6 месяцев, что является благоприятным для получения и использования фармацевтических композиций.2. The crystalline form of α monobenzoate of compound A according to the present invention has high stability, its content does not undergo a significant change, and the change in the crystal structure does not occur during aging at 40 ° C for 6 months, which is favorable for the preparation and use of pharmaceutical compositions .
3. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A согласно настоящему изобретению продемонстрировала более высокую устойчивость, чем соединение A, а также гидрохлорид, сульфат и метансульфонат соединения A, что является благоприятным для клинического применения соединения A.3. The crystalline form α of the monobenzoate of compound A according to the present invention showed higher stability than compound A, as well as the hydrochloride, sulfate and methanesulfonate of compound A, which is favorable for the clinical use of compound A.
4. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A согласно настоящему изобретению продемонстрировала превосходную растворимость в традиционных растворителях и в кислых средах. Очень высокой является ее растворимость в воде и в растворе 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты, что упрощает ее использование в лекарственных композициях.4. The crystalline form α of the monobenzoate of compound A according to the present invention has demonstrated excellent solubility in conventional solvents and in acidic media. Its solubility in water and in a solution of 0.1 mol / L hydrochloric acid is very high, which simplifies its use in medicinal compositions.
5. Способ получения кристаллической формы α монобензоата соединения A согласно настоящему изобретению является простым и удобным. Он может осуществляться при комнатной температуре, что является благоприятным для промышленного производства.5. A method for producing a crystalline form of α monobenzoate of compound A according to the present invention is simple and convenient. It can be carried out at room temperature, which is favorable for industrial production.
Краткое описание рисунковBrief Description of Drawings
Фиг. 1 представляет рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы α монобензоата соединения A.FIG. 1 is an X-ray diffraction pattern of the crystalline form α of the monobenzoate of compound A.
Фиг. 2 представляет инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы α монобензоата соединения A.FIG. 2 is an infrared absorption spectrum of the crystalline form α of the monobenzoate of compound A.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществленияDetailed Description of Preferred Embodiments
Следующие примеры и рисунки представляют собой подробное описание настоящего изобретения, но способ получения согласно настоящему изобретению не ограничивается представленным описанием.The following examples and figures represent a detailed description of the present invention, but the production method according to the present invention is not limited to the presented description.
Пример 1. Получение соединения AExample 1. Obtaining compound A
Соединение A получают процедурами синтеза, которые описывает международная патентная заявка № WO 2011079778 (примеры 2 и 3); пути синтеза для получения соединение A представлены ниже:Compound A is prepared by the synthesis procedures described in international patent application No. WO 2011079778 (Examples 2 and 3); synthetic routes to obtain compound A are presented below:
ЯМР 1H полученного соединения A (400 МГц, DMSO, δ м. д.): 7,96 (м, 1H), 7,36 (ш, 1H), 7,29 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,15 (м, 3H), 2,72 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,78 (д, 1H), 1,64 (д, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,12 (м, 1H). 1 H NMR of the obtained compound A (400 MHz, DMSO, δ ppm): 7.96 (m, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.23 ( s, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.78 (d, 1H), 1.64 (d, 1H), 1.47 (m, 1H); 1.12 (m, 1H).
Масс-спектр (m/z): 343 (100%, M+1).Mass spectrum (m / z): 343 (100%, M + 1).
Стадии получения описываются следующим образом:The production steps are described as follows:
Стадия A: 1-бром-4-фтор-2-(изотиоцианатометил)бензол (2)Stage A: 1-bromo-4-fluoro-2- (isothiocyanatomethyl) benzene (2)
В раствор 1-бром-2-(бромметил)-4-фторбензола (1, 5,36 г, 20,0 ммоль) в сухом DMF (20 мл) добавляли NaI (1,20 г, 8,00 ммоль) и KSCN (3,88 г, 40,0 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при температуре 80°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали концентрированным солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали, и получали неочищенный продукт. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя силикагель, элюировали петролейным эфиром, и получали 1-бром-4-фтор-2-(изотиоцианатометил)бензол (2).To a solution of 1-bromo-2- (bromomethyl) -4-fluorobenzene (1, 5.36 g, 20.0 mmol) in dry DMF (20 ml) was added NaI (1.20 g, 8.00 mmol) and KSCN (3.88 g, 40.0 mmol). The mixture was heated under nitrogen at 80 ° C for 12 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with EtOAc (2 × 50 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give a crude product. The residue was purified by column chromatography using silica gel, eluted with petroleum ether to give 1-bromo-4-fluoro-2- (isothiocyanatomethyl) benzene (2).
Стадия B: N-(2-бром-5-фторбензил)гидразинкарботиоамид (3)Stage B: N- (2-bromo-5-fluorobenzyl) hydrazinecarbothioamide (3)
В раствор гидрата гидразина (80%, 2,22 г, 35,5 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) при температуре 0°C добавляли раствор 1-бром-4-фтор-2-(изотиоцианатометил)бензола (2, 3,16 г, 12,8 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли охлажденную льдом воду (100 мл). Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой, и высушивали над P2O5 в течение ночи, и получали N-(2-бром-5-фторбензил)гидразинкарботиоамид (3).To a solution of hydrazine hydrate (80%, 2.22 g, 35.5 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) at a temperature of 0 ° C was added a solution of 1-bromo-4-fluoro-2- (isothiocyanatomethyl) benzene ( 2.16 g, 12.8 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice-cooled water (100 ml) was added. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried over P 2 O 5 overnight to obtain N- (2-bromo-5-fluorobenzyl) hydrazinecarbothioamide (3).
Масс-спектр (m/z): 278 (100%, M+1), 280 (100%), 300 (10%, M+23), 302 (10%).Mass spectrum (m / z): 278 (100%, M + 1), 280 (100%), 300 (10%, M + 23), 302 (10%).
