RU2673228C2 - Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию тадалафила - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию тадалафила Download PDFInfo
- Publication number
- RU2673228C2 RU2673228C2 RU2016103637A RU2016103637A RU2673228C2 RU 2673228 C2 RU2673228 C2 RU 2673228C2 RU 2016103637 A RU2016103637 A RU 2016103637A RU 2016103637 A RU2016103637 A RU 2016103637A RU 2673228 C2 RU2673228 C2 RU 2673228C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tadalafil
- composition
- copolymer
- methacrylic acid
- composition according
- Prior art date
Links
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 15
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 title claims abstract 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 abstract 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 45
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 4
- 229940117229 cialis Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- -1 1,3-benzodioxol-5-yl Chemical group 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical group COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical group CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical group CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940077379 adcirca Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую дисперсию тадалафила и по меньшей мере два различных типа полимеров: по меньшей мере один катионный метакрилатный сополимер и по меньшей мере один анионный сополимер метакриловой кислоты. Катионный метакрилатный сополимер получен на основе диметиламиноэтилметакрилата-бутил метакрилата-метилметакрилата в соотношении 2:1:1. Анионный сополимер метакриловой кислоты получен на основе сополимера метакриловая кислота-этилакрилат в соотношении 1:1. Также описан способ получения композиции методом мокрого гранулирования. Композиция по изобретению демонстрирует скорость растворения тадалафила по меньшей мере 85 мас.% в течение 20 мин при тестировании в 1000 мл фосфатного буфера (pH 6,8)+0,35 мас.% додецилсульфата натрия (SDS) в аппарате II USP (емкости с пиком на дне) при 50 об/мин. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 1 пр.
Description
Тадалафил ((6R-транс)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-пиразино[1, 2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион) формулы (1)
является фармацевтически активным соединением, применяемым для лечения эректильной дисфункции (ED) и доброкачественной гиперплазии простаты (BHP), которое поступает на рынок под наименованием Cialis® в форме таблеток 2,5, 5, 10 и 20 мг и под наименованием Adcirca® в форме таблеток 20 мг для лечения легочной артериальной гипертензии. Это соединение было обнаружено корпорацией ICOS и впервые описано в WO 9519978. Тадалафил плохо растворим в воде; поэтому необходимо включать это соединение в такие лекарственные составы, которые обеспечивают улучшение растворимости и биодоступности.
В заявке WO 9638131 раскрыты твердые дисперсии в форме продуктов совместного осаждения (копреципитатов) тадалафила и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Однако при измерении растворимости составов, полученных с применением этих копреципитатов, авторы обнаружили, что эта растворимость является слишком низкой, чтобы ожидать хорошей биодоступности. Таким образом, совместное осаждение с фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы не является подходящим способом для повышения биодоступности тадалафила.
В заявке WO 0108688 раскрыт состав, включающий тадалафил, измельченный до частиц с размером d90 менее 10 микронов и обладающий улучшенной биодоступностью. Однако измельчение до частиц столь малого размера может приводить к уменьшению сыпучести, потере действующего вещества и может влиять на химическую и полиморфную стабильность активного ингредиента.
В заявке WO 2008005039 раскрыты композиции тадалафила и водорастворимых полимеров, полученные растворением тадалафила и гидрофильного полимера в этаноле и последующей распылительной сушкой раствора с получением порошка, который можно применять для получения фармацевтического состава (примеры фармацевтических составов не приведены). Во всех имеющихся в заявке примерах применяются значительные количества этанола, составляющие примерно 1000 мл на грамм тадалафила, что делает способ неприменимым в промышленных масштабах.
В заявке WO 2011012217 раскрыты составы, включающие копреципитат тадалафила и акрилатного полимера катионного характера. Этот копреципитат смешивают с другими эксципиентами и прессуют в таблетки. Способ получения указанного копреципитата является трудоемким; требуется высушивание копреципитата при относительно высокой температуре в течение продолжительного времени (20 часов), что может приводить к разрушению действующего ингредиента.
