RU2675240C1 - Пираноиндолы с противотуберкулезной активностью - Google Patents
Пираноиндолы с противотуберкулезной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675240C1 RU2675240C1 RU2018116229A RU2018116229A RU2675240C1 RU 2675240 C1 RU2675240 C1 RU 2675240C1 RU 2018116229 A RU2018116229 A RU 2018116229A RU 2018116229 A RU2018116229 A RU 2018116229A RU 2675240 C1 RU2675240 C1 RU 2675240C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indole
- dihydropyrano
- oxo
- tuberculosis
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 23
- ABPJREHLAYHTHW-UHFFFAOYSA-N pyrano[2,3-g]indole Chemical class O1C=CC=C2C3=NC=CC3=CC=C21 ABPJREHLAYHTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- -1 COOC2H5 Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- GIFHCUKIKDXTRQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5H-pyrano[3,2-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound O=c1oc2c(cc1C#N)[nH]c1ccccc21 GIFHCUKIKDXTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 20
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 32
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 32
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 32
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 32
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 5
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 description 4
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- WHIKSLGSXKIHCA-QJJXMMRLSA-N n-[(2z,5r,6s,9s,10r,11r)-2-butan-2-ylidene-10-hydroxy-5,11-dimethyl-3,7,12-trioxo-9-(pyridin-3-ylmethyl)-1,4-dioxa-8-azacyclododec-6-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H]1[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)O\C(C(O[C@H](C)[C@H](NC(=O)C=2C(=CC=CN=2)O)C(=O)N1)=O)=C(C)/CC)C1=CC=CN=C1 WHIKSLGSXKIHCA-QJJXMMRLSA-N 0.000 description 4
- WHIKSLGSXKIHCA-UHFFFAOYSA-N pyridomycin Natural products N1C(=O)C(NC(=O)C=2C(=CC=CN=2)O)C(C)OC(=O)C(=C(C)CC)OC(=O)C(C)C(O)C1CC1=CC=CN=C1 WHIKSLGSXKIHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010017145 pyridomycin Proteins 0.000 description 4
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- OCTONFMPMUVGAC-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)piperidine Chemical compound COC(OC)N1CCCCC1 OCTONFMPMUVGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 102100034229 Citramalyl-CoA lyase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 2
- 101150005343 INHA gene Proteins 0.000 description 2
- JBOPQACSHPPKEP-UHFFFAOYSA-N Indoxyl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CNC2=C1 JBOPQACSHPPKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004687 Malate Synthase Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 101150013110 katG gene Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 208000007645 potassium deficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000004613 tight binding model Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJNHUBAXPXFS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-naphthalen-1-yl-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- YRVMOPAGSAXTTF-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylmethylidene)-1h-indol-3-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=CN1CCCCC1 YRVMOPAGSAXTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1[C@@H](C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTACZIMLHMWKFA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-8-(trifluoromethoxy)-5H-pyrano[3,2-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound FC(OC1=CC=2C3=C(NC=2C=C1)C=C(C(O3)=O)C#N)(F)F PTACZIMLHMWKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSTGJZVDCOEUFG-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-[4-(3-thiophen-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C1CN(C(CC#N)=O)CCC1C1=NC(C=2SC=CC=2)=NO1 SSTGJZVDCOEUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQDGLXXYEYAYBG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethyl-2-oxopyrano[3,2-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound CN1C2=C(C=3C=C(C=CC1=3)C)OC(C(=C2)C#N)=O QQDGLXXYEYAYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108030002440 Catalase peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 101710198510 Enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase [NADH] Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100484521 Haloferax volcanii (strain ATCC 29605 / DSM 3757 / JCM 8879 / NBRC 14742 / NCIMB 2012 / VKM B-1768 / DS2) atpF gene Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000496727 Mycobacterium tuberculosis 18b Species 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 101100509674 Mycolicibacterium smegmatis (strain ATCC 700084 / mc(2)155) katG3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100110710 Streptococcus mutans serotype c (strain ATCC 700610 / UA159) atpH gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 101150090348 atpC gene Proteins 0.000 description 1
- 101150099875 atpE gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000012268 genome sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 101150105572 mmpL3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960002109 tuberculosis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям, а именно к пираноиндолам общей формулы 1, где Rозначает Н, HO, CH, CH, CH, AcO, Cl, CF, CFO, NO, MeO; Rозначает Н, CH, CH, CH, Ac, CHPh, CHPh-4-CN, CHPh-4-OMe; Rозначает Н, NHCH, NHCH; Rозначает CN, CONH, COOCH, NHCOPh, за исключением соединений 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил, 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-этоксикарбонил и 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбамид. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве противотуберкулезных лекарственных средств. 4 н.п. ф-лы, 2 табл., 32 пр.1
Description
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям производным пираноиндолов общей формулы (I), проявляющим активность в отношении микобактерий туберкулеза, способу их получения и их применению в качестве противотуберкулезных лекарственных средств.
Начиная с 1998 года, когда полная последовательность генома микобактерий туберкулеза стала доступной, геномика предоставила ценный ресурс обнаружения новых лекарственных препаратов катализируя генетические манипуляции и порождая современные мощные технологии, включающие транскриптомику, протеомику, сравнительную и структурную геномику. Эти постгеномные достижения значительно повлияли на наше понимание биологии туберкулеза и способствовали попыткам целевой разработки препаратов, их идентификации и проверки. Тем не менее, многие из задач, которые изначально казались очень важными и дающими много информации для использования в разработке лекарственных препаратов in vitro генетическими методами, такими, как замена гена или насыщение мутагенеза, на самом деле оказалось, не дают требуемого результата вследствие генетической избыточности или метаболизма. В результате стало понятно, что стандартные микробиологические и фармакологические проверки являются гораздо более надежными и лучшими для достижения успеха в плане создания новых противоинфекционных средств.
Обнаружение новых лекарств против туберкулеза может следовать по двум основным маршрутам: от препарата к мишени или от мишени к препарату. Все существующие на сегодняшний день препараты и кандидаты в клинических испытаниях были получены по пути от «препарата к мишени» с участием высокопроизводительного скрининга против целых клеток, что подчеркивая важность этого подхода. Тем не менее, постгеномные инструменты теперь поддерживают и этот традиционный маршрут на пути к разработке новых препаратов.
Несмотря на то, более элегантно выглядящий с точки зрения прикладной биологии, подход от мишени к препарату был неудовлетворительным, главным образом, из-за изменения способности соединения ингибировать очищенный фермент по сравнению с исследованием активности в отношении целых клеток (минимальная подавляющая концентрация), оказалось серьезным препятствием для рационального дизайна лекарств. Многообещающие ингибиторы фермента, как правило, плохо активны против самой бактерии, и это, вероятно, связано со сложной микобактериальной клеточной оболочкой, которая предотвращает поглощение соединения клеткой, к действию эффлюксных насосов или инактивация соединения в результате внутиклеточного метаболизма. Кроме того, уровень проникновения соединения в клетку само по себе не всегда объясняет отсутствие корреляции между IC 50 и MIC. Например, уровень ингибирования белка, необходимого, чтобы вызвать цидный эффект является еще одним важным вопросом, и может изменяться в широких пределах.
Некоторые из клинически наиболее продвинутых кандидатов для лечения туберкулеза являются молекулы, которые первоначально были разработаны для лечения других инфекционных заболеваний, но были перенаправлены на туберкулез. К ним относятся соединения из группы рифамицина, фторхинолона, оксазолидинона.
Классический подход к разработке новых противотуберкулезных препаратов
Скрининг библиотек химических соединений с определением МИК против живой микобактерии представил в настоящее время несколько перспективных кандидатов лекарств против ТБ: Нитроимидазолы (PA-824 и деламанид), бедаквилин (TMC207), недавно идентифицированный имидазопиридин амидное соединение Q203, диэтиламин SQ109 и бензотиазинон BTZ043.