Стадия C. Метил-2-(2-(2-бром-5-фторбензилкарбамотиоил)гидразоно)пропаноат (4)Stage C. Methyl-2- (2- (2-bromo-5-fluorobenzylcarbamothioyl) hydrazono) propanoate (4)
В раствор пировиноградной кислоты (352 мг, 4,00 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли N-(2-бром-5-фторбензил)гидразинкарботиоамид (3, 1,112 г, 4,00 ммоль), а затем концентрированную H2SO4 (5 капель). Смесь нагревали в режиме дефлегмации в течение 7 часов. Основная масса растворителя испарялась. Остаток помещали в EtOAc (150 мл), промывали водой, насыщенным раствором NaHCO3 и концентрированным солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали, и получали метил-2-(2-(2-бром-5-фторбензилкарбамотиоил)гидразоно)пропаноат (4).To a solution of pyruvic acid (352 mg, 4.00 mmol) in methanol (15 ml) was added N- (2-bromo-5-fluorobenzyl) hydrazinecarbothioamide (3, 1.112 g, 4.00 mmol), followed by concentrated H 2 SO 4 (5 drops). The mixture was heated under reflux for 7 hours. The bulk of the solvent evaporated. The residue was taken up in EtOAc (150 ml), washed with water, saturated NaHCO 3 solution and concentrated brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give methyl 2- (2- (2-bromo-5-fluorobenzylcarbamothioyl) hydrazono) propanoate ( four).
Масс-спектр (m/z): 362 (100%, M+1), 364 (100%), 384 (60%, M+23), 386 (60%).Mass spectrum (m / z): 362 (100%, M + 1), 364 (100%), 384 (60%, M + 23), 386 (60%).
Стадия D. 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-1,2,4-триазин-5(2H)-он (5)Stage D. 4- (2-bromo-5-fluorobenzyl) -6-methyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5 (2H) -one (5)
В раствор MeONa (0,4 М) в метаноле (30 мл), свежеполученного из натрия (273 мг, 11,88 ммоль) и сухого метанола (30 мл), добавляли метил 2-(2-(2-бром-5-фторбензилкарбамотиоил)гидразоно)пропаноат (4, 1,434 г, 3,96 ммоль). Смесь нагревали в режиме дефлегмации в течение 22 часов. Основная масса растворителя испарялась. Остаток разбавляли водой (100 мл), подкисляли двухнормальным раствором HCl до pH от 1 до 2, а затем экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл). Экстракты промывали концентрированным солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя силикагель, элюировали раствором, содержащим от 20 до 30% этилацетата в петролейном эфире, и получали 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-1,2,4-триазин-5(2H)-он (5).To a solution of MeONa (0.4 M) in methanol (30 ml) freshly prepared from sodium (273 mg, 11.88 mmol) and dry methanol (30 ml) was added methyl 2- (2- (2-bromo-5- fluorobenzylcarbamothioyl) hydrazono) propanoate (4, 1.434 g, 3.96 mmol). The mixture was heated under reflux for 22 hours. The bulk of the solvent evaporated. The residue was diluted with water (100 ml), acidified with a HCl solution to pH 1 to 2, and then extracted with EtOAc (2 × 50 ml). The extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography using silica gel, eluted with a solution containing 20 to 30% ethyl acetate in petroleum ether, and 4- (2-bromo-5-fluorobenzyl) -6-methyl-3-thioxo-3,4-dihydro was obtained -1,2,4-triazin-5 (2H) -one (5).
Масс-спектр (m/z): 330 (65%, M+1), 332 (60%, M+23).Mass spectrum (m / z): 330 (65%, M + 1), 332 (60%, M + 23).
Стадия E. 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5(4H)-он (6)Step E. 4- (2-bromo-5-fluorobenzyl) -6-methyl-3- (methylthio) -1,2,4-triazin-5 (4H) -one (6)
В суспензию 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-1,2,4-триазин-5(2H)-она (5, 914 мг, 2,77 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли NaOH (111 мг, 2,77 ммоль), а затем MeI (787 мг, 5,54 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, получая прозрачный желтый раствор. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), и экстрагировали EtOAc (2 × 30 мл). Экстракты промывали концентрированным солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт. Его очищали методом колоночной хроматографии, используя силикагель, элюировали раствором, содержащим от 20 до 25% этилацетата в петролейном эфире, и получали 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5(4H)-он (6).To a suspension of 4- (2-bromo-5-fluorobenzyl) -6-methyl-3-thioxo-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-5 (2H) -one (5, 914 mg, 2, 77 mmol) in ethanol (15 ml) was added NaOH (111 mg, 2.77 mmol), followed by MeI (787 mg, 5.54 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes to give a clear yellow solution. The reaction mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The extracts were washed with concentrated brine, dried over MgSO 4, and concentrated to give a crude product. It was purified by column chromatography using silica gel, eluted with a solution containing 20 to 25% ethyl acetate in petroleum ether to give 4- (2-bromo-5-fluorobenzyl) -6-methyl-3- (methylthio) -1.2 , 4-triazin-5 (4H) -one (6).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO, δ м. д.): 7,73 (м, 1H), 7,16 (ш, 1H), 7,05 (д, 1H), 5,09 (с, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,32 (с, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 7.73 (m, 1H), 7.16 (w, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.09 (s, 2H ), 2.56 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Масс-спектр (m/z): 344 (100%, M+1), 346 (100%).Mass spectrum (m / z): 344 (100%, M + 1), 346 (100%).