В заявке WO 2012095151 раскрыты составы, которые получают гранулированием горячей жидкости в кипящем слое, используя раствор тадалафила и распыляя полученный продукт на нерастворимый в воде полимер, смешанный с разбавителем. Гранулирование в кипящем слое необходимо осуществлять при высоких температурах, что может повысить содержание примесей. Полученный гранулят смешивают с другими эксципиентами и прессуют в таблетки. В примерах упоминается применение этилцеллюлозы в качестве нерастворимого в воде полимера, который часто используется в составах с продолжительным высвобождением и может оказывать отрицательное влияние на растворение и, следовательно, биодоступность.
В свете описанного выше известного уровня техники, существует потребность в композициях, включающих тадалафил, демонстрирующих хорошую растворимость и биодоступность, а также в способе получения этих композиций, который не обладает упомянутыми выше недостатками.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении обнаружено, что твердая дисперсия тадалафила, стабилизирующая тадалафил в аморфной форме в по меньшей мере двух различных типах полимеров: по меньшей мере одном полимере, растворимом в водной среде при pH не выше 5,0 и по меньшей мере одном полимере с pH-зависимой растворимостью, растворимом при pH выше 5,0, обеспечивает оптимальный уровень биодоступности тадалафила, так что указанная фармацевтическая композиция является биологическим эквивалентом, как после еды, так и натощак, имеющегося на рынке продукта Cialis®.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую дисперсию тадалафила в по меньшей мере двух различных типах полимеров, где по меньшей мере один из этих полимеров растворим в водной среде при pH не выше 5,0 и по меньшей мере один полимер обладает pH-зависимой растворимостью и растворим при pH выше 5,0, демонстрирующей скорость растворения по меньшей мере примерно 85 масс.% в течение 20 мин при тестировании в 1000 мл фосфатного буфера (pH 6,8) +0,35 масс.% SDS в аппарате II USP (емкости с пиком на дне) при 50 об/мин.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанной фармацевтической композиции, включающий стадии:
a. Получение двух растворов в растворителе или смеси растворителей:
i. тадалафила и по меньшей мере одного полимера, растворимого в водной среде при pH не выше 5,0;
ii. тадалафила и по меньшей мере одного полимера с pH-зависимой растворимостью, растворимого при pH выше 5,0;
b. Последовательного распыления растворов, полученных на стадии a, над наполнителем;
c. Гранулирования смеси, полученной на стадии b;
d. Высушивания полученного гранулята.
В третьем варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению отличается тем, что эта композиция стабилизирована влагозащитным слоем с WVTR (скоростью проникновения водяных паров) менее 0,35 г/м2/сутки при 38°C/90% отн. вл. (относительной влажности).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 представляет собой профиль растворения фармацевтического состава, полученного в примере 1, включающего твердую дисперсию аморфного тадалафила, по сравнению с профилем растворения таблеток Cialis® 20 мг IR в 1000 мл фосфатного буфера (pH 6,8) +0,35 масс. % SDS в аппарате II USP (емкости с пиком на дне) при 50 об/мин.
Фиг.2 представляет собой картину порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) гранулята твердой дисперсии тадалафила, полученного в примере 1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую дисперсию тадалафила в по меньшей мере двух различных типах полимеров, где по меньшей мере один из этих полимеров растворим в водной среде при pH не выше 5,0 и по меньшей мере один полимер обладает pH-зависимой растворимостью и растворим при pH выше 5,0, демонстрирующей скорость растворения по меньшей мере примерно 85 масс. % в течение 20 мин при тестировании в 1000 мл фосфатного буфера (pH 6,8) +0,35 масс. % SDS в аппарате II USP (емкости с пиком на дне) при 50 об/мин.
Подходящими полимерами, растворимыми в водной среде при pH не выше 5,0, являются, например, катионные метакрилатные сополимеры, повидон, гипромеллоза, полоксамер, полиэтиленгликоль, поливинилкапролактам, поливинилацетат, привитые сополимеры полиэтиленгликоля.
Предпочтительно, полимер, растворимый в водной среде при pH не выше 5,0 представляет собой катионный метакрилатный сополимер. Более предпочтительно, он является сополимером на основе диметиламиноэтилметакрилата - бутилметакрилата - метилметакрилата в соотношении 2:1:1.
Подходящие сополимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата - бутилметакрилата - метилметакрилата в соотношении 2:1:1 поставляются на рынок компанией Evonik под торговыми наименованиями Eudragit® E100, E PO и E 12,5.
