RU2677278C2 - Способ лечения болезни паркинсона - Google Patents
Способ лечения болезни паркинсона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677278C2 RU2677278C2 RU2015143112A RU2015143112A RU2677278C2 RU 2677278 C2 RU2677278 C2 RU 2677278C2 RU 2015143112 A RU2015143112 A RU 2015143112A RU 2015143112 A RU2015143112 A RU 2015143112A RU 2677278 C2 RU2677278 C2 RU 2677278C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- levodopa
- carbidopa
- arginine
- administered
- composition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 12
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 227
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 227
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims abstract description 225
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 194
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims abstract description 157
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 155
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims abstract description 61
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 69
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 57
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 28
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 15
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 15
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 15
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 15
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 15
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 14
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 14
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- PFDUUKDQEHURQC-ZETCQYMHSA-N 3-O-methyldopa Chemical compound COC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1O PFDUUKDQEHURQC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- PFDUUKDQEHURQC-UHFFFAOYSA-N L-3-methoxytyrosine Natural products COC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1O PFDUUKDQEHURQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 10
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 10
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- -1 levodopa Chemical class 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 7
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 5
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940099362 Catechol O methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 2
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 2
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 description 1
- LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N Ascorbyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000005903 Manganese Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N Nitecapone Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019276 ascorbyl stearate Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229950008980 nitecapone Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/121—Ketones acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Группа изобретений касается лечения болезни Паркинсона. Предложены: 1) способ лечения болезни Паркинсона у нуждающегося в этом индивида, включающий введение указанному индивиду парентеральной композиции, содержащей карбидопу и леводопу, при этом указанная парентеральная композиция приготовлена для подкожного введения и ее вводят по существу непрерывно, и пероральной композиции, содержащей энтакапон, при этом указанная пероральная композиция содержит примерно 400, 450, 500, 550 или 600 мг энтакапона и ее вводят два или три раза в день; и 2) соответствующее применение комбинации карбидопы, энтакапона и леводопы. Технический результат состоит в значительном (с 420 до 620 нг/мл) повышении уровня леводопы в крови пациентов без значительных его колебаний. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 6 ил., 18 табл., 9 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] В настоящем изобретении предложен способ лечения неврологических или двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, путем парентерального введения леводопы и карбидопы и сопутствующего перорального введения ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), такого как энтакапон или толкапон.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Болезнь Паркинсона представляет собой дегенеративное состояние, характеризующееся сниженной концентрацией нейромедиатора дофамина в головном мозге. Леводопа (L-дофа или L-3,4-дигидроксифенилаланин) является непосредственным метаболическим предшественником дофамина, который, в отличие от дофамина, способен проникать через гематоэнцефалический барьер, и наиболее часто используется для восстановления концентрации дофамина в головном мозге. В течение последних 40 лет леводопа остается наиболее эффективным средством для лечения болезни Паркинсона.
[0003] Тем не менее, леводопа имеет малый период полувыведения из плазмы, что даже при наилучшем уровне ухода за пациентом, возможном в настоящее время, приводит к пульсирующей дофаминергической стимуляции. Поэтому долгосрочное лечение осложняется двигательной неустойчивостью и дискинезией, которые могут быть причиной значительного нарушения здоровья для некоторых пациентов. Стратегия лечения, способная в идеале обеспечить доставку леводопы/дофамина в головной мозг более непрерывным и физиологическим образом, обеспечила бы преимущества стандартного применения леводопы при снижении двигательных осложнений и является остро востребованной пациентами, страдающими болезнью Паркинсона и другими неврологическими или двигательными расстройствами (Olanow, Mov. Dis., 2008, 23 (Suppl. 3), S613-S622). Были разработаны составы для перорального введения леводопы с замедленным высвобождением, но было показано, что подобные препараты в лучшем случае продемонстрировали не большую эффективность, чем стандартные таблетки. Также предпринимались попытки непрерывного введения леводопы путем интрадуоденального введения или инфузии с применением портативных насосов или пластырей. Подобные способы лечения, особенно интрадуоденальный, являются крайне инвазивными и неудобными.
[0004] Метаболическое преобразование леводопы в дофамин катализируется ферментом декарбоксилазой ароматических L-аминокислот, повсеместно присутствующим ферментом с особо высокими концентрациями в слизистой оболочке кишечника, печени, головном мозге и капиллярах головного мозга. Ввиду внемозгового метаболизма леводопы требуется вводить большие дозы леводопы, что приводит к высокой внемозговой концентрации дофамина, вызывающей нежелательные побочные эффекты у некоторых пациентов. По этой причине леводопу обычно вводят с сопутствующим пероральным введением ингибитора дофадекарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид, что на 60-80% снижает дозу леводопы, необходимую для достижения клинического ответа, и, таким образом, предотвращает некоторые из ее побочных эффектов путем ингибирования преобразования леводопы в дофамин вне головного мозга.
[0005] Дополнительные внемозговые метаболические пути леводопы включают преобразование посредством моноаминоксидазы (МАО) или катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), которая превращает леводопу в 3-метокси-4-гидроксил-L-фенилаланин (3-О-метилдопа, 3-ОМД), метаболит, конкурирующий с леводопой при прохождении через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, ингибирование МАО, например, моклобемидом, разагилином, селегинином или сафинамидом, или ингибирование КОМТ, например, энтакапоном или толкапоном, повышает эффективность леводопы. Энтакапон демонстрирует короткое двухфазное выведение, с периодом полувыведения в β-фазе примерно от 0,4 до примерно 0,7 часов и периодом полувыведения в γ-фазе примерно 2,4 часа, и по этой причине обычно его вводят от шести до восьми раз в день. Толкапон связывается с каталическим центром КОМТ как в периферической, так и в центральной нервной системах, с 
сродством, чем любой из трех катехоламинов, включая леводопу, и, соответственно, предотвращает 3-О-метилирование леводопы посредством КОМТ. Толкапон, таким образом, повышает биологическую доступность и снижает выведение леводопы, и, следовательно, дофамина, из центральной нервной системы.
[0006] Эффективность ингибиторов метаболических путей леводопы, при сопутствующем введении с леводопой, в отношении повышения уровня последней в крови хорошо освещена, и были предложены различные составы леводопы с такими ингибиторами. Например, доступные в настоящий момент лекарственные средства для перорального применения включают СИНЕМЕТ (SINEMET®) и таблетки СИНЕМЕТ CR (SINEMET® CR) с замедленным высвобождением, включающие леводопу и карбидопу, а также таблетки МАДОПАР (MADOPAR®), содержащие леводопу и бенсеразид. Дополнительные составы леводопы и карбидопы для подкожного, предпочтительно непрерывного, введения, предложены в публикациях международных заявок WO 2010/134074 и WO 2012/066538, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, как если бы оно было полностью приведено в настоящем описании.
[0007] Другим лекарственным средством для перорального применения являются таблетки СТАЛЕВО (STALEVO®), содержащие леводопу, карбидопу и энтакапон, и составы с этими ингредиентами, например, для подкожного введения, раскрыты в вышеприведенной WO 2012/066538, где также раскрыто пероральное введение СИНЕМЕТ (SINEMET®) и сопутствующее непрерывное подкожное введение либо энтакапона, либо энтакапона и карбидопы.
[0008] В источнике Nyholm et al. (European Journal of Neurology, 2012, 19, 820-826) показали, что пероральное введение 200 мг энтакапона и сопутствующая внутрикишечная инфузия леводопы и карбидопы в дозировке, равной 80% от оптимизированной для пациента дозы, позволяет поддерживать уровень леводопы в крови, по существу аналогичный достигаемому при приеме оптимизированной дозы леводопы и карбидопы без энтакапона. Иными словами, Nyholm с соавторами показали, что пероральное введение энтакапона позволяет снизить первичную дозировку вводимых леводопы и карбидопы на 20% при сохранении желаемого уровня леводопы в крови.
[0009] Тем не менее, различные известные составы не обеспечивают оптимального лечения болезни Паркинсона ввиду остающегося относительно высоким уровня побочных эффектов и колебаний уровня леводопы в крови. Таким образом, существует постоянная острая потребность в способах лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, которые могли бы обеспечить постоянный уровень леводопы в крови у пациентов, что привело бы к постоянной дофаминэнергической стимуляции головного мозга, и в то же время ограничить побочные эффекты, вызываемые высокой периферической концентрацией леводопы, возникающей при введении леводопы в высоких дозах.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010] В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ лечения болезни Паркинсона у нуждающегося в этом индивида, включающий парентеральное введение фармацевтической композиции, содержащей карбидопу и леводопу или их фармацевтически приемлемые соли, указанному индивиду; и пероральное введение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), такого как энтакапон или толкапон.
[0011] В другом аспекте настоящее изобретение относится к карбидопе или ее фармацевтически приемлемой соли, леводопе или ее фармацевтически приемлемой соли и ингибитора КОМТ для применения в комбинации для лечения болезни Паркинсона, причем карбидопа и леводопа (или их соли) приготовлены в виде единой композиции для парентерального введения, а указанный ингибитор приготовлен в виде композиции для перорального введения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0012] На фиг. 1А-1В показано влияние карбидопы на стабильность леводопы in vitro и ex vivo: 1А. Раствор 6% масс. леводопы и аргинина с различными концентрациями (2, 1,5, 1, 0,5%) карбидопы или без карбидопы испытывали на физическую стабильность in vitro. Результаты показывают, что карбидопа предотвращает образование темно-желтой окраски в присутствии воздуха дозозависимым образом (маленькие флаконы справа), а в отсутствие воздуха (с N2 в свободном пространстве над содержимым флакона) 0,5% карбидопы было достаточно для предотвращения образования этой окраски (большие флаконы слева на фигуре). 1В. Раствор 7% масс. леводопы и аргинина с или без 2% масс. карбидопы непрерывно вводили в подкожную ткань образца свежей полнослойной шкуры свиньи размером 5×5 см. Справа изображен эффект ингибирования окисления при использовании состава леводопы, который включает карбидопу.