Стадия F: (R)-трет-бутил-1-(4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамат (8)Stage F: (R) -tert-butyl-1- (4- (2-bromo-5-fluorobenzyl) -6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- il) piperidin-3-ylcarbamate (8)
Смесь 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5(4H)-она (6, 180 мг, 0,523 ммоль) и (R)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамата (7, 208 мг, 1,04 ммоль) перетирали в течение 5 минут, а затем нагревали в трубке в атмосфере азота при температуре 135°C в течение 13 часов. Смесь разделяли методом колоночной хроматографии, используя силикагель, элюировали раствором, содержащим от 10 до 50% этилацетата в петролейном эфире, и получали (R)-трет-бутил-1-(4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамат (8).A mixture of 4- (2-bromo-5-fluorobenzyl) -6-methyl-3- (methylthio) -1,2,4-triazin-5 (4H) -one (6, 180 mg, 0.523 mmol) and (R) tert-butylpiperidin-3-ylcarbamate (7, 208 mg, 1.04 mmol) was ground for 5 minutes and then heated in a tube under nitrogen at 135 ° C for 13 hours. The mixture was separated by column chromatography using silica gel, eluted with a solution containing from 10 to 50% ethyl acetate in petroleum ether, and (R) -tert-butyl-1- (4- (2-bromo-5-fluorobenzyl) -6- was obtained methyl 5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl) piperidin-3-ylcarbamate (8).
Масс-спектр (m/z): 496 (100%, M+1), 498 (100%).Mass spectrum (m / z): 496 (100%, M + 1), 498 (100%).
Стадия G. (R)-трет-бутил-1-(4-(2-циано-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамат (9)Stage G. (R) -tert-butyl-1- (4- (2-cyano-5-fluorobenzyl) -6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- il) piperidin-3-ylcarbamate (9)
В смесь Na2CO3 (53 мг, 0,50 ммоль) и Pd(OAc) 2 (3 мг, 0,013 ммоль) в NMP (0,5 мл) добавляли i-PrOH (3 капли) и воду (2 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляли раствор (R)-трет-бутил-1-(4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамата (8, 246 мг, 0,496 ммоль) в NMP (1,0 мл). Смесь нагревали до 140°C, а затем добавляли K4[Fe(CN)6]⋅3H2O (209 мг, 0,496 ммоль). Смесь нагревали при 140°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 20 мл). Объединенные экстракты промывали концентрированным солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт. Его очищали методом колоночной хроматографии, используя силикагель, и элюировали раствором, содержащим от 20 до 55% этилацетата в петролейном эфире, и получали (R)-трет-бутил-1-(4-(2-циано-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамат (9).I-PrOH (3 drops) and water (2 drops) were added to a mixture of Na 2 CO 3 (53 mg, 0.50 mmol) and Pd (OAc) 2 (3 mg, 0.013 mmol) in NMP (0.5 ml) . The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. A solution of (R) -tert-butyl-1- (4- (2-bromo-5-fluorobenzyl) -6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl was added ) piperidin-3-ylcarbamate (8, 246 mg, 0.496 mmol) in NMP (1.0 ml). The mixture was heated to 140 ° C, and then K 4 [Fe (CN) 6 ] ⋅ 3H 2 O (209 mg, 0.496 mmol) was added. The mixture was heated at 140 ° C for 12 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water (10 ml) and extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined extracts were washed with concentrated brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give a crude product. It was purified by column chromatography using silica gel and eluted with a solution containing 20 to 55% ethyl acetate in petroleum ether to give (R) -tert-butyl-1- (4- (2-cyano-5-fluorobenzyl) -6 methyl 5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl) piperidin-3-ylcarbamate (9).
Масс-спектр (m/z): 418 (20%), 443 (100%, M+1), 465 (95%, M+23).Mass spectrum (m / z): 418 (20%), 443 (100%, M + 1), 465 (95%, M + 23).
Стадия H. (R)-2-((3-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-4(5H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил (10, соединение A)Step H. (R) -2 - ((3- (3-aminopiperidin-1-yl) -6-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-4 (5H) -yl) methyl) -4 fluorobenzonitrile (10, compound A)
В раствор (R)-трет-бутил-1-(4-(2-циано-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамата (9, 37 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли TFA (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь аккуратно нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2 (2 × 10 мл). Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали методом колоночной хроматографии, используя силикагель, и элюировали смесью, содержащей дихлорметан, метанол и аммиак в соотношении 92:6:2, и получали (R)-2-((3-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-4(5H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил (10).To a solution of (R) -tert-butyl-1- (4- (2-cyano-5-fluorobenzyl) -6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl ) piperidin-3-ylcarbamate (9.37 mg) in dichloromethane (1 ml) was added TFA (0.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for one hour. The mixture was carefully neutralized with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 10 ml). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give a crude product, which was purified by column chromatography using silica gel and eluted with a mixture of dichloromethane, methanol and ammonia in a ratio of 92: 6: 2 to obtain (R) -2- ((3- (3-aminopiperidin-1-yl) -6-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-4 (5H) -yl) methyl) -4-fluorobenzonitrile (10).
ЯМР 1H (400 МГц, DMSO, δ м. д.): 7,96 (м, 1H), 7,36 (ш, 1H), 7,29 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,15 (м, 3H), 2,72 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,78 (д, 1H), 1,64 (д, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,12 (м, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 7.96 (m, 1H), 7.36 (w, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.23 (s, 2H ), 3.15 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.78 (d, 1H), 1.64 (d, 1H), 1.47 (m, 1H); 1.12 (m, 1H).
Масс-спектр (m/z): 343 (100%, M+1).Mass spectrum (m / z): 343 (100%, M + 1).
Пример 2. Получение кристаллической формы α монобензоата соединения AExample 2. Obtaining a crystalline form of α monobenzoate compound A
Получение раствора 95% метанола: 4,8 мл воды добавляли в 91,2 мл метанола в лабораторном стакане объемом 200 мл, смесь перемешивали и оставляли на время.Obtaining a solution of 95% methanol: 4.8 ml of water was added to 91.2 ml of methanol in a 200 ml beaker, the mixture was stirred and left for a while.
