RU2670751C2 - Лечение посттравматического стрессового расстройства с помощью выделенной mycobacterium - Google Patents
Лечение посттравматического стрессового расстройства с помощью выделенной mycobacterium Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670751C2 RU2670751C2 RU2015114256A RU2015114256A RU2670751C2 RU 2670751 C2 RU2670751 C2 RU 2670751C2 RU 2015114256 A RU2015114256 A RU 2015114256A RU 2015114256 A RU2015114256 A RU 2015114256A RU 2670751 C2 RU2670751 C2 RU 2670751C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vaccae
- ptsd
- administration
- treatment
- symptom
- Prior art date
Links
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 title claims description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 43
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 claims description 43
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 25
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 23
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 18
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 7
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 21
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 17
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 10
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 8
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 7
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 6
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 3
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003618 borate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- 102100032583 Calcium-dependent secretion activator 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710137626 Calcium-dependent secretion activator 2 Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000187473 Mycobacterium aurum Species 0.000 description 2
- 241000187486 Mycobacterium flavescens Species 0.000 description 2
- 241001494992 Mycobacterium indicus pranii Species 0.000 description 2
- 241000187918 Mycobacterium obuense Species 0.000 description 2
- 241001532512 Mycobacterium parafortuitum Species 0.000 description 2
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 description 2
- 230000010397 anxiety-related behavior Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021879 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710137132 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101000851865 Homo sapiens Tryptophan 5-hydroxylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 241000983409 Microbacterium terrae Species 0.000 description 1
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 1
- 241000187475 Mycobacterium aichiense Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000187482 Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 1
- 241000187913 Mycobacterium chubuense Species 0.000 description 1
- 241000187912 Mycobacterium diernhoferi Species 0.000 description 1
- 241001532524 Mycobacterium duvalii Species 0.000 description 1
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 1
- 241000187485 Mycobacterium gastri Species 0.000 description 1
- 241000187484 Mycobacterium gordonae Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000187483 Mycobacterium komossense Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000908167 Mycobacterium lepraemurium Species 0.000 description 1
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 1
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 1
- 241000187469 Mycobacterium neoaurum Species 0.000 description 1
- 241000187491 Mycobacterium nonchromogenicum Species 0.000 description 1
- 241000520094 Mycobacterium paraffinicum Species 0.000 description 1
- 241000168058 Mycobacterium peregrinum Species 0.000 description 1
- 241001509458 Mycobacterium rhodesiae Species 0.000 description 1
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 1
- 241000187489 Mycobacterium simiae Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 241000187497 Mycobacterium sphagni Species 0.000 description 1
- 241000187477 Mycobacterium thermoresistibile Species 0.000 description 1
- 241001532502 Mycobacterium tokaiense Species 0.000 description 1
- 241000187476 Mycobacterium triviale Species 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710171573 Primary amine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100036474 Tryptophan 5-hydroxylase 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009225 cognitive behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000001343 mnemonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- -1 syringe Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению M. vaccae для предупреждения посттравматического стрессового расстройства (PTSD). Применение M. vaccae для предупреждения PTSD и симптомов, ассоциированных с таким расстройством. Применение M. vaccae для введения субъекту для предупреждения у субъекта повышения уровней IL-6 после воздействия травмирующего события. Вышеописанное изобретение позволяет предупреждать или значительно снижать действие PTSD. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к предупреждению посттравматического стрессового расстройства (PTSD). В частности, настоящее изобретение относится к выделенной Mycobacterium для применения в предупреждении PTSD и симптомов, ассоциированных с таким расстройством. Представлены также способы улучшения устойчивости у субъекта посредством введения терапевтически эффективного количества выделенной Mycobacterium.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Тревожные расстройства являются наиболее распространенными расстройствами из психиатрических заболеваний и составляют огромную экономическую нагрузку. В дополнение к генерализованному тревожному расстройству, они охватывают посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и социальные, так же как другие фобии.
PTSD может являться тяжелым и хроническим, где в некоторых исследованиях предполагают риск заболеть в течение жизни для 1,3-7,8% в общей популяции. PTSD поражает приблизительно 7,7 миллионов взрослых американцев, но оно может возникать в любом возрасте, включая детство. У женщин PTSD развивается более часто, чем у мужчин, и существуют некоторые доказательства того, что чувствительность к расстройству может передаваться в семьях. PTSD часто сопровождается депрессией, злоупотреблением различными веществами, или одним или несколькими из других тревожных расстройств. PTSD как правило, следует за вызывающим психологический стресс травмирующим событием. Эти события могут включать, например, военные действия, теракты, физическое насилие, сексуальное насилие, дорожно-транспортные происшествия и стихийные бедствия. Ответ на событие может включать сильный страх, беспомощность или ужас. Большинство людей восстанавливаются после травмирующего события с течением времени и возвращаются к нормальной жизни. В отличие от этого, у жертв с PTSD симптомы персистируют и могут ухудшаться с течением времени, предотвращая возвращение к нормальной жизни. В исследованиях PTSD опубликовано доказательство увеличенной воспалительной активности в иммунной системе, включая более высокие уровни воспалительных цитокинов, как в исходной точке, так и после антигенной стимуляции. Эти более высокие уровни воспалительной активности связывали с аномалиями системы HPA и с изменением серотонинергического и норадренергического метаболизма. Показано, что хронически активированный воспалительный ответ вызывает неблагоприятные реакции во многих системах организма. Конкретно, повышения уровня интерлейкина-6 (IL-6) ассоциированы с сообщениями о хронической боли, артрите, диабете, сердечно-сосудистом заболевании и других медицинских состояниях, ассоциированных с PTSD. Действительно, показано, что пациенты с хроническим PTSD имеют значительно более высокие уровни IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-альфа и MCP-1, однако, в некоторых случаях, более низкие уровни C-реактивного белка и более низкие уровни растворимого CD-40.
Психотерапия в настоящее время составляет основу лечения PTSD. Способы включают когнитивно-поведенческую терапию, экспозиционную терапию и десенсибилизацию и переработку движением глаз. Лекарственное средство может усиливать эффективность психотерапии. Избирательные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRI), такие как сертралин (Zoloft®) и пароксетин (Paxil®), являются единственными лекарственными средствами, одобренными для лечения PTSD Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств. Множество нежелательных побочных эффектов ассоциировано с использованием SSRI. Они включают опасения относительно взаимодействий лекарственных средств, побочных воздействий на желудочно-кишечный тракт, побочных эффектов в сексуальной сфере, суицидальной направленности мышления, острых анксиогенных эффектов и замедленного начала действия. Некоторые трициклические антидепрессанты (TCA) и ингибиторы монаминоксидазы (MAOI), по-видимому, обладают некоторой эффективностью, но их переносимость пациентом является низкой из-за высокой частоты возникновения побочных эффектов. MAOI имеют требования ограничения диеты и связаны с гипертензивными событиями. TCA оказывают антихолинергические и сердечно-сосудистые побочные эффекты. Ламотригин, блокатор натриевых каналов, обладал некоторой эффективностью для лечения PTSD в мелкомасштабном исследовании с контролем плацебо.
Существует необходимость разработки способов терапевтического или профилактического лечения PTSD, которые являются безопасными и эффективными.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте изобретение относится к выделенной Mycobacterium для применения для предупреждения PTSD и симптомов, ассоциированных с таким расстройством.
Во втором аспекте изобретение относится к выделенной Mycobacterium для введения субъекту для предупреждения повышения у субъекта уровней маркеров воспаления, включая, например, IL-6, после воздействия травмирующего события или для предупреждения изменения серотонинергического и норадренергического метаболизма.
Настоящее изобретение преодолевает недостатки предшествующей области техники посредством предоставления безопасного, лучше переносимого и эффективного способа для предупреждения PTSD. Неожиданно, настоящее изобретение привело к уравновешивающему улучшающему иммунорегуляцию эффекту с уменьшением неприемлемых воспалительных ответов. Этот разносторонний профиль действия не может быть достигнут вмешательством в единственный путь и таким образом приводит к более контролируемому и эффективному ответу по сравнению с предшествующей областью техники.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Изобретение описано со ссылкой на следующие рисунки, в которых:
На фиг.1 показан эффект лечения с помощью M.vaccae на проактивное поведение и суммарный индекс доминирования в ходе содержания колоний.