К успехам постгеномной эпохи можно отнести обнаружение мишеней и механизма действия бициклических нитроимидазолов, PA-824 и деламанида. Оба нитроимидазола обладают высокой активностью против Mtb в аэробных условиях и против не-делящихся и гипоксических бактерий. Были использованы микрочипы на основе секвенирования генома для выявления мутаций, связанных с устойчивостью к PA-824. Интересно отметить, что мутации, влияющие на специфическую нитроредуктазу, придают устойчивость и к РА-824 и к деламаниду. Показано, что нитроредуктаза активирует оба этих нитроимидазола что приводит к внутриклеточному высвобождению оксида азота, который предположительно убивает бактерии. Профилированый анализ экспрессии генов после воздействия PA-824 показал активацию генов, участвующих в синтезе клеточной стенки, а также дыхании, предполагая, что РА-824 возможно ингибирует оба пути.
В 2005 году, используя классический фенотипической подход была обнаружена очень сильная молекула, TMC207 или бедаквилин, инновационный, недавно одобренный лекарственный препарат, который дает значительную надежду на лечение случаев МЛУ-ТБ. Генетическое исследование спонтанно приобретенных ТМС-207 устойчивых мутантов показало, что только 15 из 53 мутантов имеют мутации в atpE, что свидетельствует о том, что препарат имеет либо дополнительные цели или механизмы сопротивления, такие как принудительное выведение лекарств. Открытие бедаквилина, воздействующего на энергетический метаболизм в целом и ингибирование АТФ-синтазы, в частности, делает эти мишени чрезвычайно интересными с точки зрения разработки препаратов специфично на них воздействующие.
Недавно, дополнительно была подтверждена важность АТФ-синтезы в качестве основной мишени для лекарственного средства против ТБ с открытием нового класса - имидазопиридина амидных соединений, которые блокируют рост микобактерий путем воздействия на BC1 цитохром комплекса дыхательной цепи. Использование фенотипический скрининг на инфицированных макрофагах, ряд соединений, были отобраны и химически оптимизированы с выходом к Q203, ингибитору с активными наномолярными концентрациями и с многообещающей эффективностью в мышиных моделях ТБ. Спонтанные устойчивые мутанты, указывают на единственную аминокислотную замену в цитохром-субъединице bc1 комплекса.
Основной мишенью препарата SQ109, который ингибирует синтез миколовых кислот, только недавно был идентифицирован как MmpL3, трансмембранный переносчик трегалозной мономиколата. Первоначально исследователи не смогли получить спонтанные устойчивые мутанты к SQ109. Тем не менее, с использованием аналогов этилендиамина, устойчивые мутанты были сгенерированы, и они показали перекрестную резистентность к SQ109 и таким образом были выявлены мутации в гене mmpL3.
Бензотиазиноны, новый класс серосодержащих гетероциклических соединений, являются чрезвычайно мощным против микобактерий туберкулеза, показывая низкую наномолярной бактерицидную активность in vitro и в моделях внутриклеточных инфекций. Генетические и биохимические исследования, а также транскриптомные и протеоминые анализы, определили DprE1 субъединицу жизненно важный фермент декапренилфосфорил-D-рибоза 2'-эпимеразу в качестве мишени. Ингибирование DprE1 останавливает синтез арабиногалактана, что в конечном итоге приводит к лизису клетки. Представляется что DprE1 также представляется крайне перспективной мишенью для потенциальных противотуберкулезных препаратов.
Рациональный дизайн лекарственных средств
Несмотря на значительные усилия, затраченные, целевой подход, основанный на поиске соединений влияющих на известные мишени в туберкулезной клетке был весьма ограниченно результативен в плане открытия новых противотуберкулезных препаратов. Некоторые из наиболее многообещающих результатов, полученных выявленных таким образом приведены ниже.
Этионамид является одобренным препаратом второй линии, но он обладает значительными побочными эффектами. Его мишень - еноил-АСР редуктаза, Inha, так же мишень что и для изониазида, и механизм действия основан на ингибировании синтеза миколовых кислот. Этионамид является пролекарством, он активируется моно-оксигеназой, а его экспрессия подавляется EthR. Активация и, в свою очередь, эффективность этого лекарственного средства ограничены низкими конструктивными особенностями этионамида. Лекарственно-подобные ингибиторы EthR, такие как BDM31343, были разработаны с использованием кристаллической его структуры в качестве матрицы и новые производные этионамида показывают лучшую активность в опытах in vitro и лучшую эффективность в экспериментах на животных.
Глиоксилатный путь является важным метаболическим путем для физиологии микобактерий, так как он усиливает свою активность в отсутствие гликолиза для поддержания цикла трикарбоновых кислот в течение персистирующей фазы инфекции. У млекопитающих отсутствуют два основных фермента, изоцитратлиазы и малатсинтазы, что делает эти ферменты перспективными и специфическими в качестве антибактериальных мишеней для лекарственных средств. Структура фермента была использована при дизайне лекарственных средств и были разработаны мощные селективные ингибиторы фенильные-дикетостероидных кислот малатсинтазы, которые активны в мышиной модели ТБ. Это химически обосновывает глиоксилатный путь в качестве перспективной новой мишени для поиска противотуберкулезного лекарственного средства.
Скрининг природных соединений
Природные соединения, в частности, стрептомицин и рифампицин, сыграли значительную роль в борьбе с туберкулезом. Несмотря на преобладание природных антибиотиков для борьбы с другими бактериальными инфекциямий, не удавалось обнаружить новых природных соединений активных на микобактериий до 2012. Недавно был расшифрован механизм действия пиридомицина, противотуберкулезного природного соединения, найденного впервые с 1953 г. После отбора пиридомицин устойчивых мутантов, были идентифицированы Inha, являющийся мишенью для изониазида, в качестве мишени и для пиридомицина. Так же как и изониазид является пролекарством, что требует его активации с помощью каталазы-пероксидазы KatG, инактивация пиридимицина чаще всего ассоциируется с мутациями в гене katG. Изониазид устойчивые клинические изоляты, несущие мутации в katG сохраняют чувствительность к пиридомицину, что делает этот натуральный продукт многообещающим соединением для борьбы со штаммами с лекарственной устойчивостью и перспективным является дополнительное исследование библиотек натуральных продуктов, но с использованием новых подходов.
Таким образом, можно однозначно утверждать, что только комплексный подход к направленному поиску противотуберкулезных препаратов нового поколения имеет шансы на успех. Такое направление исследования должно содержать и скрининг в отношении полноклеточных форм микобактерий, и скрининг в отношении дормантных форм и подробное генетической исследование как резистентных мутантных штаммов, так и проведение секвенирования чувствительных штаммов, подвигнувшихся обработке потенциальными препаратами.
Данная задача была решена путем синтеза производных пираниндола, соответствующими общей структурной формуле 1.
Соединение общей формулы 1.
где
R1 означает Н, HO, CH3, C2H5, C3H7, AcO, Cl, CF3, CF3O, NO2, MeO;
R2 означает Н, CH3, C2H5, C3H7, Ac, CH2Ph, CH2Ph-4-CN, CH2Ph-4-OMe;
R3 означает Н, NHCH3, NHC3H5;
R4 означает CN, CONH2, COOC2H5, NHCOPh.
Соединения 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил, 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-этоксикарбонил и 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбамид ранее описаны в литературе (Н. С. Мастерова, С. Ю. Рябова,_ Л. М. Алексеева, М. И. Евстратова, С. С. Киселев, В. Г. Граник, Изв. Аккад. Наук, Сер. Хим. 2010, 3, 623), однако их биологическая активность выявлена не была.
Соединения могут быть получены и использованы в кристаллическом виде.