Растворяли 2,14 г бензойной кислоты в 10 мл 95% метанола при комнатной температуре при перемешивании, получая раствор бензойной кислоты в метаноле; 60 г соединения A растворяли в 32 мл 95% метанола при перемешивании в реакционной колбе объемом 50 мл, поддерживая внутреннюю температуру на уровне 20°C, раствор бензойной кислоты в метаноле по каплям добавляли в раствор соединения A в течение одного часа; после добавления смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре 20°C и кристаллизовали, а затем смесь кристаллизовали в течение 6 часов при температуре 4°C, и получали кристаллическую форму α монобензоата соединения A.2.14 g of benzoic acid were dissolved in 10 ml of 95% methanol at room temperature with stirring to give a solution of benzoic acid in methanol; 60 g of compound A was dissolved in 32 ml of 95% methanol with stirring in a 50 ml reaction flask, maintaining the internal temperature at 20 ° C, a solution of benzoic acid in methanol was added dropwise to a solution of compound A over one hour; after addition, the mixture was stirred for 16 hours at a temperature of 20 ° C and crystallized, and then the mixture was crystallized for 6 hours at a temperature of 4 ° C, and a crystalline form of α monobenzoate of compound A was obtained.
Пример 3. Получение кристаллической формы α монобензоата соединения AExample 3. Obtaining a crystalline form α of monobenzoate compound A
Получение раствора 95% метанола: 1,2 мл воды добавляли в 22,8 мл метанола в лабораторном стакане объемом 50 мл, смесь перемешивали и оставляли на время.Obtaining a solution of 95% methanol: 1.2 ml of water was added to 22.8 ml of methanol in a 50 ml beaker, the mixture was stirred and left for a while.
Бензойную кислоту (2,14 г) растворяли в 10 мл метанол (95%) при комнатной температуре при перемешивании, получая раствор бензойной кислоты в метаноле; соединение A (60 г) растворяли в 32 мл метанола (95%) при перемешивании в реакционной колбе объемом 50 мл; поддерживая внутреннюю температуру на уровне от 15 до 25°C, раствор бензойной кислоты в метаноле по каплям добавляли в раствор соединения A в течение от 0,5 до 1 часа; после добавления смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°C в течение 16 часов, а затем кристаллизовали при температуре от 0 до 10°C в течение 6 часов, и получали кристаллическую форму α монобензоата соединения A.Benzoic acid (2.14 g) was dissolved in 10 ml of methanol (95%) at room temperature with stirring, obtaining a solution of benzoic acid in methanol; compound A (60 g) was dissolved in 32 ml of methanol (95%) with stirring in a 50 ml reaction flask; maintaining the internal temperature at 15 to 25 ° C, a solution of benzoic acid in methanol was added dropwise to a solution of compound A over a period of 0.5 to 1 hour; after the addition, the mixture was stirred at a temperature of 15 to 25 ° C for 16 hours, and then crystallized at a temperature of 0 to 10 ° C for 6 hours, and a crystalline form of α monobenzoate of compound A was obtained.
Кристаллическую форму полученного соединения подтверждали как монобензоат соединения A следующими методами.The crystalline form of the obtained compound was confirmed as a monobenzoate of compound A by the following methods.
Определение бензойной кислоты: ее определяли методом исследования бензоатов согласно главе "Общие идентификационные исследования" во втором разделе приложения III Китайской фармакопеи издания 2010 г. Приблизительно 0,1 г образца, помещенного в мерную колбу объемом 10 мл, растворяли в воде, раствор разбавляли до метки и встряхивали. Точно отмеряли 5 мл раствора в лабораторный стакан объемом 10 мл, раствор доводили до нейтрального уровня pH, используя в качестве индикатора фенолфталеин, добавляли раствор хлорида железа(III), и образовывался красновато-желтый осадок, причем данное явление не наблюдалось в случае холостого контрольного образца.Determination of benzoic acid: it was determined by the benzoate study method according to the chapter "General Identification Studies" in the second section of Appendix III of the 2010 Chinese Pharmacopoeia. Approximately 0.1 g of the sample placed in a 10 ml volumetric flask was dissolved in water, the solution was diluted to the mark and shook. 5 ml of the solution was precisely measured in a 10 ml laboratory beaker, the solution was brought to a neutral pH level using phenolphthalein as an indicator, a solution of iron (III) chloride was added, and a reddish-yellow precipitate formed, and this phenomenon was not observed in the case of a blank control sample .
Время пика на высокоэффективной жидкостной хроматографии и идентификация содержимого: полученное в примере 1 соединение A (7,5 мг) помещали в мерную колбу объемом 50 мл. Соединение A растворяли и разбавляли, доводя до метки с использованием водного раствора 70 об.% ацетонитрила. Полученный в результате раствор использовали в качестве стандартного раствора соединения A; бензойную кислоту (12,5 мг) помещали в мерную колбу объемом 25 мл. Ее растворяли и разбавляли, доводя до метки с использованием водного раствора 70 об.% ацетонитрила; 1 мл полученного в результате раствора отмеряли в мерную колбу объемом 25 мл, разбавляли, доводя до метки с использованием водного раствора 70 об.% ацетонитрила, и использовали в качестве стандартного раствора бензойной кислоты; 10 мг образца, который был помещен в мерную колбу объемом 50 мл, растворяли в водном растворе 70 об.% ацетонитрила, разбавляли, доводя до метки с использованием водного раствора 70 об.% ацетонитрила, и использовали в качестве раствора образца.Peak time on high performance liquid chromatography and content identification: Compound A (7.5 mg) obtained in Example 1 was placed in a 50 ml volumetric flask. Compound A was dissolved and diluted to the mark using an aqueous solution of 70 vol.% Acetonitrile. The resulting solution was used as a standard solution of compound A; benzoic acid (12.5 mg) was placed in a 25 ml volumetric flask. It was dissolved and diluted, reaching the mark using an aqueous solution of 70 vol.% Acetonitrile; 1 ml of the resulting solution was measured into a 25 ml volumetric flask, diluted to the mark with an aqueous solution of 70 vol.% Acetonitrile, and used as a standard solution of benzoic acid; 10 mg of the sample, which was placed in a 50 ml volumetric flask, was dissolved in an aqueous solution of 70 vol.% Acetonitrile, diluted to the mark with an aqueous solution of 70 vol.% Acetonitrile, and used as the sample solution.