На фиг.2 показано, что лечение с помощью M. vaccae предотвращает индуцированное CSC отсутствие социального предпочтения в тесте SPAT.
На фиг.3 показано, что лечение с помощью M. vaccae обладает антианксиолитическими свойствами в тесте EPM.
На фиг.4 показаны эффекты предварительной иммунизации M. vaccae на индуцированное CSC усиление индуцированного DSS колита.
На фиг.5 показан эффект предварительной иммунизации на гистологическое повреждение, вызванное содержанием в CSC, так же как эффект на соотношение воспалительных и регуляторных цитокинов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
По настоящему изобретению используют микобактерии для лечения или предупреждения PTSD.
Как применяют в настоящем документе, термины «пациент» и/или «субъект» можно использовать взаимозаменяемо. Во избежание сомнений, настоящее изобретение предназначено предпочтительно для использования для человека, однако, не относящиеся к человеку позвоночные животные (ветеринарное применение) также могут являться субъектом для терапевтического или профилактического лечения. Например, лошадей и собак часто используют в военных операциях или операциях полиции, так же как в других случаях, таких как бега, где они могут подвергаться воздействию травмирующих условий. Терапию по изобретению можно таким образом использовать для восстановления работоспособности таких животных.
Как применяют в настоящем документе, термин «предупреждение» относится к любому способу, в котором по меньшей мере один признак, симптом, или симптомокомплекс заболевания или расстройства преимущественным образом изменяют, так чтобы предотвращать или задерживать начало, замедлять прогрессирование, предотвращать рецидив или облегчать симптомы или сопутствующие симптомы заболевания или расстройства. Например, для PTSD, предупреждение расстройства может, в конкретных вариантах осуществления, предотвращать возникновение по меньшей мере одного из признаков, симптомов и симптомокомплексов PTSD.
Настоящее изобретение также относится к лечению PTSD, или одного или нескольких симптомов PTSD, у субъекта. Лечение может замедлять прогрессирование, предотвращать рецидив или облегчать PTSD, или один или несколько симптомов расстройства.
Как применяют в настоящем документе, фраза «диагностировано посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD)» относится к наличию признака, симптома или симптомокомплекса, показательного для PTSD, психиатрического расстройства, запускаемого травмирующим событием. Такие травмирующие события включают в себя в качестве неограничивающих примеров военные действия, теракты, физическое насилие, сексуальное насилие, дорожно-транспортные происшествия и стихийные бедствия.
В Диагностическом и статистическом руководстве по умственным расстройствам-IV-текст, переработанном (DSM-IV-TR), руководстве для специалистов в области психического здоровья, в котором перечислены категории и критерии психических расстройств, классифицируют PTSD как тревожное расстройство. Согласно DSM-IV-TR, диагноз PTSD может быть поставлен, если:
(1) пациент пережил событие или события, стал свидетелем события или событий, или столкнулся с событием или событиями, включающими фактические или угрожающие смерть или серьезную травму, или угрозу физической неприкосновенности себе или другим, и реакция включала сильный страх, беспомощность или ужас; (2) как последствие травмирующего события, пациент испытывает по меньшей мере 1 симптом повторяющегося события/вторжения, 3 симптома избегания/оцепенения и 2 симптома гиперактивности, и продолжительность симптомов составляет более 1 месяца; и (3) симптомы вызывают клинически значимое расстройство или нарушение в социальной, профессиональной или другой важной области деятельности.
В конкретных вариантах осуществления, если расстройство пациента удовлетворяет критериям DSM-IV-TR, у пациента диагностируют PTSD. В конкретных вариантах осуществления, если пациент имеет по меньшей мере один признак, симптом или симптомокомплекс PTSD, у пациента диагностируют расстройство. В конкретных вариантах осуществления, используют шкалу для измерения признака, симптома или симптомокомплекса PTSD, и расстройство диагностируют на основании измерения с использованием этой шкалы. В конкретных вариантах осуществления, «балл» на шкале используют для диагностики или оценка признака, симптома или симптомокомплекса PTSD. В конкретных вариантах осуществления «балл» может измерять по меньшей мере одно из частоты, интенсивности или тяжести признака, симптома или симптомокомплекса PTSD.
Как применяют в настоящем документе, термин «симптом» и «симптомы» относятся к субъективным признакам, характеризующим расстройство. Симптомы PTSD могут относится, в качестве неограничивающих примеров, к повторяющимся и навязчивым воспоминаниям о травме, повторяющимся и беспокоящим снам о травмирующем событии, событию, действиям или ощущениям, как будто травмирующее событие повторяется, ощущению беспокойства при воспоминаниях о травмирующем событии, физиологической реактивности при воспоминаниях о травмирующем событии, попыткам избежать мыслей или ощущений, связанных с травмой, попыткам избежать определенных действий или ситуаций, неспособности вспоминать о травме или аспектах травмы, заметному снижению интереса к серьезной деятельности, ощущениям отчужденности или отстраненности от окружающих, ограниченному диапазону эмоций, чувству ограниченности перспектив на будущее, социальной тревожности, тревожности в незнакомой обстановке, трудностям с засыпанием или поддержанием сна, раздражительности или вспышкам гнева, затрудненной концентрации, сверхнастороженности, проблемам с восприятием боли, болевой устойчивостью и чрезмерной реакции вздрагивания. В конкретных вариантах осуществления, потенциально угрожающие стимулы могут вызывать гиперактивность или тревожность. В конкретных вариантах осуществления физиологическая реактивность проявляется по меньшей мере в одном из аномального дыхания, аномальной частоты ритма сердечных сокращений, аномального кровяного давления, аномального функционирования специального вида чувствительности и аномального функционирования органа чувств. В конкретных вариантах осуществления ограниченный диапазон эмоций характеризуется уменьшенным или ограниченным диапазоном или интенсивностью ощущений, или может происходить демонстрация эмоций, и чувство ограниченности перспектив в будущем может проявляться в форме мыслей, что у пациента не будет карьеры, брака, детей или нормальной продолжительности жизни. В конкретных вариантах осуществления, дети и подростки могут иметь симптомы PTSD, такие как, в качестве неограничивающих примеров, дезорганизованное или возбужденное поведение, повторяющаяся игра, отражающая аспекты травмы, пугающие сны с отсутствием узнаваемого содержания и реконструкция травмы. В конкретных вариантах осуществления симптом может представлять собой стресс, ассоциированный с мнемоническим воспроизведением.
Как применяют в настоящем документе, термин «симптомокомплекс» относится к набору признаков, симптомов или к набору признаков и симптомов, сгруппированных из-за их взаимосвязи друг с другом или их совместного проявления. Например, в конкретных вариантах осуществления PTSD характеризуется тремя симптомокомплексами: повторяющегося события/вторжения, избегания/оцепенения и гиперактивности.
Как применяют в настоящем документе, термин «повторяющееся событие/вторжение» относится по меньшей мере к одному из повторяющихся и навязчивых воспоминаний о травме, повторяющихся и беспокоящих снов, посвященных травмирующему событию, действий или ощущений, соответствующим тому, как будто травматическое событие повторяется, ощущения беспокойства при воспоминаниях о травме и физиологической реактивности при воспоминаниях о травме. В конкретных вариантах осуществления физиологическая реактивность проявляется по меньшей мере в одном из аномального дыхания, аномальной частоты ритма сердечных сокращений, аномального кровяного давления, аномального функционирования специального вида чувствительности и аномального функционирования органа чувств.
Как применяют в настоящем документе, термин «избегание/оцепенение» относится по меньшей мере к одному из попыток избежать мыслей или ощущений, связанных с травмой, попыток избежать определенных действий или ситуаций, неспособности вспоминать о травме или аспектах травмы, заметного снижения интереса к серьезной деятельности, ощущения отчужденности или отстраненности от окружающих, ограниченного диапазона эмоций и чувства ограниченности перспектив на будущее. Ограниченный диапазон эмоций характеризуется уменьшенным или ограниченным диапазоном или интенсивностью ощущений, или может происходить демонстрация эмоций. Чувство ограниченности перспектив в будущем может проявляться в форме мыслей, что у пациента не будет карьеры, брака, детей или нормальной продолжительности жизни. Избегание/оцепенение также может проявляться в социальной тревожности и тревожности в незнакомой обстановке.
