[go: up one dir, main page]

RU2670987C2 - Порошки для ингаляции с ультранизкой плотностью - Google Patents

Порошки для ингаляции с ультранизкой плотностью Download PDF

Info

Publication number
RU2670987C2
RU2670987C2 RU2015121091A RU2015121091A RU2670987C2 RU 2670987 C2 RU2670987 C2 RU 2670987C2 RU 2015121091 A RU2015121091 A RU 2015121091A RU 2015121091 A RU2015121091 A RU 2015121091A RU 2670987 C2 RU2670987 C2 RU 2670987C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
particles
pharmaceutical composition
composition according
powder
microns
Prior art date
Application number
RU2015121091A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015121091A (ru
Inventor
Майкл М. ЛИПП
Ричард П. БАТИКИ
Original Assignee
Сивитас Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/679,245 external-priority patent/US8545878B1/en
Application filed by Сивитас Терапьютикс, Инк. filed Critical Сивитас Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2015121091A publication Critical patent/RU2015121091A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2670987C2 publication Critical patent/RU2670987C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
    • A61J3/074—Filling capsules; Related operations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B1/04—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles
    • B65B1/16—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles by pneumatic means, e.g. by suction
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B1/20—Reducing volume of filled material
    • B65B1/26—Reducing volume of filled material by pneumatic means, e.g. suction
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B1/30—Devices or methods for controlling or determining the quantity or quality or the material fed or filled
    • B65B1/36—Devices or methods for controlling or determining the quantity or quality or the material fed or filled by volumetric devices or methods
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B63/00—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on articles or materials to be packaged
    • B65B63/02—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on articles or materials to be packaged for compressing or compacting articles or materials prior to wrapping or insertion in containers or receptacles
    • B65B63/028—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on articles or materials to be packaged for compressing or compacting articles or materials prior to wrapping or insertion in containers or receptacles by pneumatic means