Для анализа использовали хроматографический метод, который осуществляли следующим образом.For analysis used the chromatographic method, which was carried out as follows.
Прибор: высокоэффективный жидкостной хроматограф Agilent 1200; колонка: Agilent Eclipse Plus C 18,5 мкм, 4,6 × 250 мм; длина волны детектора: 229 нм; подвижная фаза: 0,1% фосфорная кислота-ацетонитрил: вода=3:7; скорость потока: 1,0 мл/мин; впрыскиваемый объем: 20 мкл. Было обнаружено, что пиковое время удерживания образца соответствует эталонному образцу соединения A, и молярное соотношение соединения A и бензойной кислоты составляет 1:1, о чем свидетельствуют результаты вычисления содержания соединения A и бензойной кислоты на основании площади пиков.Device: Agilent 1200 High Performance Liquid Chromatograph; column: Agilent Eclipse Plus C 18.5 μm, 4.6 × 250 mm; detector wavelength: 229 nm; mobile phase: 0.1% phosphoric acid-acetonitrile: water = 3: 7; flow rate: 1.0 ml / min; injected volume: 20 μl. It was found that the peak retention time of the sample corresponds to the reference sample of compound A, and the molar ratio of compound A to benzoic acid is 1: 1, as evidenced by the calculation of the content of compound A and benzoic acid based on the peak area.
Рентгеновская дифрактограмма и инфракрасный спектр кристаллической формы α монобензоата соединения A представлены на фиг. 1 и 2, соответственно.The X-ray diffraction pattern and infrared spectrum of the crystalline form α of the monobenzoate of compound A are shown in FIG. 1 and 2, respectively.
Рентгеновские дифракционные измерений осуществляли в следующих условиях:X-ray diffraction measurements were carried out under the following conditions:
порошковый рентгеновский дифрактометр PXRD-600, излучение Cu Kα1, напряжение рентгеновской трубки: 40,0 кВ, ток: 30,0 мА, диапазон углов 2θ: от 5° до 40°, ширина шага: 0,02°.PXRD-600 powder X-ray diffractometer, Cu Kα1 radiation, X-ray tube voltage: 40.0 kV, current: 30.0 mA, angle range 2θ: 5 ° to 40 °, step width: 0.02 °.
Исследования методом инфракрасной спектроскопии осуществляли в следующих условиях:Research by infrared spectroscopy was carried out under the following conditions:
прибор: инфракрасный спектрофотометр Avatar 330 (производитель US Nicolet), метод исследования: измерение в таблетках, содержащих KBr.device: Avatar 330 infrared spectrophotometer (manufactured by US Nicolet), research method: measurement in tablets containing KBr.
Пример 4. Исследование устойчивостиExample 4. The study of sustainability
Ускоренное исследование устойчивости образцов осуществляли, как определяет "Руководство по исследованию устойчивости неупакованных лекарственных средств для фармацевтических препаратов" во втором разделе приложения XIXC Китайской фармакопеи издания 2010 г., в чрезвычайных условиях, и долгосрочная устойчивость образца в определенных условиях хранения может оцениваться посредством модельного исследования краткосрочной устойчивости в чрезвычайных условиях, которые могут присутствовать в процессе транспортировки и хранения лекарственных средств. Конкретные экспериментальные процедуры и результаты описываются следующим образом:An accelerated study of the stability of the samples was carried out as defined by the “Guidelines for the study of the stability of unpackaged drugs for pharmaceuticals” in the second section of the 2010 Chinese Pharmacopoeia Appendix XIXC, under extreme conditions, and the long-term stability of the sample under certain storage conditions can be assessed through a short-term model study resilience in emergency conditions that may be present during the transportation and storage of drug s funds. Specific experimental procedures and results are described as follows:
Кристаллическая форма α монобензоата соединения A, изготовленная согласно способу примера 3 настоящего изобретения, помещалась в двойной полиэтиленовый пластмассовый пакет для медицинского применения, который герметизировали пластмассовой композитной пленкой и выдерживали в камере для ускоренного исследования в условиях температуры 40°±2°C и относительной влажности 75±5% в течение шести месяцев. Чистота и кристаллическая форма были исследованы в день 0 и через 6 месяцев, соответственно:The crystalline form α of the monobenzoate of compound A, made according to the method of Example 3 of the present invention, was placed in a double plastic plastic bag for medical use, which was sealed with a plastic composite film and kept in an accelerated chamber under conditions of
Процесс исследования чистоты осуществлялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, описанным во второй разделе приложения VD Китайской фармакопеи издания 2010 г.The purity research process was carried out by high performance liquid chromatography as described in the second section of the 2010 Chinese Pharmacopoeia Appendix VD.