Как применяют в настоящем документе, термин «гиперактивность» относится по меньшей мере к одному из трудности с засыпанием или поддержанием сна, раздражительности или вспышек гнева, затрудненной концентрации, сверхнастороженности и чрезмерной реакции вздрагивания. Потенциально угрожающие стимулы могут вызывать гиперактивность или тревожность.
Как применяют в настоящем документе, термин «значимо» относится к совокупности наблюдений или событий, которые слишком тесно коррелируют, чтобы это можно было приписать случайности. Например, в конкретных вариантах осуществления, «значимо изменяется», «значимо уменьшается» и «значимо увеличивается» относится к изменениям или эффектам, которые маловероятно можно признать случайными. В конкретных вариантах осуществления статистические способы можно использовать для определения того, можно ли обозначить наблюдение «значимым» изменением, уменьшением, увеличением или модификацией.
Пациенты с диагнозом PTSD могут ощущать себя «настороженными», взволнованными и сильно обеспокоенными. Депрессия, тревожность, приступы паники и биполярное расстройство часто ассоциированы с PTSD. Злоупотребление алкоголем и наркотиками также являются распространенными. В конкретных вариантах осуществления расстройства, сопутствующие PTSD, могут включать в качестве неограничивающих примеров, депрессию, злоупотребление алкоголем и наркотиками.
Как применяют в настоящем документе, фраза «улучшение устойчивости» относится к увеличению способности пациента переживать травмирующее событие без заболевания PTSD или с менее выраженной симптоматикой, или с меньшим нарушением обычной активности в повседневной жизни после события. В конкретных вариантах осуществления улучшение устойчивости может, в конкретных вариантах осуществления, уменьшать по меньшей мере один из признаков, симптомов или симптомокомплексов PTSD.
В конкретных вариантах осуществления «повторяющееся событие/вторжение» включает в себя по меньшей мере одно из повторяющихся и навязчивых воспоминаний о травме, повторяющихся и беспокоящих снов, посвященных травмирующему событию, действий или ощущений, как будто травмирующее событие повторяется, ощущения беспокойства при воспоминаниях о травме и физиологической реактивности при воспоминаниях о травме.
В конкретных вариантах осуществления физиологическая реактивность включает в себя по меньшей мере одно из аномального дыхания, аномальной частоты ритма сердечных сокращений, аномального кровяного давления, аномального функционирования по меньшей мере одного из специальных видов чувствительности и аномального функционирования по меньшей мере одного органа чувств.
В конкретных вариантах осуществления по меньшей мере один из специальных видов чувствительности выбран из зрения, слуха, осязания, обоняния, вкуса и ощущения. В конкретных вариантах осуществления по меньшей мере один орган чувств выбран из глаз, ушей, кожи, носа, языка и глотки.
В конкретных вариантах осуществления избегание/оцепенение включает по меньшей мере одно из попыток избежать мыслей или ощущений, ассоциированных с травмой, попыток избежать определенных действий или ситуаций, неспособности вспоминать о травме или аспектах травмы, заметного снижения интереса к серьезной деятельности, ощущения отчужденности или отстраненности от окружающих, ограниченного диапазона эмоций, чувства ограниченности перспектив на будущее, социальной тревожности и тревожности, связанной с незнакомой обстановкой.
В конкретных вариантах осуществления гиперактивность включает в себя по меньшей мере одно из трудности с засыпанием или поддержанием сна, раздражительности или вспышек гнева, затрудненной концентрации, сверхнастороженности, чрезмерной реакции вздрагивания и тревожности от потенциально угрожающих стимулов.
В конкретных вариантах осуществления выделенная Mycobacterium не снижает физической способности пациента реагировать соответствующим образом и быстро на потенциально угрожающие стимулы.
В конкретных вариантах осуществления выделенная Mycobacterium уменьшает трудность с засыпанием или поддержанием сна посредством уменьшения стресса, ассоциированного с воспоминаниями и сновидениями.
В конкретных вариантах осуществления пациент представляет собой ребенка или подростка.
В конкретных вариантах осуществления выделенная Mycobacterium предотвращает по меньшей мере один признак или симптом PTSD у пациента, где признак или симптом выбран из дезорганизованного или возбужденного поведения, проблем с восприятием боли и болевой устойчивостью, головной боли, трудности с засыпанием или поддержанием сна, повторяющейся игры, отражающей аспекты травмы, пугающих снов с отсутствием узнаваемого содержания и реконструкции травмы.
В конкретных вариантах осуществления выделенная Mycobacterium снижает частоту встречаемости у пациента по меньшей мере одного расстройства, сопутствующего PTSD, выбранного из злоупотребления наркотиками, злоупотребления алкоголем и депрессии.
В конкретных вариантах осуществления выделенную Mycobacterium вводят пациенту до или сразу после травмирующего события.
В конкретных вариантах осуществления выделенная Mycobacterium снижает частоту встречаемости по меньшей мере одного признака, симптома или симптомокомплекса PTSD, как диагностировано или оценено с помощью по меньшей мере одной из Шкалы для клинической диагностики PTSD (CAPS), Шкалы для клинической диагностики PTSD часть 2 (CAPS-2), Шкалы для клинической диагностики PTSD у детей и подростков (CAPS-CA), Шкалы оценки влияния травмирующего события (IES), Шкалы оценки влияния травмирующего события - пересмотренной (IES-R), Шкалы общего клинического впечатления (CGI), Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S), Шкалы общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I), Шкалы общей оценки PTSD Дьюка (DGRP), Шкалы общей оценки улучшения при PTSD Дьюка (DGRP-I), Шкалы тревожности Гамильтона (HAM-A), Структурированного опросника для оценки PTSD (SI-PTSD), Опросника для оценки PTSD (PTSD-I), Шкалы симптомов PTSD (PSS-I), Малого международного нейропсихиатрического опросника (MINI), Шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), Шкалы депрессии Бека (BDI), Шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D), Пересмотренной шкалы Гамильтона для оценки депрессии (RHRSD), Большого опросника для оценки депрессии (MDI), Шкалы оценки депрессии пожилого и старческого возраста (GDS-30) и Индекса депрессии у детей (CDI).
В конкретных вариантах осуществления выделенная Mycobacterium значимо изменяет или уменьшает баллы по меньшей мере по одному из CAPS, CAPS-2, CAPS-CA, IES, IES-R, CGI, CGI-S, CGI-I, DGRP, DGRP-I, HAM-A, SI-PTSD, PTSD-I, PSS-I, MADRS, BDI, HAM-D, RHRSD, MDI, GDS-30 и CDI.
В конкретных вариантах осуществления выделенная Mycobacterium значимо уменьшает баллы в конечной точке по сравнению с исходными баллами по меньшей мере по одному из CAPS, CAPS-2, IES, IES-R и HAMA. В конкретных вариантах осуществления выделенная Mycobacterium значимо увеличивает долю отвечающих по CGI-I, обладающих баллом по CGI-I по меньшей мере одним из 1 (очень сильное улучшение) и 2 (сильное улучшение). В конкретных вариантах осуществления выделенная Mycobacterium увеличивает долю отвечающих по DGRP-I, обладающих баллом по DGRP-I по меньшей мере одним из 1 (очень сильное улучшение) и 2 (сильное улучшение).
В конкретных вариантах осуществления общая оценка не более 65 по меньшей мере по одной из CAPS и CAP-2 является показателем предупреждения PTSD.
В конкретных вариантах осуществления общая оценка не более 18 по HAM-A является показателем предупреждения тревожного расстройства.
В конкретных вариантах осуществления оценка не более 3 по меньшей мере по одной из CGI-I и DGRP-I является показателем предупреждения PTSD.