[0013] На фиг. 2 показано, что присутствие 1% карбидопы в растворе леводопы снижает тяжесть и распространение вызванной леводопой местной подкожной токсичности у свиньи.
[0014] На фиг. 3А-3С показано влияние карбидопы на фармакокинетику леводопы в эксперименте на свинье. 3А: концентрация леводопы в плазме после непрерывного подкожного введения 6% леводопы с различными количествами карбидопы. 3В: Корреляция между концентрациями леводопы в равновесном состоянии в плазме, достигнутыми после непрерывного подкожного введения составов леводопы/карбидопы и концентрацией карбидопы в составе. 3С: Корреляция между концентрациями леводопы в равновесном состоянии в плазме после непрерывного подкожного введения составов леводопы/карбидопы и концентрацией карбидопы в составе.
[0015] На фиг. 4А-4В показано влияние непрерывного подкожного (SC) введения энтакапона (Э) и/или карбидопы (КД) (40 мг/24 ч) на концентрацию в плазме леводопы (ЛД, нг/мл) после перорального введения Синемета (100/25 леводопа/карбидопа) свиням (4А); и влияние непрерывного SC введения КД (40 мг/24 ч) и/или ЛД (140 мг/24 ч) на концентрацию ЛД в плазме после перорального введения Синемета свиням (4В).
[0016] На фиг. 5 показано влияние карбидопы на местную подкожную токсичность леводопы после 24 ч непрерывного подкожного введения, в дозе 0,16 мл/ч у свиней.
[0017] На фиг. 6 показано влияние перорального введения энтакапона (200 мг каждые 2 ч) на концентрацию в плазме леводопы (ЛД), карбидопы (КД) и 3-О-метилдопы (3-OMD) при непрерывном подкожном (SC) введении леводопы (360 мг/24 ч) и карбидопы (90 мг/24 ч) людям-добровольцам.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0018] Как указано выше, сопутствующее введение леводопы и активного агента, способного ингибировать путь метаболизма леводопы, хорошо известно, и одним из коммерчески доступных лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона является СТАЛЕВО (STALEVO®), где указанное лекарственное средство содержит комбинацию леводопы, карбидопы и энтакапона. Тем не менее, несмотря на преимущества, ассоциируемые с совместным пероральным введением указанных трех компонентов, данный конкретный способ введения обладает рядом недостатков, поскольку пероральное введение приводит к колебаниям уровня леводопы в крови; кроме того, энтакапон, при его присутствии в одном растворе с карбидопой, например, после растворения таблетки в желудочно-кишечном тракте, снижает биологическую доступность карбидопы. Это четко указано в источнике Ahtila et al. (Clin Neuropharmacol., 1995, 18(1), 46-57), где продемонстрировано, что высокие дозы энтакапона (400 мг и 800 мг) при сопутствующем пероральном введении с леводопой и карбидопой снижают общее количество карбидопы в крови, но не оказывают влияния на время достижения максимальной концентрации (Tmax) карбидопы. Ahtila с соавторами также показали, что максимальное увеличение общего количества леводопы, вызванное добавлением энтакапона к перорально вводимым леводопе и карбидопе, составило примерно 33% (после введения дозы энтакапона 400 мг).
[0019] Вышесказанное позволяет предположить, что возможно получить предпочтительный эффект от введения карбидопы отдельно от энтакапона, то есть используя либо различные способы введения, либо вводя их в два различных места в теле пациента. Действительно, как уже показано авторами настоящего изобретения и описано WO 2012/066538, пероральное введение Синемета (Sinemet®) (леводопа/карбидопа, 100/25 мг) и сопутствующее подкожное введение либо энтакапона, либо комбинации энтакапона и карбидопы (приготовленных в виде различных композиций) приводит к повышению уровня леводопы в крови. Как конкретно показано, энтакапон и карбидопа при непрерывном подкожном введении совместно с Синеметом оказывают синергическое воздействие на фармакокинетику леводопы в плазме.
[0020] Согласно другому подходу, описанному в вышеуказанном источнике Nyholm et al., энтакапон вводят перорально, в то время как комбинацию леводопы и карбидопы вводят сопутствующим образом путем внутрикишечной инфузии, и, как показано, пероральное введение энтакапона позволяет уменьшить исходную дозу вводимой леводопы и карбидопы на 20% при сохранении желаемого уровня леводопы в крови. Согласно Nyholm et al., описанный способ введения может позволить увеличить уровень леводопы на 33%.
[0021] В соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что непрерывное подкожное введение композиции, содержащей как леводопу, так и карбидопу, и сопутствующее пероральное введение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, в частности энтакапона, пациентам с болезнью Паркинсона неожиданно повышает уровень леводопы в крови более чем на 40%, в частности от примерно 420 нг/мл до примерно 620 нг/мл, при поддержании постоянного уровня леводопы в крови без значительных колебаний, и, таким образом, позволяет значительно снизить исходную дозу леводопы, вводимую пациентам с болезнью Паркинсона, и, следовательно, снизить побочные эффекты данного лекарственного средства. Более того, приведенные в настоящем описании экспериментальные данные показывают, что введение единой композиции, содержащей леводопу и карбидопу, обладает дополнительными преимуществами по сравнению с раздельным введением ввиду снижения локальных побочных эффектов, вызываемых леводопой при введении совместно с карбидопой.
[0022] Эти результаты демонстрируют, что пероральное введение ингибитора КОМТ с сопутствующим парентеральным, например подкожным, введением, в частности непрерывным парентеральным введением, леводопы и ингибитора дофа-декарбоксилазы, такого как карбидопа, позволяет достичь уровня леводопы в крови, значительно более высокого чем в любом из известных аналогов, в которых применяют другие режимы введения. Это позволяет предположить, что представленный в настоящем описании режим введения позволяет максимально использовать ингибирующий потенциал обоих ингибиторов.
[0023] В настоящем изобретении, таким образом, предложена стратегия лечения неврологического или двигательного расстройства, такого как болезнь Паркинсона, включающая парентеральное (например, непрерывное) введение комбинации леводопы и ингибитора дофа-декарбоксилазы, или фармацевтически приемлемых солей указанных агентов, с сопутствующим пероральным введением ингибитора КОМТ. Такая стратегия позволяет обеспечить высокий уровень леводопы в плазме, обеспечивающий по существу непрерывную стимуляцию дофаминэргической системы головного мозга, и может позволить снизить частоту перорального приема ингибиторов КОМТ с 5-8 раз в день до 2-3 раз в день и/или снизить ежедневную дозировку леводопы и/или ингибитора КОМТ.
[0024] Неврологическое расстройство представляет собой расстройство нервной системы организма. Термин "двигательное расстройство" в контексте настоящего описания обозначает состояние нервной системы, вызывающее аномальные контролируемые или неконтролируемые движения или замедленные, ограниченные движения.
[0025] Неврологические или двигательные расстройства, которые подлежат лечению с примененением предложенной в настоящем описании стратегии лечения, включают, но не ограничивается ими: болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм, синдром беспокойных ног, болезнь Хантингтона, синдром Шая-Дрейджера и дистонию, в также различные состояния, вызванные повреждением мозга, такие как, без ограничения ими, отравление монооксидом углерода или марганцем. В одном из вариантов реализации неврологическое заболевание, подлежащее лечению согласно данной стратегии, представляет собой болезнь Паркинсона.
[0026] Термин "ингибитор дофа-декарбоксилазы" в контексте настоящего описания обозначает агент, способный ингибировать периферический метаболизм леводопы с образованием дофамина посредством декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, такой как карбидопа и бенсеразид. В конкретном варианте реализации в качестве ингибитора дофа-декарбоксилазы, используемого в соответствии с описанной стратегией лечения, применяют карбидопу или ее фармацевтически приемлемую соль.
[0027] Термин "ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ)" в контексте настоящего описания обозначает агент, способный ингибировать деградацию леводопы до 3-О-метилдопы (3-ОМД) под действием катехол-О-метилтрансферазы и, таким образом, продлевать период полувыведения леводопы из кровотока. Примеры ингибиторов КОМТ включают, но не ограничиваются ими: энтакапон, обладающий только периферической активностью, а также толкапон и нитекапон, обладающие активностью как в периферической, так и в центральной нервной системе. Предпочтительными для введения в соответствии с предложенной в настоящем описании стратегией лечения ингибиторы КОМТ являются энтакапон и толкапон. Доза вводимого ингибитора КОМТ определяется таким образом, чтобы обеспечить по существу непрерывное ингибирование активности КОМТ при введении, таким образом увеличивая время полувыведения введенной леводопы и значительно снижая колебания уровня леводопы в плазме, с тем чтобы избежать низких остаточных уровней леводопы в плазме.