Прибор: высокоэффективный жидкостной хроматограф Agilent 1200; колонка: Agilent Eclipse Plus C 18,5 мкм, 4,6 × 250 мм; длина волны детектора: 229 нм; подвижная фаза: 0,1% фосфорная кислота-ацетонитрил: вода=3:7.Device: Agilent 1200 High Performance Liquid Chromatograph; column: Agilent Eclipse Plus C 18.5 μm, 4.6 × 250 mm; detector wavelength: 229 nm; mobile phase: 0.1% phosphoric acid-acetonitrile: water = 3: 7.
Определение кристаллической формы осуществляли методом исследования, описанным в примере 3.The determination of the crystalline form was carried out by the research method described in example 3.
После окончания 6 месяцев ускоренного исследования устойчивости чистота кристаллической формы α монобензоата соединения A, в основном, не изменилась и сохранялась на уровне высокой чистоты, и изменение кристаллической структуры не наблюдалось, свидетельствуя, что данная кристаллическая форма проявляет превосходную устойчивость.After 6 months of the accelerated stability study, the purity of the crystalline form α of the monobenzoate of compound A was basically unchanged and maintained at a high purity level, and no change in the crystal structure was observed, indicating that this crystalline form exhibits excellent stability.
Пример 5. Исследование растворимостиExample 5. The study of solubility
Растворимость исследовали согласно руководству по исследованию растворимости в общем уведомлении, как описано во втором разделе Китайской фармакопеи издания 2010 г. Кристаллическую форму α монобензоата соединения A, изготовленную методом, описанным в примере 3, измельчали в тонкий порошок, взвешивали и помещали при температуре 25°±2°C в определенный объем растворителя. Смесь интенсивно встряхивали в течение 30 секунд каждые 5 минут. Растворение наблюдали в течение 30 минут. Если отсутствовало визуальное доказательство присутствия частиц или капель растворяемого вещества, то растворение считалось полным.The solubility was investigated according to the solubility study guide in the general notice, as described in the second section of the 2010 Chinese Pharmacopoeia. The crystalline form α of the compound A monobenzoate made by the method described in Example 3 was ground into a fine powder, weighed and placed at a temperature of 25 ° ± 2 ° C in a certain volume of solvent. The mixture was vigorously shaken for 30 seconds every 5 minutes. Dissolution was observed for 30 minutes. If there was no visual evidence of the presence of particles or drops of a solute, then the dissolution was considered complete.
Была использована следующая терминология для приблизительного описания растворимости лекарственных средств:The following terminology was used to approximate the solubility of drugs:
очень высокая растворимость: менее чем 1 мл растворителя требуется для растворения 1 г растворяемого вещества;very high solubility: less than 1 ml of solvent is required to dissolve 1 g of the solute;
высокая растворимость: требуется от 1 до 10 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества;high solubility: 1 to 10 ml of solvent is required to dissolve 1 g of the solute;
растворимость: требуется от 10 до 30 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества;solubility: 10 to 30 ml of solvent is required to dissolve 1 g of the solute;
умеренная растворимость: требуется от 30 до 100 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества;moderate solubility: 30 to 100 ml of solvent is required to dissolve 1 g of the solute;
низкая растворимость: требуется от 100 до 1000 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества;low solubility: 100 to 1000 ml of solvent is required to dissolve 1 g of the solute;
очень низкая растворимость: требуется от 1000 до 10000 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества;very low solubility: 1000 to 10,000 ml of solvent is required to dissolve 1 g of the solute;
практическая нерастворимость: требуется более чем 10000 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества.practical insolubility: more than 10,000 ml of solvent is required to dissolve 1 g of solute.
Экспериментальные методы и результаты описываются следующим образом:Experimental methods and results are described as follows:
Приведенные выше результаты показывают, что кристаллическая форма α проявляет очень высокую растворимость в традиционных растворителях и в кислой среде. Ее очень легко использовать в фармацевтических препаратах.The above results show that the crystalline form of α exhibits very high solubility in traditional solvents and in an acidic environment. It is very easy to use in pharmaceuticals.
Пример 6. Сравнительные исследования устойчивостиExample 6. Comparative stability studies
Как определяет "Руководство по исследованию устойчивости неупакованных лекарственных средств для фармацевтических препаратов" во втором разделе приложения XIXC Китайской фармакопеи издания 2010 г., исследование устойчивости кристаллической формы α монобензоата соединения A, соединения A, гидрохлорида, сульфата и метансульфоната соединения A осуществляли в таких же условиях, как исследования при высокой температуре и ускоренные исследования. Образцы выдерживали в течение нескольких суток. Результаты представлены следующим образом:According to the 2010 Chinese Pharmacopoeia Supplement, second section of Appendix XIXC of the Chinese Pharmacopoeia, edition of 2010, defines the crystalline form stability of compound A monobenzoate, compound A, hydrochloride, sulfate and methanesulfonate of compound A as defined in the same conditions. like high temperature studies and accelerated studies. Samples were kept for several days. The results are presented as follows:
(A) Исследование устойчивости при высокой температуре(A) High temperature stability study
Как определяет "Руководство по исследованию устойчивости активных фармацевтических ингредиентов для фармацевтических препаратов" во втором разделе приложения XIXC Китайской фармакопеи издания 2010 г., точную навеску (25 мг) кристаллической формы α монобензоата соединения A помещали в кювету и выдерживали в высокотемпературной камере при 40°C. Образцы исследовали в дни 0, 5 и 10. Результаты представлены в таблице 1.As defined in the 2010 Guidance on the Sustainability of Active Pharmaceutical Ingredients for Pharmaceuticals in the second section of Appendix XIXC of the Chinese Pharmacopoeia of 2010, a fine sample (25 mg) of the crystalline form α of compound A monobenzoate was placed in a cuvette and kept in a high-temperature chamber at 40 ° C . Samples were examined on
Таблица 1. Результаты исследования устойчивости при высокой температуре (40±2°C)Table 1. The results of the study of stability at high temperature (40 ± 2 ° C)
Представленные выше результаты показывают, что кристаллическая форма α монобензоата соединения A является устойчивой при высокой температуре.The above results show that the crystalline form α of the monobenzoate of compound A is stable at high temperature.