Нами впервые обнаружено, что пираноиндолы обладают противотуберкулезной активностью и мы синтезировали серию соединений содержащих различные заместители в этом скаффолде с целью выявить положения молекулы, по которым возможно получение производных в дальнейшем с сохранением или в идеале с увеличением уровня противомикробной активности. Для этого мы ввели заместители как по индольному атому азота, по индольному кольцу. При этом, учитывая электроно акцепторный характер заместителя в пирановом цикле, нами были получены производные так же содержащие в этом положении электроно акцепторные заместители, амид и карбонил. Для введения в индольное ядро мы выбрали серию заместителей сильно отличающихся по свойствам, алкильные заместители различного размера, нитрогруппа, галоген, трифторметильная группа, с целью изучения не только их влияния на противотуберкулезную активность, но так же и для понимания влияния липофильности конечных соединений на искомую активность.
С целью получения библиотеки новых оригинальных производных пираноиндола нами был разработан эффективный восьми стадийный метод их синтеза на основе коммерчески доступных реагентов. Этот метод был использован для наработки всех целевых 35 пираноиндолов. Каждый эксперимент по синтезу был повторен два раза с количественным коэффициентом 5. Общий выход целевых пираноиндолов составляет 30-40% и чистота получаемых продуктов > 99%. Строение полученный образцов пираноиндолов показано в таблице 1.
Таблица 1. Строение синтезированных и исследованных пираноиндолов.
| номер | Предполага-емый шифр соединения в библиотеке | Структурная формула |
| 11126066 |
|
|
| 11126067 |
|
|
| 11526065 |
|
|
| 11526066 |
|
|
| 11526108 |
|
|
| 11526109 |
|
|
| 11526110 |
|
|
| 11626056 |
|
|
| 11626057 |
|
|
| 11626058 |
|
|
| 11626062 |
|
|
| 11626210 |
|
|
| 11626211 |
|
|
| 11626212 |
|
|
| 11626213 |
|
|
| 11626214 |
|
|
| 11626215 |
|
|
| 11626216 |
|
|
| 11626217 |
|
|
| 11626218 |
|
|
| 11626219 |
|
|
| 11626220 |
|
|
| 11626223 |
|
|
| 11626224 |
|
|
| 11626225 |
|
|
| 11626226 |
|
|
| 11626227 |
|
|
| 11626229 |
|
|
| 11626230 |
|
|
| 11626231 |
|
|
| 11626232 |
|
|
| 11626233 |
|
Так, первой стадией процесса была предложена хорошо известная реакция Вильсмайера проводящая к введению формильной группы в третье положение индола.
Следующая стадия – введение защитной группы по индольному атому азота. Данный процесс был реализован традиционным методом с использованием избытка уксусного ангидрида и каталитического количества триэтиламина. Этот способ введения ацетильной защиты хорошо проявил себя на исследуемой системе.
Процесс мягкого окисления формильной группы был реализован с использованием хлорпербензойной кислоты.
| Введение пиперидинового фрагмента во второе положение индола было предложено производить с помощью диметоксиметилпиперидина. | |
| Следующая стадия ацетилирование индола по третьему положению, проводилась классическим методом с использованием ацетил хлорида. Реакция проходила хорошо с выходом близким к количественному. | |
| Взаимодействие малондинитрила с формильной группой индола необходимо проводить в присутствии какого либо основного агента. Поэтому нами были исследованы реакции с использованием гидроксида натрия, гидрида натрия, пиперидина, триэтиламина и пиридина. Лучший выход был получен при использовании пиперидина и триэтиламина. При этом выход в этой реакции достигал 90%. | |
| Процесс замыкания пиранового кольца является ключевой и лимитирующей стадией синтеза целевых пираноиндолов. |
Общая методика синтеза пираноиндолов
В экспериментах in vitro показана высокая активность представителей пираноиндолов в отношении микобактерий туберкулеза при низкой цитотоксичности соединений.
Объектом изобретения является способ предупреждения или лечения туберкулезной инфекции, включающий введение или нанесение субъекту соединения формулы I или фармацевтических композиций на их основе в эффективном количестве. Способ лечения с использованием соединений изобретения, фармацевтических композиций или лекарственных средств на их основе эффективен также к штаммам резистентным к существующим в настоящее время лекарственным препаратам.
Настоящая работа была выполнена при финансовой поддержке Министерства Образования и Науки Российской Федерации (Соглашение № 14.616.21.0065; уникальный идентификационный номер RFMEFI61616X0065)
Ниже показаны примеры получения соединений по изобретению.
Синтез пираноиндолов.
Стадия а).
При температуре 5оС прикапывали 12 ммоль POCl3 к 50 ммоль ДМФА, раствор перемешивали 30 мин и к нему в один прием прибавляли 5-R1-1Н-индол (10 ммоль). Реакционную массу перемешивали 12 ч при комнатной температуре и выливали в 200 мл ледяной воды. Смесь перемешивали 2 ч, выпавший осадок фильтровали, промывали водой и сушили до постоянного веса.
Стадия б).
Смесь 5-R1-1Н-индол-3-карбальдегида (10 ммоль), уксусного ангидрида (70 ммоль) и триэтиламина (3 ммоль) кипятили с обратным холодильником 3 ч. Реакционную массу охлаждали уксусный ангидрид и триэтиламин удаляли под вакуумом. К остатку прибавляли воду, смесь перемешивали 1 ч, выпавший осадок фильтровали, промывали водой и сушили до постоянного веса.
Стадия в).
К раствору 5-R1-1-ацетил-1Н-индол-3-карбальдегида (10 ммоль) в 50 мл хлористого метилена прибавляли мета-хлорпербензойную кислоту (m-CPBC) (15 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 ч, добавляли к реакционной массе 100 мл воды, перемешивали 30 мин, водный слой отделяли, органическую фазу промывали водным раствором NaHCO3, водой и сушили Na2SO4. Хлористый метилен удаляли под вакуумом, остаток затирали с эфиром. Выпавшие кристаллы фильтровали, промывали эфиром и сушили до постоянного веса.
Стадия г).
К раствору 5-R1-1-ацетил-1Н-индол-3-ил формата (10 ммоль) в 40 мл бензола прибавляли 1-(диметоксиметил)пиперидин (20 ммоль) и пиперидин (1,1 ммоль). Смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре и затем кипятили 3 ч. Реакционную массу упаривали под вакуумом, к остатку прибавляли 30 мл метанола, триэтиламин (10 ммоль) и кипятили 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом, остаток затирали с эфиром. Выпавшие кристаллы фильтровали, промывали эфиром и сушили до постоянного веса.
Стадия д).
К суспензии (2E,Z)-5-R1-2-(пиперидин-1-илметилен-1,2-дигидро-3Н-индол-3-она (10 ммоль) в 40 мл ДМФА прикапывали ацетил хлорид (30 ммоль). Реакционную массу перемешивали 2 ч при комнатной температуре и упаривали под вакуумом. К остатку прибавляли 30 мл воды и перемешивали смесь 2 ч, Полученные кристаллы фильтровали, промывали водой и сушили до постоянного веса.
Стадия е).
К суспензии 2-формил-5-R1-1Н-индол-3-ил ацетата (10 ммоль) в 100 мл бензола прибавляли малононитрил (12.5 ммоль) и триэтиламин (1 ммоль). Реакционную массу перемешивали 4 ч при комнатной температуре, кристаллы фильтровали, промывали эфиром и сушили до постоянного веса.
Стадия ж).
К кипящей суспензии 2-(2,2-дициановинил)-5-R1-1Н-индол-3-ил ацетата (10 ммоль) в 250 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали 30 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную массу кипятили 3 ч с обратным холодильником и концентрировали под вакуумом до объема 70 мл. Кристаллы фильтровали, промывали смесью ацетонитрил-вода (1:1) водой до рН~6.5, метанолом и сушили до постоянного веса. Полученные 8-R1-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрилы кристаллизовали из ацетонитрила или смеси ацетонитрил-ДМФА.
Стадия з).
К суспензии 8-R1-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрила (1 ммоль) и карбоната цезия (1.25 ммоль) в 5 мл сухого ДМФА прибавляли соответстующий алкилгалогенид (1.5 ммоль). Реакционную массу перемешивали 3 ч при комнатной температуре, прибавляли к ней 0.3 мл (5 ммоль) уксусной кислоты и 10 мл воды. Выпавшие кристаллы фильтровали, промывали смесью ДМФА-вода (1:1), водой и сушили до постоянного веса. Полученные 8-R1-5-R2-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрилы кристаллизовали из ацетонитрила.