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Basic Packing Technique (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтические композиции для доставки в легкие, содержащие частицы леводопы, которые имеют геометрический размер более 5 мкм, в частности от 8 до 12 мкм; плотность после утряски менее 0,075 г/см3, в частности от 0,025 до примерно 0,050 г/см3; и содержание воды от 1,90 до 2,90 процента по массе. Группа изобретений обеспечивает повышение стабильности фармацевтической композиции за счет уменьшения содержания воды в составе композиции. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/724781, поданной 9 ноября 2012 года; предварительной заявки на патент США №61/884319; предварительной заявки на патент США №61/884315; предварительной заявки на патент США №61/884436, все из которых поданы 30 сентября 2013 года. Настоящая заявка является частично продолжающей заявкой для заявки №13/679245, поданной 16 ноября 2012 года, на основании которой был выдан патент США №8545878, и частично продолжающей заявкой для заявки па патент США №13/945160, поданной 18 июля 2013 года. Содержание всех указанных выше заявок включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Доставка больших доз лекарственного средства путем ингаляции является крайне сложной. Ингаляторы сухого порошка обеспечивают преимущества при доставке больших доз лекарственных средств. Если рассматривать состав в виде сухого порошка, то выбор состава с высоким процентным содержанием лекарственного средства и низким процентным содержанием вспомогательных веществ может способствовать доставке больших доз лекарственного средства, но получение и применение указанных порошков может быть затруднено. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сухой порошок для ингаляции с ультранизкой плотностью делает возможным размещение высоких доз порошка в камере для доставки и при этом высвобождается из ингалятора в виде частиц, вдыхаемых с высокой эффективностью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении предложены фармацевтические композиции для доставки путем ингаляции, содержащие частицы, содержащие фармацевтический агент и имеющие геометрический размер более примерно 5 мкм и плотность после утряски менее примерно 0,075 г/см3. В изобретении также предложены способы доставки фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению в дыхательные пути пациента. В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции содержат частицы, содержащие леводопу для доставки в дыхательные пути пациента, страдающего болезнью Паркинсона, путем ингаляции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из вариантов реализации изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для доставки путем ингаляции, содержащую частицы, содержащие фармацевтический агент и имеющие средний геометрический размер более примерно 5 микрон (мкм) и плотность после утряски менее примерно 0,075 г/см3. Согласно одному из аспектов изобретения плотность после утряски составляет от примерно 0,02 до 0,075 г/см3. Согласно другому аспекту изобретения плотность после утряски составляет от примерно 0,02 до 0,05 г/см3. Согласно дополнительному аспекту изобретения плотность после утряски составляет от примерно 0,03 до 0,06 г/см3. Согласно одному из аспектов изобретения плотность после утряски составляет от примерно 0,03 до 0,04 г/см3. Согласно другому аспекту изобретения средний геометрический размер составляет примерно от 5 мкм до 30 мкм, от 5 мкм до 10 мкм, от 7 мкм до 15 мкм или от 7 мкм до 12 мкм.
В другом варианте реализации изобретение представляет собой способ доставки фармацевтического агента в дыхательную систему пациента, включающий стадии:
обеспечения порошка в камере и ингаляторе для пациента, при этом указанный порошок содержит частицы фармацевтического агента;
диспергирования порошка путем активации вдохом пациента;
доставки частиц в дыхательную систему пациента;
при этом при диспергировании порошка средний геометрический диаметр частиц, доставляемых в дыхательную систему пациента, меньше диаметра частиц, содержащихся в указанной камере.
Согласно одному из аспектов изобретения порошок имеет плотность после утряски менее примерно 0,75 г/см3, от примерно 0,02 до 0,075 г/см3 или от примерно 0,025 до 0,055 г/см3.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения ингалятор представляет собой ингалятор сухого порошка. Можно использовать ряд ингаляторов, включая Aerolizer, Diskus, Flexhaler, Handihaler, Neohaler, Pressair, Rotahaler, Turbohaler и Twisthaler. Другие ингаляторы сухого порошка, которые можно применять, описаны в патенте США №6766799, патенте США №7278425 и патенте США №8496002, содержание каждого из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки в той части, которая касается ингаляционных устройств, описанных в настоящей заявке.
Согласно одному из аспектов изобретения камера представляет собой капсулу или блистерную упаковку. Согласно одному из аспектов изобретения ингалятор имеет сопротивление от примерно 0,05 до примерно 0,25, от примерно 0,15 до примерно 0,25, от 0,05 до примерно 0,15, от 0,2 до примерно 0,25 или примерно 0,2. Сопротивление согласно настоящему описанию измеряют как: квадратный корень из см Н2О/(литры/минута).
Согласно другому аспекту изобретения порошок в указанной камере имеет средний геометрический размер более примерно 5 мкм, от примерно 5 мкм до примерно 30 мкм, от примерно 5 мкм до примерно 15 мкм или от примерно 7 мкм до примерно 12 мкм. В одном конкретном варианте реализации частицы в указанной камере имеют средний геометрический диаметр 10-12 мкм, а частицы, доставляемые в дыхательные пути пациента, имеют средний геометрический диаметр 8-9 мкм. В другом варианте реализации средний геометрический диаметр частиц, доставляемых в дыхательные пути пациента, меньше диаметра частиц в указанной камере на величину в диапазоне от 5% до 20%, от 5% до 10% или от 8% до 15%.
В одном из вариантов реализации изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для доставки путем ингаляции, содержащую частицы леводопы, имеющие геометрический размер более примерно 5 мкм и плотность после утряски менее примерно 0,075 г/см3. Согласно одному из аспектов настоящего изобретения частицы содержат фосфолипид. Согласно другому аспекту настоящего изобретения частицы содержат соль. Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения частицы содержат поверхностно-активное вещество или полимер.
В одном из вариантов реализации частицы согласно настоящему изобретению имеют площадь внешней поверхности более 10 м2/г. В другом варианте реализации площадь внешней поверхности составляет более 15 м2/г, более 20 м /г или от примерно 10 м2/г до примерно 50 м2/г.
В одном конкретном варианте реализации изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для доставки путем ингаляции, содержащую частицы леводопы, имеющие геометрический размер от примерно 8 мкм до примерно 12 мкм и плотность после утряски от примерно 0,025 г/см3 до примерно 0,050 г/см3. Настоящее изобретение в некоторых случаях может быть охарактеризовано частицами, имеющими аэродинамический диаметр от примерно 2,5 мкм до 5 мкм, частицами, имеющими площадь внешней поверхности от примерно 10 м2/г до примерно 50 м2/г, или указанными частицами, дополнительно содержащими соль и фосфолипид. В одном конкретном варианте реализации изобретение представляет собой композицию для доставки путем ингаляции, содержащую частицы леводопы, дипальмитоилфосфатидилхолин и хлорид натрия, при этом указанные частицы имеют геометрический размер от примерно 8 мкм до примерно 12 мкм и плотность после утряски от примерно 0,025 г/см3 до примерно 0,050 г/см3. В более конкретном варианте реализации изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для доставки путем ингаляции, содержащую частицы леводопы, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) и хлорид натрия, при этом указанные частицы имеют геометрический размер от примерно 8 мкм до примерно 12 мкм и плотность после утряски от примерно 0,025 г/см3 до примерно 0,050 г/см3, аэродинамический диаметр от примерно 2,5 мкм до 5 мкм и площадь внешней поверхности от примерно 10 до примерно 50 м2/г.
Порошок для ингаляций может содержать дополнительные вспомогательные вещества. Примеры вспомогательных веществ включают соли, такие как хлорид натрия (NaCl), цитрат натрия, лактат натрия и хлорид калия, и фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дилауроилфосфатидилхолин (DLPC), двунасыщенный фосфатидилхолин (DSPC). В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит порошок, содержащий 90% леводопы, 8% дипальмитоилфосфатидилхолина и 2% хлорида натрия, где процентное содержание приведено в пересчете на количество сухих твердых веществ в порошке. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит ингалируемый порошок, в котором массовое отношение сухих веществ леводопа : DPPC : NaCl составляет 90:8:2. В другом варианте реализации капсула содержит ингалируемый порошок, в котором массовое отношение сухих веществ леводопа : DPPC : NaCl составляет 90:5:5.
Гравиметрический анализ с использованием каскадных импакторов представляет собой способ измерения распределения распыляемых частиц по размерам. Каскадный импактор Андерсена (ACI) представляет собой 8-каскадный импактор, который может разделять аэрозоли на девять различных фракций на основании аэродинамического размера. Предельные значения размеров для каждого каскада зависят от скорости потока, при которой эксплуатируют ACI. Предпочтительно ACI калибруют при 60 л/мин. В одном из вариантов реализации для оптимизации частиц используют двухкаскадный осадительный ACI. Двухкаскадный осадительный ACI состоит из ступеней 0, 2 и F восьмикаскадного ACI и позволяет собирать две отдельные фракции порошков. На каждой ступени поток аэрозоля пропускают через отверстия, где происходит его столкновение с поверхностью. Частицы из потока аэрозоля, обладающие достаточно большой инерцией, взаимодействуют с подложкой. Более мелкие частицы, не обладающие достаточной инерцией для взаимодействия с подложкой, остаются в потоке аэрозоля и переносятся на следующую ступень.
ACI калибруют таким образом, что фракцию порошка, собираемую в первой ступени, называют в настоящем описании «фракцией мелкодисперсных частиц» или «FPF». FPF соответствует процентному содержанию частиц, имеющих аэродинамический диаметр менее 5,6 мкм. Фракцию порошка, прошедшую первую ступень ACI и осажденную на улавливающем фильтре, называют «FPF(3,4)». Эта фракция соответствует процентному содержанию частиц, имеющих аэродинамический диаметр менее 3,4 мкм.