В следующем варианте осуществления выделенная Mycobacterium предотвращает и/или уменьшает неспецифическое воспаление, сопутствующее PTSD. На такое неспецифическое воспаление могут указывать повышенные уровни в сыворотке C-реактивного белка, такие как более 3 мг/литр.
В следующем варианте осуществления выделенная Mycobacterium предотвращает и/или уменьшает частоту встречаемости гистологического повреждения, ассоциированного с PTSD и/или сопутствующим воспалением, например, в ободочной кишке или других частях желудочно-кишечного тракта.
В одном варианте осуществления введение, как определено в настоящем документе, включает введение выделенной Mycobacterium в множественных аликвотах и/или дозах, и/или в отдельных случаях. Предпочтительно, выделенную Mycobacterium вводят заранее и продолжают вводить пациенту после того, как травмирующее событие произошло. Более предпочтительно, выделенную Mycobacterium продолжают вводить пациенту после того, как травмирующее событие произошло.
В одном аспекте настоящего изобретения выделенная Mycobacterium содержит убитую нагреванием Mycobacterium. Предпочтительные виды микобактерий для использования по настоящему изобретению включают в себя M. vaccae, M. thermoresistibile, M. flavescens, M. duvalii, M. phlei, M. obuense, M. parafortuitum, M. sphagni, M. aichiense, M. rhodesiae, M. neoaurum, M. chubuense, M. tokaiense, M. komossense, M. aurum, M. indicus pranii, M. tuberculosis, M. microti; M. africanum; M. kansasii, M. marinum; M. simiae; M. gastri; M. nonchromogenicum; M. terrae; M. triviale; M. gordonae; M. scrofulaceum; M. paraffinicum; M. intracellulare; M. avium; M. xenopi; M. ulcerans; M. diernhoferi, M. smegmatis; M. thamnopheos; M. flavescens; M. fortuitum; M. peregrinum; M. chelonei; M. paratuberculosis; M. leprae; M. lepraemurium и их комбинации.
Предпочтительно, убитая нагреванием Mycobacterium является непатогенной. Непатогенную убитую нагреванием Mycobacterium предпочтительно выбирают из M. vaccae, M. obuense, M. parafortuitum, M. aurum M. indicus pranii, M. phlei и их комбинаций. Более предпочтительно, непатогенная убитая нагреванием Mycobacterium представляет собой шероховатый вариант. Количество выделенной Mycobacterium, введенной пациенту, является достаточным для вызова у пациента защитного иммунного ответа, такого что он предотвращает по меньшей мере один признак или симптом PTSD у пациента, где признак или симптом выбран из дезорганизованного или возбужденного поведения, проблем с восприятием боли и болевой устойчивостью, головной боли, трудности с засыпанием или поддержанием сна, повторяющейся игры, отражающей аспекты травмы, пугающих снов с отсутствием узнаваемого содержания и реконструкции травмы. Предпочтительно, введение эффективного количества выделенной Mycobacterium представляет собой введение, предотвращающее по меньшей мере один симптомокомплекс PTSD у пациента, где симптомокомплекс выбран из повторяющегося события/вторжения, избегания/оцепенения и гиперактивности.
В конкретных вариантах осуществления изобретения, является предпочтительным вводить субъекту конкретную дозу выделенной Mycobacterium. Таким образом, конкретные варианты осуществления изобретения относится к средствам защиты, содержащим эффективное количество убитой нагреванием Mycobacterium для использования по настоящему изобретению, которое, как правило, может составлять от 103 до 1011 организмов, предпочтительно, от 104 до 1010 организмов, более предпочтительно, от 106 до 1010 организмов, и даже более предпочтительно, от 106 до 109 организмов на однократную дозу. Эффективное количество убитой нагреванием Mycobacterium для использования по настоящему изобретению может составлять от 103 до 1011 организмов, предпочтительно, от 104 до 1010 организмов, более предпочтительно, от 106 до 1010 организмов, и даже более предпочтительно, от 106 до 109 организмов. Наиболее предпочтительно количество убитой нагреванием Mycobacterium для использования по настоящему изобретению составляет от 107 до 109 клеток или организмов. Как правило, композицию по настоящему изобретению можно вводить в дозе от 108 до 109 клеток для использования для людей и животных. Альтернативно, доза составляет от 0,01 мг до 1 мг или от 0,1 мг до 1 мг организмов, представленных в виде либо суспензии, либо сухого препарата.
Один из вариантов осуществления относится к выделенной Mycobacterium для введения пациенту для уменьшения у пациента повышения уровней воспалительных цитокинов, таких как IL-6, после воздействия травмирующего события.
Другой вариант осуществления относится к выделенной Mycobacterium для введения пациенту для предупреждения у пациента повышения уровней воспалительных цитокинов, таких как IL-6 или IL-1β, или IL-8, или TNF-альфа, или MCP-1, после воздействия травмирующего события. Mycobacterium уменьшает у пациента повышение уровней IL-6 или IL-1β, или IL-8, TNF-альфа или MCP-1, после воздействия травмирующего события.
Другой вариант осуществления относится к выделенной Mycobacterium для введения пациенту для предупреждения у пациента снижения уровней C-реактивного белка или растворимого CD-40 после воздействия травмирующего события.
В следующем варианте осуществления выделенная Mycobacterium оказывает иммуномодулирующий эффект, когда соотношение воспалительных и регуляторных цитокинов, присутствующих в плазме субъекта, поддерживают ниже приблизительно 1, соответственно. Такие воспалительные цитокины включают в себя подобные IL-6, TNF и интерферону-гамма, где регуляторные цитокины включают в себя подобные IL-10 и TGF-бета.
Термин «комбинация», как используют на протяжении описания, предназначен, чтобы включать в себя введение лекарственных средств в одном и том же или в отдельных фармацевтических составах, и в одно и то же время или в различные периоды времени. Таким образом, выделенную Mycobacterium и лекарственное средство можно предоставлять в форме отдельных лекарственных средств для введения в одно и то же время или в различные периоды времени. Предпочтительно, выделенную Mycobacterium и лекарственное средство предоставляют в форме отдельных лекарственных средств для введения в различные периоды времени. При введении отдельно и в различные периоды времени, либо выделенную Mycobacterium, либо лекарственное средство можно вводить первым; однако, является предпочтительным вводить выделенную Mycobacterium с последующим лекарственным средством. Кроме того, оба лекарственных средства можно вводить на одни и те же сутки или на различные сутки, и их можно вводить с использованием одного и того же расписания или различных расписаний на протяжении курса лечения.
Предпочтительно, выделенную Mycobacterium вводят пациенту перед каким-либо предполагаемым травмирующим событием.
Приостановки дозирования и/или снижения дозы и коррекции расписания проводят по необходимости в зависимости от индивидуальной устойчивости пациента к лечению.
Перед каким-либо предполагаемым травмирующим событием, эффективные количества Mycobacterium можно вводить в множественных (повторяющихся) дозах, например, в двух или более, трех или более, четырех или более, пяти или более, десяти или более, или двадцати или более повторяющихся дозах, с интервалами приблизительно 2 недели или приблизительно 4 недели, или приблизительно 8 недель.
Выделенную Mycobacterium можно вводить пациенту посредством парентерального, перорального, подъязычного, назального способа или способа введения в легкие. В предпочтительном варианте осуществления выделенную Mycobacterium вводят посредством парентерального способа, выбранного из подкожной, внутрикожной, субдермальной, внутрибрюшинной, внутривенной и внутрипузырной инъекции. Более предпочтительно, введение парентеральным способом не включает в себя инъекцию экстракта клеточной стенки микобактерий.
В другом предпочтительном варианте осуществления выделенную Mycobacterium вводят перорально, включая суспензию, таблетки и т.п. Жидкие составы можно вводить посредством ингаляции лиофилизированных или переведенных в аэрозоль микрокапсул. Дополнительные фармацевтические носители можно использовать для контроля продолжительности действия препарата. Их можно заключать в микрокапсулы, полученные способами коацервации или посредством межповерхностной полимеризации (гидроксиметилцеллюлозных или желатиновых микрокапсул) в коллоидных системах доставки лекарственного средства (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсиях. Наполнители, например, соли, различные придающие объем средства, дополнительные забуферивающие средства, хелатирующие агенты, антиоксиданты, coрастворители и т.п. можно включать в конечный состав.