Пример 1
2-Оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11126066
Брутто формула C12H6N2O2; Т.пл.(скорость 10 oC/min) 299-302 oC; Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 210; ИК спектр, см-1 2610, 2100, 1746, 1234; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9,88 (1H, s, NH), 8.69 (1H, s, CH), 7.80 (1H, d, CH), 7.43 (1H, d, CH), 7.28 (1H, t, CH), 7.16 (1H, t, CH) ppm; Элементный анализ %: C 68.62, H 2.84, N 13.35. Рассчитано %: C 68.57, H 2.88, N 13.33.
Пример 2.
Этил 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбоксилат 11126067
Брутто формула C14H11N2O4; Т.пл.(скорость 10 oC/min) 212-214 oC; Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 472; ИК спектр, см-1 2614, 1789, 1740, 1231; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9,89 (1H, s, NH), 8.71 (1H, s, CH), 7.84 (1H, d, CH), 7.47 (1H, d, CH), 7.30 (1H, t, CH), 7.16 (1H, t, CH), 4,25 (2H, q, CH2), 1,30 (3H, t, CH3) ppm; Элементный анализ %: C 65.41, H 4.29, N 5.44. Рассчитано %: C 65.37, H 4.31, N 5.44.
Пример 3.
4-метиламино-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11526065
Брутто формула C13H9N3O2; Т.пл.(скорость 10 oC/min) 256-259 oC; Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 239; ИК спектр, см-1 2610, 2578, 2100, 1741; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.69 (1H, s, CH), 7.80 (1H, d, CH), 7.43 (1H, d, CH), 7.28 (1H, t, CH), 7.16 (1H, t, CH), 3,11 (3H, s, CH3) ppm; Элементный анализ %: C 65.25, H 3.74, N 17.49. Рассчитано %: C 65.27, H 3.79, N 17.56.
Пример 4.
4-циклопропиламино-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11526066
Брутто формула C15H11N3O2; Т.пл.(скорость 10 oC/min) 224-226 oC; Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 265; ИК спектр, см-1 2613, 2569, 2107, 1749; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.69 (1H, s, CH), 7.80 (1H, d, CH), 7.43 (1H, d, CH), 7.28 (1H, t, CH), 7.16 (1H, t, CH), 3,40 (1H, s, NHCH), 1,06 (4H, m, CH2CH2) ppm; Элементный анализ %: C 67.64, H 4.15, N 15.79. Рассчитано %: C 67.62, H 4.18, N15.84.
Пример 5.
8-фтор-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11526108
Брутто формула C12H5 FN2O2; Т.пл.(скорость 10 oC/min) 303-305 oC; Масс-спектр (ЭУ)
ESI-MS/MS – 228; ИК спектр, см-1 2567, 2112, 1748; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9,89 (1H, s, NH), 8.68 (1H, s, CH), 7.80 (1H, s, CH), 7.28 (1H, d, CH), 7.21 (1H, d, CH) ppm. Элементный анализ %: C 63.11, H 2.19, N 12.31. Рассчитано %: C 63.17, H 2.21, N 12.28.
Пример 6.
8-изопропил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11526109
Брутто формула C15H12N2O2; Т.пл. 277-280oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 252; ИК спектр, см-1 2574, 2110, 1750; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9.89 (1H, s, NH), 8.68 (1H, s, CH), 7.80 (1H, s, CH), 7.28 (1H, d, CH), 7.21 (1H, d, CH), 3.06 (1H, m, CH), 1.34 (6H, m, C(CH3)2) ppm. Элементный анализ %: C 71.45, H 4.76, N 11.08. Рассчитано %: C 71.42; H 4.79; N 11.10.
Пример 7.
8-этил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11526110
Брутто формула C14H10N2O2; Т.пл. 273-275 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 252; ИК спектр, см-1 2568, 2107, 1744; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9,87 (1H, s, NH), 8.67 (1H, s, CH), 7.84 (1H, s, CH), 7.31 (1H, d, CH), 7.20 (1H, d, CH), 2.64 (2H, q, CH2), 1.35 (3H, t, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 70.57, H 4.20, N 11.72. Рассчитано %: C 70.58, H 4.23, N 11.76.
Пример 8.
5,8-диметил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626056
Брутто формула C14H10N2O2; Т.пл. 299-302 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 238; ИК спектр, см-1 2568, 2107, 1744; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.64 (1H, s, CH), 7.81 (1H, s, CH), 7.33 (1H, d, CH), 7.22 (1H, d, CH), 3.79 (3H, s, NCH3), 2.45 (3H, s, C-CH3) ppm. Элементный анализ %: C 70.59, H 4.25, N 11.80. Рассчитано %: C 70.58, H 4.23, N 11.76.
Пример 9.
8-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626057
Брутто формула C12H6N2O3; Т.пл. 329-333 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 226; ИК спектр, см-12563, 2479, 2110, 1746; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9,63 (1H, s, NH), 8.60 (1H, s, CH), 7.80 (1H, s, CH), 7.24 (1H, d, CH), 7.16 (1H, d, CH) ppm. Элементный анализ %: C 63.73, H 2.64, N 12.37. Рассчитано %: C 63.72, H 2.67, N 12.38.
Пример 10.
5-ацетитил-3-циано-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-8-ил ацетат 11626058
Брутто формула C16H10N2O5; Т.пл. 286-288 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 310; ИК спектр, см-1 2113, 1794, 1787, 1746; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.79 (1H, s, CH), 8.18 (1h, d, CH), 7.86 (1H, d, CH), 7.31 (1H, s, CH), 2.51 (3H, s, CH3), 2.26 (3H, s, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 61.87, H 3.22, N 9.08. Рассчитано %: C 61.94, H 3.25, N 9.03.
Пример 11.
8-трифторметокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626062
Брутто формула C13H5FN2O3; Т.пл. 288-290 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 294; ИК спектр, см-1 2597, 2110, 1787, 1245; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9.88 (1H, s, NH), 8.69 (1H, s, CH), 7.72 (1H, s, CH), 7.53 (1H, d, CH), 7.35 (1H, d, CH) ppm. Элементный анализ %: C 53.00, H 1.15, N 9.55. Рассчитано %: C 53.08, H 1.17, N 9.52.
Пример 12.
N-(5-ацетил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-ил)бензамид 11626210
Брутто формула C20H14N2O4; Т.пл. 241-243 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 346; ИК спектр, см-1 2578, 1787, 1779, 1746; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9.50 (1H, s, NH), 8.38 (1H, s, CH), 7.74-7.20 (9H, m, 9 CH), 2.54 (3H, s, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 69.29, H 4.02, N 8.13. Рассчитано %: C 69.36, H 4.07, N 8.09.
Пример 13.
N-(2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-ил)бензамид 11626211
Брутто формула C20H14N2O4; Т.пл. 331-332 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 346; ИК спектр, см-1 2572, 2555, 1780, 1747; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9.37 (1H, s, NH), 8.37 (1H, s, CH), 7.80-7.20 (9H, m, 9 CH) ppm. Элементный анализ %: C 70.92, H 3.93, N 9.16. Рассчитано %: C 71.05, H 3.97, N 9.21.
Пример 14.
8-метокси-5-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626212
Брутто формула C14H10N2O3; Т.пл. 308-311 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 254; ИК спектр, см-1 2113, 1780, 1231, 984; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.66 (1H, s, CH), 7.33 (1H, s, CH), 6.92 (1H, d, CH), 6.63 (1H, d, CH), 3.85 (3H, s, OCH3), 3.79 (3H, s, NCH3) ppm. Элементный анализ %: C 66.11, H 3.94, N 10.99. Рассчитано %: C 66.14, H 3.96, N 11.02.
Пример 15.