Было продемонстрировано, что фракция FPF соответствует фракции порошка, осаждающейся в легких пациента; в то же время было продемонстрировано, что FPF(3,4) соответствует фракции порошка, проникающей в глубокие отделы легких пациента. Согласно настоящему изобретению FPF ингалируемого порошка, содержащегося в капсуле в номинальной дозе (т.е. процентное содержание частиц в порошке, содержащемся в капсуле, имеющих аэродинамический диаметр менее 5,6 мкм), составляет примерно 40% или более. В одном из вариантов реализации FPF номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в капсуле, составляет примерно 50%, 60% или 70% или 80%о или 90%. В одном из вариантов реализации FPF составляет от примерно 50% до примерно 60% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе. В одном из вариантов реализации FPF составляет от примерно 55% до примерно 65% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе. В одном из вариантов реализации FPF составляет от примерно 50% до примерно 70% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе. В одном из вариантов реализации FPF составляет от примерно 57% до примерно 62% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе. В одном из вариантов реализации FPF составляет от примерно 50% до примерно 69% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе. В одном из вариантов реализации FPF составляет примерно 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64% или 65% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе.
Согласно настоящему описанию термин «номинальная доза порошка» представляет собой общее количество порошка, содержащееся в капсуле. Согласно настоящему описанию термин «номинальная доза лекарственного средства» представляет собой общее количество лекарственного средства (например, леводопы), содержащееся в номинальной дозе порошка. Связь номинальной дозы порошка с номинальной дозой лекарственного средства соответствует содержанию лекарственного средства в процентах в порошке.
В одном из вариантов реализации номинальная доза порошка составляет 25-50 мг в пересчете на массу сухих веществ. В дополнительном варианте реализации номинальная доза порошка составляет 25-40 мг в пересчете на массу сухих веществ. В дополнительном варианте реализации номинальная доза порошка составляет 30-35 мг в пересчете на массу сухих веществ или 32-38 мг в пересчете на массу сухих веществ.
Другой способ измерения распределения распыляемых частиц по размерам является использованием многокаскадного жидкостного импинджера (MSLI). Принцип работы многокаскадного жидкостного импинджера (MSLI) аналогичен принципу действия каскадного импактора Андерсона (ACI), но вместо восьми ступеней в MSLI используют пять. Кроме того, каждая ступень MSLI состоит из стекловидной фритты, увлажненной метанолом, вместо твердой подложки, используемой на каждой ступени в ACI. Увлажненную ступень используют для предотвращения отражения и вторичного уноса, которые могут происходить в ACI. MSLI используют для подтверждения зависимости от скорости потока для порошка. Это можно проводить путем эксплуатации MSLI при 30, 60 и 90 л/мин и измерения фракции порошка, собранного па 1 ступени и улавливающем фильтре. Если фракции, собранные на каждой ступени, остаются практически неизменными для различных скоростей потока, то порошок рассматривают как по существу не зависящий от скорости потока.
В одном из вариантов реализации ингалируемые порошки согласно настоящему изобретению имеют плотность после утряски менее примерно 0,075 г/см3. Например, частицы имеют плотность после утряски от 0,02 г/см3 до 0,075 г/см3, от 0,02 г/см3 до 0,05 г/см3, от 0,03 г/см3 до 0,06 г/см3, от 0,03 г/см3 до 0,04 г/см3 или менее примерно 0,05 г/см3 или плотность после утряски менее примерно 0,04 г/см3, плотность после утряски менее примерно 0,03 г/см3. Плотность после утряски можно измерять с использованием приборов, известных специалистам в данной области техники, таких как Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, N.C.) или прибор GEOPYC™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA, 30093). Плотность после утряски является стандартным показателем плотности массы в оболочке. Плотность после утряски можно определять при помощи способа определения объемной плотности и плотности после утряски согласно USP, United States Pharmacopia Convention, Rockville, Md., 10th Supplement, 4950-4951, 1999. Характерные признаки, которые могут способствовать снижению плотности после утряски, включают неоднородную текстуру поверхности и пористую структуру. Плотность массы в оболочке для изотропных частиц определяют как массу частицы, отнесенную к минимальному объему сферической оболочки, внутри которого может быть заключена указанная частица. В одном из вариантов реализации изобретения частицы имеют плотность массы в оболочке менее примерно 0,4 г/см3.
Ингалируемый порошок согласно настоящему изобретению имеет предпочтительный размер частиц, например, объемный средний геометрический диаметр (VMGD), составляющий по меньшей мере примерно 1 микрон (1 мкм). В одном из вариантов реализации VMGD составляет более 5 мкм. В других вариантах реализации VMGD составляет от примерно 5 мкм до 30 мкм, от примерно 5 мкм до 10 мкм, от примерно 7 мкм до 15 мкм и от примерно 7 мкм до 12 мкм. Диаметр частиц, высушенных распылением, например, VMGD, можно измерять с использованием прибора лазерной дифракции (например, Helos производства Sympatec, Принстон, Нью-Джерси). В данной области техники хорошо известны и другие приборы для измерения диаметра частиц. Диаметр частиц в образце может быть различным в зависимости от таких факторов, как состав частиц и способы синтеза. Распределение частиц по размерам в образце можно подбирать для оптимального осаждения в целевых участках дыхательных путей.
Частицы ингалируемого порошка согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют «массовый средний аэродинамический диаметр» (MMAD), также называемый в настоящем описании «аэродинамический диаметр», составляющий от примерно 1 мкм до примерно 5 мкм или находящийся в любом поддиапазоне в пределах от примерно 1 мкм до примерно 5 мкм. Например, MMAD составляет от примерно 1 мкм до примерно 3 мкм, или MMAD составляет от примерно 3 мкм до примерно 5 мкм. В одном из вариантов реализации MMAD составляет от 1,5 мкм до 2,5 мкм. Аэродинамический диаметр можно определять экспериментально при помощи способа гравитационного осаждения, где время, за которое совокупность оседающих частиц порошка преодолевает определенное расстояние, используют непосредственно для вычисления аэродинамического диаметра частиц. Косвенным способом измерения массового среднего аэродинамического диаметра (MMAD) является использование многокаскадного жидкостного импинджера (MSLI). Аэродинамический диаметр, dаэp, можно рассчитать при помощи следующего уравнения:
daэp=dг√ρутр,
где dг представляет собой геометрический диаметр, например, MMGD, а ρ представляет собой плотность порошка.
Порошки для применения в капсулах согласно настоящему изобретению, как правило, получают путем сушки распылением. В некоторых случаях сушка распылением может обеспечивать чрезмерно высушенные частицы, которые плохо поддаются обработке, и введение таких частиц в капсулу и обеспечение при этом достаточной плотности может быть затруднено. Источник азота с конкретным уровнем влаги молено пропускать вокруг, через или сквозь сухой порошок для введения конкретного количества влаги в сухой порошок. Указанная влага может обеспечивать желаемую рабочую плотность порошка. Способы сушки распылением согласно настоящему изобретению описаны в примерах настоящего описания и в патентах США №6848197 и 8197845, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылок.
Ингалируемый порошок, содержащий леводопу, например, такой, как описан выше, используют для наполнения капсул, подходящих для применения в ингаляторе. Термин «материал капсулы», используемый в настоящем описании, относится к материалу, из которого получают оболочку капсулы для ингаляции. В одном из вариантов реализации материал капсулы согласно настоящему изобретению выбран из желатина, производных целлюлозы, крахмала, производных крахмала, хитозана и синтетических пластмасс.
При использовании желатина в качестве материала капсулы примеры согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из полиэтиленгликоля (ПЭГ), ПЭГ 3350, глицерина, сорбита, пропиленгликоля, блоксополимеров ПЭО-ППО и других полиспиртов и простых полиэфиров. При использовании производных целлюлозы в качестве материала капсулы примеры согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы. При использовании синтетических пластмасс в качестве материала капсулы примеры согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из полиэтилена, поликарбоната, сложного полиэфира, полипропилена и полиэтилентерефталата. В одном из вариантов реализации материал капсулы дополнительно содержит диоксид титана. В одном из предпочтительных вариантов реализации капсула содержит ГПМЦ и диоксид титана. В одном из вариантов реализации капсула содержит каррагинан. В дополнительном варианте реализации капсула содержит хлорид калия. В дополнительном варианте реализации капсула содержит ГПМЦ, каррагинан, хлорид калия и диоксид титана. В одном из вариантов реализации размер капсулы выбран из 000, 00, 0, 1 или 2. В конкретном варианте реализации капсула имеет размер 00.
В одном конкретном варианте реализации капсула представляет собой капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ). В другом конкретном варианте реализации капсула представляет собой капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы с размером 00. В одном конкретном варианте реализации материал капсулы содержит ГПМЦ и диоксид титана, а капсула имеет размер 00.
В одном из вариантов реализации капсула 00 содержит от 15 до 50 граммов леводопы в пересчете на массу сухих веществ. В другом варианте реализации капсула 00 содержит от 20 до 40 граммов леводопы в пересчете на массу сухих веществ. В другом варианте реализации капсула 00 содержит от 25 до 35 граммов леводопы в пересчете на массу сухих веществ. В другом варианте реализации капсула 00 содержит примерно 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 граммов леводопы в пересчете на массу сухих веществ.
Согласно одному из аспектов изобретения порошки имеют низкий электростатический заряд, что позволяет проводить высокодисперсное распыление из капсулы.