Подходящими полимерами с pH-зависимой растворимостью, растворимыми при pH выше 5,0, являются анионные сополимеры метакриловой кислоты, ацетат сукцинат гипромеллозы и фталат гипромеллозы.
Предпочтительно, полимер с pH-зависимой растворимостью, растворимый выше pH 5,0, является анионным сополимером метакриловой кислоты. Наиболее предпочтительно, он является сополимером, на основе сополимера метакриловая кислота-этилакрилат (1:1).
Подходящие сополимеры на основе сополимера метакриловая кислота-этилакрилат (1:1) поставляются на рынок компанией Evonik под торговыми наименованиями Eudragit® L 100-55 и L30 D-55.
Термин "соотношение 2:1:1" в тексте настоящего описания относится к (мольному) соотношению присутствующих в сополимере диметиламиноэтилметакрилатных групп к бутилметакрилатным группам и к метилметакрилатным группам.
Термин "соотношение 1:1" в тексте настоящего описания относится к (мольному) соотношению присутствующих в сополимере остатков метакриловой кислоты к этилакрилатным группам.
В соответствии с настоящим изобретением, под термином "твердая дисперсия" подразумевается твердый продукт, состоящий из гидрофобного лекарственного средства, т.е. тадалафила, и матрицы, т.е. сополимеров метакрилатов или метакриловой кислоты, в котором тадалафил молекулярно диспергирован в указанных сополимерах. В указанных твердых дисперсиях тадалафил находится в аморфной форме.
Массовое соотношение тадалафил:общее количество полимеров в композиции по настоящему изобретению находится в пределах от 1:1 до 1:8, предпочтительно 1:3.
Массовое соотношение полимера(ов), растворимого в водной среде при pH не выше 5,0 и полимера(ов) с pH-зависимой растворимостью, растворимого при pH выше 5,0, находится в пределах от 1:1 до 1:4.
Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению дополнительно включает наполнитель. Наполнитель, который следует применять согласно настоящему изобретению, может быть любым наполнителем, известным рядовому специалисту в данной области техники. Конкретно, наполнитель, который следует применять согласно настоящему изобретению, представляет собой неорганический наполнитель, полисахарид, моно- или дисахарид или сахарный спирт. Преимущественно, наполнитель, применяемый согласно настоящему изобретению, выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, алюминометасиликата магния и крахмала. Микрокристаллическая целлюлоза является особенно предпочтительным наполнителем.
Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению дополнительно включает другие эксципиенты.
Более предпочтительно, композиция по настоящему изобретению дополнительно включает дезинтегрирующее средство. Дезинтегрирующее средство, которое предполагается применять согласно настоящему изобретению, может быть любым дезинтегрирующим средством, известным рядовому специалисту в данной области техники. Подходящие дезинтегрирующие средства для применения согласно настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из кроскармеллозы, кросповидона и натрия крахмал гликолята. Особенно предпочтительным дезинтегрирующим средством является кроскармеллоза.
Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению дополнительно включает смазывающее средство. Смазывающее средство, которое должно применяться согласно настоящему изобретению, может являться любым смазывающим средством, известным рядовому специалисту в данной области техники. Особенно предпочтительным смазывающим средством является стеарат магния.
Предпочтительно, доза тадалафила в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет 2,5, 5, 10, 20 или 40 мг.
Эксперименты по XRPD-анализу композиции по настоящему изобретению не демонстрируют пиков кристаллического вещества, что указывает на отсутствие свободного (кристаллического) тадалафила и показывает наличие аморфной твердой дисперсии (см., например, фиг.2).
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению демонстрирует характер растворимости, типичный для составов с немедленным высвобождением (см., например, фиг. 1) без необходимости применения тонкоизмельченного тадалафила в качестве действующего фармацевтического ингредиента. В композициях по настоящему изобретению, тадалафил не присутствует в форме частиц, но он молекулярно диспергирован в матрице, которая образована полимером(ами), растворимым в водной среде при pH не выше 5,0 и полимером(ами) с pH-зависимой растворимостью, растворимым при pH выше 5,0, где взаимодействие с полимерами способствует повышению растворимости тадалафила, улучшая его биодоступность, в результате чего фармацевтическая композиция по настоящему изобретению биологически эквивалентна имеющемуся на рынке продукту Cialis® после еды и натощак.