Пригодный режим дозирования в соответствии с этим вариантом осуществления включает введение выделенной Mycobacterium с последующими дополнительными дозами указанной выделенной Mycobacterium через 2 недели и продолжением каждые 2 недели для следующих 3 доз с последующими 4 неделями без лечения. Впоследствии, пациентам можно вводить выделенную Mycobacterium каждые 4 недели в течение вплоть до 12 месяцев или дольше после первой введенной дозы. Альтернативно, дозирование может включать в себя еженедельное введение после примирующей или начальной дозы.
Пациент, подвергающийся предполагаемому травмирующему событию, в соответствии с настоящим изобретением, может делать это одновременно, отдельно или последовательно с введением выделенной Mycobacterium. Предпочтительно, выделенную Mycobacterium вводят пациенту перед предполагаемым травмирующим событием. Более конкретно, выделенную Mycobacterium можно вводить пациенту между приблизительно 4 неделями и 1 неделей перед каким-либо предполагаемым травмирующим событием. Предпочтительно, выделенную Mycobacterium можно вводить в форме одной или нескольких аликвот, где каждая содержит эффективное количество выделенной Mycobacterium, которое можно вводить в один или несколько интервалов времени между 4 неделями и 1 неделей перед каким-либо предполагаемым травмирующим событием. Даже более предпочтительно, выделенную Mycobacterium можно вводить в форме одной или нескольких аликвот, где каждая содержит эффективное количество выделенной Mycobacterium, которое можно вводить в один или несколько интервалов времени между 4 неделями и 1 неделей перед каким-либо предполагаемым травмирующим событием, и/или выделенную Mycobacterium можно вводить и повторять по меньшей мере приблизительно в 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 20 или более приемов до и/или после какого-либо предполагаемого травмирующего события.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения выделенная Mycobacterium может находиться в форме лекарственного средства, вводимого пациенту в лекарственной форме и/или по расписанию, как описано в примерах.
В одном из аспектов изобретения, эффективное количество выделенной Mycobacterium можно вводить в форме однократной дозы. Альтернативно, эффективное количество выделенной Mycobacterium можно вводить в множественных (повторяющихся) дозах, например, двух или более, трех или более, четырех или более, пяти или более, десяти или более, или двадцати или более повторяющихся дозах. Предпочтительно, выделенную Mycobacterium вводят между приблизительно 4 неделями и 1 сутками перед предполагаемым травмирующим событием, более предпочтительно, между приблизительно 4 неделями и 1 неделей, или между приблизительно 3 неделями и 1 неделей, или приблизительно между 3 неделями и 2 неделями. Введение может быть представлено в однократной или множественных дозах.
Контейнер по изобретению в конкретных случаях может представлять собой флакон, ампулу, шприц, капсулу, таблетку или пробирку. В некоторых случаях выделенную Mycobacterium можно лиофилизировать и включать в состав для ресуспендирования перед введением. Однако, в других случаях микобактерии суспендируют в объеме фармацевтически приемлемой жидкости. В некоторых из наиболее предпочтительных вариантов осуществления представлен контейнер, содержащий однократную единичную дозу микобактерий, суспендированную в фармацевтически приемлемом носителе, где единичная доза содержит от приблизительно 1×106 до приблизительно 1×1010 микобактерий. В некоторых конкретных вариантах осуществления жидкость, содержащую суспендированные микобактерии, предоставляют в объеме между приблизительно 0,1 мл и 10 мл, или приблизительно 0,5 мл и 2 мл. Понятно, что в конкретных случаях композицию, содержащую микобактерии, в средствах защиты замораживают (т.е. поддерживают при менее, чем приблизительно ноль градусов Цельсия). В вышеописанных композициях представлено идеальное количество единиц для применений, описанных в настоящем документе.
Варианты осуществления, обсуждаемые в контексте способов и/или композиции по изобретению, можно использовать по отношению к любому другому способу или композиции, описанным в настоящем документе. Таким образом, вариант осуществления, относящийся к одному способу или композиции, можно также использовать для других способов и композиций по изобретению.
В некоторых случаях ослабленные микобактерии вводят в конкретные места на субъекте или внутри организма субъекта. Например, композиции микобактерий по изобретению можно вводить поблизости от лимфатических узлов. Таким образом, в конкретных случаях, участки введения композиции микобактерий могут находиться вблизи задних шейных, тонзиллярных, подмышечных, паховых, передних шейных, поднижнечелюстных, подподбородочных или надключичных лимфатических узлов. Такие участки введения могут находиться на правой стороне, на левой стороне или на обеих сторонах тела. В определенных конкретных вариантах осуществления композиции микобактерий вводят вблизи подмышечных, шейных и/или паховых лимфатических узлов. Например, дозу микобактерий можно распределять в тканях, соседних с правым и левым подмышечными лимфатическими узлами и правым и левым паховыми лимфатическими узлами.
В конкретном варианте осуществления дозу микобактерии вводят субъекту посредством внутрикожной инъекции, где дозу распределяют в подмышечной и паховой области по обеим сторонам тела и где присутствуют две инъекции (т.е. две вакцинации) в каждом участке.
В некоторых дополнительных вариантах осуществления изобретения, способы по изобретению включают в себя введение 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более доз микобактерий, разделенных периодом одни сутки или более. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления такие отдельные дозы разделены несколькими сутками, одной неделей, двумя неделями, одним месяцем или более. Например, способы по изобретению могут включать в себя введение 1-5 доз микобактерий в течение периода из трех недель или более. В следующих вариантах осуществления способы по изобретению включает в себя введение 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 2 доз микобактерий в течение периода приблизительно трех недель. Каждая введенная доза может представлять собой такую же или отличную дозу относительно введения предшествующей или последующей дозы. Например, в конкретных случаях является предпочтительным, чтобы доза микобактерий была ниже любой дозы, введенной ранее. Таким образом, в некоторых специфических случаях, вводят дозу микобактерий в приблизительно половине дозы, введенной при любом предшествующем лечении. Такие способы могут являться предпочтительными в конкретных случаях, когда иммунный ответ субъекта на микобактерии больше в ходе последующего лечения. Таким образом, в конкретных случаях, выделенную Mycobacterium можно вводить минимальное количество раз, например, за менее чем 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 или менее введений отдельных доз. В некоторых случаях композицию микобактерий вводят дважды.
Композиции микобактерий по изобретению содержат эффективное количество микобактерий, как правило, диспергированных в фармацевтически приемлемом носителе. Фразы «фармацевтически или фармакологически приемлемый» относятся к химическим соединениям и композициям, которые не вызывают неблагоприятной, аллергической или другой нежелательной реакции при введении животному, например, такому как человек, при необходимости. Получение фармацевтической композиции, содержащей микобактерии, будет известно специалистам в данной области в свете настоящего описания, как проиллюстрировано в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, Более того, понятно, что для введения животному (например, человеку), препараты для парентерального введения должны соответствовать стандартам стерильности, пирогенности, общей безопасности и чистоты. Конкретным примером фармакологически приемлемого носителя, как описано в настоящем документе, является боратный буфер или стерильный солевой раствор (0,9% NaCl).
Как применяют в настоящем документе, «фармацевтически приемлемый носитель» включает в себя все без исключения растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, замедляющие абсорбцию средства, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, гели, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие средства, смазывающие средства, подсластители, вкусовые добавки, красители, подобные материалы и их комбинации, как известно специалисту в данной области (см., например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329).
В предпочтительном варианте осуществления выделенную Mycobacterium вводят посредством парентерального способа, выбранного из подкожной, внутрикожной, субдермальной, внутрибрюшинной, внутривенной, внутрипузырной инъекции, или перорально. Внутрикожная инъекция позволяет доставку всей композиции микобактерий в слой дермы, доступный для иммунного надзора, и таким образом, способный вызывать соответствующий иммунный ответ в местных лимфатических узлах.