Капсулы согласно настоящему изобретению особенно подходят для применения в ингаляторе сухого порошка для доставки композиции сухого порошка, содержащей леводопу, пациенту, пораженному, например, болезнью Паркинсона, и нуждающемуся в лечении леводопой. Пациенту, нуждающемуся в лечении, может требоваться поддерживающая терапия болезни Паркинсона или резервная терапия болезни Паркинсона, например, которая может быть обязательной в случае острого эпизода и/или эпизода застывания, вызванного болезнью Паркинсона. В одном из вариантов реализации капсулы применяют в ингаляторе сухого порошка для доставки эффективного количества композиции сухого порошка пациенту за один вдох, как описано в патентах США №6858199 и 7556798, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылок.
Согласно настоящему описанию термин «эффективное количество» обозначает количество, требуемое для достижения желаемых действия или эффективности. Фактические эффективные количества лекарственного средства могут быть различными в зависимости от конкретного используемого лекарственного средства или его комбинации, конкретной полученной композиции, способа введения и возраста, веса, состояния пациента и тяжести эпизода, подвергающегося лечению. В случае предшественника, агониста дофамина или их комбинации эффективное количество представляет собой количество, уменьшающее симптомы болезни Паркинсона, для которых требуется терапия. Дозировки для конкретных пациентов описаны в настоящей заявке, и специалисты в данной области техники могут определять их, принимая во внимание общепринятые факторы (например, при помощи соответствующего традиционного фармакологического протокола). Например, эффективные количества леводопы, вводимой перорально, находятся в диапазоне от примерно 50 миллиграммов (мг) до примерно 500 мг. Во многих случаях традиционная схема долгосрочного лечения с использованием леводопы (перорально) включает 100 мг восемь (8) раз в день.
Введение более одного предшественника, агониста дофамина или их комбинации, в частности леводопы, карбидопы, апоморфина и других лекарственных средств, можно проводить одновременно или последовательно. Карбидопа или бенсеразид, например, часто вводят для подтверждения полного подавления периферической активности карбоксилазы. Можно использовать внутримышечный, подкожный, пероральный и другие способы введения. В одном из вариантов реализации указанные другие агенты доставляют в дыхательную систему. Указанные соединения или композиции можно вводить до, после или одновременно. В предпочтительном варианте реализации частицы, которые вводят в дыхательные пути, включают и леводопу, и карбидопу. Термин «совместное введение» используют в настоящем описании для обозначения периодического введения конкретного предшественника, агониста дофамина или их комбинации и/или других композиций для лечения эпизодов, а также вызывающих их состояний, описанных в настоящей заявке.
В одном из вариантов реализации долгосрочная терапия с использованием леводопы включает применение фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, в ингаляторе сухого порошка для доставки леводопы путем ингаляции в комбинации с пероральным введением карбидопы. В другом варианте реализации доставку леводопы путем ингаляции обеспечивают во время эпизода, в то время как для долгосрочного лечения можно применять традиционное пероральное введение леводопы/карбидопы. В дополнительном варианте реализации долгосрочная терапия с использованием леводопы включает применение фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, в ингаляторе сухого порошка для доставки леводопы путем ингаляции в комбинации с пероральным введением бенсеразида. В другом варианте реализации доставку леводопы путем ингаляции обеспечивают во время эпизода, в то время как для долгосрочного лечения можно применять традиционное пероральное введение леводопы/бенсеразида.
Настоящее изобретение дополнительно описано при помощи следующих неограничивающих примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Первый способ получения порошка
Леводопу и DPPC выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего взвешивали требуемые количества воды и этанола и переносили в сосуды для подачи водной (с рубашкой) и органической фазы (без рубашки), соответственно. Температуру рубашки сосуда с водной фазой устанавливали на 55°С, оставляли взвешенную воду нагреваться до 52,5°С, после чего в сосуд с водной фазой добавляли требуемое количество хлорида натрия и L-допы, а в сосуд с органической фазой добавляли требуемое количество DPPC, после чего их растворяли путем перемешивания. Воздушную прослойку в сосуде для подачи водной фазы продували азотом с расходом 70 ст.куб.фут/час (2,0 куб.м/час).
Сушку распылением начинали, запуская поток сушильного газа (расход устанавливали на 95 кг/час) и систему выведения газов, устройство нагревания сушильного газа устанавливали на 125°С. Включали устройство нагрева фильтра для продукта и устанавливали на 60°С, включали устройство нагрева блока с жидкостью и устанавливали на 55°С. После достижения температуры на выходе распылительной сушилки 80°С, запускали газ для распыления (расход устанавливали на 22 г/мин) и чистые растворители (расход водной фазы = 28 мл/мин, расход органической фазы = 42 мл/мин) и оставляли для стабилизации, оставляли систему охлаждаться и для стабилизации при температуре на выходе 52,5°С. Вызывали колебания фильтра с продуктом и устанавливали расход потока для продувки фильтра с продуктом на 15 ст.куб.фут/час (0,4 куб.м/час). После стабилизации системы при 52,5°С переключали блок подачи жидкости на подачу растворителей. В таблице 1 приведены параметры, поддерживаемые на протяжении всей операции.
Figure 00000001
Порошок после сушки распылением собирали каждый час и переносили в сосуд большего размера, выдерживаемый в контролируемых условиях при 20°С и отн.вл. 15%. После израсходования подаваемых растворителей переключали блок подачи жидкости на подачу чистых растворителей и проводили цикл продолжительностью примерно 10 минут, в это время собирали конечную партию порошка и объединяли с другими партиями. После 10-минутного пропускания чистого растворителя систему останавливали, выключая линии подачи жидкостей, газа для распыления, устройство нагрева сушильного газа, линию подачи сушильного газа и, наконец, систему выведения газов.
Указанный способ обеспечивает порошок, содержащий примерно 3,4% воды по массе.
Пример 2. Второй способ получения порошка и специальная сушка
Леводопу и DPPC выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего взвешивали требуемые количества воды и этанола и переносили в сосуды для подачи водной (с рубашкой) и органической фазы (без рубашки), соответственно. Температуру рубашки сосуда с водной фазой устанавливали на 55°С, оставляли взвешенную воду нагреваться до 52,5°С, после чего в сосуд с водной фазой добавляли требуемое количество хлорида натрия и L-допы, а в сосуд с органической фазой добавляли требуемое количество DPPC, после чего их растворяли путем перемешивания. Воздушную прослойку в сосуде для подачи водной фазы продували азотом с расходом 70 ст.куб.фут/час (2,0 куб.м/час).
Сушку распылением начинали, запуская поток сушильного газа (расход устанавливали на 95 кг/час) и систему выведения газов, устройство нагревания сушильного газа устанавливали на 125°С. Включали устройство нагрева фильтра для продукта и устройства нагрева оптимизированного продувочного газа и устанавливали на 60°С, включали устройство нагрева блока с жидкостью и устанавливали на 55°С. После достижения температуры на выходе распылительной сушилки 80°С, запускали газ для распыления (расход устанавливали на 22 г/мин), чистые растворители (расход водной фазы = 28 мл/мин, расход органической фазы = 42 мл/мин) и оптимизированный сушильный газ (расход устанавливали на 70 кг/ч) и оставляли для стабилизации, оставляли систему охлаждаться и для стабилизации при температуре на выходе 52,5°С. Вызывали колебания фильтра с продуктом и устанавливали расход потока для продувки фильтра с продуктом на 15 ст.куб.фут/час (0,4 куб.м/час). После стабилизации системы при 52,5°С переключали блок подачи жидкости на подачу растворителей. В таблице 2 приведены параметры, поддерживаемые на протяжении всей операции.
Figure 00000002
Порошок после сушки распылением собирали каждый час и переносили в сосуд большего размера, выдерживаемый в контролируемых условиях при 20°С и отн.вл. 15%. После израсходования подаваемых растворителей переключали блок подачи жидкости на подачу чистых растворителей и проводили цикл продолжительностью примерно 10 минут, в это время собирали конечную партию порошка и объединяли с другими партиями. После 10-минутного пропускания чистого растворителя систему останавливали, выключая линии подачи жидкостей, оптимизированного сушильного газа, газа для распыления, устройство нагрева сушильного газа, линию подачи сушильного газа и, наконец, систему выведения газов.
Указанный способ обеспечивает порошок, содержащий примерно 2,2% воды по массе. Указанное снижение содержания воды на 1% обеспечивает значительное улучшение стабильности продукта.
Образец 1: Данные для нефасованного порошка (до заполнения):
VMGD=10,2 мкм; и
Плотность после утряски = 0,033 г/см3.
Образец 2: Те же данные, но VMGD измеряли для партии после заполнения (60031):
VMGD=8,6 мкм; и
Плотность после утряски = 0,033 г/см3.
Образец 1. Порошок, высвобождаемый из ингалятора сухого порошка с сопротивлением 0,2 (28,3 л/мин):
VMGD=9,4 мкм; и
Плотность после утряски = 0,048 г/см3.
Образец 2. Порошок, высвобождаемый из ингалятора сухого порошка с сопротивлением 0,2 (60 л/мин):
VMGD=8,8 мкм; и
Плотность после утряски = 0,042 г/см3.
Предложенные выше частицы имеют очень низкую плотность для ингалируемых продуктов. Указанные частицы с очень низкой плотностью обладают преимуществом при заполнении капсул. Как следствие низкой плотности агрегаты указанных частиц можно разрушать или расслаивать перед высвобождением из ингалятора. Указанные частицы, полученные в результате разрушения/расслаивания агрегата, обладают хорошими свойствами текучести, и для таких частиц можно ожидать хорошее осаждение в легких.
Несмотря на то, что настоящее изобретение конкретно показано и описано при помощи предпочтительных вариантов реализации, специалистам в данной области техники понятно, что можно проводить изменения формы и деталей настоящего изобретения, не выходя за рамки объема изобретения, охваченного прилагаемой формулой изобретения. Также следует понимать, что варианты реализации, описанные в настоящей заявке, не являются взаимно исключающими, и отличительные признаки различных вариантов реализации можно полностью или частично объединять согласно настоящему изобретению.