8-хлор-5-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626213
Брутто формула C13H7ClN2O2; Т.пл. 308-311 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 258; ИК спектр, см-1 2111, 1746, 1231, 971; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.66 (1H, s, CH), 7.39 (1H, s, CH), 7.22 (1H, d, CH), 7.18 (1H, d, CH), 3.79 (3H, s, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 60.28, H 2.72, N 10.84. Рассчитано %: C 60.37, H 2.73, N 10.83.
Пример 16.
8-нитро-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626214
Брутто формула C12H5N3O4; Т.пл. 310-313 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 210; ИК спектр, см-1 2569, 2109, 1741, 1239; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9.88 (1H, s, NH), 8.85 (1H, s, CH), 8.69 (1H, s, CH), 8.13 (1H, d, CH), 7.48 (1H, d, CH) ppm. Элементный анализ %: C56.45, H 1.92, N 16.46. Рассчитано %: C 56.48; H 1.97; N 16.47.
Пример 17.
5-этил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626215
Брутто формула C14H10N2O2; Т.пл. 303-305oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 238; ИК спектр, см-1 2108, 1749, 1233; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.61 (1H, s, CH), 7.43 (1H, d, CH), 7.35 (1H, d, CH), 7.26 (1H, t, CH), 7.18 (1H, t, CH), 4.06 (2H, q, CH2), 1.43 (3H, t, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 70.52, H 4.20, N 11.80. Рассчитано %: C 70.58, H 4.23, N 11.76.
Пример 18.
5-этил-8-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626216
Брутто формула C15H12N2O2: Т.пл. 307-310oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 252, ИК спектр, см-1 2113, 1750, 1236. 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.61 (1H, s, CH), 7.22 (1H, s, CH),7.02 (1H, d, CH),6.74 (1H, d, CH),4.06 (2H, q, CH2),2.45 (3H, t, CH3),1.43 (3H, s, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 71.42, H 4.80, N 11.94. Рассчитано %: C 71.42, H 4.79, N 11.10
Пример 19.
5-аллил-8-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626217
Брутто формула C16H12N2O2; Т.пл. 300-302 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 264; ИК спектр, см-1 2110, 1743, 1230, 972; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.59 (1H, s, CH), 7.36 (1H, s, CH), 7.04 (1H, d, CH), 6.88 (1H, d, CH), 6.70 (1H, m, CH), 5.28-5,22 (2H, m, =CH2), 4.78 (2H, m, CH2), 2.45 (3H, s, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 72.63, H 4.57, N 10.63. Рассчитано %: C 72.72, H 4.58, N 10.60.
Пример 20.
5-аллил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626218
Брутто формула C15H10N2O2; Т.пл. 317-320 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектры (ЭУ) ESI-MS/MS – 250; ИК спектр, см-1 2114, 1750, 1227, 985; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.59 (1H, s, CH), 7.45 (1H, d, CH), 7.31 (1H, d, CH), 7.17 (1H, t, CH), 7.48 (1H, t, CH), 6.70 (1H, m, CH), 5.28 (2H, m, =CH2), 4.78 (2H, m, CH2) ppm. Элементный анализ %: C 72.07, H 4.00, N 11.14. Рассчитано %: C 71.99, H 4.03, N 11.19.
Пример 21.
2-оксо-5-проп-2-ин-1-ил-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626219
Брутто формула C15H8N2O2; Т.пл. 321-323 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 248; ИК спектр, см-1 2167, 2110, 1738, 1221; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.84 (1H, s, CH), 7.47 (1H, s, CH), 7.44 (1H, s, CH), 7.27 (1H, d, CH), 7.09 (1H, d CH), 4.82 (1H, s, CCH), 2.72 (2H, s, CH2) ppm. Элементный анализ %: C 72.55, H 3.29, N 11.36. Рассчитано %: C 72.58, H 3.35; N 11.28.
Пример 22.
8-метил-2-оксо-5-проп-2-ин-1-ил-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626220
Брутто формула C16H10N2O2; Т.пл. 324-327 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 262; ИК спектр, см-1 2163, 2111, 1747, 1232; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.84 (1H, s, CH), 7.32 (1H, s, CH), 7.06 (1H, d, CH), 6.84 (1H, d, CH), 4.82 (2H, s, CH2), 2.72 (3H, s, CH3), 2.45 (1H, s, CH) ppm. Элементный анализ %: C 73.25, H 3.79, N 10.74. Рассчитано %: C 73.27, H 3.84, N 10.68.
Пример 23.
метил (3-циано-2-оксопирано[3,2-b]индол-5(2Н)-ил)ацетат 11626223
Брутто формула C15H10N2O4; Т.пл. 314-316 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 282; ИК спектр, см-1 2110, 1785, 1740, 1238; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.78 (1H, s, CH), 7.52 (1H, s, CH), 7.51 (1H, s, CH), 7.34 (1H, d, CH), 7.13 (1H, d, CH), 4.96 (2H, s, CH2), 3.60 (3H, s, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 63.76, H 3.54, N 10.01. Рассчитано %: C 63.83, H 3.57, N 9.92.
Пример 24.
метил (3-циано-8-метил-2-оксопирано[3,2-b]индол-5(2Н)-ил)ацетат 11626224
Брутто формула C16H12N2O4; Т.пл. 320-322 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектр (ЭУ) ESI-MS/MS – 296; ИК спектр, см-1 2111, 1780, 1747, 1241; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.78 (1H, s, CH), 7.38 (1H, s, CH),7.11 (1H, d, CH), 6.90 (1H, d, CH), 4.96 (2H, s, CH2), 3.60 (3H, s, OCH3), 2.45 (3H, s, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 64.79, H 4.00, N 9.42. Рассчитано %: C 64.86, H 4.08, N 9.45.
Пример 25.
5-(цианометил)-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626225
Брутто формула C14H7N3O2; Т.пл. 300-303 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектры (ЭУ) ESI-MS/MS – 249; ИК спектр, см-1 2122, 2111, 1740, 1233; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.85 (1H, s, CH), 7.68 (1H, d, CH), 7.39 (1H, d, CH), 7.20 (1H, 7, CH), 7.56 (1H, 7, CH), 5.47 (2H, s, CH2) ppm. Элементный анализ %: C 67.39, H 2.78, N 16.95. Рассчитано %: C 67.47, H 2.83, N 16.86.
Пример 26.
5-гексил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626226
Брутто формула C18H18N2O2; Т.пл. 275-277 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектры (ЭУ) ESI-MS/MS – 294; ИК спектр, см-1 2112, 1740, 1231, 993; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.66 (1H, s, CH), 7.47 (1H, d, CH), 7.29 (1H, d, CH), 7.13 (1H, t, CH), 7.46 (1H, t, CH), 4.13 (2H, t, CH2), 1.87-1,25 (8H, m, 4CH2), 0.88 (3H, t, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 73.39, H 6.17, N 9.45. Рассчитано %: C 73.45, H 6.16, N 9.52.
Пример 27.
метил 2-(3-циано-2-оксопирано[3,2-b]индол-5(2Н)-ил)пропионат 11626227
Брутто формула C16H12N2O4; Т.пл. 328-330 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектры (ЭУ) ESI-MS/MS – 296; ИК спектр, см-1 2111, 1781, 1751, 1240; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.78 (1H, s, CH), 7.49 (1H, d, CH), 7.32 (1H, d, CH), 7.14 (1H, t, CH), 7.47 (1H, t, CH), 5.25 (1H, q, CH), 3.64 (3H, s, OCH3), 1.88 (3H, d, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 64.60, H 4.02, N 9.53. Рассчитано % : C 64.68, H 4.08, N 9.45.
Пример 28.
[(3-аминокарбонил)-2-оксопирано[3,2-b]индол-5(2Н)-ил]уксусная кислота 11626229
Брутто формула C14H10N2O5; Т.пл. 335-338 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектры (ЭУ) ESI-MS/MS – 286; ИК спектр, см-1 2587, 1793, 1747, 1226. 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.90 (2H, br s, NH2), 8.50 (1H, s, CH), 7.57 (1H, d, CH), 7.32 (1H, t, CH), 7.24 (1H, d, CH), 7.11 (1H, t, CH), 4.82 (2H, s, CH2) ppm. Элементный анализ %: C 57.69, H 3.46, N 9.77. Рассчитано %: C 58.75, H 3.52, N 9.79.