Изобретение далее описано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
ПРИМЕР
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ
В экспериментальной модели, где мышей подвергают стрессовой ситуации, что приводит к некоторым из поведенческих симптомов, наблюдаемых при PTSD, предварительное лечение с помощью M. vaccae уменьшает реактивное эмоциональное совладающее поведение. Мыши, помещенные в колонию с доминантным агрессивным самцом, проявляют поведение, отражающее испытанный стресс. Эти мыши демонстрируют, например, увеличенную частоту вертикальной стойки подчинения и увеличенную частоту избегающего поведения. Лечение с помощью M. vaccae уменьшало частоту этих типов поведения и фактически увеличивало процент случаев проактивного поведения по отношению к доминатной мыши в любой зарегистрированной временной точке. Эти улучшенные совладающие стратегии перед лицом вызывающего стресс фактора, как можно наблюдать при PTSD, наблюдали также в других тестах связанного с тревожностью поведения и социальной тревожности. Действительно, для мышей после лечения с подошью M. vaccae показана пониженная частота связанного с тревожностью поведения, на что указывало увеличенное время, проведенное в открытых рукавах лабиринта по сравнению с мышами после лечения носителем. Лечение M. vaccae также предотвращало отсутствие социального предпочтения в тесте социального предпочтения/избегания. Интересно, что экспрессия мРНК триптофангидроксилазы 2 головного мозга являлась значимо увеличенной в ростральном дорсальном ядре шва мышей, предварительно иммунизированных M.vaccae. Это имеет отношение к совладающим стратегиям перед лицом вызывающих стресс факторов, поскольку дофаминергические нейроны в этой области головного мозга вовлечены в пути поощрения. Таким образом, является возможным, что животные после лечения M.vaccae ожидают положительного эффекта, и таким образом, этот сдвиг уменьшает стресс неблагоприятного исхода.
Сходным образом, в модели на мышах с дополнительным ухудшением воспалительного ответа, ассоциированным с PTSD, для мышей после лечения с помощью M. vaccae показано улучшенное равновесие между воспалительным и противовоспалительным ответом, как показано по сниженным уровням IL-6 и повышенным уровням IL-10, соответственно, по сравнению с мышами после лечения носителем в ходе индуцированного DSS колита.
Материалы и методы
Животные
Самцов мышей C57BL/6 (19-22 г), содержавшихся в группах из 4-5 мышей в поликарбонатных клетках (W × L × D: 27 см × 15 см × 42 см) лечили с помощью M. vaccae или контрольного носителя (VEH). Кратко, мышам инъецировали s.c. M. vaccae [n = 48; 0,1 мг суспензии цельноклеточной убитой нагреванием M. vaccae (NCTC11659) в растворе 10 мг/мл, разведенном до 1 мг/мл в 100 мкл стерильного забуференного боратом солевого раствора (BBS)] или VEH (n = 48; 100 мкл BBS) на сутки -21, -14 и -7. После последней инъекции мышей содержали индивидуально в поликарбонатных клетках (W × L × D: 21 см × 14 см × 27 см) в течение одной недели перед началом оценки. Все протоколы экспериментов одобрены Комитетом по ветеринарии и уходу за животными местных органов исполнительной власти, и проведены в соответствии с международными руководствами по этичному использованию животных.
Парадигма содержания в хронически субординированных колониях (CSC)
Четырех экспериментальных мышей в CSC содержали вместе с более крупным доминантным самцом (30-35 г; получен от скрещивания самки с высокой частотой связанного с тревожностью поведения с самцом C57BL/6) в течение 19 последовательных суток, чтобы индуцировать хронический психологический стресс, как описано ранее1,2. Чтобы избежать привыкания в ходе хронического воздействия вызывающего стресс фактора, каждого более крупного самца заменяли новым более крупным самцом на сутки 8 и 15 в 10-00 час. Кратко, мышей содержали в стандартных лабораторных условиях (12-час цикл свет/темнота, включение света в 06-00 час, 22°C, 60% влажность) с водопроводной водой и стандартным кормом для мышей по желанию. Поведение всех мышей (CSC после лечения M. vaccae и VEH, и доминантных самцов) регистрировали в течение 1 час на сутки 1, 8 и 15 утром (10-00 час – 11-00 час; немедленно после формирования колоний CSC). Агонистическое поведение анализировали в отношении случаев проактивного эмоционального совладающего поведения (атаки, преследования и залезания на другую мышь) и случаев реактивного эмоционального поведения (бегства, избегания, поведения принятия вертикальной защитной стойки, подвергания атакам и подвергания залезанию на них).
Тест социального предпочтения/избегания (SPAT)
Эффекты лечения M. vaccae на поведение социального избегания/тревожности определяли в тесте SPAT. Всех экспериментальных мышей (VEH-SHC; VEH-CSC; M. vaccae-SHC; M. vaccae-CSC) тестировали в тесте SPAT, как описано ранее3,4, на сутки 21 между 07-00 час -12-00 час. Кратко, индивидуальную мышь помещали в бокс для SPAT (W × L × D: 27 см × 45 см × 27 см; интенсивность освещения: 10-40 люкс) на 30 секунд, чтобы позволить ознакомление перед тем, как небольшую пустую клетку из проволочной сетки (W × L × D: 6,5 см × 10 см × 5 см) вводили на 150 секунд. Затем пустую клетку удаляли, и идентичную клетку, содержащую незнакомого самца мыши, вводили на следующие 150 с. Регистрировали общее пройденное расстояние и время, проведенное в контактной зоне шириной 8 см вокруг клетки из проволочной сетки. Поведение в ходе воздействия нового объекта предоставляет показатель общей тревожности. Поведение в ходе воздействия незнакомой мыши предоставляет показатель социального избегания.
Тест в приподнятом крестообразном лабиринте (EPM)
После завершения теста SPAT, эффекты лечения M. vaccae на связанное с тревожностью поведение оценивали в тесте EPM. Всех экспериментальных мышей (VEH-SHC; VEH-CSC; M. vaccae-SHC; M. vaccae-CSC) подвергали тесту EPM в течение 5 минут на сутки 22 между 07-00 час – 12-00 час с 130 люкс в открытых и 30 люкс в закрытых рукавах лабиринта, как описано ранее. Лабиринт, поднятый на 130 см над полом, состоит из двух открытых и двух закрытых рукавов (6 см × 30 см, каждый) лучеобразно расходящихся от центральной платформы (6 см × 6 см) для формирования крестообразной фигуры. Каждую индивидуальную мышь помещали на центральную платформу лицом к закрытому рукаву. Регистрировали время, проведенное в открытых и закрытых рукавах. Количество входов в закрытые рукава лабиринта принимали в качестве показателя двигательной активности.
Индукция колита DSS и оценка тяжести
После окончания тестирования EPM, всем экспериментальным мышам (VEH-SHC; VEH-CSC; M. vaccae-SHC; M. vaccae-CSC) вводили 1% декстрансульфат натрия (DSS) в питьевой воде в течение одной недели, начиная на сутки 22, и их умерщвляли между 08-00 час и 11-00 час на сутки 29 для оценки тяжести, как описано ранее4,5. Кратко, ободочную кишку всех экспериментальных мышей удаляли, очищали и определяли гистологический показатель повреждения. Клетки брыжеечных лимфатических узлов собирали и стимулировали в культуре для измерения секреции цитокинов.
Лечение с помощью M. vaccae улучшает совладающее поведение перед лицом вызывающего стресс фактора
Определяли эффекты лечения M. vaccae на общую и социальную тревожность у мышей CSC и SHC, после лечения M. vaccae и VEH. Лечение с помощью M. vaccae уменьшает частоту подчиненного и избегающего поведения. В частности, попарные сравнения выявили, что мыши после лечения M. vaccae демонстрировали значимо меньше вертикальных стоек подчинения, подвергались значимо меньшему количеству атак и демонстрировали меньше панического поведения по сравнению с мышами после лечения VEH на сутки 1 (p < 0,001; p < 0,001; p=0,005). Более того, попарные сравнения показали, что мыши после лечения M. vaccae демонстрировали значимо меньше избегающего поведения по сравнению с мышами после лечения VEH на сутки 1 (p = 0,023) и на сутки 15 (p = 0,011). Попарные сравнения выявили, что для что мышей после лечения M. vaccae показано значимо менее частое подвергание залезанию на них по сравнению с мышами после лечения VEH на сутки 15 (p = 0,019), но не на сутки 1 или сутки 8. Процент мышей после лечения M. vaccae, демонстрирующих проактивное поведение, был значимо выше по сравнению с процентом мышей после лечения VEH (83% по сравнению с 35%; p = 0,001; Фиг.1A). Более того, когда рассчитывали суммарный индекс доминирования (вычитая проактивное из реактивного поведения), для мышей после лечения M. vaccae показали значимо увеличенный суммарный индекс доминирования (p = 0,005; Фиг.1B).