Сравнительное исследование устойчивости при высокой температуре осуществляли в таких же условиях; по сравнению, с соединением A, гидрохлоридом, сульфатом и метансульфонатом соединения A, кристаллическая форма α монобензоата соединения A является более устойчивой.A comparative study of stability at high temperature was carried out under the same conditions; in comparison with compound A, the hydrochloride, sulfate and methanesulfonate of compound A, the crystalline form α of the monobenzoate of compound A is more stable.
(B) Ускоренное исследование устойчивости(B) Accelerated Resistance Study
Как определяет "Руководство по исследованию устойчивости активных фармацевтических ингредиентов для фармацевтических препаратов" во втором разделе приложения XIXC Китайской фармакопеи издания 2010 г., точную навеску (20 мг) кристаллической формы α монобензоата соединения A помещали в двойной полиэтиленовый пластмассовый пакет для медицинского применения, который герметизировали пластмассовой композитной пленкой, и выдерживали в камере для ускоренных исследований в условиях температуры 40° и относительной влажности 75±5% в течение шести месяцев. Образцы исследовали перед началом выдерживания и через 6 месяцев, и соответствующие результаты представлены в таблице 2.As defined in the 2010 Chinese Pharmacopoeia Appendix XIXC Sustainability Guideline for Active Pharmaceutical Ingredients for Pharmaceuticals, the 2010 Chinese Pharmacopoeia Appendix, precise weighing (20 mg) of crystalline form α of compound A monobenzoate was placed in a double plastic plastic bag for medical use, which was sealed plastic composite film, and kept in the chamber for accelerated research at a temperature of 40 ° and a relative humidity of 75 ± 5% for six months yatsev. Samples were examined before incubation and after 6 months, and the corresponding results are presented in table 2.
Таблица 2. Результаты ускоренного исследования устойчивости в условиях температуры 40±2°C и относительной влажности 75±5%Table 2. The results of an accelerated stability study under conditions of
Приведенные выше результаты продемонстрировали, что после выдерживания в условиях ускоренного исследования при температуре 40°C и относительной влажности 75±5% в течение 6 месяцев содержание кристаллической формы α монобензоата соединения A было почти таким же, как в начале исследования, и это свидетельствует, что образец проявляет устойчивость в условиях ускоренного исследования при температуре 40°C.The above results demonstrated that after holding under accelerated conditions at a temperature of 40 ° C and a relative humidity of 75 ± 5% for 6 months, the content of the crystalline form α of monobenzoate of compound A was almost the same as at the beginning of the study, and this indicates that the sample exhibits stability under accelerated conditions at a temperature of 40 ° C.
Ускоренные исследования устойчивости осуществляли в одинаковых условиях, используя монобензоат соединения A, соединение A, гидрохлорид, сульфат и метансульфонат соединения A, и результаты показали, что кристаллическая форма α монобензоата соединения A является более устойчивой.Accelerated stability studies were carried out under the same conditions using compound A monobenzoate, compound A, hydrochloride, sulfate and methanesulfonate of compound A, and the results showed that the crystalline form of α monobenzoate of compound A is more stable.
Пример 7. Изготовление фармацевтических композицийExample 7. The manufacture of pharmaceutical compositions
Монобензоат соединения A (кристаллическая форма α): 6,78 гMonobenzoate of compound A (crystalline form α): 6.78 g
Декстрин: 84,00 гDextrin: 84.00 g
После того, как вышеупомянутые материалы смешивали, используя традиционные способы, смесь разделяли на 1000 равных частей и помещали в обычные желатиновые капсулы, получая 1000 капсул.After the above materials were mixed using conventional methods, the mixture was divided into 1000 equal parts and placed in ordinary gelatin capsules to obtain 1000 capsules.
Приведенные выше варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой предпочтительные варианты осуществления, но варианты осуществления настоящего изобретения не ограничиваются приведенными выше вариантами осуществления, причем любые другие изменения, модификации, замены, сочетания и упрощения настоящего изобретения, которые не отклоняются от его идеи и принципов, должны рассматриваться как эквивалентные замещающие способы, которые включаются в объем настоящего изобретения.The above embodiments of the present invention are preferred embodiments, but the embodiments of the present invention are not limited to the above embodiments, and any other changes, modifications, substitutions, combinations and simplifications of the present invention that do not deviate from its ideas and principles should be considered as equivalent replacement methods, which are included in the scope of the present invention.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410037009.X | 2014-01-24 | ||
| CN201410037009 | 2014-01-24 | ||
| PCT/CN2015/071525 WO2015110077A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-01-26 | Crystal form α of compound a monobenzoate and preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016134404A RU2016134404A (en) | 2018-03-01 |
| RU2016134404A3 RU2016134404A3 (en) | 2018-08-15 |
| RU2677660C2 true RU2677660C2 (en) | 2019-01-18 |
Family
ID=53680849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016134404A RU2677660C2 (en) | 2014-01-24 | 2015-01-26 | CRYSTAL FORM α OF COMPOUND OF MONOBENZOATE, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104803971B (en) |
| BR (1) | BR112016017087B1 (en) |
| MX (1) | MX366651B (en) |
| RU (1) | RU2677660C2 (en) |
| WO (1) | WO2015110077A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106349215B (en) * | 2015-07-15 | 2022-02-08 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | Amorphous form of compound A benzoate, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing amorphous form |
| WO2017008684A1 (en) * | 2015-07-15 | 2017-01-19 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | Α-crystal form of compound a, preparation method thereof, and pharmaceutical composition comprising same |
| WO2018219295A1 (en) * | 2017-05-31 | 2018-12-06 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | Deuterated 1,2,4-triazine derivatives of dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
| CN109692164A (en) * | 2017-10-20 | 2019-04-30 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | Compound A or the pharmaceutical composition of its salt and preparation method thereof |
| CN115246817B (en) * | 2021-04-28 | 2024-06-18 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | Crystal form beta of compound A benzoate, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing crystal form beta |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006068978A2 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2007035629A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
| EA200970519A1 (en) * | 2006-11-29 | 2009-12-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | 2- [6- (3-AMINOPIPERIDIN-1-IL) -3-METHYL-2,4-DIOXO-3,4-DIHYDRO-2H-Pyrimidine-1-Ilmethyl] -4-fluorophenazonitrile and 3-dimethyl-2H-pyrimidine-1-ilmethyl] -4-fluoro-benzononitrile and 3-methyl-2-methyl |
| WO2010006962A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of triazines and uracils, their preparation and their application in human therapeutics |
| WO2011079778A1 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-07 | China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| WO2011141903A1 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Mapi Pharma Holdings (Cyprus) Limited | Polymorphs of alogliptin benzoate |
| CN103172615A (en) * | 2013-03-29 | 2013-06-26 | 山东罗欣药业股份有限公司 | Benzoic acid alogliptin crystal form compound |
-
2015
- 2015-01-23 CN CN201510033908.7A patent/CN104803971B/en active Active
- 2015-01-26 RU RU2016134404A patent/RU2677660C2/en active
- 2015-01-26 BR BR112016017087-3A patent/BR112016017087B1/en active IP Right Grant
- 2015-01-26 MX MX2016009667A patent/MX366651B/en active IP Right Grant
- 2015-01-26 WO PCT/CN2015/071525 patent/WO2015110077A1/en not_active Ceased
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006068978A2 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2007035629A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
| EA200970519A1 (en) * | 2006-11-29 | 2009-12-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | 2- [6- (3-AMINOPIPERIDIN-1-IL) -3-METHYL-2,4-DIOXO-3,4-DIHYDRO-2H-Pyrimidine-1-Ilmethyl] -4-fluorophenazonitrile and 3-dimethyl-2H-pyrimidine-1-ilmethyl] -4-fluoro-benzononitrile and 3-methyl-2-methyl |
| WO2010006962A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of triazines and uracils, their preparation and their application in human therapeutics |
| WO2011079778A1 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-07 | China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104803971B (en) | 2021-11-30 |
| BR112016017087A2 (en) | 2017-08-08 |
| CN104803971A (en) | 2015-07-29 |
| RU2016134404A3 (en) | 2018-08-15 |
| MX366651B (en) | 2019-07-17 |
| WO2015110077A1 (en) | 2015-07-30 |
| BR112016017087B1 (en) | 2022-12-27 |
| MX2016009667A (en) | 2017-02-28 |
| BR112016017087A8 (en) | 2018-04-17 |
| RU2016134404A (en) | 2018-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102084109B1 (en) | A medicament for the treatment of influenza characterized by a combination of a cap-dependent endonuclease inhibitor and an anti-influenza drug | |
| KR101424013B1 (en) | 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid crystalline form and the producing method thereof | |
| RU2677660C2 (en) | CRYSTAL FORM α OF COMPOUND OF MONOBENZOATE, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME | |
| KR101718596B1 (en) | Thienyl[3,2-d]pyrimidin-4-one compounds, preparation method, pharmaceutical compositions and use thereof | |
| AU2006278829B2 (en) | GSK-3 inhibitors | |
| RU2434851C1 (en) | Cyclic n,n'-diarylthioureas or n,n'-diarylureas - antagonists of androgen receptors, anti-cancer medication, method of obtaining and application | |
| CN102159217B (en) | Salt of bicyclic substituted pyrazolone azo derivatives, preparation method and application thereof | |
| JP6343034B2 (en) | Naphthyridinedione derivatives | |
| Huang et al. | Identification of novel uracil derivatives incorporating benzoic acid moieties as highly potent Dipeptidyl Peptidase-IV inhibitors | |
| CN106957315B (en) | N- replaces benzenesulfonyl-azaindole oxybenzamide class compound and its prepares the purposes of drug | |
| JP2013515766A (en) | Imatinib dichloroacetate and anticancer composition containing the same | |
| JP6526064B2 (en) | Pyridopyrimidinedione derivatives | |
| US20180312525A1 (en) | NAMPT Inhibitors for Cancer Therapy | |
| CN106349215B (en) | Amorphous form of compound A benzoate, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing amorphous form | |
| US20220144765A1 (en) | Urea derivative | |
| CN106349216B (en) | Crystal form alpha of compound A, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing crystal form | |
| WO2015110078A1 (en) | Benzoate of 3-(3-amino piperidine-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivative, preparation method for the benzoate, and pharmaceutical composition thereof | |
| EP4089085B1 (en) | Manufacturing and purification method of polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound | |
| KR102170422B1 (en) | A Novel Tofacitinib Salt, Preparation Methods thereof and Pharmaceutical Compositions Comprising thereof | |
| CN113493435B (en) | Amorphous compound A benzoate, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing amorphous compound A benzoate | |
| CN114853762A (en) | Solid form of imidazotriazine compound and preparation method and application thereof | |
| US10407406B2 (en) | 2-halo-5-alkynyl-pyridyl nicotinic ligands | |
| AU2023268460A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus | |
| CN115246817A (en) | Crystal form beta of compound A benzoate, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing crystal form | |
| CN120136783A (en) | Pyridine nitrogen oxide derivatives and pharmaceutical compositions, preparation methods and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE4A | Change of address of a patent owner |
Effective date: 20220114 |