Пример 29.
метил 2-(3-циано-2-оксопирано[3,2-b]индол-5(2Н)-ил)бутаноат 11626230
Брутто формула C17H14N2O4; Т.пл. 301-303 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектры (ЭУ) ESI-MS/MS – 310; ИК спектр, см-1 2113, 1786, 1751, 1222; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.80 (1H, s, CH), 7.47 (1H, d, CH), 7.40 (1H, d, CH), 7.29 (1H, t, CH), 7.11 (1H, t, CH), 4.94 (1H, q, CH), 3.83 (3H, s, OCH3), 2.17 (2H, m, CH2), 1.17 (3H, t, CH3) ppm. Элементный анализ %: C 65.74, H 4.51, N 9.08. Рассчитано %: C 65.80, H 4.55, N 9.03.
Пример 30.
5-(4-цианобензил)-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626231
Брутто формула C20H11N3O2; Т.пл. 297-300 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектры (ЭУ) ESI-MS/MS – 325; ИК спектр, см-1 2132, 2110, 1749, 1221. 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.67 (1H, s, CH), 7.53-7.14 (8H, m, 8CH), 5.52 (2H, s, CH2) ppm. Элементный анализ %: C 73.79, H 3.43, N 12.98. Рассчитано %: C 73.84, H 3.41, N 12.92.
Пример 31.
2-(3-циано-2-оксопирано[3,2-b]индол-5(2Н)-ил)-N-(4-метоксифенил)ацетамид 11626232
Брутто формула C21H15N3O4. Т.пл. 312-315 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектры (ЭУ) ESI-MS/MS – 373; ИК спектр, см-1 2110, 1777, 1749, 1228; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 9.24 (1H, br s, NH), 8.62 (1H, s, CH), 7.53-6,82 (8H, m, 8CH), 4.17 (2H, s, CH2), 3.75 (3H, s, CH3)Элементный анализ %: C 67.52, H 3.98, N 11.31. Рассчитано %: C 67.56, H 4.05, N 11.25.
Пример 32.
5-бензил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил 11626233
Брутто формула C19H12N2O2; Т.пл. 298-301 oC (скорость 10 oC/min); Масс-спектры (ЭУ) ESI-MS/MS – 300; ИК спектр, см-1 2110, 1752, 1229; 1H NMR (ДМСО-d6) σ: 8.67 (1H, s, CH), 7.51-7,00 (9H, m, 9CH), 5.52 (2H, s, CH2) ppm. Элементный анализ %: C 75.91, H 4.02, N 9.35. Рассчитано %: C 75.99, H 4.03, N 9.33.
Определение цитотоксичности и противотуберкулезной активности
Для определения цитотоксичности 35 синтезированных соединений, клетки эпителия легких А549 и клетки человеческой гепатоцеллюлярной карциномы HepG2 были посеяны в 96-луночные планшеты при концентрации 104 клеток / мл в DMEM (без фенолового красного) с добавлением 10% фетальной сыворотки теленка (FCS); содержащую клеток среду использовали в качестве контроля ингибирования 100%. Клетки инкубировали в присутствии соединений, в 5% СО2 в увлажненном инкубаторе при температуре 37 °С в течение 3-х дней, добавляли резазурин и определяли жизнеспособность клеток по окрашиванию через 6 часов.
Определение противотуберкулезной активности синтезированных соединений проводилось путем оценки величины минимальной ингибирующей концентрации (МИК) при помощи резазуринового метода по протоколу, разработанному ранее [Palomino JC, Martin A, Camacho M, Guerra H, Swings J, Portaels F. Resazurin microtiter assay plate: simple and inexpensive method for detection of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2720-2]. Индикатор резазурин (7-гидрокси-3Нфеноксазин-3-он-10-оксид) представляет собой слабофлюоресцентный краситель синего цвета (Bueno et al., 2002), при восстановлении превращающийся в розовый, сильно флюоресцирующий резофурин. Поскольку метаболическая активность клеток коррелирует с восстановлением резазурина в резофурин (сопровождающим дыхание клеток), изменение окраски с синей на розовую может быть легко детектировано флюориметрически. Благодаря своей высокой чувствительности, оценка жизнеспособности клеток даже такого медленнорастущего организма, как M. tuberculosis, может быть проведена всего за 7-8 дней. Постановка тестирования активности различных химических соединений в отношении покоящихся клеток M. tuberculosis в формате 96-луночного планшета при помощи резазуринового микроанализа (РЕМА) позволяет проводить быстрое высокопроизводительное тестирование противотуберкулезной активности соединений.
Полученные данные приведены в таблице 2.
Протокол оценки жизнеспособности клеток с помощью резазуринового микроанализа в формате 96-луночного планшета
Культура M. tuberculosis H37Rv была инокулирована в каждую лунку планшета (конечная концентрация 3 х 104 клеток / мл), содержащую 100 мкл среды 7Н9. В верхний ряд лунок планшета добавляли каждое из тестируемых соединений в концентрации 25 мкг/мл (максимальная концентрация тестируемых соединений), далее по вертикали вниз плашки было сделано семь последовательных двукратных разведений для каждого из исследуемых соединений (25; 12,5; 6,2; 3,1; 1,5; 0,7; 0,35 мкг/мл), таким образом исследовались влияние на рост M. tuberculosis восьми различных концентраций каждого соединения. ДМСО (1%) и рифампицин (0,5 мкг / мл) использовали в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно. Планшет инкубировали в течение 7 суток в статическом режиме при 37 °C, далее в каждую лунку добавляли 10 мкл стерильного 0,1%-го раствора резазурина (до конечной концентрации 0,025% вес/об) и инкубировали еще 16-18 часов (ночь) в аналогичных условиях, после чего на планшетном ридере TECAN Infinite M200 ("LifeSciences") измеряли уровень флюоресценции резазуринового метаболита резофурина (длина волны возбуждения и эмиссии 560 и 590 нм, соответственно). Данные временные параметры были подобраны опытным путем, исходя из минимального времени, за которое достижим стабильный и воспроизводимый результат детекции флюоресценции резофурина, и в соответствии с ранее опубликованным описанием резазуринового микроанализа [Palomino JC, Martin A, Camacho M, Guerra H, Swings J, Portaels F. Resazurin microtiter assay plate: simple and inexpensive method for detection of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2720-2].
Средние значения флюоресценции и величины стандартных отклонений определялись исходя из 3 независимых изменений флюоресценции для каждой из исследуемых концентраций тестируемых соединений, соединение признавалось активным в данной концентрации, если среднее значение флюоресценции опытного образца превышало среднее значение флюоресценции отрицательного контроля на величину, равную трехкратному стандартному отклонению для среднего (из трех измерений) значения флюоресценции отрицательного контроля.
Полученные данные приведены в таблице 2.
Протокол оценки жизнеспособности клеток нереплицирующихся клеток штамма Mycobacterium tuberculosis ss18b с помощью резазуринового микроанализа в формате 96-луночного плaншета
Обнаружено, что все оригинальные производные пираноиндола, перечисленные в таблице 1, были высоко M. tuberculosis активны в отношении нереплицирующихся форм стрептомицин-обедненного штамма M. tuberculosis ss18b. Штамм ss18b микобактерий туберкулеза известен тем, что способен переходить в реплицирующееся в отсутствие стрептомицина. Причиной данного фенотипического проявления является инсерция цитозинового остатка в 16S рибосомальной рРНК (в участке, ответственном за устойчивость к стрептомицину) (Honore´, N., G. Marchal, and S. T. Cole. 1995. Novel mutation in 16S rRNA associated with streptomycin dependence in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother. 39:769–770). Важно, что в отсутствие стрептомицина клетки штамма 18b, хотя и не обладали способностью к делению, но и не теряли своей жизнеспособности даже на протяжении нескольких недель. Их способность к росту быстро восстанавливалась при введении стрептомицина в среду роста (Hashimoto, T. 1955. Experimental studies on the mechanism of infection and immunity in tuberculosis from the analytical standpoint of streptomycin-dependent tubercle bacilli. 1. Isolation and biological characteristics of a streptomycin-dependent mutant, and effect of streptomycin administration on its pathogenicity in guinea pigs. Kekkaku 30:4–8; 45–46).