[0028] В соответствии с предложенной в данном описании стратегией лечения, комбинация леводопы и ингибитора дофадекарбоксилазы, например карбидопы, вводимая парентерально получающему лечение индивиду, может быть приготовлена в виде двух отдельных фармацевтических композиций (далее "композиции для парентерального введения"), причем одна из указанных композиций содержит леводопу или ее фармацевтически приемлемую соль, а другая содержит указанный ингибитор дофа-декарбоксилазы или его фармацевтически приемлемую соль; или приготовлена в виде единой фармацевтической композиции, содержащей оба активных компонента (далее "композиция для парентерального введения"). В конкретном варианте реализации комбинация леводопы и ингибитора дофа-декарбоксилазы приготовлена в виде единой фармацевтической композиции, которую вводят парентерально получающему лечение индивиду, а ингибитор КОМТ, например энтакапон или толкапон, приготовлен в виде фармацевтической композиции, вводимой указанном индивиду перорально (далее "композиция для перорального введения").
[0029] Термин "фармацевтическая композиция" в настоящем описании обозначает композицию, содержащую по меньшей мере один активный компонент, указанный в настоящем описании, приготовленный совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" в контексте настоящего описания обозначают любые и все растворители, дисперсионные среды, консерванты, антиоксиданты, покрытия, изотонические и абсорбирующие замедлители высвобождения и т.п., совместимые с фармацевтическим способом введения. Применение таких средств и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно специалистам. Композиции также могут включать другие активные компоненты, обеспечивающие поддерживающие, дополнительные или усиленные терапевтические функции. Термин "фармацевтически или фармакологически приемлемый" включает молекулы и композиции, не вызывающие вредной, аллергической или иной неблагоприятной реакции при введении животному или человеку соответствующим образом. Для введения людям препараты должны соответствовать стандартам стерильности, апирогенности, безопасности и чистоты согласно требованиям, например, Отдела биологических стандартов Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA).
[0030] В одном аспекте согласно настоящему изобретению, таким образом, предложен способ лечения неврологического или двигательного расстройства, такого как болезнь Паркинсона, у нуждающегося в этом индивида, включающий парентеральное введение указанному индивиду фармацевтической композиции, содержащей карбидопу и леводопу или их фармацевтически приемлемые соли и пероральное введение указанному индивиду ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). В альтернативном способе карбидопу и леводопу или их фармацевтически приемлемые соли вводят парентерально в виде двух отдельных фармацевтических композиций, причем одна из этих композиций содержит карбидопу или ее фармацевтически приемлемую соль, а другая содержит леводопу или ее фармацевтически приемлемую соль.
[0031] Композиция для парентерального введения может быть введена любым парентеральным путем, например подкожно, чрескожно, внутрикожно, внутривенно, внутримышечно, эндотрахеально, интраназально, интратекально, внутрижелудочно или интрадуоденально, в одном или более мест на теле индивида. В конкретных вариантах реализации парентеральную композицию вводят по существу непрерывно, например вводят указанному индивиду по существу непрерывным образом подкожно, чрескожно, внутрикожно, внутрижелудочно или интрадуоденально. Непрерывное введение композиции для парентерального введения может быть обеспечено путем применения, например, инфузионного насоса или кожного пластыря, а именно устройства, подходящего для чрескожного или подкожного введения композиции для парентерального введения, то есть Способного обеспечивать доставку указанной композиции сквозь кожу или слизистую оболочку в кровоток пациента. Кожные пластыри, пригодные для применения согласно способу в соответствии с настоящим изобретением, могут иметь один или более участков, содержащих вводимую парентеральную композицию или композиции, и описаны, например, в вышеуказанной публикации WO 2012/066538.
[0032] Массовое отношение леводопы к ингибитору дофа-декарбоксилазы, например карбидопе, которые вводят в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, может быть любым, которое достаточно для обеспечения при сопутствующем введении ингибитора КОМТ поддержания терапевтических уровней леводопы в плазме, вне зависимости от того, приготовлены ли указанные леводопа и ингибитор дофа-декарбоксилазы в виде единой композиции для парентерального введения или в виде двух отдельных композиций для парентерального введения. В конкретных вариантах реализации массовое отношение леводопа: карбидопа может находиться в диапазоне от примерно 20:1 до примерно 1:1.
[0033] В некоторых вариантах реализации композиция для парентерального введения дополнительно содержит аргинин. В соответствии с такими вариантами реализации композиция для парентерального введения содержит карбидопу и леводопу в общем мольном соотношении с аргинином от примерно 1:2 до примерно 1:3,5. Как указано ранее авторами настоящего изобретения и раскрыто в WO 2010/134074 и WO 2012/066538, такие композиции являются гораздо более стабильными, чем композиции без использования аргинина или композиции, в которых вместо аргинина использованы отличные от аргинина основные аминокислоты, например лизин или гистидин.
[0034] В некоторых конкретных таких вариантах реализации композиция для парентерального введения в соответствии со способом согласно настоящему изобретению содержит: (i) аргинин, от примерно 0,1% до примерно 2% масс. карбидопы и от примерно 4% до примерно 8% масс. леводопы; или (ii) аргинин, от примерно 0,6% до примерно 1,5% масс. карбидопы и примерно 6% масс. леводопы. Такие композиции могут быть введены со скоростью от примерно 0,1 до примерно 1000 мкл/ч/место; или в объеме от примерно 2 до примерно 10 мл/24 ч/место, например, от примерно 4 до примерно 6 мл/24 ч/место; или в дозировке от примерно 80 до примерно 800 мг леводопы/день и от примерно 20 до примерно 200 мг карбидопы/день; или со скоростью от примерно 240 до примерно 360 мг леводопы и от примерно 60 до примерно 90 мг карбидопы/день/место. Более конкретно, такие композиции для парентерального введения вводят подкожно, чрескожно, внутрикожно, внутривенно, внутримышечно, эндотрахеально, интраназально или интратекально.
[0035] В других таких конкретных вариантах реализации композиция для парентерального введения содержит (i) аргинин, от примерно 1% до примерно 4% масс. карбидопы и от примерно 6% до примерно 16% масс. леводопы; или (ii) аргинин, от примерно 1,5% до примерно 2,5% масс. карбидопы и примерно 12% масс. леводопы. Такие композиции могут быть введены со скоростью от примерно 0,2 до примерно 2000 мкл/ч/место; или в объеме от примерно 10 до примерно 24 мл/24 ч/место, например, от примерно 12 до примерно 16 мл/24 ч/место; или в дозировке от примерно 600 до примерно 4000 мг леводопы/день и от примерно 60 до примерно 500 мг карбидопы/день; или со скоростью от примерно 800 до примерно 1600 мг леводопы и от примерно 200 до примерно 400 мг карбидопы/день/место. Более конкретно, такие композиции для парентерального введения вводят внутрижелудочно или интрадуоденально.
[0036] В некоторых конкретных вариантах реализации композиция для парентерального введения в соответствии со способом согласно настоящему изобретению содержит аргинин, леводопу и карбидопу, причем композиция для парентерального введения характеризуется мольным отношением леводопа: аргинин, выбранным из значений от примерно 1:1,5 до примерно 1:2,5, соответственно, и рН от примерно 8,5 до примерно 10, то есть примерно 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или 10, при 25°C. Такие композиции могут содержать, например, от примерно 1% до примерно 20% масс. или более карбидопы, предпочтительно по меньшей мере примерно 1%, 2%, 4% или 6% масс. карбидопы; или по меньшей мере примерно 1%, предпочтительно примерно 2%, 3%, 4%, 5% или 6% масс. леводопы. Кроме того, такие композиции могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое как N-метилпирролидон, поливинилпирролидон, пропиленгликоль или их комбинацию, и кроме этого может дополнительно содержать воду. В конкретных вариантах реализации такие композиции для парентерального введения имеют рН от примерно 8,5 до примерно 9,8 при 25°C.
[0037] В некоторых конкретных вариантах реализации композиция для парентерального введения в соответствии со способом согласно настоящему изобретению содержит аргинин, карбидопу, по меньшей мере примерно 4% масс. леводопы и, необязательно, меглюмин, причем указанная композиция для парентерального введения имеет рН от примерно 9,1 до примерно 9,8, то есть примерно 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7 или 9,8, при 25°C. Такие композиции могут иметь мольное отношение активных компонентов, то есть карбидопы и леводопы к аргинину от примерно 1:1,8 до примерно 1:3,5 или от примерно 1:2,2 до примерно 1:2,5. В частности, такие композиции содержат от примерно 4% до примерно 12% или от примерно 5% до примерно 30%, масс. леводопы, и/или от примерно 1% до примерно 6% или от примерно 1% до примерно 2% масс. карбидопы.
[0038] В некоторых вариантах реализации, композиция для парентерального введения содержит аргинин, карбидопу, по меньшей мере примерно 4% масс. леводопы, согласно вышеприведенному определению, и дополнительно содержит меглюмин. В некоторых конкретных таких композициях мольное отношение активных компонентов к аргинину составляет от примерно 1:1,1 до примерно 1:1,9, и/или мольное отношение активных компонентов к меглюмину составляет от примерно 1:0,3 до примерно 1:1,2, от примерно 1:0,3 до примерно 1:1,5, от примерно 1:0,4 до примерно 1:1,1. К другим таким конкретным композициям относятся композиции, содержащие от примерно 2,0% до примерно 11% масс. меглюмина и/или от примерно 10% до примерно 35% масс. аргинина.