При исследовании стабильности фармацевтических композиций с различными твердыми дисперсиями тадалафила, наблюдалось небольшое, но статистически значимое уменьшение скорости растворения. В настоящем изобретении было обнаружено, что источник этой проблемы лежит в постоянном проникновении достаточного количества паров воды через поры упаковочного материала. Скорость проникновения паров воды (WVTR), именуемая также скоростью проникновения паров влаги (MVTR), является показателем прохождения паров воды через вещество. Для измерения WVTR имеются различные методики, начиная от гравиметрических методик, которые измеряют набор или потерю влаги по изменению массы, до сложных инструментальных методик, которые в ряде случаев способны измерять исключительно низкие скорости переноса влаги. Для определения WVTR доступны коммерческие приборы, в которых используется либо модулированный по давлению инфракрасный детектор, либо механически модулированный инфракрасный детектор. Многочисленные стандартные методики описаны в таких источниках, как в ISO, ASTM, BS и DIN, например, ASTM F1249 и DIN53122. Условия, в которых проводятся измерения, оказывают значительное влияние на результат. Вместе с результатом необходимо измерять, контролировать и регистрировать как температуру, так и градиент влажности в объеме образца. Авторы обнаружили, что скорость растворения фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно сохранить с помощью влагозащитного слоя с WVTR менее 0,35 г/м2/день при 38°C/90% отн. вл. (относительной влажности). Предпочтительно, WVTR влагозащитного слоя поддерживают на уровне менее 0,2 г/м2/день при 38°C/90% отн. вл. Более предпочтительно, WVTR влагозащитного слоя поддерживают на уровне менее 0,1 г/м2/день при 38°C/90% отн. вл., и наиболее предпочтительно, WVTR влагозащитного слоя поддерживают на уровне менее 0,01 г/м2/день при 38°C/90% отн. вл.
Блистерные упаковки относятся к группе основных упаковочных материалов в фармацевтической промышленности. Они применяются для защиты фармацевтических композиций от таких внешних факторов, как влажность и загрязнения в течение продолжительных периодов времени. Тип применяемого блистерного упаковочного материала и толщина его пленки определяют величину WVTR. Типовые значения WVTR 250 мкм блистерной пленки из PVC (ПВХ) и двухслойной блистерной пленки 250 мкм PVC/90 г/м2 PVDC составляют >3 г/м2/день и 0,35 г/м2/день при 38°C/90% отн. вл., соответственно. Пленка холодной формовки, известная также как альфоль, имеет значение WVTR, равное 0,005 г/м2/день при 38°C/90% отн. вл.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описанную выше фармацевтическую композицию стабилизируют с помощью влагозащитного слоя с WVTR менее 0,35 г/м2/день при 38°C/90% отн. вл. Предпочтительно, этот слой создают путем упаковки фармацевтической композиции в блистерный упаковочный материал с WVTR менее 0,35 г/м2/день при 38°C/90% отн. вл. Наиболее предпочтительно, путем упаковки фармацевтической композиции в пленку холодной формовки.
Далее, настоящее изобретение относится к способу получения указанной фармацевтической композиции, включающей твердую дисперсию тадалафила в по меньшей мере двух различных типах полимеров, как описано выше, включающему стадии:
a. Получения двух растворов в растворителе или смеси растворителей:
i. тадалафила и по меньшей мере одного полимера, растворимого в водной среде при pH не более 5,0;
ii. тадалафила и по меньшей мере одного полимера с pH-зависимой растворимостью, растворимого при pH выше 5,0;
b. Последовательного распыления растворов, полученных на стадии a, над наполнителем;
c. Гранулирования смеси, полученной на стадии b;
d. Высушивания полученного гранулята.
Растворитель или смесь растворителей, которые следует применять в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой любой растворитель или смесь растворителей, известные рядовому специалисту в данной области техники. Важно, чтобы тадалафил и полимер(ы) были растворены полностью.