Штамм 18b активно применялся при разработке моделей покоя in vivo на мышах и морских свинках с целью дальнейшего создания вакцин (Kashino, S. S., P. Ovendale, A. Izzo, and A. Campos-Neto. 2006. Unique model of dormant infection for tuberculosis vaccine development. Clin.Vaccine Immunol. 13:1014–1021; Kashino, S. S., D. R. Napolitano, Z. Skobe, and A. Campos-Neto. 2008. Guinea pig model of Mycobacterium tuberculosis latent/dormant infection. Microbes Infect. 10:1469–1476). В случае если животные получали инъекции стрептомицина, клетки штамма 18b размножались в легких и селезенке животных, и наоборот, в отсутствие стрептомицина переходили в неделящееся состояние, близкое к состоянию покоя. Таким образом, неделящиеся в условиях отсутствия стрептомицина клетки штамма 18b (streptomicyn-starved (ss) 18b) представляют собой модель микобактериального покоя in vivo и in vitro (Sala C, Dhar N, Hartkoorn RC, Zhang M, Ha YH, Schneider P, Cole ST. Simple model for testing drugs against nonreplicating Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2010, 54, 4150-8).
| Интересно, что неделящиеся клетки M. tuberculosis в модели ss18b in vitro обладали крайне низкой чувствительностью к таким антибиотикам, как ингибиторы ферментов клеточной стенки изониазид и бензотиазинон, активным в отношении делящихся клеток штамма 18b (в присутствии стрептомицина). Активность рифампицина, моксифлоксацина и бедаквилина в отношении делящихся и неделящихся клеток штамма 18b была близкой по своему значению (Sala C, Dhar N, Hartkoorn RC, Zhang M, Ha YH, Schneider P, Cole ST. Simple model for testing drugs against nonreplicating Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2010, 54, 4150-8). Сходные значения по активности различных антибиотиков были получены в отношении неделящихся клеток штамма 18b in vivo в модели хронического туберкулеза у мышей (Sala C, Dhar N, Hartkoorn RC, Zhang M, Ha YH, Schneider P, Cole ST. Simple model for testing drugs against nonreplicating Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2010, 54, 4150-8). | |
| Культура M. tuberculosis 18b (нереклицирующаяся культура, 14 дней инкубации в отсутствие стрептомицина) была инокулирована в каждую лунку планшета (конечная концентрация 3 х 104 клеток / мл), содержащую 100 мкл среды 7Н9. В верхний ряд лунок планшета добавляли каждое из тестируемых соединений в концентрации 10 мкг/мл (максимальная концентрация тестируемых соединений), далее по вертикали вниз плашки было сделано семь последовательных двукратных разведений для каждого из исследуемых соединений (5,0; 2,5; 1,25; 0,625; 0,31; 0,16 мкг / мл), таким образом исследовались влияние на рост M. tuberculosis восьми различных концентраций каждого соединения. ДМСО (1%) и рифампицин (0,5 мкг / мл) использовали в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно. Планшет инкубировали в течение 7 суток в статическом режиме при 37 °C, далее в каждую лунку добавляли 10 мкл стерильного 0,1%-го раствора резазурина (до конечной концентрации 0,025% вес/об) и инкубировали еще 16-18 часов (ночь) в аналогичных условиях, после чего на планшетном ридере TECAN Infinite M200 ("LifeSciences") измеряли уровень флюоресценции резазуринового метаболита резофурина (длина волны возбуждения и эмиссии 560 и 590 нм, соответственно). Данные временные параметры были подобраны опытным путем, исходя из минимального времени, за которое достижим стабильный и воспроизводимый результат детекции флюоресценции резофурина, и в соответствии с ранее опубликованным описанием резазуринового микроанализа [Palomino JC, Martin A, Camacho M, Guerra H, Swings J, Portaels F. Resazurin microtiter assay plate: simple and inexpensive method for detection of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2720-2]. |
Средние значения флюоресценции и величины стандартных отклонений определялись исходя из 3 независимых изменений флюоресценции для каждой из исследуемых концентраций тестируемых соединений, соединение признавалось активным в данной концентрации, если среднее значение флюоресценции опытного образца превышало среднее значение флюоресценции отрицательного контроля на величину, равную трехкратному стандартному отклонению для среднего (из трех измерений) значения флюоресценции отрицательного контроля.
Полученные данные приведены в таблице 2.
Протокол оценки жизнеспособности клеток нереплицирующихся клеток штамма Mycobacterium tuberculosis в условиях дефицита калия
Проведено исследование выбранных соединений лидеров 2-тиопиридинов in vitro на модели латентного туберкулеза в условиях дефицита калия [Salina E, Ryabova O, Kaprelyants A, Makarov V. New 2-thiopyridines as potential candidates for killing both actively growing and dormant Mycobacterium tuberculosis cells. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 55-60] и использованием статистического метода «наиболее вероятных чисел» (НВЧ) [de Man JC. The probability of most probable numbers. J Appl Microbiol 1975; 1: 67-78]. Кратко, 2 х 107 покоящихся "некультивируемых" микобактерий (КОЕ = 0) обрабатывали 25 мкМ каждого из наиболее активных соединений в течение 7 дней. Затем для определения числа потенциально реактивируемых покоящихся клеток готовили 10-кратные серийные разведения культур микобактерий туберкулеза в среде нормального состава (содержащих калий) в трех повторностях в 48-луночных планшетах. Планшеты инкубировали статически при 37 °С в течение 30 дней, лунки с видимым ростом бактерий учитывались как положительные. Количество реактивированных бактерий было рассчитано с использованием стандартного статистического метода [de Man JC. The probability of most probable numbers. J Appl Microbiol 1975; 1: 67-78]. Число реактивировавшихся покоящихся "некультивируемых" бактерий (значения НВЧ) после обработки соединениями сравнивали с числом реактивировавшихся клеток контрольного образца, необработанного соединениями, и вычисляли бактерицидный эффект каждого соединения против покоящихся клеток M. tuberculosis как отношение этих двух величин.
Полученные данные приведены в таблице 2.
| Номер соединения | Цитотоксичность IC50, мкг/мл |
MIC99, µg/mL H37Rv |
MIC99, µg/mL ss18b |
LOG бактерицид-ный эффект в отношении дормантных не культивируемых бактерий | ||
| A549 легкие |
HepG2 печень |
|||||
| 1. | 11126066 | 64 | >25 | 0.78 | 0.78 | 2.97-3.22 |
| 2. | 11126067 | >100 | >25 | 25 | 25 | НТ |
| 3. | 11526065 | >100 | >100 | 25 | >25 | НТ |
| 4. | 11526066 | >100 | >100 | 25 | >25 | НТ |
| 5. | 11526067 | 32 | 8 | 25 | 25 | НТ |
| 6. | 11526108 | 32 | 8 | 1,6 | 3,2 | 2.91-3.22 |
| 7. | 11526109 | 32 | 8 | 1,5 | 1,5 | 2.97-3.22 |
| 8. | 11526110 | 32 | 8 | 1,6 | 1,6 | 2.91-3.22 |
| 9. | 11626056 | >100 | >100 | 0,3 | 0,6 | 3.91-4.14 |
| 10. | 11626057 | 32 | 8 | 25 | >25 | НТ |
| 11. | 11626058 | >100 | >100 | 25 | 25 | НТ |
| 12. | 11626059 | 64 | 32 | 6,2 | 6,2 | НТ |
| 13. | 11626060 | 64 | 32 | 6,2 | 12,5 | НТ |
| 14. | 11626062 | 32 | 8 | 3,6 | 3,6 | НТ |
| 15. | 11626210 | >100 | >100 | 25 | 25 | НТ |
| 16. | 11626211 | >100 | >100 | 25 | >25 | НТ |
| 17. | 11626212 | >100 | >100 | 12,5 | 12,5 | 2.94-4.00 |
| 18. | 11626213 | >100 | >100 | 25 | 25 | НТ |
| 19. | 11626214 | >100 | >100 | 25 | >25 | НТ |
| 20. | 11626215 | 32 | 16 | 6,2 | 6,2 | НТ |
| 21. | 11626216 | >100 | >100 | 25 | 25 | 2.94-4.00 |
| 22. | 11626217 | >100 | >100 | 25 | >25 | НТ |
| 23. | 11626218 | >100 | >100 | 25 | >25 | НТ |
| 24. | 11626219 | >100 | >100 | 25 | 25 | НТ |
| 25. | 11626220 | >100 | >100 | 25 | 25 | НТ |
| 26. | 11626223 | >100 | >100 | 6,2 | 12,5 | НТ |
| 27. | 11626224 | 64 | 32 | 3,1 | 3,1 | НТ |
| 28. | 11626225 | >100 | >100 | 25 | 25 | НТ |
| 29. | 11626226 | >100 | >100 | 25 | >25 | НТ |
| 30. | 11626227 | >100 | >100 | 25 | >25 | НТ |
| 31. | 11626229 | >100 | >100 | 25 | 25 | НТ |
| 32. | 11626230 | 32 | 8 | 12,5 | 12,5 | НТ |
| 33. | 11626231 | 32 | 16 | 6,2 | 6,2 | НТ |
| 34. | 11626232 | 64 | 32 | 25 | >25 | НТ |
| 35. | 11626233 | >100 | >100 | 25 | 25 | НТ |
Claims (16)
1. Соединение общей формулы 1
где
R1 означает Н, HO, CH3, C2H5, C3H7, AcO, Cl, CF3, CF3O, NO2, MeO;
R2 означает Н, CH3, C2H5, C3H7, Ac, CH2Ph, CH2Ph-4-CN, CH2Ph-4-OMe;
R3 означает Н, NHCH3, NHC3H5;
R4 означает CN, CONH2, COOC2H5, NHCOPh,
за исключением соединений 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил, 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-этоксикарбонил и 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбамид.
2. Соединение согласно формуле (1) где R1 = R2 = CH3, R3 = H, R4 = CN.
3. Применение соединений по формуле (1) по п. 1
2. Соединение согласно формуле (1) где R1 = R2 = CH3, R3 = H, R4 = CN.
3. Применение соединений по формуле (1) по п. 1
1,
где
R1 означает Н, HO, CH3, C2H5, C3H7, AcO, Cl, CF3, CF3O, NO2, MeO;
R2 означает Н, CH3, C2H5, C3H7, Ac, CH2Ph, CH2Ph-4-CN, CH2Ph-4-OMe;
R3 означает Н, NHCH3, NHC3H5;
R4 означает CN, CONH2, COOC2H5, NHCOPh,
для профилактики и/или лечения туберкулезной инфекции у человека.
4. Применение соединения по п. 2 для профилактики и/или лечения туберкулезной инфекции у человека, вызванной Mycobacterium tuberculosis.
4. Применение соединения по п. 2 для профилактики и/или лечения туберкулезной инфекции у человека, вызванной Mycobacterium tuberculosis.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018116229A RU2675240C1 (ru) | 2018-04-28 | 2018-04-28 | Пираноиндолы с противотуберкулезной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018116229A RU2675240C1 (ru) | 2018-04-28 | 2018-04-28 | Пираноиндолы с противотуберкулезной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2675240C1 true RU2675240C1 (ru) | 2018-12-18 |
Family
ID=64753479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018116229A RU2675240C1 (ru) | 2018-04-28 | 2018-04-28 | Пираноиндолы с противотуберкулезной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2675240C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1468902A1 (ru) * | 1987-07-17 | 1989-03-30 | Московская сельскохозяйственная академия им.К.А.Тимирязева | Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов |
| RU2337910C2 (ru) * | 2002-12-10 | 2008-11-10 | Вайет | Производные замещенного дигидропираноиндол-3,4-диона как ингибиторы ингибитора-1 активатора плазминогена (pai-1) |
-
2018
- 2018-04-28 RU RU2018116229A patent/RU2675240C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1468902A1 (ru) * | 1987-07-17 | 1989-03-30 | Московская сельскохозяйственная академия им.К.А.Тимирязева | Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов |
| RU2337910C2 (ru) * | 2002-12-10 | 2008-11-10 | Вайет | Производные замещенного дигидропираноиндол-3,4-диона как ингибиторы ингибитора-1 активатора плазминогена (pai-1) |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KOBAYASHI GORO ET AL. Yakugaku Zasshi, 93(8), 1973, 964-70. * |
| МАСТЕРОВА Н.С. и др. Известия Академии наук. Серия химическая, 3, 2010, стр. 623-627. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8946188B2 (en) | Anti-microbial agents and uses thereof | |
| CN105473578A (zh) | 用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物 | |
| US20120040924A1 (en) | Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections | |
| Kumar et al. | Benzimidazole-based antibacterial agents against Francisella tularensis | |
| ES2564952T3 (es) | Nuevos derivados de N-(4-(azetidina-1-carbonil)fenil)-(hetero-)arilsulfonamida como moduladores de piruvato quinasa M2 (PKM2) | |
| Salunke et al. | Design and synthesis of novel anti-tuberculosis agents from the celecoxib pharmacophore | |
| JP6771472B2 (ja) | ４−置換ベンゾオキサボロール化合物及びその使用 | |
| JP2022033753A (ja) | トリプトファンジオキシゲナーゼ（ｉｄｏ１及びｔｄｏ）の阻害剤及び治療におけるその使用 | |
| US20230115208A1 (en) | Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of tuberculosis | |
| WO2014106762A1 (en) | 4-pyrimidinylamino-benzenesulfonamide derivatives and their use for the inhibition of polo-like kinase 1 (plk1) for the treatment of cancer and their use for the treatment of bacterial infections | |
| JP2021072776A (ja) | Ｔｔｋ阻害剤化学療法の為の予後バイオマーカー | |
| WO2007084162A2 (en) | Sirtuin inhibiting compounds | |
| RU2675240C1 (ru) | Пираноиндолы с противотуберкулезной активностью | |
| WO2010085799A2 (en) | Compositions and method for the treatment of parkinson's disease | |
| US20190240202A1 (en) | Methods and Compositions for Re-activating Epstein-Barr Virus and Screening Compounds Therefor | |
| JP2022514692A (ja) | 抗酸菌症治療のためのｂｄオキシダーゼ阻害剤の発見 | |
| US20100210602A1 (en) | PhoU (PerF), A PERSISTENCE SWITCH INVOLVED IN PERSISTER FORMATION AND TOLERANCE TO MULTIPLE ANTIBIOTICS AND STRESSES AS A DRUG TARGET FOR PERSISTER BACTERIA | |
| Kulén et al. | Methyl sulfonamide substituents improve the pharmacokinetic properties of bicyclic 2-pyridone based Chlamydia trachomatis inhibitors | |
| US20230108442A1 (en) | Novel antimalarial agent containing heterocyclic compound | |
| WO2011060976A1 (en) | Tryptamine-derived compounds as antibacterial agents | |
| CN111479805B (zh) | 治疗性吲唑 | |
| EP4021898B1 (en) | Inhibition of mycobacterial type vii secretion | |
| CN118515623B (zh) | 一种取代苯并异恶唑类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| RU2815045C1 (ru) | (e)-5-амино-2-оксо-1-((e)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии меланомы легких | |
| US8283370B2 (en) | Imidazolidinedione derivatives as antimalarial agents, preparation thereof, and methods of use |