Тест социального предпочтения/избегания (SPAT)
Время, проведенное в контактной зоне, значимо зависело от присутствия стимула (мыши в небольшой клетке из проволочной сетки) (p < 0,001; Фиг.2). Апостериорный анализ выявил, что время, проведенное в социальной (с мышью внутри клетки) по сравнению с несоциальной (без мыши в клетке) контактной зоне, являлось значимо увеличенным в группе VEH-SHC (p = 0,004) и M. vaccae-CSC (p = 0,002), и приближалось к значимости в группе M. vaccae-SHC (p = 0,064). Этот эффект отсутствовал в группе VEH-CSC. Это указывает на то, что лечение с помощью M. vaccae предотвращает индуцированное CSC отсутствие социального предпочтения. Важно, что общее пройденное расстояние являлось сравнимым среди всех групп лечения.
Тест в приподнятом крестообразном лабиринте (EPM)
Статистический анализ выявил, что процент времени, проведенного мышами в открытых рукавах, являлся значимо увеличенным у мышей CSC после лечения M. vaccae по сравнению с соответствующими мышами SHC (p = 0,002; Фиг.3). Это указывает на то, что M.vaccae обладает антианксиолитическими свойствами.
Предварительная иммунизация с помощью M. vaccae облегчала индуцированное CSC усиление индуцированного DSS колита
Определяли эффект предварительной иммунизации M. vaccae на индуцированное CSC усиление индуцированного DSS колита (Фиг.4). Воздействие CSC по сравнению с SHC усиливало гистологический показатель повреждения у мышей после лечения VEH (p = 0,041). Лечение M. vaccae предотвращало увеличение показателя повреждения (Фиг.4B). Более того, лечение M. vaccae предотвращало индуцированное CSC увеличение секреции провоспалительных цитокинов IFN-y (p = 0,014; Фиг.4D) и IL-6 (p = 0,001; Фиг.4E). Более того, у мышей CSC после лечения M. vaccae происходила секреция повышенных концентраций IL-10 по сравнению с соответствующими мышами SHC (p = 0,036; Фиг.4F), эффект, который отсутствовал у мышей после лечения VEH.
Ссылки
1. Reber SO, Birkeneder L, Veenema AH, Obermeier F, Falk W, Straub RH, Neumann ID. Adrenal insufficiency and colonic inflammation after a novel chronic psycho-social stress paradigm in mice: implications and mechanisms. Endocrinology 2007;148:670-82.
2. Schmidt D, Reber SO, Botteron C, Barth T, Peterlik D, Uschold N, Mannel DN, Lechner A. Chronic psychosocial stress promotes systemic immune activation and the development of inflammatory Th cell responses. Brain, Behavior and Immunity 2010;24:1097-1104.
3. Haller J, Bakos N. Stress-induced social avoidance: A new model of stress-induced anxiety? Physiology & Behavior 2002;77:327-332.
4. Reber SO, Obermeier F, Straub RH, Falk W, Neumann ID. Chronic intermittent psychosocial stress (social defeat/overcrowding) in mice increases the severity of an acute DSS-induced colitis and impairs regeneration. Endocrinology 2006;147:4968-4976.
5. Reber SO, Obermeier F, Straub RH, Veenema AH, Neumann ID. Aggravation of DSS-induced colitis after chronic subordinate colony (CSC) housing is partially mediated by adrenal mechanisms. Stress 2008; 11:225-234.
Claims (16)
1. Применение M. vaccae для предупреждения посттравматического стрессового расстройства (PTSD) и симптомов, ассоциированных с таким расстройством.
2. Применение по п.1, где M. vaccae содержит цельноклеточную Mycobacterium.
3. Применение по п.1, где M. vaccae содержит непатогенную убитую нагреванием M. vaccae.
4. Применение по п.1, где M. vaccae представляет собой шероховатый вариант.
5. Применения M. vaccae по п.1, в форме вакцинной композиции, необязательно, содержащей адъювант.
6. Применение по п.1, где M. vaccae предназначена для введения военнослужащим.
7. Применение по п.1, где M. vaccae предназначена для введения в повторяющихся дозах.
8. Применение по п.1, где M. vaccae присутствует в единичной дозе, содержащей эффективное количество непатогенной убитой нагреванием M. vaccae от 107 до 109 клеток.
9. Применение по п.1, где M. vaccae предназначена для введения посредством парентерального, перорального, подъязычного, назального способа или способа введения в легкие.
10. Применение по п.9, где M. vaccae предназначена для введения посредством перорального способа.
11. Применение по п.9, где парентеральный способ выбран из подкожной, внутрикожной, субдермальной, внутрибрюшинной, внутривенной или внутрипузырной инъекции.
12. Применение по п.1, где M. vaccae предотвращает по меньшей мере один признак или симптом посттравматического стрессового расстройства, где признак или симптом выбран из дезорганизованного или возбужденного поведения, проблем с восприятием боли и болевой устойчивостью, головной боли, трудности с засыпанием или поддержанием сна, повторяющейся игры, отражающей аспекты травмы, пугающих снов с отсутствием узнаваемого содержания и реконструкции травмы.
13. Применения по любому из предшествующих пунктов, где M. vaccae предотвращает по меньшей мере один симптомокомплекс посттравматического стрессового расстройства, где симптомокомплекс выбран из повторяющегося события/вторжения, избегания/оцепенения и гиперактивности.
14. Применение M. vaccae для введения субъекту для предупреждения у субъекта повышения уровней IL-6 после воздействия травмирующего события.
15. Применение по п.14, где указанное травмирующее событие выбрано из военных действий, терактов, физического насилия, сексуального насилия, дорожно-транспортных происшествий и стихийных бедствий.