Claims (24)

1. Фармацевтическая композиция для доставки в легкие, содержащая частицы леводопы, имеющие геометрический размер более примерно 5 мкм, плотность после утряски менее примерно 0,075 г/см3 и содержание воды от 1,90 до 2,90 процента по массе.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат фосфолипид.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат соль, причем соль представляет собой хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия или хлорид калия.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат поверхностно-активное вещество.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат полимер.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат сахар.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 10 м2/г.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 15 м2/г.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 20 м2/г.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности от примерно 10 до примерно 50 м2/г.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют аэродинамический диаметр от примерно 2,5 до 5 мкм.
12. Фармацевтическая композиция для доставки в легкие, содержащая частицы леводопы, имеющие:
геометрический размер от примерно 8 до примерно 12 мкм;
плотность после утряски от примерно 0,025 до примерно 0,050 г/см3;
содержание воды от 1,90 до 2,90 процента по массе.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат фосфолипид.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат соль, причем соль представляет собой хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия или хлорид калия.
15. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат поверхностно-активное вещество.
16. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат полимер.
17. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат сахар.
18. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 10 м2/г.
19. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 15 м2/г.
20. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 20 м2/г.
21. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности от примерно 10 до примерно 50 м2/г.
RU2015121091A 2012-11-09 2013-11-08 Порошки для ингаляции с ультранизкой плотностью RU2670987C2 (ru)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261724781P 2012-11-09 2012-11-09
US61/724,781 2012-11-09
US13/679,245 US8545878B1 (en) 2012-11-09 2012-11-16 Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use
US13/679,245 2012-11-16
US13/945,160 US8685442B1 (en) 2012-11-09 2013-07-18 Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use
US13/945,160 2013-07-18
US201361884319P 2013-09-30 2013-09-30
US201361884315P 2013-09-30 2013-09-30
US201361884436P 2013-09-30 2013-09-30
US61/884,436 2013-09-30
US61/884,315 2013-09-30
US61/884,319 2013-09-30
PCT/US2013/069107 WO2014074797A1 (en) 2012-11-09 2013-11-06 Ultra low density pulmonary powders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015121091A RU2015121091A (ru) 2017-01-10
RU2670987C2 true RU2670987C2 (ru) 2018-10-29