[0039] В более конкретных вариантах реализации композиция для парентерального введения содержит аргинин, карбидопу, по меньшей мере примерно 4% масс. леводопы и, необязательно, меглюмин, согласно любому из вышеприведенных вариантов реализации, и дополнительно содержит по меньшей мере один агент, способный ингибировать образование продуктов окисления, например аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, такую как аскорбат натрия, аскорбат кальция, аскорбат калия, аскорбилпальмитат или аскорбилстеарат, L-цистеин, N-ацетилцистеин (NAC), глутатион (GSH), Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, или комбинацию перечисленных веществ.
[0040] В соответствии с настоящим изобретением композиции для парентерального введения, содержащие аргинин, карбидопу, по меньшей мере примерно 4% масс. леводопы и, необязательно, меглумин, согласно любому из вышеприведенных вариантов реализации, могут дополнительно содержать бисульфит натрия.
[0041] В некоторых конкретных вариантах реализации композиция для парентерального введения в соответствии со способом согласно настоящему изобретению содержит примерно 6% масс. леводопы, от примерно 0,6% до примерно 1,4% масс. карбидопы, от примерно 15% до примерно 16% масс. аргинина и примерно 0,5% масс. аскорбиновой кислоты; композиция может дополнительно содержать примерно 0,4% масс. L-цистеина и/или примерно 0,5% масс. NAC и имеет рН от примерно 9,4 до примерно 9,6.
[0042] В других конкретных вариантах реализации парентеральная композиция в соответствии со способом согласно настоящему изобретению содержит от примерно 12% до примерно 15% масс. леводопы, от примерно 1,2% до примерно 4% масс. карбидопы, от примерно 32% до примерно 42% масс. либо аргинина, либо меглумина; и от примерно 1,0% до примерно 1,3% масс. аскорбата натрия; композиция может дополнительно содержать от примерно 0,1% до примерно 0,5% масс. L-цистеина, и/или NAC, и/или цистеина-HCl; и имеет рН от примерно 9,6 до примерно 9,8.
[0043] В соответствии с настоящим изобретением парентеральную композицию, имеющую любой из составов, описанных выше, вводят при сопутствующем введении композиции для перорального введения, содержащей ингибитор КОМТ. Ингибитор КОМТ может быть введен в дозировке, например, от примерно 10 до примерно 1600 мг в день, от примерно 50 до примерно 400 мг в день, от примерно 100 до примерно 600 мг в день, от примерно 400 до примерно 1200 мг в день, от примерно 1000 до примерно 1400 мг в день или от примерно 1200 мг до примерно 1600 мг в день. Композиция для перорального введения может быть введена 1, 2, 3, 4 или 5 раз в день. В некоторых вариантах реализации ингибитор КОМТ вводят с меньшей частотой, чем рекомендуется в настоящее время, например два-три раза в день, или в меньшей суточной дозе.
[0044] В некоторых вариантах реализации композиция для перорального введения содержит энтакапон, и указанную композицию вводят одновременно с парентеральной композицией в дозе от примерно 200 мг до примерно 600 мг, например примерно 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг, два или три раза в день. В более конкретных таких вариантах реализации пероральную композицию вводят в дозе от примерно 350 до примерно 450 мг, например примерно 400 мг, дважды в день.
[0045] В других вариантах реализации композиция для перорального введения содержит толкапон, и указанную композицию вводят при сопутствующем введении композиции для парентерального введения в дозе от примерно 50 мг до примерно 200 мг, например примерно 50, 75, 100, 125, 150, 175 или 200 мг, один, два или три раза в день. Более конкретно, пероральную композицию вводят в дозе от 75 до примерно 125 мг, например примерно 100 мг, дважды в день.
[0046] Композиции для перорального введения ингибитора КОМТ могут быть представлены в любой подходящей форме. Например, композиция для перорального введения может быть приготовлена в виде пилюли, твердой или мягкой капсулы, таблетки, пастилок (troches), таблеток для рассасывания (lozenges), водных или масляных суспензий, растворимых порошков или гранул, эмульсий, сиропов или эликсиров. Пероральный состав может содержать, например, от примерно 200 мг до примерно 600 мг, от примерно 50 мг до примерно 200 мг, или 100 мг, ингибитора КОМТ на дозу. В некоторых случаях пероральный состав может представлять собой состав с контролируемым высвобождением, т.е. он может быть приготовлен для обеспечения контролируемого (замедленного, продленного или пролонгированного) или отложенного высвобождения ингибитора КОМТ.
[0047] Различные фармацевтические композиции, используемые в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, могут быть приготовлены согласно стандартным методикам, например, как описано в источнике Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995. Композиции могут быть приготовлены, например, путем равномерного и тщательного приведения активного компонента/компонентов в ассоциацию с жидким носителем, мелкодисперсным твердым носителем, или ими обоими, и затем, при необходимости, придания продукту формы с получением желаемого состава. Композиции могут быть представлены в жидкой, твердой или полутвердой форме и могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемые наполнители, носители, растворители или адъюванты, а также иные инертные ингредиенты и вспомогательные вещества. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению приготовлена в виде наночастиц.
[0048] Используемые композиции для парентерального введения могут быть приготовлены путем смешивания леводопы и ингибитора дофа-декарбоксилазы, например карбидопы, необязательно вместе с аргинином, и/или меглумином, и/или одним или более антиоксидантами, в вышеописанных количествах с получением порошкообразной смеси. Может быть добавлена вода с получением суспензии. Суспензия может быть нагрета, например до примерно 60-90°C, более конкретно до примерно 72±5°C, например, путем добавления предварительно нагретой воды и/или помещения смеси на горячую (например, 72±5°C) водяную баню на достаточный период времени, например примерно 3 минуты, примерно 5 минут, примерно 10 минут или более, с получением раствора, с необязательным перемешиванием, и охлаждения раствора с получением композиции. Пространство контейнера над содержимым может быть наполнено N2. Например, смесь может быть извлечена из водяной бани и охлаждена до комнатной температуры (КТ), и антиоксидант может быть добавлен в атмосфере N2 с последующим перемешиванием. Приготовление по вышеописанному способу, например, при котором леводопу, карбидопу и аргинин смешивают сначала как порошки, а затем получают суспензию в воде с последующим нагреванием, может обеспечить 
стабильность раствора по сравнению с приготовлением, включающим пошаговое приготовление индивидуальных водных суспензий ингредиентов с последующим их объединением.
[0049] Композиции для парентерального введения могут быть стерилизованы, например с использованием 0,2 мкм фильтров, таких как фильтры с мембранами из нейлона или поливинилидендифторида (PVDF). В некоторых вариантах реализации композиции содержат меньше нежелательных побочных продуктов, например токсических побочных продуктов или загрязнителей, например гидразина, в случае если карбидопа и леводопа присутствуют одновременно и в случае приготовления с применением определенных антиоксидантов, например аскорбиновой кислоты и ее солей, а не с другими, например с бисульфитом натрия. В других вариантах реализации композиции содержат меньше нежелательных побочных продуктов в случае если добавляют предварительно нагретую воду, как указано выше, по сравнению с составами, приготовленными без добавления предварительно нагретой воды. В других вариантах реализации леводопа и/или карбидопа могут не растворяться, если не применять методику приготовления, описанную выше. Вышеописанные способы приготовления могут обеспечить получение более стабильных составов, чем составы, приготовленные без добавления горячей воды или нагрева.
[0050] Композиции для перорального введения ингибитора КОМТ могут быть приготовлены в соответствии с любым из известных в данной области техники способов приготовления фармацевтических композиций и могут дополнительно включать один или более ингредиентов, выбранных из числа подсластителей, вкусовых агентов, красителей и консервантов для обеспечения фармацевтически привлекательных и приятных препаратов. Таблетки содержат активный компонент, то есть ингибитор КОМТ, в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для изготовления таблеток. Эти вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и диспергирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгининовую кислоту; связующие агенты, например крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеаровую кислоту или тальк. Таблетки могут быть либо без покрытия, либо на них может быть нанесено покрытие с применением известных методик для обеспечения отсроченного разложения и всасывания в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечивая замедленное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован обеспечивающий задержку по времени материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Также на таблетки может быть нанесено покрытие с применением методик, описанных в патентах США №4256108, 4166452 и 4265874 с получением осмотических лечебных таблеток с контролируемым высвобождением. Композиции для перорального введения также могут быть представлены в форме эмульсии "масло в воде".
[0051] Композиции для перорального введения могут быть приготовлены для обеспечения либо немедленного, либо контролируемого высвобождения ингибитора СОМТ. Подобные композиции с контролируемым высвобождением могут быть приготовлены в виде либо матрицы с контролируемым высвобождением, например в виде матричных таблеток с контролируемым высвобождением, в которых высвобождение растворимого действующего вещества контролируется путем наличия диффузии активного вещества сквозь гель, образовавшийся после набухания гидрофильного полимера, вступившего в контакт с растворяющей жидкостью (in vitro) или желудочно-кишечным соком (in vivo). Описано много полимеров, способных формировать такой гель, например производные целлюлозы, в частности просте эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза или метилгидроксипропилцеллюлоза, и среди различных коммерческих сортов указанных простых эфиров имеются сорта, демонстрирующие достаточно высокую вязкость. В других вариантах реализации композиция включает активный компонент, приготовленный для контролируемого высвобождения, в виде микрокапсулированной лекарственной формы, в которой мелкие капли ингибитора КОМТ окружены покрытием или мембраной с образованием частиц размером порядка от нескольких микрометров до нескольких миллиметров.