Преимущественно, растворитель, применяемый согласно настоящему изобретению, может являться полярным органическим растворителем, в то время как смесь растворителей может являться смесью полярных органических растворителей или смесью полярного органического растворителя с водой. Подходящие для применения в настоящем изобретении полярные органические растворители включают апротонные полярные органические растворители, выбранные из группы, состоящей из этилацетата, тетрагидрофурана, диоксана, дихлорметана, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида и ацетона. Особенно предпочтительными полярными органическими растворителями являются тетрагидрофуран и ацетон. Особенно предпочтительной смесью апротонного полярного органического растворителя с водой является смесь ацетона и воды.
Особенно предпочтительной является смесь ацетона и воды в массовом соотношении от примерно 8:2 до примерно 9:1, более предпочтительно в массовом соотношении от 8,5:1,5 до 9:1.
Стадии способа по настоящему изобретению, как правило, проводят при температуре от примерно 25°C до примерно 50°C. В предпочтительном варианте способа по настоящему изобретению, стадии проводят при температуре от примерно 40°C до примерно 50°C. Во время стадии b оба раствора последовательно распыляют над наполнителем. Предпочтительно, порядок распыления на стадии b является следующим:
1. Распыление над наполнителем раствора тадалафила и по меньшей мере одного полимера, растворимого в водной среде при pH не выше 5,0;
2. Распыление над наполнителем раствора тадалафила и по меньшей мере одного полимера с pH-зависимой растворимостью, растворимого при pH выше 5,0.
Предпочтительно, способ по настоящему изобретению реализуют в грануляторе с кипящим слоем или в грануляторе с высоким усилием сдвига, более предпочтительно в грануляторе с кипящим слоем.
Предпочтительно, способ по настоящему изобретению дополнительно включает стадии смешивания высушенного и необязательно просеянного гранулята с дезинтегрирующим средством, смазывающим компонентом и, необязательно, одним или несколькими дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и прессования этой смеси в таблетки с применением методик и оборудования, хорошо известных специалисту в данной области техники.
Способ по настоящему изобретению является предпочтительным, поскольку он позволяет избежать применения больших количеств растворителей и трудоемких процедур измельчения. Кроме того, в способе по настоящему изобретению требуется короткое время гранулирования. По указанным причинам, способ по настоящему изобретению легко реализовать в промышленных масштабах.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации объема настоящего изобретения, но не для ограничения объема изобретения этими примерами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
| Ингредиенты | мг на таблетку | % |
| Тадалафил* | 20,00 | 4,17 |
| Eudragit E100* | 30,00 | 6,25 |
| Eudragit E100-55* | 30,00 | 6,25 |
| Микрокристаллическая целлюлоза* | 306,56 | 63,87 |
| Eudragit E100* | 30,00 | 6,25 |
| Eudragit L100-55* | 30,00 | 6,25 |
| Микрокристаллическая целлюлоза* | 306,56 | 63,87 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 76,64 | 15,97 |
| Кросскармеллоза натрия | 14,40 | 3,00 |
| Стеарат магния | 2,40 | 0,50 |
| Ацетон:Вода 9:1** | 720 | - |
| Всего | 480 | 100 |
| Opadry II | 4% | |
| *Ингредиенты, входящие в состав гранул (внутригранулярные) **Подвергается выпариванию на стадии гранулирования |
||
Способ получения
135 г ацетона и 15 г воды смешивали и нагревали до 45-50°C. Добавляли 12,5 г Eudragit L100-55 и полностью растворяли в растворителе. Затем добавляли и растворяли 4,17 г тадалафила. Взвешивали внутригранулярную порцию микрокристаллической целлюлозы (MCC) (127,7 г) и добавляли в кипящий слой. Раствор распыляли над MCC и гранулировали в кипящем слое при скорости распыления примерно 6-7 г/мин. После окончания первого распыления, в другой емкости смешивали 135 г ацетона и 15 г воды и нагревали до 45-50°C. Добавляли 12,5 г Eudragit E100 и полностью растворяли в растворителе. Затем добавляли и растворяли 4,17 г тадалафила. Второй раствор распыляли над порошком, полученным в результате предыдущего распыления, и гранулировали в кипящем слое при той же скорости потока. После добавления второго раствора продолжали высушивание до LOD<3% и просеивали через сито 0,8 мм (XRPD гранул на фиг.2 показывает наличие аморфного тадалафила без пиков, соответствующих кристаллической структуре). Оставшуюся часть MCC (31,93 г) и натрий кроскармеллозу (6 г) взвешивали, просеивали и смешивали с просеянными гранулами в течение 15 мин. 1 г стеарата магния просеивали через сито 0,500 мм и смешивали с полученной ранее смесью в течение 5 мин. Полученную гомогенную порошковую смесь прессовали в условиях контролируемой влажности на роторной таблетирующей машине, получая таблетки 480 мг с твердостью 150N.