Family

ID=50685169

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015121091A RU2670987C2 (ru) 2012-11-09 2013-11-08 Порошки для ингаляции с ультранизкой плотностью
RU2015121092A RU2676093C2 (ru) 2012-11-09 2013-11-08 Капсулы, содержащие высокие дозы леводопы, для применения путем ингаляции

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015121092A RU2676093C2 (ru) 2012-11-09 2013-11-08 Капсулы, содержащие высокие дозы леводопы, для применения путем ингаляции

Country Status (19)

Country Link
US (3) US9642812B2 (ru)
EP (5) EP2916826B1 (ru)
JP (6) JP6836834B2 (ru)
KR (7) KR102257164B1 (ru)
CN (4) CN110833539A (ru)
AU (6) AU2013342247C1 (ru)
BR (2) BR112015010601B1 (ru)
CA (3) CA2890451C (ru)
DK (1) DK2916821T3 (ru)
ES (2) ES2844153T3 (ru)
HK (1) HK1212884A1 (ru)
MX (4) MX382999B (ru)
NZ (4) NZ733459A (ru)
PL (1) PL2916821T3 (ru)
PT (1) PT2916821T (ru)
RU (2) RU2670987C2 (ru)
SG (5) SG11201503547TA (ru)
WO (3) WO2014074797A1 (ru)
ZA (2) ZA201504058B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2716294C1 (ru) * 2019-10-04 2020-03-11 Владимир Александрович Трусов Двухванная отражательная печь для переплава алюминиевого лома

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021014782A (es) 2012-10-22 2023-03-23 Civitas Therapeutics Inc Formulaciones de levodopa para el alivio rapido de la enfermedad de parkinson.
WO2014074797A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Civitas Therapeutics, Inc. Ultra low density pulmonary powders
MA40910A (fr) * 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
KR101748796B1 (ko) * 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
WO2017133749A1 (de) * 2016-02-06 2017-08-10 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Stechheber
ITUA20163077A1 (it) * 2016-05-02 2017-11-02 Mg 2 Srl Gruppo di alimentazione per il dosaggio di granuli, in particolare microgranuli, in capsule
GB2550961A (en) * 2016-06-03 2017-12-06 Res Center Pharmaceutical Engineering Gmbh Apparatus for dosing a solid material into at least one receptacle
CN106394953A (zh) * 2016-06-24 2017-02-15 湖南千山制药机械股份有限公司 真空灌装系统
WO2019060797A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING
WO2019067708A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE
EP3910324A1 (en) 2018-08-07 2021-11-17 Norton (Waterford) Limited Application of raman spectroscopy for the manufacture of inhalation powders
EP3608015B1 (de) * 2018-08-08 2021-10-06 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Pulverbereitstellungseinrichtung für einen pulverdosierer
CN108995838A (zh) * 2018-09-10 2018-12-14 江西克莱威纳米碳材料有限公司 一种粉体装罐系统
CN109178367B (zh) * 2018-10-15 2021-01-26 楚天科技股份有限公司 用于粉体分装的灌装头和灌装装置
CN110040519B (zh) * 2019-04-30 2024-12-24 裕东（中山）机械工程有限公司 一种定量气固两相流输送装置及定量输送系统
EP3756640A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Fette Compacting GmbH System and method for continuous production of solid dosage forms
CN115461045A (zh) * 2020-04-22 2022-12-09 比利时胶囊公司 粉末保留率降低的hpmc胶囊
IT202000008962A1 (it) * 2020-04-24 2021-10-24 Romaco Srl Apparecchiatura per il riempimento di contenitori con un materiale in polvere
TW202237102A (zh) * 2020-12-11 2022-10-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 用於肺部遞送的藥物組合物
EP4201390A1 (de) * 2021-12-21 2023-06-28 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Kapselfüllmaschine zur befüllung zweiteiliger kapseln und verfahren zur befüllung zweiteiliger kapseln
EP4220101A1 (de) * 2022-01-26 2023-08-02 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Fülleinrichtung und füllsystem zum volumetrischen dosieren von pulver

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997040819A1 (en) * 1996-04-29 1997-11-06 Dura Pharmaceuticals, Inc. Methods of dry powder inhalation
US6652837B1 (en) * 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US7384649B2 (en) * 2001-11-20 2008-06-10 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for pulmonary delivery
RU2390330C2 (ru) * 2003-12-31 2010-05-27 Сайдекс, Инк. Ингаляционная препаративная форма, содержащая простой сульфоалкиловый эфир гамма-циклодекстрина и кортикостероид
US7879358B2 (en) * 2002-03-20 2011-02-01 Alkermes, Inc. Pulmonary delivery for levodopa
RU2445119C2 (ru) * 2010-05-25 2012-03-20 Сергей Викторович Чепур Фармацевтическая композиция и способ ее ингаляционного введения

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540059A (en) * 1947-08-02 1951-01-30 American Cyanamid Co Method of and apparatus for measuring and filling powders volumetrically
US3656518A (en) * 1967-03-27 1972-04-18 Perry Ind Inc Method and apparatus for measuring and dispensing predetermined equal amounts of powdered material
US3847191A (en) * 1971-08-23 1974-11-12 T Aronson Means and methods for measuring and dispensing equal amounts of powdered material
IT1069354B (it) * 1976-03-05 1985-03-25 Zanasi Nigris Spa Perfezionamenti nei dosatori volume trici
IT1156553B (it) * 1982-03-03 1987-02-04 Mg 2 Spa Procedimento per prelevare una quantita' prefissata di polvere dall'interno di un recipiente rotante e per depositare tale quantita' all'interno di un fondello di un contenitore di forma qualsiasi e macchina ch attui tale procedimento
JPS59115201A (ja) * 1982-12-10 1984-07-03 武田薬品工業株式会社 粉粒体処理機における粉粒体のシール装置
JPS63289922A (ja) * 1987-05-22 1988-11-28 Toshiba Corp 減圧気相成長装置
IT1245757B (it) * 1991-01-15 1994-10-14 Mg 2 Spa Macchina per il dosaggio di prodotti farmaceutici in polvere.
US5111642A (en) * 1991-01-23 1992-05-12 Macofar S.P.A. Machine for the dosage of powders in capsules, in particular for the pharmaceutical industry
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US5826633A (en) * 1996-04-26 1998-10-27 Inhale Therapeutic Systems Powder filling systems, apparatus and methods
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US20020052310A1 (en) 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
WO1998029098A1 (en) * 1996-12-31 1998-07-09 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Processes for spray drying aqueous suspensions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20040028735A1 (en) 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
WO1999052506A1 (de) * 1998-04-09 1999-10-21 Axiva Gmbh Partikulärer wirkstoffträger für die pulmonale applikation
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
IT1304779B1 (it) * 1998-12-03 2001-03-29 Ima Spa Dosatrice a disco ed a pestelli, a funzionamento intermittente,monogiostra, particolarmente adatta per il confezionamento di dosi
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
US6586008B1 (en) 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
GB9926335D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Powderject Res Ltd Apparatus and method for dispensing small quantities of particles
GB2356386A (en) 1999-11-17 2001-05-23 Tagra Biotechnologies Ltd Microencapsulation
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0014082D0 (en) * 2000-06-10 2000-08-02 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for transferring a defined quantity of powder
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6514482B1 (en) 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
EP1345629A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6766799B2 (en) 2001-04-16 2004-07-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device
US6848197B2 (en) * 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
ATE376170T1 (de) * 2001-04-20 2007-11-15 Glaxo Group Ltd Messmethode für teilchenmaterial
WO2002096422A2 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways
US6531153B2 (en) 2001-05-29 2003-03-11 Drugtech Corporation Composition with sustained release of levodopa and carbidopa
US6767200B2 (en) * 2001-09-28 2004-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US7122143B2 (en) * 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
DK1485154T3 (da) 2002-03-20 2008-08-04 Alkermes Inc Pulverinhalationsindretning
US20110123574A1 (en) * 2002-03-20 2011-05-26 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
EP1487411B1 (en) 2002-03-20 2019-01-02 Civitas Therapeutics, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
US7754242B2 (en) 2002-03-20 2010-07-13 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US8003080B2 (en) * 2002-05-13 2011-08-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of drug amines through an inhalation route
US6941980B2 (en) * 2002-06-27 2005-09-13 Nektar Therapeutics Apparatus and method for filling a receptacle with powder
KR101159838B1 (ko) * 2002-06-27 2012-06-26 노바르티스 아게 분말 유동 조절 장치 및 그 조절 방법
US7947742B2 (en) 2002-06-28 2011-05-24 Civitas Therapeutics, Inc. Inhalable epinephrine
ITBO20020525A1 (it) * 2002-08-08 2004-02-09 Ima Spa Macchina opercolatrice.
US7910030B2 (en) * 2002-11-26 2011-03-22 Universiteit Gent Process and apparatus for continuous wet granulation of powder material
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
JP2006522634A (ja) * 2003-04-14 2006-10-05 ベクトゥラ・リミテッド 投与効率を向上させるデバイス及び製薬組成
US7134459B2 (en) * 2003-06-12 2006-11-14 Symyx Technologies, Inc. Methods and apparatus for mixing powdered samples
DE20309279U1 (de) * 2003-06-12 2004-10-21 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Filterkolbenvorrichtung zum Abfüllen von pulvrigem Schüttgut
EP1635762B1 (en) 2003-06-13 2021-03-03 Civitas Therapeutics, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0401842D0 (sv) * 2004-07-12 2004-07-12 Dizlin Medical Design Ab Infusion and injection solution of levodopa
GB0425758D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US20060216345A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition including paroxetine
US20060222699A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Jonathan Gilinski Flavored vegetarian cellulose capsule and methods for producing said capsule.
US20070275060A1 (en) 2005-08-05 2007-11-29 Osmotica Costa Rica Sociedad Anonima Extended release solid pharmaceutical composition containing carbidopa and levodopa
CA2617909C (en) * 2005-08-05 2014-02-04 3M Innovative Properties Company Compositions exhibiting improved flowability
DE102005039765A1 (de) * 2005-08-23 2007-03-01 Robert Bosch Gmbh Sensiervorrichtung
GB0523576D0 (en) * 2005-11-18 2005-12-28 Theradeas Ltd Drug composition and its use in therapy
US20120128728A1 (en) * 2005-12-28 2012-05-24 Novartis Pharma Ag Compositions Comprising Amphotericin B
EP1803432B1 (en) * 2005-12-29 2010-03-31 MG 2 - S.r.l. Machine for filling capsules with a product
WO2007112581A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US20080063722A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Advanced Inhalation Research, Inc. Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI)
US20080066739A1 (en) 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
ES2744816T3 (es) 2006-10-27 2020-02-26 Capsugel Belgium Nv Cápsulas duras de hidroxipropil metil celulosa y proceso de fabricación
AU2007338631A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2008156586A2 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Alkermes, Inc. Inhalation device for powdered substances
PE20090907A1 (es) * 2007-07-21 2009-08-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente
WO2009026434A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Alkermes, Inc. Pulmonary pharmaceutical formulations
GB2454480A (en) 2007-11-07 2009-05-13 Vectura Group Plc Pulmonary inhalation of levodopa containing compositions in the treatment of Parkinsons disease and other central nervous system disorders
US8485180B2 (en) * 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
EP2320876A2 (en) 2008-06-13 2011-05-18 Pfizer Inc. Hydroxypropyl cellulose capsule shell
CN103252007B (zh) * 2008-06-13 2016-06-22 曼金德公司 干粉吸入器和用于药物输送的系统
US20110268666A1 (en) 2008-09-29 2011-11-03 Yissum Research Development Company of the Research University of Jerusalem, Ltd. Novel gastroretentive delivery system
IT1390803B1 (it) * 2008-09-30 2011-10-19 Mg2 Srl Apparecchiatura per la dosatura di materiali pulverulenti o granulari in capsule o similari
US8399513B2 (en) 2008-10-20 2013-03-19 Xenoport, Inc. Levodopa prodrug mesylate hydrate
WO2010060875A1 (de) * 2008-11-27 2010-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue pulverförmige kristalline arzneimittel zur inhalation
PT2410981T (pt) * 2009-03-26 2017-05-25 Pulmatrix Inc Formulações em pó seco e métodos para tratar doenças pulmonares
US20120160944A1 (en) * 2009-04-24 2012-06-28 Aaron Dodd Method for the production of commercial nanoparticle and micro particle powders
IT1394027B1 (it) * 2009-05-11 2012-05-25 Mg 2 Srl Macchina per il riempimento di capsule con prodotti farmaceutici
US8359815B2 (en) * 2009-05-11 2013-01-29 Mg 2—S.R.L. Machine for filling capsules with pharmaceutical products
GB0918450D0 (en) * 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
US20120164233A1 (en) 2010-07-30 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Pulsatile release pharmaceutical formulation of dexlansoprazole
AU2011296343B2 (en) * 2010-08-30 2015-12-10 Pulmatrix Operating Company, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
TW201304822A (zh) 2010-11-15 2013-02-01 Vectura Ltd 組成物及用途
CA2888979A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Civitas Therapeutics, Inc. Reducing inter-patient variability of levodopa plasma concentrations
MX2021014782A (es) 2012-10-22 2023-03-23 Civitas Therapeutics Inc Formulaciones de levodopa para el alivio rapido de la enfermedad de parkinson.
US8545878B1 (en) 2012-11-09 2013-10-01 Civitas Therapeutics, Inc. Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use
WO2014074797A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Civitas Therapeutics, Inc. Ultra low density pulmonary powders
EP3134077A4 (en) 2014-04-21 2017-12-20 Civitas Therapeutics, Inc. Rapid relief of motor fluctuations in parkinson's disease

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997040819A1 (en) * 1996-04-29 1997-11-06 Dura Pharmaceuticals, Inc. Methods of dry powder inhalation
US6652837B1 (en) * 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US7384649B2 (en) * 2001-11-20 2008-06-10 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for pulmonary delivery
US7879358B2 (en) * 2002-03-20 2011-02-01 Alkermes, Inc. Pulmonary delivery for levodopa
RU2390330C2 (ru) * 2003-12-31 2010-05-27 Сайдекс, Инк. Ингаляционная препаративная форма, содержащая простой сульфоалкиловый эфир гамма-циклодекстрина и кортикостероид
RU2445119C2 (ru) * 2010-05-25 2012-03-20 Сергей Викторович Чепур Фармацевтическая композиция и способ ее ингаляционного введения

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2716294C1 (ru) * 2019-10-04 2020-03-11 Владимир Александрович Трусов Двухванная отражательная печь для переплава алюминиевого лома

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210062730A (ko) 2021-05-31
JP2018150355A (ja) 2018-09-27
NZ708684A (en) 2019-09-27
NZ708682A (en) 2017-11-24
EP2916821A1 (en) 2015-09-16
US20150342890A1 (en) 2015-12-03
ES2880271T3 (es) 2021-11-24
BR112015010601A2 (ru) 2017-08-15
CN109106697A (zh) 2019-01-01
KR20240134230A (ko) 2024-09-06
EP2925611A4 (en) 2016-09-07
DK2916821T3 (da) 2021-01-18
JP6669808B2 (ja) 2020-03-18
EP2916826A1 (en) 2015-09-16
KR102389785B1 (ko) 2022-04-22
CA2890459C (en) 2022-08-23
AU2017279626A1 (en) 2018-01-18
EP3957301A1 (en) 2022-02-23
AU2018222983B2 (en) 2020-02-27
JP6348501B2 (ja) 2018-06-27
ZA201504060B (en) 2016-04-28
CA2890451C (en) 2022-07-19
AU2013342247A1 (en) 2015-07-02
US20150342885A1 (en) 2015-12-03
ES2844153T3 (es) 2021-07-21
NZ747376A (en) 2020-02-28
AU2018222983A1 (en) 2018-09-20
HK1214957A1 (zh) 2016-08-12
EP2916826A4 (en) 2016-07-27
MX2015005767A (es) 2015-11-25
HK1213186A1 (en) 2016-06-30
US9539211B2 (en) 2017-01-10
WO2014074797A1 (en) 2014-05-15
BR112015010601B1 (pt) 2022-07-19
MX382999B (es) 2025-03-13
CA2890454C (en) 2020-10-27
AU2017279626B2 (en) 2019-09-12
KR20220054703A (ko) 2022-05-03
CA2890451A1 (en) 2014-05-15
NZ733459A (en) 2019-09-27
RU2676093C2 (ru) 2018-12-26
JP2018162258A (ja) 2018-10-18
CA2890459A1 (en) 2014-05-15
KR20150110480A (ko) 2015-10-02
WO2014074795A1 (en) 2014-05-15
WO2014074796A1 (en) 2014-05-15
US20180036253A1 (en) 2018-02-08
JP6721629B2 (ja) 2020-07-15
HK1213535A1 (en) 2016-07-08
EP2916826B1 (en) 2021-04-28
EP2925611A1 (en) 2015-10-07
EP2916821A4 (en) 2016-08-03
EP2925611B1 (en) 2022-03-09
AU2013342246B2 (en) 2018-03-29
RU2015121091A (ru) 2017-01-10
JP2015536989A (ja) 2015-12-24
ZA201504058B (en) 2016-11-30
CA2890454A1 (en) 2014-05-15
WO2014074797A8 (en) 2014-06-26
AU2013342246A1 (en) 2015-07-02
AU2013342248B2 (en) 2018-05-31
BR112015010603B1 (pt) 2022-10-11
JP2015536197A (ja) 2015-12-21
KR20210152020A (ko) 2021-12-14
JP6347786B2 (ja) 2018-06-27
JP2015536988A (ja) 2015-12-24
PT2916821T (pt) 2021-01-21
SG10201706465XA (en) 2017-09-28
AU2018204674B2 (en) 2019-09-19
JP6836834B2 (ja) 2021-03-03
BR112015010603A2 (pt) 2017-08-15
CN104918607A (zh) 2015-09-16
EP3815679A1 (en) 2021-05-05
EP2916821B1 (en) 2020-10-21
KR102337781B1 (ko) 2021-12-09
MX377602B (es) 2025-03-10
MX2020012506A (es) 2021-02-15
SG11201503543PA (en) 2015-06-29
KR20230116102A (ko) 2023-08-03
AU2013342247B2 (en) 2017-09-21
HK1212884A1 (zh) 2016-06-24
MX371008B (es) 2020-01-13
SG11201503547TA (en) 2015-06-29
SG10201707103SA (en) 2017-10-30
KR102735396B1 (ko) 2024-11-27
CN109106697B (zh) 2022-02-15
CN105120843A (zh) 2015-12-02
AU2013342247C1 (en) 2017-12-21
KR102257164B1 (ko) 2021-05-26
AU2013342248A1 (en) 2015-07-02
AU2018204674A1 (en) 2018-07-12
BR112015010601A8 (pt) 2018-01-16
CN110833539A (zh) 2020-02-25
CN104918607B (zh) 2018-10-12
US9642812B2 (en) 2017-05-09
SG10202109328QA (en) 2021-10-28
RU2015121092A (ru) 2017-01-10
KR20150108816A (ko) 2015-09-30
US10238607B2 (en) 2019-03-26
MX2015005768A (es) 2015-11-25
JP2019213867A (ja) 2019-12-19
HK1213187A1 (en) 2016-06-30
PL2916821T3 (pl) 2021-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2670987C2 (ru) Порошки для ингаляции с ультранизкой плотностью
AU2020250195B2 (en) Rapamycin Powders for Pulmonary Delivery
PT2630954T (pt) Administração pulmonar de levodopa
HK40023697A (en) Ultra low density pulmonary powders
HK1213187B (en) Ultra low density pulmonary powders
HK40052228A (en) High dose levodopa capsules for pulmonary use
KR20180052566A (ko) 폐 전달용 트립탄 분말
HK1213186B (en) High dose levodopa capsules for pulmonary use