[0052] Другие рассматриваемые составы включают депо-системы, основой которых являются биоразлагаемые полимеры, для которых происходит медленное высвобождение активного компонента по мере разложения полимера. Наиболее распространенный класс биоразлагаемых полимеров - гидролитически лабильные поли(сложные эфиры), приготовленные из молочной кислоты, гликолевой кислоты или комбинации этих двух молекул. Полимеры, полученные из этих индивидуальных мономеров, включают поли(D,L-лактид) (PLA), поли(гликолид) (PGA), и сополимер поли(D,L-лактид-со-гликолид) (PLG).
[0053] Стратегия лечения, раскрытая в настоящем описании, направлена на повышение периода полувыведения введенной леводопы и существенное снижение колебаний уровней леводопы в плазме путем совместного введения леводопы и ингибитора дофа-декарбоксилазы, такого как карбидопа, и по существу непрерывного ингибирования активности КОМТ с обеспечением таким образом у получающего лечение индивида постоянного уровня леводопы в плазме, что приведет к постоянной дофаминергической стимуляции головного мозга, и в то же время снижением побочных эффектов, вызываемых высокими уровнями леводопы в плазме при введении леводопы в высоких дозах. Предполагамое введение леводопы, ингибитора дофа-декарбоксилазы и ингибитора КОМТ в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, как правило, может быть проведено в течение определенного периода времени, например дней, недель, месяцев и даже лет, в зависимости от состояния пациента и в соответствии с указаниями лечащего врача.
[0054] В другом аспекте данное изобретение относится к ингибитору дофа-декарбоксилазы или его фармацевтически приемлемой соли, леводопе или ее фармацевтически приемлемой соли и ингибитору КОМТ, например энтакапону или толкапону, для применения в комбинации при лечении неврологического или двигательного расстройства, причем ингибитор дофа-декарбоксилазы и леводопа, или их указанные фармацевтически приемлемые соли приготовлены, по отдельности или как комбинация, в виде композиции для парентерального введения (композиций), а указанный ингибитор КОМТ приготовлен в виде композиции для перорального введения.
[0055] В конкретном таком аспекте изобретение относится к карбидопе, леводопе и ингибитору КОМТ, более конкретно энтакапону или толкапону, для применения в виде комбинации при лечении болезни Паркинсона, причем карбидопа и леводопа приготовлены в виде единой парентеральной композиции согласно вышеприведенному описанию, а указанный ингибитор КОМТ приготовлен в виде композиции для перорального введения согласно вышеприведенному описанию.
[0056] В некоторых вариантах реализации композиция для парентерального введения приготовлена в виде подкожной, чрескожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, эндотрахеальной, интраназальной, интратекальной, внутрижелудочной или интрадуоденальной композиции. Отдельные такие композиции для парентерального введения подходят для по существу непрерывного введения.
[0057] Также согласно настоящему изобретению предусмотрен набор, содержащий: (i) парентеральную композицию согласно вышеприведенному описанию, то есть фармацевтическую композицию, приготовленную для парентерального, например чрескожного, внутрикожного или подкожного введения, предпочтительно непрерывного парентерального введения, причем указанная композиция для парентерального введения содержит ингибитор дофа-декарбоксилазы, например карбидопу, и леводопу, или их фармацевтически приемлемые соли, например их меглуминовые или аригининовые соли; (ii) пероральную композицию согласно вышеприведенному описанию, то есть фармацевтическую композицию, приготовленную для перорального введения, причем указанная композиция для перорального введения содержит ингибитор КОМТ, например энтакапон и толкапон; и (iii) инструкции по сопутствующему введению указанных фармацевтических композиций для лечения неврологического или двигательного расстройства, такого как болезнь Паркинсона.
[0058] Композиция для парентерального введения, включенная в состав вышеописанного набора может быть приготовлена в виде жидкости или лиофилизированного порошка, который может быть восстанавлен с получением жидкого состава, или может быть частью кожного пластыря, и/или может быть приготовлена для непрерывного введения любым из подходящих парентеральных путей, таких как, чрескожный, внутривенный, подкожный, внутрикожный, внутримышечный, внутрижелудочный или интрадуоденальный. Композиция для перорального введения, включенная в набор, может быть приготовлена либо для немедленного, либо для контролируемого высвобождения ингибитора КОМТ, как описано выше, и может быть выполнена в любой из вышеописанных форм.
[0059] В некоторых вариантах реализации либо парентеральная, либо композиция для перорального введения, включенная в состав описываемого набора, может быть представлена в контейнере(-ах), например, в предварительно наполненном картридже(-ах), подходящих для применения пациентом или врачом. Например, в настоящем изобретении предложен набор, содержащий предварительно наполненный картридж, содержащий парентеральную жидкую композицию, содержащую карбидопу, леводопу и аргинин; и пероральную композицию, например, одну или более таблеток или пилюль ингибитора КОМТ, например энтакапона или толкапона; и, необязательно, инструкции по применению.
[0060] Описанное в общем виде изобретение будет более наглядно разъяснено посредством ссылки на следующие примеры, включенные в настоящее описание исключительно с целью иллюстрации некоторых аспектов и вариантов реализации настоящего изобретения, и не предназначенные для ограничения изобретения каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Приготовление растворов/состава для подкожного введения
[0061] А. Раствор/состав с 2% карбидопы готовили путем добавления предварительно нагретого 0,1% раствора бисульфита натрия к карбидопе. [ASSIA Ltd.]. Добавляли аргинин (Merck) до достижения окончательного мольного отношения 1:1,2 КД (карбидопа) : Арг (аргинин). Смесь перемешивали при 60°C до полного растворения. Нагревание прекращали, и смеси позволяли остыть до комнатной температуры; рН 8,5. Раствор фильтровали, используя стерильную мембрану 0,22 мкм из PVDF.
[0062] В. Раствор/состав с 10% толкапона готовили следующим образом: раствор, содержащий 10% толкапона, готовили путем добавления соответствующего количества Н2О к толкапону (Synfine Research), медленно добавляя аргинин при перемешивании до достижения окончательного мольного отношения 1:1. Смесь размешивали до полного растворения. После охлаждения рН раствора составил 7,8.
[0063] С. Раствор, содержащий 10% энтакапона, готовили путем добавления соответствующего количества Н2О к энтакапону (Suven Life Sciences), перемешивания при 30-35°C и медленного добавления аргинина до достижения окончательного мольного отношения 1:1. Смесь перемешивали до полного растворения. После охлаждения рН раствора составил 6,9, рН менее концентрированных растворов (6%) составил 7,8. После приготовления такой раствор энтакапона может быть разбавлен до состава с концентрацией 2%, 3% или 4% по массе.
[0064] Энтакапон не растворялся (в концентрациях >1%) с другими аминокислотами, такими как гистидин и глутаминовая кислота или в буферах при различных значениях рН.
[0065] D. Раствор 7% леводопы/2% карбидопы готовили путем добавления предварительно нагретого 0,1% раствора бисульфита натрия к аргинину. Добавляли леводопу до достижения окончательного мольного отношения 1:2 ЛД : Арг. Смесь перемешивают при 75-80°C до полного растворения. После охлаждения до 60°C, карбидопу и аргинин добавляли до достижения окончательного мольного отношения 1:1,2 КД (карбидопа) : Арг (аргинин). Смесь перемешивали при 60°C до полного растворения. После охлаждения к раствору добавляли еще примерно 12,5% аргинина. рН раствора составил примерно 9,2.
[0066] Е. Раствор леводопы 7% масс. готовили путем добавления предварительно нагретого 0,1% раствора бисульфита натрия к аргинину. Добавляли леводопу до достижения окончательного мольного отношения 1:2 ЛД : Арг. Смесь размешивают при 75-80°C до полного растворения. После охлаждения рН раствора составил примерно 9,4.
[0067] F. Раствор энтакапона или толкапона 2% или 4% готовили путем растворения энтакапона или толкапона в растворе, содержащем 1 эквивалент меглумина (мольное соотношение энтакапон/толкапон : меглумин составляло 1:1) при рН 8,23.
Пример 2. Методика приготовления составов
[0068] Составы леводопы (ЛД) и карбидопы (КД) могут быть приготовлены следующим образом. Тем не менее, как показано в таблице А, способ приготовления оказывает существенное влияние на химическую и физическую стабильность полученной композиции.
[0069] Способ 1 (раствор L-Арг). L-Арг и Na-бис (бисульфат натрия) растворяли в воде. Раствор добавляли к порошкам ЛД и КД. Смесь нагревали при перемешивании в течение 13 минут при 75°C до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при комнатной температуре в течение 10 минут для охлаждения.
[0070] Способ 2 (все порошки вместе). Все порошки (ЛД, КД и L-Apг) взвешивали, и добавляли воду с Na-бис. Суспензию нагревали при перемешивании в течение 13 минут при 75°C до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при комнатной температуре в течение 10 минут для охлаждения.
[0071] Способ 3 (аналогично 2, но без предварительного нагревания Na-бис). Все порошки (ЛД, КД и L-Арг) взвешивали, и добавляли воду. Суспензию нагревали при перемешивании в течение 13 минут при 75°C до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при комнатной температуре в течение 10 минут для охлаждения.
[0072] Способ 4 (приготовление по стадиям). ЛД и соответствующее количество L-Арг взвешивали; добавляли воду и раствор Na-бис. Суспензию нагревали в течение 7 минут при 75°C до полного растворения, после чего выдерживали 7 минут при комнатной температуре. КД и соответствующее количество L-Арг взвешивали и добавляли к раствору ЛД/Арг при 60°C до полного растворения. В конце добавляли дополнительный L-Арг.
[0073] Способ 5 (аналогичен 4, но без предварительного нагревания Na-бис). ЛД и соответствующее количество L-Арг взвешивали; добавляли воду. Суспензию нагревали при перемешивании в течение 13 минут при 75°C до полного растворения. КД и соответствующее количество L-Арг взвешивали и добавляли к раствору ЛД/Арг при 60°C до полного растворения. В конце добавляли оставшийся L-Арг.
[0074] После охлаждения все составы согласно всем способам разделяли на 3 флакона, и в каждый флакон добавляли воду, раствор Na-бис или раствор Na-бис-Арг. Оценивали физическую и химическую стабильность. Результаты представлены в таблицах А1 и А2.
[0075] Составы исследовали с помощью ВЭЖХ-анализа в конце приготовления и спустя 5 дней при комнатной температуре. Восстановление спустя 5 дней при комнатной температуре рассчитывали и сравнивали с Т=0.
[0076] Результаты, приведенные в таблицах А1 и А2, явно демонстрируют, что способ приготовления состава оказывает значительное влияние на его физическую и химическую стабильность. Состав, приготовленный согласно способу 3, демонстрирует значительно большую стабильность.
Пример 3. Влияние аргинина на долгосрочную стабильность композиций леводопы и леводопы/карбидопы
[0077] Жидкие составы, содержащие леводопу, карбидопу и аргинин, готовили в соответствии с методикой, описанной в примере 2, и проводили сравнительные исследования составов с различными концентрациями аргинина, и/или аминосахара (например, меглумина), и/или сахара (например, декстрозы), и/или щелочи (NaOH), или иной основной аминокислоты (например лизина, гистидина). Результаты приведены в таблице В.
[0078] В таблице В показано, что аргинин образует стабильные растворы с высокими концентрациями леводопы и карбидопы (>2,5%) при мольных отношениях <1:2,5, в то время с другими основными аминокислотами ЛД в указанных условиях даже не растворяется. При мольных отношениях ЛД/КД к аргинину 1:<2 растворы не обладают долговременной стабильностью, если не добавлен меглумин или другой противоион, и меглумин может быть использован для снижения мольного отношения к ЛД/КД.
[0079] Жидкие составы готовили путем взвешивания всех порошков (ЛД, КД и L-Apг) и добавления воды, предварительно нагретой до 73±3°C. Суспензию помещали на водяную баню при 73±3°C и перемешивали в течение 10 минут до полного растворения. Раствор ЛД/КД выдерживали при комнатной температуре 10 минут для охлаждения. После этого добавляли аскорбиновую кислоту. Растворы разливали по стеклянным флаконам и хранили при +25°C и -20°C в течение указанного периода времени. Перед проведением анализов замороженные флаконы выдерживали при комнатной температуре до полного оттаивания. После этого составы перемешивали и подвергали анализам на стабильность.
[0080] В таблицах С1-С6 показан эффект L-Арг на физическую и химическую долгосрочную стабильность при +25°C и при -20°C. В частности, в таблицах показано, что существует корреляция между мольным отношением аргинина к ЛД/КД и стабильностью, причем в общем композиции с большим количеством аргинина имеют более длительную стабильность: растворы с ЛД/КД : аргинин (при мольном отношении 1:≥2.1) стабильны по меньшей мере 1 месяц при комнатной температуре и при -20±5°C. Эти растворы стабильны даже при очень высоких концентрациях твердого вещества (общее содержание >45%).
[0081] Составы, содержащие 6/1,5% и 5,4/1,5% ЛД/КД и различные концентрации L-аргинина титровали уксусной кислотой (100%) или молочной кислотой (85%) для изучения влияния рН и концентрации L-аргинина на физическую стабильность растворов (таблица D).
[0082] В таблице D показано, что аскорбиновая кислота снижает рН на 0,1-0,15 единиц по сравнению с аскорбатом натрия, и что другие органические кислоты могут еще больше снижать рН составов. Однако при этом результаты тестирования физической стабильности указывают, что составы в общем нестабильны при рН <9,15±0,5. Составы с аскорбатом натрия оказались более стабильными, чем составы с аскорбиновой кислотой при данной концентрации L-аргинина. Таким образом можно предположить, что избыток кислоты может вызывать выпадение осадка в отсутствии соответствующего количества L-аргинина.
[0083] В таблице Е показана химическая и физическая стабильность спустя 3 недели после получения состава 6/1,5/14,8% ЛД/КД/Арг, использованного для тестирования стабильности, результаты которого приведены в таблице D.
Пример 4: Стабильность составов леводопы с карбидопой in-vitro и ex-vivo
[0084] Исследовали влияние карбидопы на составы леводопы. Составы леводопы (ЛД) готовили с 0, 0,5, 1, 1,5 и 2% масс. карбидопы (КД) и постоянной концентрацией аргинина. Проводили оценку физической и химической стабильности. Результаты приведены в таблице F.
[0085] Результаты экспериментов, представленные на фиг. 1А, показывают, что карбидопа предотвращает образование темно-желтой окраски в присутствии воздуха дозозависимым образом. В отсутствии воздуха (с N2 над составом) 0,5% КД было достаточно для подавления образования этой окраски. Выдвинуто предположение, что КД ингибирует окисление ЛД in vitro. Результаты экспериментов, представленные в таблице F, показывают, что карбидопа не оказывает значительного влияния на химическую стабильность леводопы. Данные результаты также показывают, что отношение количества аргинина к общему количеству активных ингредиентов важно для предотвращения образования осадка, то есть физическая стабильность состава зависит от относительной концентрации аргинина.
[0086] В дополнительном эксперименте составы с ЛД готовили с 0, 0,5, 1 и 2% КД и соответствующими концентрациями аргинина. Проводили оценку физической и химической стабильности. Результаты приведены в таблице G.
[0087] В присутствии достаточных концентраций L-аргинина все составы ex-vivo были стабильны по меньшей мере месяц при комнатной температуре после размораживания, как показано в таблице G.
[0088] Влияние карбидопы на стабильность составов леводопы показано на фиг. 1. Раствор 7% ЛД/аргинин с 2% КД или без нее непрерывно вводили со скоростью 0,08 мл/ч × 18 ч при 37°C в образец свежей свиной шкуры полной толщины размером 5×5 см. Справа на фиг. 1 показано отсутствие образования черных побочных продуктов, позволяющее предположить, что КД ингибирует окисления ЛД ex vivo и может также ингибировать образование о-хинонов и меланина.
Пример 5. Стабильность составов карбидопы с леводопой
[0089] Проводили исследование влияния леводопы на стабильность карбидопы. Результаты приведены в таблице Н.
[0090] В таблице Н показано, что карбидопа была менее чувствительна к окислению и разложению и была более стабильна в присутствии леводопы: область примесей при времени удерживания (R.T.) 4,82, 5,65, 12,7, 13,53 и 14,55 была значительно увеличена в аэробных условиях при отсутствии ЛД, а область примесей при R.T. 4,82 и 13,53 была увеличена даже в отсутствие кислорода. Можно предположить, что ЛД может защищать КД от разложения.
Пример 6. Токсичность и фармакокинетика составов леводопы с карбидопой
[0091] Проводили исследование влияния карбидопы на местную токсичность леводопы на свиньях: растворы, содержащие 6% ЛД и 0, 0,5 или 1% КД с соответствующим количеством аргинина (13,5, 14,2 или 14,8%, соответственно), вводили свиньям непрерывно подкожно со скоростью 0,16 мл/ч в течение 24 ч. Каждый состав вводили двум свиньям. Образцы кожи отбирали спустя 8±1 дней. На фиг. 2 показано, что присутствие 1% карбидопы снижает тяжесть и степень обусловленной леводопой токсичности in-vivo.
[0092] Проводили исследование влияния карбидопы на фармакокинетику леводопы и карбидопы. Растворы, содержащие 6% ЛД и 0, 0,5, 1 или 2% КД и соответствующее количество аргинина (13,5, 14,2, 14,8 или 16.5%, соответственно) вводили свиньям непрерывно подкожно со скоростью 0,16 мл/ч в течение 24 ч. На фиг. 3 показано, что КД оказывает значительное влияние на фармакокинетику ЛД. Это влияние было дозозависимым и линейным в пределах от ±0,3 до ±1,2% КД.
Пример 7. Уровни леводопы в плазме после подкожного введения
[0093] Цель данного эксперимента состояла в определении уровней ЛД (леводопы) в плазме после непрерывного подкожного введения карбидопы, леводопы или энтакапона и их комбинаций с пероральным введением ЛД/КД свиньям.
[0094] Самкам свиней породы ландрас и крупная белая массой 22 кг вводили, начиная с дня 1, в 15:00 согласно таблице I перорально ЛД/КД 100/25 и соответствующие тестовые составы, содержащие карбидопу, леводопу или энтакапон и их комбинации, приготовленные с аргинином, как описано выше, вводили непрерывно подкожно при помощи кожного пластыря (Омнипод (Omnipod®)) со скоростью 0,08 мл/ч.
[0095] В таблице I приведен протокол лечения для каждой из групп. Составы готовили согласно примерам 1 и 2.
[0096] Образцы крови отбирали после введения 3ей пероральной дозы в заданные моменты времени, и анализировали уровни леводопы, карбидопы и 3-OMD методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием (ВЭЖХ-ЭХД).
[0097] На фиг. 4 представлены средние концентрации леводопы в плазме после перорального введения Синемета (перорально 100/25 ЛД/КД) при непрерывном подкожном введении энтакапона (200 мг/24 ч) ± КД (40 мг/24 ч), в виде двух отдельных композиций (фиг. 4А); или ЛД (140 мг/24 ч) ± КД (40 мг/24 ч) свиньям (фиг. 4В) (все составы для подкожного введения включали аргинин, как указано выше).
[0098] Результаты показывают, что существует синергический эффект между энтакапоном (200 мг/24 ч) и КД (40 мг/24 ч) в отношении фармакокинетики леводопы в плазме (нг/мл) при совместном непрерывном подкожном введении по сравнению с расчетной фармакокинетикой ЛД в плазме, полученной сложением концентраций ЛД после непрерывного подкожного введения КД и энтакапона по отдельности (фиг. 1А и таблица 2, С по сравнению с B+D). Результаты также показывают, что существует аддитивный эффект между леводопой (140 г/24 ч) и карбидопой (40 мг/24 ч) в отношении фармакокинетики леводопы в плазме (нг/мл) при непрерывном подкожном введении по сравнению с расчетной фармакокинетикой леводопы в плазме, полученной при сложении концентраций ЛД в плазме после непрерывного подкожного введения КД и ЛД по отдельности. (фиг. 1В и таблица 2, Е по сравнению с D+F). Кроме того, данные результаты позволяют предположить, что непрерывное подкожное введение ЛД и КД может быть достаточным для поддержания постоянной и непрерывной концентрации леводопы в плазме даже при отсутствии перорального введения ЛД/КД (фиг. 4В пунктирная линия и таблица J ‘Е минус А’). В таблице J приводятся концентрации леводопы в плазме спустя 6½ и 8 ч после перорального введения ЛД/КД.
[0099] На фиг. 5 показаны биопсии тканей из места введения комбинированного состава леводопа-карбидопа-аргинин и состава леводопа/аргинина. Видимого раздражения или повреждения тканей в случае с составом леводопа-карбидопа с аргинином не наблюдается. В месте введения состава леводопы-аргинина, по-видимому, имеется некоторое почернение тканей. Не ограничиваясь конкретной теорией, можно предположить, что присутствие карбидопы и аргинина в составе с леводопой (аргинином) защищает местные ткани от локального повреждения леводопой путем предотвращения окисления леводопы до раздражающих побочных продуктов, и что карбидопа является мощным антиоксидантом.
Пример 8. Дополнительные примеры составов карбидопы и леводопы/карбидопы
[00100] В таблицах K и L приведены дополнительные неограничивающие примеры составов, содержащих карбидопу и леводопу/карбидопу.
Пример 9. Уровни леводопы, карбидопы и 3-О-метилдопы в плазме после непрерывного подкожного введения карбидопы и леводопы и перорального введения энтакапона
[00101] Цель данного эксперимента состояла в определении уровней леводопы (ЛД), карбидопы (КД) и 3-О-метилдопы (3-OMD) в плазме после непрерывного подкожного введения карбидопы и леводопы, и перорального введения энтакапона людям-добровольцам.
[00102] В одном и том же центре было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование на шести добровольцах-мужчинах европеоидной расы в возрасте от 18 до 40 лет. ЛД (6%)/КД (1,5%) вводили со скоростью 240 мкл/ч, что соответствует 360 мг ЛД и 90 мг КД за 24 часа. Энтакапон (200 мг) вводили перорально каждые 2 часа, начиная с 15ого часа после начала инфузии ЛД/КД. Концентрации ЛД, КД и 3-OMD в плазме измеряли в заданные моменты времени.
[00103] Как показано на фиг. 6, полученные результаты демонстрируют, что пероральное введение энтакапона повышало концентрации ЛД в плазме, достигаемые при непрерывном подкожном введении ЛД/КД, на 50% в течение 9 часов после начала введения энтакапона. Концентрации ЛД в плазме не достигала равновесия ко времени прекращения эксперимента (через 24 часа после начала инфузии ЛД/КД и через 9 часов после начала приема энтакапона. Концентрации 3-OMD в плазме были значительно снижены. Эти результаты позволяют предположить, что вместо введения 200 мг энтакапона 6-8 раз в день, что обычно делается при пероральном введении ЛД/КД, можно вводить 400 мг энтакапона, например, два или три раза в день.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00104] Несмотря на рассмотрение конкретных вариантов реализации, вышеприведенное описание является иллюстративным и неограничивающим. После ознакомления с настоящим описанием специалистам в данной области техники будет очевидно множество вариантов настоящего изобретения. Полный объем настоящего изобретения должен определяться в соответствии с формулой изобретения, учитывая полный объем его эквивалентов, и описанием, а также подобными вариациями.
[00105] Если не указано иное, все числовые значения, выражающие количества ингредиентов, условия реакций и т.п., использованные в описании и формуле изобретения, следует понимать как изменяемые во всех случаях посредством термина "примерно". Следует отметить, что в случаях, когда в описании и формуле изобретения приведены конкретные значения, если не указано иное, термин "примерно" означает допустимый диапазон ошибки, например, до 5% или 10%, который должен быть предусмотрен для конкретного значения.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[00106] Полное содержание всех патентов, опубликованных патентных заявок, веб-сайтов и других цитируемых в настоящем описании источников включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Claims (21)
1. Способ лечения болезни Паркинсона у нуждающегося в этом индивида, включающий введение указанному индивиду парентеральной композиции, содержащей карбидопу и леводопу, при этом указанная парентеральная композиция приготовлена для подкожного введения и ее вводят по существу непрерывно, и пероральной композиции, содержащей энтакапон, при этом указанная пероральная композиция содержит примерно 400, 450, 500, 550 или 600 мг энтакапона и ее вводят два или три раза в день.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанную парентеральную композицию вводят в одно или более мест в теле индивида.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанная парентеральная композиция дополнительно содержит аргинин.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в указанной парентеральной композиции мольное отношение карбидопы и леводопы к аргинину составляет от примерно 1:2 до примерно 1:3,5.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанная парентеральная композиция содержит (i) аргинин, от 0,1% до 2% масс. карбидопы и от 4% до 8% масс. леводопы; или (ii) аргинин, от 0,6% до 1,5% масс. карбидопы и 6% масс. леводопы.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанную парентеральную композицию вводят со скоростью от 0,1 до 1000 мкл/ч/место; или в объеме от 2 до 10 мл/24 ч/место; или в дозе от 80 до 800 мг леводопы/день и от 20 до 200 мг карбидопы/день; или со скоростью от 240 до 360 мг леводопы и от 60 до 90 мг карбидопы/день/место.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанную парентеральную композицию вводят в объеме от 4 до 6 мл/24 ч/место.
8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанная парентеральная композиция содержит (i) аргинин, от 1% до 4% масс. карбидопы и от 6% до 16% масс. леводопы; или (ii) аргинин, от 1,5% до 2,5% масс. карбидопы и 12% масс. леводопы.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанную парентеральную композицию вводят со скоростью от 0,2 до 2000 мкл/ч/место; или в объеме от 10 до 24 мл/24 ч/место; или в дозе от 600 до 4000 мг леводопы/день и от 60 до 500 мг карбидопы/день; или со скоростью от 800 до 1600 мг леводопы и от 200 до 400 мг карбидопы/день/место.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанную парентеральную композицию вводят в объеме от 12 до 16 мл/24 ч/место.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что энтакапон вводят в дозе 400 мг.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что энтакапон вводят два раза в день.
13. Применение карбидопы, леводопы и энтакапона в комбинации для лечения болезни Паркинсона, причем указанные карбидопа и леводопа приготовлены в виде единой парентеральной композиции для подкожного введения, вводимой по существу непрерывно, а указанный энтакапон приготовлен для перорального введения и его вводят в дозе примерно 400, 450, 500, 550 или 600 мг два или три раза в день.
14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что указанная парентеральная композиция дополнительно содержит аргинин.
15. Применение по п. 14, отличающееся тем, что в указанной парентеральной композиции мольное отношение карбидопы и леводопы к аргинину составляет от примерно 1:2 до примерно 1:3,5.
16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что указанная парентеральная композиция содержит (i) аргинин, от 0,1% до 2% масс. карбидопы и от 4% до 8% масс. леводопы; или (ii) аргинин, от 0,6% до 1,5% масс. карбидопы и 6% масс. леводопы.
17. Применение по п. 16, отличающееся тем, что указанную парентеральную композицию вводят со скоростью от 0,1 до 1000 мкл/ч/место; или в объеме от 2 до 10 мл/24 ч/место; или в дозе от 80 до 800 мг леводопы/день и от 20 до 200 мг карбидопы/день; или со скоростью от 240 до 360 мг леводопы и от 60 до 90 мг карбидопы/день/место.
18. Применение по п. 17, отличающееся тем, что указанную парентеральную композицию вводят в объеме от 4 до 6 мл/24 ч/место.
19. Применение по п. 15, отличающееся тем, что указанная парентеральная композиция содержит (i) аргинин, от 1% до 4% масс. карбидопы и от 6% до 16% масс. леводопы; или (ii) аргинин, от 1,5% до 2,5% масс. карбидопы и 12% масс. леводопы.
20. Применение по п. 19, отличающееся тем, что указанную парентеральную композицию вводят со скоростью от 0,2 до 2000 мкл/ч/место; или в объеме от 10 до 24 мл/24 ч/место; или в дозе от 600 до 4000 мг леводопы/день и от 60 до 500 мг карбидопы/день; или со скоростью от 800 до 1600 мг леводопы и от 200 до 400 мг карбидопы/день/место.
21. Применение по п. 20, отличающееся тем, что указанную парентеральную композицию вводят в объеме от 12 до 16 мл/24 ч/место.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361779357P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
| US61/779,357 | 2013-03-13 | ||
| PCT/IL2014/050261 WO2014141261A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-03-13 | Method for treatment of parkinson's disease |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018144700A Division RU2018144700A (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-13 | Способ лечения болезни паркинсона |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015143112A RU2015143112A (ru) | 2017-04-20 |
| RU2677278C2 true RU2677278C2 (ru) | 2019-01-16 |
Family
ID=50513395
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018144700A RU2018144700A (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-13 | Способ лечения болезни паркинсона |
| RU2015143112A RU2677278C2 (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-13 | Способ лечения болезни паркинсона |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018144700A RU2018144700A (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-13 | Способ лечения болезни паркинсона |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20160022573A1 (ru) |
| EP (2) | EP3892266A1 (ru) |
| JP (2) | JP6472391B2 (ru) |
| KR (1) | KR102209353B1 (ru) |
| CN (2) | CN105209029A (ru) |
| AU (1) | AU2014229127B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015022390A8 (ru) |
| CA (1) | CA2904838C (ru) |
| CL (1) | CL2015002641A1 (ru) |
| DK (1) | DK2968218T3 (ru) |
| ES (1) | ES2889626T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20211442T1 (ru) |
| HU (1) | HUE056006T2 (ru) |
| IL (1) | IL266648B (ru) |
| MX (1) | MX365206B (ru) |
| PL (1) | PL2968218T3 (ru) |
| PT (1) | PT2968218T (ru) |
| RU (2) | RU2018144700A (ru) |
| SG (2) | SG11201507538UA (ru) |
| WO (1) | WO2014141261A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201507621B (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2627655T3 (es) | 2009-05-19 | 2017-07-31 | Neuroderm Ltd | Composiciones para la administración continua de inhibidores de DOPA descarboxilasa |
| JP5902705B2 (ja) | 2010-11-15 | 2016-04-13 | ニューロダーム リミテッドＮｅｕｒｏｄｅｒｍ Ｌｔｄ | Ｌ−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、およびそれらのための組成物の継続的投与 |
| PL2640370T3 (pl) | 2010-11-15 | 2018-09-28 | Neuroderm Ltd | Kompozycje do dostarczania przezskórnego substancji czynnych |
| PT3116475T (pt) * | 2014-03-13 | 2020-12-15 | Neuroderm Ltd | Composições de inibidores de dopa-descarboxilase |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| ES2973289T3 (es) | 2014-09-04 | 2024-06-19 | Lobsor Pharmaceuticals Ab | Composiciones farmacéuticas en gel que comprenden levodopa, carbidopa y entacapona |
| JP6567049B2 (ja) | 2014-10-21 | 2019-08-28 | アッヴィ・インコーポレイテッド | カルビドパおよびｌ−ドーパプロドラッグならびにそれらの使用方法 |
| MA41377A (fr) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Abbvie Inc | Gel intestinal de lévodopa et de carbidona et procédés d'utilisation |
| US10555922B2 (en) | 2015-09-04 | 2020-02-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
| WO2017070293A1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Phosphodiesterase 9 inhibitor and levodopa therapy |
| EP3275433A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-01-31 | Som Innovation Biotech S.L. | Sustained release composition comprising micronized tolcapone |
| SMT202100247T1 (it) * | 2017-06-05 | 2021-05-07 | Dizlin Pharmaceuticals Ab | Soluzione per infusione di levodopa |
| WO2019097120A1 (en) * | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Orion Corporation | New use and pharmaceutical dosage forms |
| WO2019147934A1 (en) * | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Sackner Bernstein Jonathan | Methods for dopamine modulation in human neurologic diseases |
| JP2021517128A (ja) * | 2018-03-29 | 2021-07-15 | アヴィオン ファーマシューティカルズ、リミティッド ライアビリティ カンパニー | レボドパ分割用量組成物および使用 |
| CA3117983A1 (en) | 2018-11-15 | 2020-05-22 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical formulations for subcutaneous administration |
| CN111701024B (zh) * | 2020-05-26 | 2022-05-24 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种左旋多巴制剂及其制备方法及其应用 |
| WO2022047298A1 (en) * | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Purdue Pharma L.P. | Compositions and methods for levodopa delivery |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| WO2023282900A1 (en) * | 2021-07-08 | 2023-01-12 | Morehouse School Of Medicine | Method and system of diagnosing and treating neurodegenerative disease and seizures |
| US12161612B2 (en) | 2023-04-14 | 2024-12-10 | Neuroderm, Ltd. | Methods and compositions for reducing symptoms of Parkinson's disease |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012066538A1 (en) * | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Neuroderm Ltd | Continuous administration of l-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-o-methyl transferase inhibitors and compositions for same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
| US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
| US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
| US4832957A (en) * | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| KR101617990B1 (ko) * | 2005-06-08 | 2016-05-03 | 오리온 코포레이션 | 경구 용량 형태 |
| TR200806646A2 (tr) * | 2008-09-03 | 2009-06-22 | Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar |
| ES2627655T3 (es) * | 2009-05-19 | 2017-07-31 | Neuroderm Ltd | Composiciones para la administración continua de inhibidores de DOPA descarboxilasa |
-
2014
- 2014-03-13 JP JP2015562555A patent/JP6472391B2/ja active Active
- 2014-03-13 US US14/774,938 patent/US20160022573A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-13 HU HUE14718177A patent/HUE056006T2/hu unknown
- 2014-03-13 WO PCT/IL2014/050261 patent/WO2014141261A1/en not_active Ceased
- 2014-03-13 SG SG11201507538UA patent/SG11201507538UA/en unknown
- 2014-03-13 CN CN201480027268.2A patent/CN105209029A/zh active Pending
- 2014-03-13 EP EP21176202.6A patent/EP3892266A1/en not_active Withdrawn
- 2014-03-13 EP EP14718177.0A patent/EP2968218B1/en active Active
- 2014-03-13 SG SG10201911731YA patent/SG10201911731YA/en unknown
- 2014-03-13 HR HRP20211442TT patent/HRP20211442T1/hr unknown
- 2014-03-13 CA CA2904838A patent/CA2904838C/en active Active
- 2014-03-13 CN CN201911315631.1A patent/CN110935026A/zh active Pending
- 2014-03-13 PT PT147181770T patent/PT2968218T/pt unknown
- 2014-03-13 ES ES14718177T patent/ES2889626T3/es active Active
- 2014-03-13 AU AU2014229127A patent/AU2014229127B2/en active Active
- 2014-03-13 MX MX2015012561A patent/MX365206B/es active IP Right Grant
- 2014-03-13 RU RU2018144700A patent/RU2018144700A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 BR BR112015022390A patent/BR112015022390A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 KR KR1020157028984A patent/KR102209353B1/ko active Active
- 2014-03-13 DK DK14718177.0T patent/DK2968218T3/da active
- 2014-03-13 PL PL14718177T patent/PL2968218T3/pl unknown
- 2014-03-13 RU RU2015143112A patent/RU2677278C2/ru active
-
2015
- 2015-09-11 CL CL2015002641A patent/CL2015002641A1/es unknown
- 2015-10-13 ZA ZA2015/07621A patent/ZA201507621B/en unknown
-
2019
- 2019-01-22 JP JP2019008215A patent/JP6625773B2/ja active Active
- 2019-05-15 IL IL266648A patent/IL266648B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-18 US US16/876,911 patent/US20210093560A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-03-18 US US17/698,189 patent/US20230047847A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-07-05 US US18/764,647 patent/US20250177292A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012066538A1 (en) * | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Neuroderm Ltd | Continuous administration of l-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-o-methyl transferase inhibitors and compositions for same |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NORD M. et al. The effect of peripheral enzyme inhibitors on levodopa concentrations in blood and CSF. Mov.Disord. 2010 Feb 15; 25(3): 363-7, , глава Материал и методы, фиг.1-2. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства М., Новая волна 2012 16-е изд., с.144-145 статья Толкапон. NYHOLM D. et al. Levodopa infusion combined with entacapone or tolcapone in Parkinson disease: a pilot trial. Eur.J.Neurol. 2012 Jun; 19(6): 820-6. INGMAN K. et al. The effect of different dosing regimens of levodopa/carbidopa/entacapone on plasma levodopa concentrations. Eur.J.Clin. Pharmacol. 2012 Mar; 68(3): 281-9. * |
| NORD M. et al. The effect of peripheral enzyme inhibitors on levodopa concentrations in blood and CSF. Mov.Disord. 2010 Feb 15; 25(3): 363-7, реферат, глава Материал и методы, фиг.1-2. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства М., Новая волна 2012 16-е изд., с.144-145 статья Толкапон. NYHOLM D. et al. Levodopa infusion combined with entacapone or tolcapone in Parkinson disease: a pilot trial. Eur.J.Neurol. 2012 Jun; 19(6): 820-6. INGMAN K. et al. The effect of different dosing regimens of levodopa/carbidopa/entacapone on plasma levodopa concentrations. Eur.J.Clin. Pharmacol. 2012 Mar; 68(3): 281-9. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2677278C2 (ru) | Способ лечения болезни паркинсона | |
| US20250114315A1 (en) | Continuous administration of l-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-o-methyl transferase inhibitors and compositions for same | |
| HK40012262A (zh) | L-多巴、多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂及其组合物的连续施用 |