Claims (34)
1. Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию тадалафила и по меньшей мере два различных типа полимеров:
a. По меньшей мере один катионный метакрилатный сополимер;
b. По меньшей мере один анионный сополимер метакриловой кислоты;
где катионный метакрилатный сополимер получен на основе диметиламиноэтилметакрилата-бутилметакрилата-метилметакрилата в соотношении 2:1:1, и анионный сополимер метакриловой кислоты получен на основе сополимера метакриловая кислота-этилакрилат в соотношении 1:1,
демонстрирующая скорость растворения по меньшей мере 85 масс. % в течение 20 мин при тестировании в 1000 мл фосфатного буфера (pH 6,8) +0,35 масс. % додецилсульфата натрия (SDS) в аппарате II USP (емкости с пиком на дне) при 50 об/мин.
2. Композиция по п.1, где массовое соотношение тадалафил:суммарное количество полимеров в композиции находится в диапазоне от 1:1 до 1:8.
3. Композиция по п.1, где массовое соотношение тадалафил:суммарное количество полимеров в композиции составляет 1:3.
4. Композиция по п.2, где массовое соотношение катионного метакрилатного сополимера(ов) и анионного сополимера(ов) метакриловой кислоты находится в диапазоне от 1:1 до 1:4.
5. Композиция по п.4, дополнительно включающая наполнитель.
6. Композиция по п.5, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
7. Композиция по п.5, дополнительно включающая другие фармацевтические эксципиенты.
8. Композиция по п.7, дополнительно прессованная в таблетки.
9. Композиция по п.7, где доза тадалафила в композиции выбрана из группы, включающей 2,5, 5, 10, 20 или 40 мг.
10. Композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что эта композиция стабилизирована влагозащитным слоем со скоростью проникновения паров воды (WVTR) менее 0,35 г/м2/сутки при 38°C/90% отн. вл.
11. Композиция по п.10, где влагозащитный слой создан путем упаковки таблеток в блистерный упаковочный материал.
12. Композиция по п.10, где блистерный упаковочный материал представляет собой блистерную упаковку холодного формования.
13. Способ получения композиции по любому из пп.1-9, включающий стадии:
a. Получения двух растворов в растворителе или смеси растворителей:
i. тадалафила и по меньшей мере одного катионного метакрилатного сополимера;
ii. тадалафила и по меньшей мере одного анионного сополимера метакриловой кислоты;
b. Последовательного распыления растворов, полученных на стадии a, над наполнителем;
c. Гранулирования смеси, полученной на стадии b;
d. Высушивания полученного гранулята.
14. Способ по п.13, где растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, тетрагидрофурана, диоксана, дихлорметана, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, ацетона и смеси ацетона с водой.
15. Способ по п.14, где растворитель представляет собой смесь ацетона с водой.
16. Способ по п.15, где массовое соотношение ацетона и воды в смеси составляет от 8:2 до 9:1.
17. Способ по п.13, где стадию a осуществляют при температуре от 25°C до 50°C.
18. Способ по п.13, где стадию a осуществляют при температуре от 45°C до 50°C.
19. Способ по п.13, где последовательность осуществления стадии b является следующей:
1. распыление над наполнителем раствора тадалафила и по меньшей мере одного катионного метакрилатного сополимера;
2. распыление над наполнителем раствора тадалафила и по меньшей мере одного анионного сополимера метакриловой кислоты.
20. Способ по п.13, дополнительно включающий стадии:
a. смешивания высушенного и необязательно просеянного гранулята с дезинтегрирующим средством, смазывающим компонентом и, необязательно, одним или несколькими дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами; и
b. прессования полученной смеси в таблетки.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EPPCT/EP2013/064266 | 2013-07-05 | ||
| EP2013064266 | 2013-07-05 | ||
| PCT/EP2014/064359 WO2014202797A1 (en) | 2013-07-05 | 2014-07-04 | Pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of tadalafil |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016103637A RU2016103637A (ru) | 2017-08-10 |
| RU2016103637A3 RU2016103637A3 (ru) | 2018-05-22 |
| RU2673228C2 true RU2673228C2 (ru) | 2018-11-23 |
Family
ID=52103986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016103637A RU2673228C2 (ru) | 2013-07-05 | 2014-07-04 | Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию тадалафила |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| MX (1) | MX2015016865A (ru) |
| RU (1) | RU2673228C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014202797A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA010971B1 (ru) * | 2002-11-29 | 2008-12-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтические композиции, содержащие щелочные лекарственные соединения, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту |
| WO2009000493A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend tadalafil |
| WO2012085927A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-28 | Mylan Laboratories, Limited | Tadalafil compositions |
| US20120189694A1 (en) * | 2009-07-29 | 2012-07-26 | Ratiopharm Gmbh | Co-precipitate comprising a phosphodiesterase-5 inhibitor (pde-5-inhibitor) and a pharmaceutically compatible carrier, production and use thereof |
-
2014
- 2014-07-04 MX MX2015016865A patent/MX2015016865A/es unknown
- 2014-07-04 WO PCT/EP2014/064359 patent/WO2014202797A1/en not_active Ceased
- 2014-07-04 RU RU2016103637A patent/RU2673228C2/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA010971B1 (ru) * | 2002-11-29 | 2008-12-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтические композиции, содержащие щелочные лекарственные соединения, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту |
| WO2009000493A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend tadalafil |
| US20120189694A1 (en) * | 2009-07-29 | 2012-07-26 | Ratiopharm Gmbh | Co-precipitate comprising a phosphodiesterase-5 inhibitor (pde-5-inhibitor) and a pharmaceutically compatible carrier, production and use thereof |
| WO2012085927A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-28 | Mylan Laboratories, Limited | Tadalafil compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016103637A (ru) | 2017-08-10 |
| RU2016103637A3 (ru) | 2018-05-22 |
| MX2015016865A (es) | 2016-04-07 |
| WO2014202797A1 (en) | 2014-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2535478T3 (es) | Composición farmacéutica | |
| AU2008313032B2 (en) | Matrix-type pharmaceutical solid preparation | |
| RU2713428C1 (ru) | Частицы, содержащие аморфный эмпаглифлозин, способ их получения и содержащий их лекарственный препарат | |
| JP7333340B2 (ja) | 高い活性薬剤ローディングを有する固体剤形 | |
| EA037895B1 (ru) | Твердые фармацевтические композиции антагонистов рецепторов андрогенов | |
| EP4037659B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising enzalutamide | |
| AU2014225449B2 (en) | Stabilization of moisture-sensitive drugs | |
| US10034883B2 (en) | Mesoporous dosage forms for poorly soluble drugs | |
| EA032126B1 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция, содержащая метформин и вилдаглиптин, и способы ее получения | |
| EP2988733B1 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan | |
| Lu et al. | Supersaturated controlled release matrix using amorphous dispersions of glipizide | |
| WO2017032908A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous posaconazole | |
| EP3337458B1 (de) | Verwendung von wasserlöslichen polymeren auf basis von n-vinylpyrrolidon und acrylsäure als pharmazeutische hilfstoffe | |
| RU2673228C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию тадалафила | |
| AU2015269306B2 (en) | Crystal forms | |
| USRE48923E1 (en) | Crystal forms | |
| US10610487B2 (en) | Salts of active ingredients with polymeric counterions | |
| Kasselkus et al. | Improving solubility–a close look at available approaches | |
| Song | Development of Amorphous Solid Dispersion Tablet of Sorafenib with Improved Oral Bioavailability | |
| TR2024008321T2 (tr) | Etken madde olarak masi̇tentan ve di̇ğer i̇lgi̇li̇ yardimci maddeleri̇ i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇mler | |
| WO2023128898A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients | |
| Swetha et al. | IN VITRO DESIGNING OF LORATIDINE-GELUCIRE SOLID DISPERSIONS |