16. Применение по п.13 или 14, где субъект является военнослужащим.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1216800.1 | 2012-09-20 | ||
| GBGB1216800.1A GB201216800D0 (en) | 2012-09-20 | 2012-09-20 | Novel use |
| PCT/GB2013/052430 WO2014045023A1 (en) | 2012-09-20 | 2013-09-17 | Treatment of post-traumatic stress disorder with isolated mycobacterium |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015114256A RU2015114256A (ru) | 2016-11-10 |
| RU2670751C2 true RU2670751C2 (ru) | 2018-10-25 |
| RU2670751C9 RU2670751C9 (ru) | 2018-12-13 |
Family
ID=47190336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015114256A RU2670751C9 (ru) | 2012-09-20 | 2013-09-17 | Лечение посттравматического стрессового расстройства с помощью выделенной mycobacterium |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10071124B2 (ru) |
| EP (1) | EP2897636B1 (ru) |
| JP (1) | JP6086985B2 (ru) |
| CN (1) | CN104703621B (ru) |
| AU (1) | AU2013319981B2 (ru) |
| CA (1) | CA2884295C (ru) |
| DK (1) | DK2897636T3 (ru) |
| ES (1) | ES2704653T3 (ru) |
| GB (1) | GB201216800D0 (ru) |
| IL (1) | IL237460B (ru) |
| MX (1) | MX2015003048A (ru) |
| NZ (1) | NZ705539A (ru) |
| RU (1) | RU2670751C9 (ru) |
| SG (2) | SG10201707115WA (ru) |
| SI (1) | SI2897636T1 (ru) |
| WO (1) | WO2014045023A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG176636A1 (en) | 2009-06-09 | 2012-01-30 | Mardi Medicines Ltd | Halogenated aliphatic carboxylic acids, oligomers and/or polymers thereof and their use in devitalizing external and internal neoplasms |
| WO2017087691A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders and their associated symptoms |
| EP3655036B1 (en) * | 2017-07-19 | 2024-09-04 | Hoffman Technologies, LLC | Compositions for treating stress-related disorders |
| US10426836B2 (en) | 2017-07-19 | 2019-10-01 | Hoffman Technologies, Inc. | Compositions and methods for treating stress-related disorders |
| US11077179B2 (en) | 2017-08-10 | 2021-08-03 | Epicgenetics, Inc. | Method for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US11622948B2 (en) | 2017-11-09 | 2023-04-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Biomarkers for efficacy of prophylactic treatments against stress-induced affective disorders |
| US11491120B2 (en) | 2017-11-09 | 2022-11-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders in females |
| WO2019246282A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | The Regents Of The University Of Colorado | Protection from stress, anxiety, neuroinflammation and cognitive dysfunction |
| US11471496B2 (en) * | 2019-02-28 | 2022-10-18 | Rowan University | Compositions and methods for treating or ameliorating cocaine addiction |
| WO2020232227A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Tyme, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| WO2020232246A1 (en) * | 2019-05-15 | 2020-11-19 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compositions and methods against stress-induced affective disorders and their associated symptoms |
| US10905698B1 (en) | 2020-05-14 | 2021-02-02 | Tyme, Inc. | Methods of treating SARS-COV-2 infections |
| WO2025059196A1 (en) * | 2023-09-13 | 2025-03-20 | The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate | Soil-derived mycobacterium promotes immunoregulation and stress resilience |
| CN117860892B (zh) * | 2023-12-26 | 2024-08-06 | 武汉大学中南医院 | Il-16阳性神经元在调节恐惧消退记忆中的作用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007071978A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Bioeos Limited | Method of producing rough strains of bacteria and uses thereof |
| UA59766U (ru) * | 2010-11-30 | 2011-05-25 | Анна Александровна Григорович | Способ медицинской реабилитации взрослых больных с посттравматическими стрессовыми расстройствами |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0010496D0 (en) | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Stanford Rook Ltd | Treatment of conditions of the central nervous system |
-
2012
- 2012-09-20 GB GBGB1216800.1A patent/GB201216800D0/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-09-17 JP JP2015532500A patent/JP6086985B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-17 MX MX2015003048A patent/MX2015003048A/es active IP Right Grant
- 2013-09-17 CN CN201380048853.6A patent/CN104703621B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-17 WO PCT/GB2013/052430 patent/WO2014045023A1/en not_active Ceased
- 2013-09-17 SG SG10201707115WA patent/SG10201707115WA/en unknown
- 2013-09-17 EP EP13770960.6A patent/EP2897636B1/en not_active Not-in-force
- 2013-09-17 DK DK13770960.6T patent/DK2897636T3/en active
- 2013-09-17 AU AU2013319981A patent/AU2013319981B2/en not_active Ceased
- 2013-09-17 CA CA2884295A patent/CA2884295C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-17 SI SI201331316T patent/SI2897636T1/sl unknown
- 2013-09-17 NZ NZ705539A patent/NZ705539A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-09-17 ES ES13770960T patent/ES2704653T3/es active Active
- 2013-09-17 SG SG11201501657XA patent/SG11201501657XA/en unknown
- 2013-09-17 RU RU2015114256A patent/RU2670751C9/ru active
- 2013-09-17 US US14/429,697 patent/US10071124B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-26 IL IL237460A patent/IL237460B/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007071978A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Bioeos Limited | Method of producing rough strains of bacteria and uses thereof |
| UA59766U (ru) * | 2010-11-30 | 2011-05-25 | Анна Александровна Григорович | Способ медицинской реабилитации взрослых больных с посттравматическими стрессовыми расстройствами |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LOWRY C A et al., Identification of an immune-responsive mesolimbocortical serotonergic system: potential role in regulation of emotional behavior //NEUROSCIENCE, 11.05.2007, vol. 146, no. 2, pages 756 - 772. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2015532921A (ja) | 2015-11-16 |
| SG11201501657XA (en) | 2015-04-29 |
| US10071124B2 (en) | 2018-09-11 |
| RU2670751C9 (ru) | 2018-12-13 |
| AU2013319981B2 (en) | 2016-12-22 |
| CA2884295A1 (en) | 2014-03-27 |
| US20150246080A1 (en) | 2015-09-03 |
| SG10201707115WA (en) | 2017-09-28 |
| JP6086985B2 (ja) | 2017-03-01 |
| NZ705539A (en) | 2018-09-28 |
| CN104703621B (zh) | 2018-12-07 |
| SI2897636T1 (sl) | 2019-03-29 |
| AU2013319981A1 (en) | 2015-03-19 |
| WO2014045023A1 (en) | 2014-03-27 |
| GB201216800D0 (en) | 2012-11-07 |
| IL237460A0 (en) | 2015-04-30 |
| IL237460B (en) | 2020-07-30 |
| ES2704653T3 (es) | 2019-03-19 |
| CA2884295C (en) | 2021-08-24 |
| RU2015114256A (ru) | 2016-11-10 |
| CN104703621A (zh) | 2015-06-10 |
| EP2897636B1 (en) | 2018-11-07 |
| DK2897636T3 (en) | 2019-01-28 |
| MX2015003048A (es) | 2015-11-16 |
| EP2897636A1 (en) | 2015-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2670751C2 (ru) | Лечение посттравматического стрессового расстройства с помощью выделенной mycobacterium | |
| Lima et al. | Grass pollen sublingual immunotherapy for seasonal rhinoconjunctivitis: a randomized controlled trial | |
| Grabiner et al. | Task-specific training reduces trip-related fall risk in women | |
| Choi et al. | Effects of BCG revaccination on asthma | |
| JP2017526728A (ja) | 炎症介在性状態の治療におけるレボセチリジン及びモンテルカスト | |
| US20100069402A1 (en) | Treatment of Behavioral Disorders | |
| Persaud et al. | Characterization of the immuno-regulatory response to the tapeworm Hymenolepis diminuta in the non-permissive mouse host | |
| Dunbar et al. | Baylisascariasis: A young boy with neural larva migrans due to the emerging raccoon round worm | |
| Dawud et al. | Evolutionary aspects of diverse microbial exposures and mental health: Focus on “old friends” and stress resilience | |
| Cameron et al. | Multiple sclerosis basics | |
| Shakya et al. | Cannabis induced psychotic disorder in cannabis withdrawal during COVID-19 lockdown: a case report | |
| Findling et al. | A pilot pharmacotherapy trial for depressed youths at high genetic risk for bipolarity | |
| Saonere | Leprosy: an overview | |
| Senna et al. | Prevalence of latex‐specific IgE in blood donors: an Italian survey. | |
| Rasskazova et al. | Relationship to physical and psychological pain as factors of deviant behavior in Russian female adolescents | |
| Kushwaha et al. | Effectiveness of coma arousal techniques to improve the sensory stimulation in unconscious patient’s | |
| Mazzari | Facilitating stress resilience by “Old friends”: Immunization with Mycobacterium vaccae prevents the negative effects of early life stress on chronic stress vulnerability during adulthood | |
| Ameresekere et al. | Post-conflict mental health in South Sudan: overview of common psychiatric disorders Part 1: Depression and post-traumatic stress disorder | |
| Weiss | Promoting stress resilience by the administration of a heat-killed preparation of Mycolicibacterium aurum Aogashima in a mouse model of chronic psychosocial stress | |
| WO2025059196A1 (en) | Soil-derived mycobacterium promotes immunoregulation and stress resilience | |
| JEEVITHA et al. | A STUDY ON HANSEN’S DISEASE IN TWO LEPROSARIA | |
| Linehan | Investigation of the prevalence of asthma and atopy in BCG vaccinated and BCG non-vaccinated cohorts of children in Central Manchester | |
| Garner et al. | GULF WAR ILLNESS | |
| Meresh et al. | Appetite stimulation after surgery in a high nutrition risk adolescent with myotonic dystrophy and depression case report | |
| Røisland et al. | Mycobacterium leprae and reasons for decline in the global prevalence of leprosy since the 1970s |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification |