RU2670087C1 - Photosensitizer for photodynamic therapy of prostate cancer and method fr manufacturing thereof - Google Patents
Photosensitizer for photodynamic therapy of prostate cancer and method fr manufacturing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670087C1 RU2670087C1 RU2018103158A RU2018103158A RU2670087C1 RU 2670087 C1 RU2670087 C1 RU 2670087C1 RU 2018103158 A RU2018103158 A RU 2018103158A RU 2018103158 A RU2018103158 A RU 2018103158A RU 2670087 C1 RU2670087 C1 RU 2670087C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- structural formula
- photosensitizer
- prostate cancer
- potassium
- Prior art date
Links
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 9
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 9
- -1 Pheophorbide a methyl ester Chemical class 0.000 description 9
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 5
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical group NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical group N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 108010049593 padeliporfin Proteins 0.000 description 2
- 108010013121 palladium-bacteriopheophorbide Proteins 0.000 description 2
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- LXAVFOAOGZWQKT-UHFFFAOYSA-N 11-azidoundecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCN=[N+]=[N-] LXAVFOAOGZWQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCORXJUUSVCJEP-UHFFFAOYSA-N 6-azidohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN=[N+]=[N-] JCORXJUUSVCJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010461 azide-alkyne cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- NSFSLUUZQIAOOX-LDCXZXNSSA-N pheophorbide a Chemical compound N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(O)=O)C(=N2)C2=C3NC(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 NSFSLUUZQIAOOX-LDCXZXNSSA-N 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к разработке новых противораковых препаратов.The present invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to the development of new anti-cancer drugs.
Рак предстательной железы - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Ежегодно в мире выявляется свыше 400000 случаев рака предстательной железы; в ряде стран он занимает в структуре онкологических заболеваний 2-е или 3-е место после рака легких и рака желудка (так, в Европе в 2004 году заболеваемость раком предстательной железы составляла 214 случаев на 100000 мужчин, в результате чего рак простаты занимал 2-е место среди основных причин смерти от рака у мужчин, опережая рак легких и колоректальный рак). Согласно данным общемировой статистики в 2012 году рак простаты зафиксирован у 1,1 млн мужчин, и одновременно привел к 307 тыс.летальных исходов. Рак предстательной железы является причиной почти 10% смертей от рака у мужчин и служит одной из главных причин смерти у пожилых мужчин. В США рак предстательной железы является третьей по частоте причиной смерти от злокачественных опухолей[https://ru.wikipedia.org/wiki/Рак_предстательной_железы].Prostate cancer is one of the most common malignancies in men. Over 400,000 cases of prostate cancer are diagnosed worldwide every year; in a number of countries, it takes the 2nd or 3rd place in the structure of oncological diseases after lung cancer and stomach cancer (for example, in Europe in 2004 the incidence of prostate cancer was 214 cases per 100,000 men, as a result of which prostate cancer occupied 2- e is among the leading causes of cancer death in men, ahead of lung cancer and colorectal cancer). According to global statistics, in 2012 prostate cancer was reported in 1.1 million men, and at the same time led to 307 thousand deaths. Prostate cancer causes nearly 10% of cancer deaths in men and is one of the main causes of death in older men. In the United States, prostate cancer is the third leading cause of death from malignant tumors [https://ru.wikipedia.org/wiki/Prostate cancer].
Фотодинамическая терапия (ФДТ) - метод лечения онкологических заболеваний, некоторых заболеваний кожи или инфекционных заболеваний, основанный на применении светочувствительных веществ - фотосенсибилизаторов (в том числе красителей), и, как правило, видимого света определенной длины волны [https://ru.wikipedia.org/wiki/Фотодинамическая_терапия]. Сенсибилизатор вводится в организм чаще всего внутривенно, но может применяться аппликационно или перорально. Вещества для ФДТ обладают свойством избирательного накопления в опухоли или иных целевых тканях (клетках). Затем пораженные патологическим процессом ткани облучают светом с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения красителя. В качестве источника света в настоящее время используются лазерные установки, позволяющие излучать свет определенной длины волны и высокой интенсивности. Поглощение молекулами фотосенсибилизатора квантов света в присутствии кислорода приводит к фотохимической реакции, в результате которой молекулярный триплетный кислород превращается в синглетный, а также образуется большое количество высокоактивных радикалов. Синглетный кислород и радикалы вызывают в клетках опухоли некроз и апоптоз (два варианта гибели клеток). ФДТ также приводит к нарушению питания и гибели опухоли за счет повреждения ее микрососудов [Улащик B.C. Фото динамическая терапия - технология XXI века // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация: журнал. - 2013. - №1. - С. 36-43.].Photodynamic therapy (PDT) is a method of treating cancer, some skin diseases or infectious diseases, based on the use of photosensitive substances - photosensitizers (including dyes), and, as a rule, visible light of a certain wavelength [https: //ru.wikipedia .org / wiki / Photodynamic therapy]. The sensitizer is injected into the body most often intravenously, but can be used orally or orally. Substances for PDT have the property of selective accumulation in a tumor or other target tissues (cells). Then, the tissues affected by the pathological process are irradiated with light with a wavelength corresponding to the maximum absorption of the dye. Currently, laser installations are used as a light source, which make it possible to emit light of a certain wavelength and high intensity. The absorption of light quanta by the photosensitizer molecules in the presence of oxygen leads to a photochemical reaction, as a result of which molecular triplet oxygen turns into singlet oxygen, and also a large number of highly active radicals are formed. Singlet oxygen and radicals cause necrosis and apoptosis in the tumor cells (two variants of cell death). PDT also leads to malnutrition and death of the tumor due to damage to its microvessels. Photo dynamic therapy - technology of the XXI century // Physiotherapy, balneology and rehabilitation: journal. - 2013. - No. 1. - S. 36-43.].
В настоящее время применяются в клинике или находятся на разных стадиях клинических испытаний фотосенсибилизаторы (ФС) различных классов (порфирины и их металлокомплексы, хлорины, бензопорфирины, фталоцианины и др.). Особый интерес представляют природные хлорофиллы и их производные с интенсивным поглощением в ближней ИК-области спектра. Свет с длиной волны 650-700 нм проникает в ткани на глубину до 20-25 мм, это существенно расширяет возможности используемых в настоящее время методов лечения крупных и глубокозалегающих опухолей. В основе большинства современных фотосенсибилизаторов лежит структура хлорина еб, получаемого из природного сырья.At present, photosensitizers (PS) of various classes (porphyrins and their metal complexes, chlorins, benzoporphyrins, phthalocyanines, etc.) are used in the clinic or are at different stages of clinical trials. Of particular interest are natural chlorophylls and their derivatives with intense absorption in the near infrared region of the spectrum. Light with a wavelength of 650-700 nm penetrates into tissues to a depth of 20-25 mm, this significantly expands the possibilities of the currently used methods of treatment of large and deep-lying tumors. The basis of most modern photosensitizers is the structure of chlorin eb, obtained from natural raw materials.
Одним из распространенных фотосенсибилизаторов, является коммерчески доступный «Фотофрин» (Photofrin II®) [Dougherty, T.J. Hematoporphyrin as a photosensitizer of tumors / T.J. Dougherty // Photochem. Photobiol. - 1983. - V.38, № 3 - Р. 377-79]. Этот порфириновый сенсибилизатор на самом деле состоит из нескольких порфириновых димеров и цепей. Препарат активируется на нескольких длинах волн, но 630 нм является клинически оптимальной для проникновения ткани.One common photosensitizer is the commercially available Photofrin II® [Dougherty, T.J. Hematoporphyrin as a photosensitizer of tumors / T.J. Dougherty // Photochem. Photobiol. - 1983. - V.38, No. 3 - P. 377-79]. This porphyrin sensitizer actually consists of several porphyrin dimers and chains. The drug is activated at several wavelengths, but 630 nm is clinically optimal for tissue penetration.
Отечественным аналогом «Фотофрина» является препарат «Фотогем» [Патент РФ №2128993, 1999 г.]. Другим клинически успешным порфириновым фотосенсибилизатором, используемым в гинекологии, является 5-аминолевулиновая кислота, которая при введении изменяет метаболизм гема и приводит к выработке протопорфирина IX [Musiol R, Serda М, Polanski J (2011). «Prodrugs in photodynamic anticancer therapy». Curr. Pharm. Des. 17 (32): 3548-59.]. В России выпускается под названием «Аласенс». Другим отечественным препаратом является «Фотодитазин», который представляет собой соль хлорина е 6 с щелочными металлами и N-метил-D-глюкамином [патент РФ 2276976, опубл. 2006 г.].The domestic counterpart of Photofrin is Photogem [RF Patent No. 2128993, 1999]. Another clinically successful porphyrin photosensitizer used in gynecology is 5-aminolevulinic acid, which, when administered, changes heme metabolism and leads to the production of protoporphyrin IX [Musiol R, Serda M, Polanski J (2011). "Prodrugs in photodynamic anticancer therapy." Curr. Pharm. Des. 17 (32): 3548-59.]. In Russia it is issued under the name "Alasens". Another domestic drug is "Photoditazine", which is a salt of chlorin e 6 with alkali metals and N-methyl-D-glucamine [RF patent 2276976, publ. 2006].
Фотосенсибилизатор на основе синтетического хлорина является «Фоскан» (Темопорфин) также успешно применяется в клинике и в биологических исследованиях [Bonnett, R. Hydroporphyrins of the mesotetra(hydroxyphenyl)poprhyrin series as tumor photosensitizers / R. Bonnett, R.D. White, U.J. Winfield, C. Berenbaum // Biochem. J. - 1989. - V. 261. - P. 277-80].The synthetic chlorin-based photosensitizer is Foscan (Temoporfin) is also used successfully in clinical and biological research [Bonnett, R. Hydroporphyrins of the mesotetra (hydroxyphenyl) poprhyrin series as tumor photosensitizers / R. Bonnett, R.D. White, U.J. Winfield, C. Berenbaum // Biochem. J. - 1989. - V. 261. - P. 277-80].
К препаратам третьего поколения относятся препараты «Tookad» и «Tookad Soluable (WST11)», которые являются производными природного бактериохлорофилла а и могут быть использованы для широкого круга глубокозалегающих новообразований [Taneja, S.S. Final Results of a Phase I/II Multicenter Trial of WST11 Vascular Targeted Photodynamic Therapy for Hemi-Ablation of the Prostate in Men with Unilateral Low Risk Prostate Cancer Performed in the United States / S.S. Taneja, J. Bennett, J. Coleman // J Urol. - 2016. - V. 196, №4. - P. 1096-104].Third-generation drugs include Tookad and Tookad Soluable (WST11), which are derivatives of natural bacteriochlorophyll a and can be used for a wide range of deep-seated neoplasms [Taneja, S.S. Final Results of a Phase I / II Multicenter Trial of WST11 Vascular Targeted Photodynamic Therapy for Hemi-Ablation of the Prostate in Men with Unilateral Low Risk Prostate Cancer Performed in the United States / S.S. Taneja, J. Bennett, J. Coleman // J Urol. - 2016. - V. 196, No. 4. - P. 1096-104].
Из уровня техники также известно применение малых векторных лигандов, обеспечивающих таргетную доставку ФС в опухолевые ткани. Так, известен ПСМА-лиганд, который является векторным пептидомиметиком на ПСМА-рецепторы, сверхэкспрессированные на поверхности ряда опухолей предстательной железы. На его основе известны таргетные радиофармпрепараты для радиотерапии и диагностики [Патент WO 2015171792 A1,Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy].The prior art also knows the use of small vector ligands that provide targeted delivery of FS to tumor tissues. Thus, the PSMA ligand is known, which is a vector peptidomimetic for PSMA receptors overexpressed on the surface of a number of prostate tumors. Based on it, targeted radiopharmaceuticals are known for radiotherapy and diagnostics [Patent WO 2015171792 A1, Metal / radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy].
Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является фотосенсибилизатор «Радахлорин» (ООО Радафарма) [https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_24446.htm], представляющий собой водный раствор смеси различных хлоринов переменного состава, в которой содержание основного продукта - тринатриевой соли хлорина е6 составляет 80-90% от общей суммы всех хлоринов [патент РФ №2183956].The closest analogue of the claimed invention is the photosensitizer "Radachlorin" (Radafarma LLC) [https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_24446.htm], which is an aqueous solution of a mixture of various chlorins of variable composition, in which the content of the main product is trisodium salt of chlorin e 6 accounts for 80-90% of the total amount of all chlorins [RF patent No. 2183956].
К недостаткам препарата «Радахлорин» следует отнести низкую эффективность. Указанный недостаток обусловлен низким уровнем селективности накопления препарата в опухоли предстательной железы.The disadvantages of the drug "Radachlorin" should include low efficiency. This drawback is due to the low selectivity of the accumulation of the drug in a tumor of the prostate gland.
Таким образом, задачей заявленного изобретения является создание фотосенсибилизатора, обладающего высокой эффективностью при проведении ФДТ рака предстательной железы, а также расширение арсенала данного класса препаратов.Thus, the objective of the claimed invention is the creation of a photosensitizer that is highly effective in PDT of prostate cancer, as well as expanding the arsenal of this class of drugs.
Решение поставленной задачи обеспечивает фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии с формулой (1):The solution to this problem provides a photosensitizer for photodynamic therapy with the formula (1):
,где в качестве R1 может выступать водород (Н), натрий (Na), калий (К), C1-C2 - алкил, в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СхН2х, где х=4÷17, в качестве R3 может выступать водород (Н), натрий (Na) или калий (К).where R 1 can be hydrogen (H), sodium (Na), potassium (K), C 1 -C 2 alkyl, R 2 can be a compound of the general formula C x H 2x , where x = 4 ÷ 17, hydrogen (H), sodium (Na) or potassium (K) may be R 3 .
Эффективность заявленного фотосенсибилизатора обусловлена синергетическим эффектом, обусловленным наличием в структуре молекулы векторного фрагмента, связывающегося в организме с ПСМА-рецепторами в клетках рака предстательной железы, а также высоким уровнем фотоиндуцированной активности заявленного соединения.The effectiveness of the claimed photosensitizer is due to a synergistic effect due to the presence in the structure of the molecule of a vector fragment that binds to PSMA receptors in prostate cancer cells in the body, as well as a high level of photoinduced activity of the claimed compound.
ПСМА-лиганд и молекула хлорина е6 соединены друг с другом через спейсер, который разделяет фотоактивную и таргетную компоненты в пространстве. Данный спейсер может быть различной природы (алкильный, пептидный, полиэтиленгликолевый и др.) и не оказывает существенного влияния на эффективность заявляемого фотосенсибилизатора.The PSMA ligand and the chlorin e 6 molecule are connected to each other via a spacer that separates the photoactive and target components in space. This spacer can be of a different nature (alkyl, peptide, polyethylene glycol, etc.) and does not significantly affect the effectiveness of the inventive photosensitizer.
В немалой степени решение поставленной задачи обеспечивает способ получения указанного выше фотосенсибилизатора, включающий в себя:To a large extent, the solution of the problem provides a method of obtaining the above photosensitizer, including:
- реакцию раскрытия циклопентанового кольца соединения со структурной формулой (2)- a cyclopentane ring opening reaction of a compound with the structural formula (2)
в органическом растворителе при нагревании с получением соединения с формулой (3);in an organic solvent by heating to obtain a compound of formula (3);
- добавление к соединению со структурной формулой (3) ацетата цинка с получением соединения со структурной формулой (4);- adding zinc acetate to the compound with the structural formula (3) to obtain a compound with the structural formula (4);
- добавление соединения со структурной формулой (5)- adding compounds with structural formula (5)
к соединению (6)to the compound (6)
в органическом растворителе в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида с получением соединения со структурной формулой (7);in an organic solvent in the presence of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide to give a compound with structural formula (7);
- воздействие на соединение со структурной формулой (7) трифторуксусной кислотой в органическом растворителе с получением соединения со структурной формулой (S);- exposure to a compound with structural formula (7) trifluoroacetic acid in an organic solvent to obtain a compound with structural formula (S);
- реакцию соединения со структурной формулой (4) с соединением со структурной формулой (S) в присутствии йодида меди с получением соединения со структурной формулой (9);- the reaction of a compound with structural formula (4) with a compound with structural formula (S) in the presence of copper iodide to obtain a compound with structural formula (9);
- воздействие на соединение со структурной формулой (9) трифторуксусной кислотой в диметилсульфоксиде с получением неочищенного соединения со структурной формулой (1);- exposure to a compound with structural formula (9) with trifluoroacetic acid in dimethyl sulfoxide to give a crude compound with structural formula (1);
- промывку неочищенного соединения со структурной формулой (1) с получением заявленного фотосенсибилизатора.- washing the crude compound with the structural formula (1) to obtain the claimed photosensitizer.
, где в качестве R1 может выступать водород (Н), натрий (Na), калий (К), С1-С2 - алкил, в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СхН2х, где х=4÷17, в качестве R3 может выступать водород (Н), натрий (Na) или калий (К).where R 1 can be hydrogen (H), sodium (Na), potassium (K), C 1 -C 2 alkyl, R 2 can be a compound of the general formula C x H 2x , where x = 4 ÷ 17, hydrogen (H), sodium (Na) or potassium (K) may be R 3 .
Как вариант, заявленный способ может дополнительно включать стадию лиофильного высушивания полученного фотосенсибилизатора с получением его кристаллической формы.Alternatively, the claimed method may further include the step of freeze drying the resulting photosensitizer to obtain its crystalline form.
Стратегия синтеза состоит в реализации реакции медь -катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения. Данный подход позволяет ввести спейсерную группу в состав молекулы и получить целевой продукт с высокими выходами. В качестве алкиновой компоненты был получен цинковый комплекс диметилового эфира 131-(пропаргилкарбомоил)изохлорина е4. Азидная компонента была получена путем ацилирования терминальной аминогруппы вышеупомянутого PSMA-лиганда, полученного по ранее описанной методике исходя из защищенных производных лизина и глутаминовой кислоты с использованием трифосгена. После удаления гарега-бутильных групп была реализована click-реакция с получением соединения. Основная сложность при проведении click-реакции заключалась в выборе растворителя, поскольку PSMA-лиганд плохо растворяется как в неполярных растворителях, так и в полярных, а также легко подвергается этерификации в присутствии спиртов. Использование высокополярных растворителей при работе с хлоринами приводит к окислению и, как следствие, к загрязнению продукта. Реакция проводилась в ДМФА, который был тщательно дегазирован. После проведения реакции, целевой продукт был кристаллизован с использованием ацетонитрила, с дальнейшей промывкой кристаллов смесью ацетонитрила, воды и гексана.The synthesis strategy is to realize the reaction of a copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. This approach allows introducing a spacer group into the composition of the molecule and obtaining the target product with high yields. The zinc complex of dimethyl ether 13 1 - (propargylcarbomoyl) isochlorin e 4 was obtained as an alkyne component. The azide component was obtained by acylating the terminal amino group of the aforementioned PSMA ligand, prepared according to the previously described method, starting from the protected derivatives of lysine and glutamic acid using triphosgene. After removal of the gareg-butyl groups, a click reaction was carried out to give the compound. The main difficulty in the click reaction was the choice of solvent, since the PSMA ligand is poorly soluble in both non-polar and polar solvents, and is easily esterified in the presence of alcohols. The use of highly polar solvents when working with chlorins leads to oxidation and, as a result, to contamination of the product. The reaction was carried out in DMF, which was thoroughly degassed. After the reaction, the target product was crystallized using acetonitrile, followed by washing the crystals with a mixture of acetonitrile, water and hexane.
Выбор природного пигмента для создания ФС обусловлен рядом факторов, в том числе их распространенностью в природе, интенсивностью поглощения в длинноволновой области спектра, структурной близостью к эндогенным порфиринам. Наличие указанных свойств позволяет предположить относительно низкий уровень токсичности подобных соединений и их быстрое выведение из организма.The choice of natural pigment for the creation of PS is determined by a number of factors, including their prevalence in nature, the intensity of absorption in the long-wavelength region of the spectrum, and structural proximity to endogenous porphyrins. The presence of these properties suggests a relatively low level of toxicity of such compounds and their rapid excretion from the body.
Также заявленное изобретение обеспечивает лекарственное средство для лечения рака предстательной железы, включающее в себя заявленный фотосенсибилизатор и фармацевтически приемлемые добавки.The claimed invention also provides a medicament for the treatment of prostate cancer, including the claimed photosensitizer and pharmaceutically acceptable additives.
Как вариант, в качестве фармацевтически приемлемой добавки заявленное лекарственное средство может включать изотонический раствор.Alternatively, as a pharmaceutically acceptable additive, the claimed drug may include an isotonic solution.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение заявленного фотосенсибилизатора.Example 1. Obtaining the claimed photosensitizer.
Метиловый эфир феофорбида а (40 мг) и пропаргиламин (200 мкл) были растворены в хлористом метилене (2 мл) с добавлением диизопропилэтиламина (100 мкл) и перемешивались в течение 48 часов. По завершению реакции, смесь разбавляли хлористым метиленом (50 мл) и промывали 6% раствором соляной кислоты. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол, 50/1, v/v) с получением 43 мг метилового эфира 131-(пропаргилкарбамоил)изохлорина е4. Полученный продукт растворяли в хлористом метилене (2 мл) с добавлением суспензии ацетата цинке (50 мг) в метаноле (500 мкл). Смесь перемешивали в течение 30 минут. После этого к реакции добавляли насыщенный раствор поваренной соды и фильтровали смесь через фильтр Шотта. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали дистиллированной водой. Органический слой был высушен над сульфатом натрия и упарен при пониженном давлении. В результате было получено 34 мг цинкового комплекса метилового эфира 131-(пропаргилкарбамоил)изохлорина е4.Pheophorbide a methyl ester (40 mg) and propargylamine (200 μl) were dissolved in methylene chloride (2 ml) with the addition of diisopropylethylamine (100 μl) and stirred for 48 hours. Upon completion of the reaction, the mixture was diluted with methylene chloride (50 ml) and washed with 6% hydrochloric acid solution. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Purification was carried out using silica gel column chromatography (chloroform / methanol, 50/1, v / v) to obtain 43 mg of methyl ester 13 1 - (propargylcarbamoyl) isochlorin e 4 . The resulting product was dissolved in methylene chloride (2 ml) with the addition of a suspension of zinc acetate (50 mg) in methanol (500 μl). The mixture was stirred for 30 minutes. After that, saturated sodium chloride solution was added to the reaction, and the mixture was filtered through a Schott filter. The mixture was diluted with dichloromethane (100 ml) and washed with distilled water. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. As a result, 34 mg of the zinc complex of methyl ester 13 1 - (propargylcarbamoyl) isochlorin e 4 was obtained.
К раствору 11-азидоундекановой кислоты (173 мг) в ДМФА (4 мл) был добавлен EDC (78,5 мг) и N-гидрокисукцинимид (58,3 мг) при перемешивании. По истечению 60 минут к смеси добавили (S)-ди-трет-бутил-2-(3-((S)-6-амино-1-(трет-бутокси)-1-оксогексан)уреидо)пентадиоат (70 мг). Реакцию вели в течение 48 часов, после чего смесь была разбавлена хлористым метиленом (70 мл) и промыла раствором поваренной соли. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Продукт очищали в помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 3/2, v/v) с получением 73 мг (S)-ди-трет-бутил-2-(3-((S)-6-(11-азидоундеканамидо)-1-(трет-бутокси)-1-оксогексан)уреидо)пентадиоата, который в последствии растворяли в 11%об растворе трифторуксусной кислоты в хлористом метилене (5 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов, а затем упаривали и очищали обращено-фазовой флеш-хроматографией (градиент ацетонитрил-вода). Получали 48 мг (S)-2-(3-((S)-5-(11-азидоундеканамидо)-1-карбоксипентил)уреидо)пентандиовой кислоты.To a solution of 11-azidoundecanoic acid (173 mg) in DMF (4 ml) was added EDC (78.5 mg) and N-hydroxy succinimide (58.3 mg) with stirring. After 60 minutes, (S) -di-tert-butyl-2- (3 - ((S) -6-amino-1- (tert-butoxy) -1-oxohexane) ureido) pentadioate (70 mg) was added to the mixture. . The reaction was carried out for 48 hours, after which the mixture was diluted with methylene chloride (70 ml) and washed with sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator. The product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 3/2, v / v) to obtain 73 mg of (S) -di-tert-butyl-2- (3 - ((S) -6- (11- azidooundecananamido) -1- (tert-butoxy) -1-oxohexane) ureido) pentadioate, which was subsequently dissolved in 11% solution of trifluoroacetic acid in methylene chloride (5 ml). The mixture was stirred for 16 hours and then evaporated and purified by reverse phase flash chromatography (acetonitrile-water gradient). 48 mg of (S) -2- (3 - ((S) -5- (11-azidoundecananamido) -1-carboxypentyl) ureido) pentanedioic acid were obtained.
Реакция циклоприсоединения цинкового комплекса метилового эфира 131-(пропаргилкарбамил)изохлорина е4 (33,7 мг) и (S)-2-(3-((S)-5-(11-азидоундеканамидо)-1-карбоксипентил)уреидо)пентандиовой кислоты (26 мг;) была проведена в ДМФА с добавлением DIPEA. Реакция катализировалась иодидом меди (0.4 мг) при перемешивании в течение 16 часов. Окончание реакции фиксировали по аналитической ТСХ. Реакционная смесь было выпарена и сухой остаток был промыт ацетонитрилом, смесью ацетонитрил - вода и гексаном. Полученный продукт перерастворяли в 10% растворе трифтоуксусной кислоты в ДМСО и перемешивали в течении 30 минут. Затем смесь была разбавлена двумя объемами воды и выпавший осадок отделяли центрифугированием. Осадок трижды промывали дистиллированной водой, а затем высушивали при низком давлении. Выход составил 59 мг.The cycloaddition reaction of the zinc complex of methyl ester 13 1 - (propargylcarbamyl) isochlorin e 4 (33.7 mg) and (S) -2- (3 - ((S) -5- (11-azidoundecananamido) -1-carboxypentyl) ureido) pentanedioic acid (26 mg;) was carried out in DMF supplemented with DIPEA. The reaction was catalyzed by copper iodide (0.4 mg) with stirring for 16 hours. The end of the reaction was fixed by analytical TLC. The reaction mixture was evaporated and the dry residue was washed with acetonitrile, a mixture of acetonitrile - water and hexane. The resulting product was redissolved in a 10% solution of trifluoroacetic acid in DMSO and stirred for 30 minutes. Then the mixture was diluted with two volumes of water and the precipitate was separated by centrifugation. The precipitate was washed three times with distilled water, and then dried under low pressure. The yield was 59 mg.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ, мд): 9.52 (s, 1Н), 9.48 (s, 1H), 9.32 (br s, 1Н), 8.65 (s, 1Н), 8.23 (ш, 3Н), 7.72(br s, 1H), 6.25-6.18 (dd, 1Н), 6.02-5.98 (dd, 1H), 5.42-5.35 (d, 1H), 5.14-5.07(d, 1Н), 4.45(m, 4Н), 4.30-4.27(d, 1Н), 3.81-3.79(s, 3H),3.64(s, 3H), 3.53(s, 3H), 2.98(br s, 2Н), 2.73(s, 1Н), 2.38-1.83 (m, 10Н), 1.66 (t, 6H), 1.59 (d, 6H), 1.54-1.42 (m, 8H), 1,28 (m, 20H) 1.15 (s, 3H), 0.88-0.76(m, 2H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (w, 3H), 7.72 (br s, 1H), 6.25-6.18 (dd, 1H), 6.02-5.98 (dd, 1H), 5.42-5.35 (d, 1H), 5.14-5.07 (d, 1H), 4.45 (m, 4H), 4.30-4.27 (d, 1H), 3.81-3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (br s, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.38-1.83 (m, 10H), 1.66 (t, 6H), 1.59 (d, 6H), 1.54-1.42 (m, 8H), 1.28 (m, 20H) 1.15 (s, 3H), 0.88-0.76 (m, 2H).
MALDI MS: m/z рассчитано [M+H] 1190.41; найдено 1190.52MALDI MS: m / z calculated [M + H] 1190.41; found 1190.52
UV/VIS (H2O), λmax, нм (ε, М-1 см-1): 390 (132000), 502 (12000), 530 (4800), 607 (4700), 662 (46000)UV / VIS (H2O), λmax, nm (ε, M-1 cm-1): 390 (132000), 502 (12000), 530 (4800), 607 (4700), 662 (46000)
Таким образом, был получен заявленный фотосенсибилизатор.Thus, the claimed photosensitizer was obtained.
Пример 2. Получение заявленного фотосенсибилизатора.Example 2. Obtaining the claimed photosensitizer.
Феофорбид а (50 мг) и пропаргиламин (200 мкл) были растворены в хлористом метилене (4 мл) с добавлением диизопропилэтиламина (100 мкл) и перемешивались в течение 72 часов. По завершению реакции, смесь разбавляли хлористым метиленом (70 мл) и промывали 6% раствором соляной кислоты. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол, 25/1, v/v) с получением 49 мг 131-(пропаргилкарбамоил)изохлорина е4. Полученный продукт растворяли в хлористом метилене (3 мл) с добавлением суспензии ацетата цинке (50 мг) в метаноле (500 мкл). Смесь перемешивали в течение 25 минут, после чего к реакции добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и фильтровали смесь через фильтр Шотта. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали дистиллированной водой. Органический слой был высушен над сульфатом натрия и упарен роторном испарителе. В результате было получено 44 мг цинкового комплекса 131-(пропаргилкарбамоил)изохлорина е4.Pheophorbide a (50 mg) and propargylamine (200 μl) were dissolved in methylene chloride (4 ml) with the addition of diisopropylethylamine (100 μl) and stirred for 72 hours. Upon completion of the reaction, the mixture was diluted with methylene chloride (70 ml) and washed with 6% hydrochloric acid solution. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Purification was carried out using silica gel column chromatography (chloroform / methanol, 25/1, v / v) to obtain 49 mg of 13 1 - (propargylcarbamoyl) isochlorin e 4 . The resulting product was dissolved in methylene chloride (3 ml) with the addition of a suspension of zinc acetate (50 mg) in methanol (500 μl). The mixture was stirred for 25 minutes, after which saturated NaHCO 3 solution was added to the reaction, and the mixture was filtered through a Schott filter. The mixture was diluted with dichloromethane (100 ml) and washed with distilled water. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator. As a result, 44 mg of the zinc complex 13 1 - (propargylcarbamoyl) isochlorin e 4 was obtained.
К раствору 6-азидогексановой кислоты (184 мг) в ДМФА (4 мл) был добавлен EDC (117,8 мг) и N-гидрокисукцинимид (87,5 мг) при перемешивании. По истечению 60 минут к смеси добавили (S)-ди-трет-бутил-2-(3-((S)-6-амино-1-(трет-бутокси)-1 оксогексан)уреидо)пентадиоат (105 мг). Реакцию вели в течение 48 часов, после чего смесь была разбавлена хлористым метиленом (100 мл) и промыла раствором поваренной соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Продукт очищали в помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 3/2, v/v) с получением 95 мг (S)-ди-трет-бутил-2-(3-((S)-6-(6-азидогексанамидо)-1-(трет-бутокси)-1-оксогексан)уреидо)пентадиоата, который в последствии растворяли в 12%об растворе трифторуксусной кислоты в хлористом метилене (6 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов, а затем упаривали и очищали обращено-фазовой флеш-хроматографией (градиент ацетонитрил-вода). Получали 48 мг (S)-2-(3-((S)-5-(6-азидогексанамидо)-1-карбоксипентил)уреидо)пентандиовой кислоты. Реакция циклоприсоединения цинкового комплекса 131-(пропаргилкарбамоил)изохлорина е4 (44 мг) и (S)-2-(3-((S)-5-(6-азидогексанамидо)-1-карбоксипентил)уреидо)пентандиовой кислоты (21 мг) была проведена в ДМФА с добавлением DIPEA. Реакция катализировалась иодидом меди (0.5 мг) при перемешивании в течение 16 часов. Окончание реакции фиксировали по аналитической ТСХ. Реакционная смесь было упарена, сухой остаток был промыт ацетонитрилом, смесью ацетонитрил-вода и гексаном. Полученный продукт перерастворяли в 10% растворе трифтоуксусной кислоты в ДМСО и перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь была разбавлена двумя объемами воды и выпавший осадок отделяли центрифугированием. Осадок трижды промывали дистиллированной водой, а затем высушивали при низком давлении. Выход составил 59 мг.To a solution of 6-azidohexanoic acid (184 mg) in DMF (4 ml) was added EDC (117.8 mg) and N-hydroxy succinimide (87.5 mg) with stirring. After 60 minutes, (S) -di-tert-butyl-2- (3 - ((S) -6-amino-1- (tert-butoxy) -1 oxohexane) ureido) pentadioate (105 mg) was added to the mixture. The reaction was carried out for 48 hours, after which the mixture was diluted with methylene chloride (100 ml) and washed with sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator. The product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 3/2, v / v) to obtain 95 mg of (S) -di-tert-butyl-2- (3 - ((S) -6- (6- azidogeksanamido) -1- (tert-butoxy) -1-oxohexane) ureido) pentadioata, which subsequently was dissolved in 12% by volume solution of trifluoroacetic acid in methylene chloride (6 ml). The mixture was stirred for 16 hours and then evaporated and purified by reverse phase flash chromatography (acetonitrile-water gradient). 48 mg of (S) -2- (3 - ((S) -5- (6-azidohexanamido) -1-carboxypentyl) ureido) pentanedioic acid were obtained. Zinc complex cycloaddition reaction 13 1 - (propargylcarbamoyl) isochlorin e 4 (44 mg) and (S) -2- (3 - ((S) -5- (6-azidohexanamido) -1-carboxypentyl) ureido) pentanedioic acid (21 mg) was carried out in DMF supplemented with DIPEA. The reaction was catalyzed by copper iodide (0.5 mg) with stirring for 16 hours. The end of the reaction was fixed by analytical TLC. The reaction mixture was evaporated, the dry residue was washed with acetonitrile, a mixture of acetonitrile-water and hexane. The resulting product was redissolved in a 10% solution of trifluoroacetic acid in DMSO and stirred for 30 minutes. Then the mixture was diluted with two volumes of water and the precipitate was separated by centrifugation. The precipitate was washed three times with distilled water, and then dried under low pressure. The yield was 59 mg.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ, мд): 9.52 (s, 1Н), 9.48 (s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.65 (s, 1Н), 8.23 (m, 3H), 7.72 (br s, 1H), 6.25-6.18 (dd, 1H), 6.02-5.98 (dd, 1Н), 5.42-5.35 (d, 1Н), 5.14-5.07(d, 1Н), 4.45 (m, 4Н), 4.30-4.27 (d, 1Н), 3.81-3.79 (s, 3H),3.64 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (br s, 2Н), 2.73 (s, 1H), 2.38-1.83 (m, 8Н), 1.78 (m, 1Н), 1.66 (t, 6H), 1.59 (d, 6H), 1.54-1.42 (m, 6H), 1,28 (m, 10Н) 1.15 (s, 3H), 0.88-0.76(m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (m, 3H), 7.72 (br s, 1H), 6.25-6.18 (dd, 1H), 6.02-5.98 (dd, 1H), 5.42-5.35 (d, 1H), 5.14-5.07 (d, 1H), 4.45 (m, 4H) 4.30-4.27 (d, 1H), 3.81-3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (br s, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.38- 1.83 (m, 8H), 1.78 (m, 1H), 1.66 (t, 6H), 1.59 (d, 6H), 1.54-1.42 (m, 6H), 1.28 (m, 10H) 1.15 (s, 3H ), 0.88-0.76 (m, 2H).
MALDI MS: m/z рассчитано [M+H] 1106.25; найдено 1106.28MALDI MS: m / z calculated [M + H] 1106.25; found 1106.28
UV/VIS (H2O), λmax, hm (ε, M-1см-1): 390 (134000), 502 (13000), 530 (4700), 607 (4600), 662 (49000)UV / VIS (H 2 O), λ max , hm (ε, M -1 cm -1 ): 390 (134000), 502 (13000), 530 (4700), 607 (4600), 662 (49000)
Таким образом, был получен заявленный фотосенсибилизатор.Thus, the claimed photosensitizer was obtained.
Пример 3. Эффективность заявленного фотосенсибилизатора в отношении опухолевых клеток простаты (22Rv1).Example 3. The effectiveness of the claimed photosensitizer against tumor cells of the prostate (22Rv1).
Цель исследованияPurpose of the study
Целью исследования является оценка эффективности заявленного фотостабилизатора in vitro.The aim of the study is to evaluate the effectiveness of the claimed photostabilizer in vitro.
Материалы и методыMaterials and methods
Для оценки эффективности заявленного фотостабилизатора in vitro были использована культура опухолевых клеток простаты (22Rv1). Данная культура проявляет сверхэкспрессию PSMA - рецепторов на поверхности.To assess the effectiveness of the claimed photostabilizer in vitro, a prostate tumor cell culture (22Rv1) was used. This culture exhibits overexpression of PSMA receptors on the surface.
Клетки рассевали в лунки плоскодонного 96-луночного микропланшета (Costar, США) в количестве 15×10 (22Rv1) клеток на лунку. Тестируемые соединения - заявленный фотосенсибилизатор (группа 1) и препарат «Радахлорин» в качестве положительного контроля (группа 2) вносили через 24 часа после посева, варьируя концентрацию заявленного фотосенсибилизатора от 0,07 до 17 мкМ, препарата «Радахлорин» - от 1,9 до 30 мкМ. Для оценки эффективности через 0,5, 1, 2, 4 и 6 часов инкубации с фотосенсибилизаторами клетки облучали галогеновой лампой через широкополосный фильтр КС-10 (λ≥620 нм). Плотность мощности составляла 16,2±0,7 мВт/см2, расчетная световая доза - 10 Дж/см2. После облучения клетки инкубировали в стандартных условиях в течение суток.Cells were scattered into the wells of a flat-bottomed 96-well microplate (Costar, USA) in the amount of 15 × 10 (22Rv1) cells per well. Test compounds — the claimed photosensitizer (group 1) and the Radachlorin preparation as a positive control (group 2) were introduced 24 hours after seeding, varying the concentration of the declared photosensitizer from 0.07 to 17 μM, and the Radachlorin preparation from 1.9 up to 30 μM. To assess the effectiveness after 0.5, 1, 2, 4 and 6 hours of incubation with photosensitizers, the cells were irradiated with a halogen lamp through a KS-10 broadband filter (λ≥620 nm). The power density was 16.2 ± 0.7 mW / cm 2 , the calculated light dose was 10 J / cm 2 . After irradiation, the cells were incubated under standard conditions for a day.
Отрицательным контролем послужили клетки, не подвергавшиеся воздействию. Выживаемость клеток оценивали с использованием колориметрического МТТ-теста [Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing. Canser Res. 47: 936-942; 1987], по результатам которого вычисляли величину ИК50, концентрацию ФС при которых после воздействия наблюдается 50% гибель клеток. Количественные параметры рассчитывали по результатам трех независимых тестов.Negative controls were unexposed cells. Cell survival was evaluated using a colorimetric MTT assay [Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing. Canser res. 47: 936-942; 1987], according to the results of which the IC50 value was calculated, the PS concentration at which 50% cell death was observed after exposure. Quantitative parameters were calculated according to the results of three independent tests.
Для статистического анализа полученных результатов использовался критерий Стьюдента.For statistical analysis of the obtained results, Student's criterion was used.
Результатыresults
При изучении эффективности заявленного фотосенсибилизатора в сравнении с препаратом «Радахлорин» выявлено, что оба ФС проявляют активность в отношении опухолевых клеток предстательной железы (Таблица 1). Максимальная эффективность заявленного фотосенсибилизатора (группа 1) определялась после 6 часовой инкубации ФС с клетками, препарата «Радахлорин» (группа 2) - через 4-6 часов инкубации. ИК50 для группы 1 для клеток 22Rv1 составила 1,2±0,1 мкМ, что, возможно, связано с высокой экспрессией ПСМА рецепторов у данной культуры клеток. Следует отметить, что препарат «Радахлорин» (группа 2) проявил более низкую эффективность на клетках 22Rv1 (ИК50=3,0±0,2 мкМ) по сравнению с заявленным фотосенсибилизатором.When studying the effectiveness of the claimed photosensitizer in comparison with the drug "Radachlorin" it was found that both PS are active against prostate tumor cells (Table 1). The maximum effectiveness of the claimed photosensitizer (group 1) was determined after 6 hours of incubation of FS with cells, the drug "Radachlorin" (group 2) after 4-6 hours of incubation. The IC 50 for group 1 for 22Rv1 cells was 1.2 ± 0.1 μM, which is probably due to the high expression of PSMA receptors in this cell culture. It should be noted that the drug "Radachlorin" (group 2) showed lower efficiency on 22Rv1 cells (IR 50 = 3.0 ± 0.2 μM) compared with the claimed photosensitizer.
* - значимое отличие (р<0,5) от группы 2 Выводы* - significant difference (p <0.5) from group 2 Conclusions
Исходя из полученных данных можно сделать вывод о высокой эффективности (по сравнению с препаратом «Радахлорин») заявленного фотосенсибилизатора по отношению к опухолевым клеткам простаты (22Rv1), проявляющим сверхэкспрессию PSMA - рецепторов, что говорит о высокой эффективности заявленного фотосенсибилизатора при проведении ФДТ рака предстательной железы.Based on the data obtained, it can be concluded that the claimed photosensitizer with respect to prostate tumor cells (22Rv1) exhibiting overexpression of PSMA receptors is highly effective (compared with the Radachlorin preparation), which indicates the high efficiency of the claimed photosensitizer during PDT of prostate cancer .
Claims (26)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018103158A RU2670087C1 (en) | 2018-01-29 | 2018-01-29 | Photosensitizer for photodynamic therapy of prostate cancer and method fr manufacturing thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018103158A RU2670087C1 (en) | 2018-01-29 | 2018-01-29 | Photosensitizer for photodynamic therapy of prostate cancer and method fr manufacturing thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2670087C1 true RU2670087C1 (en) | 2018-10-18 |
Family
ID=63862528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018103158A RU2670087C1 (en) | 2018-01-29 | 2018-01-29 | Photosensitizer for photodynamic therapy of prostate cancer and method fr manufacturing thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2670087C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2691754C1 (en) * | 2018-11-15 | 2019-06-18 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | DERIVATIVE OF ZINC METAL COMPLEX CHLORINE-e6 AND USE THEREOF |
| RU2713151C1 (en) * | 2019-07-02 | 2020-02-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Conjugate of a fluorescent dye with a peptide substance which contains a psma-binding ligand based on a urea derivative for visualizing cells expressing psma, a method for production thereof and use thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2183956C1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "РАДА-ФАРМА" | Photosensibilizer agent and method for producing it |
| WO2015171792A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | The Johns Hopkins University | Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy |
-
2018
- 2018-01-29 RU RU2018103158A patent/RU2670087C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2183956C1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "РАДА-ФАРМА" | Photosensibilizer agent and method for producing it |
| WO2015171792A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | The Johns Hopkins University | Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BREGADZE V.I. et al, Novel types of boronated chlorin e 6 conjugates via 'click chemistry', Appl. Organometal. Chem., 2009, v. 23, p. 370-374. * |
| BREGADZE V.I. et al, Novel types of boronated chlorin e 6 conjugates via 'click chemistry', Appl. Organometal. Chem., 2009, v. 23, p. 370-374. PANCHENKO P.A. et al, A novel bacteriochlorin-styrylnaphthalimide conjugate for simultaneous photodynamic therapy and fluorescence imaging, Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, v. 19, p. 30195-30206. * |
| PANCHENKO P.A. et al, A novel bacteriochlorin-styrylnaphthalimide conjugate for simultaneous photodynamic therapy and fluorescence imaging, Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, v. 19, p. 30195-30206. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2691754C1 (en) * | 2018-11-15 | 2019-06-18 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | DERIVATIVE OF ZINC METAL COMPLEX CHLORINE-e6 AND USE THEREOF |
| RU2713151C1 (en) * | 2019-07-02 | 2020-02-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Conjugate of a fluorescent dye with a peptide substance which contains a psma-binding ligand based on a urea derivative for visualizing cells expressing psma, a method for production thereof and use thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yu et al. | Discovery of a monoiodo aza-BODIPY near-infrared photosensitizer: in vitro and in vivo evaluation for photodynamic therapy | |
| JP5567024B2 (en) | Method for producing chlorin and its use as a medicament | |
| Serra et al. | New porphyrin amino acid conjugates: Synthesis and photodynamic effect in human epithelial cells | |
| WO2011089509A1 (en) | A process for the preparation of novel porphyrin derivatives and their use as pdt agents and fluorescence probes | |
| Moeno et al. | Synthesis and characterization of novel zinc phthalocyanines as potential photosensitizers for photodynamic therapy of cancers | |
| ME03725B (en) | CHLORINE DERIVATIVES FOR PHOTODYNAMIC THERAPY AND DIAGNOSIS | |
| Pratavieira et al. | Photodynamic therapy with a new bacteriochlorin derivative: Characterization and in vitro studies | |
| Caruso et al. | Synthesis and photodynamic activity of novel non-symmetrical diaryl porphyrins against cancer cell lines | |
| Burtsev et al. | Substituted boron subphthalocyanines–Prospective compounds for theranostics: Synthesis, photochemical properties and in vitro cytotoxicity | |
| Gushchina et al. | Synthesis of amide derivatives of chlorin e6 and investigation of their biological activity | |
| Moussaron et al. | Lipophilic phthalocyanines for their potential interest in photodynamic therapy: synthesis and photo-physical properties | |
| Dąbrowski et al. | Improved biodistribution, pharmacokinetics and photodynamic efficacy using a new photostable sulfonamide bacteriochlorin | |
| RU2670087C1 (en) | Photosensitizer for photodynamic therapy of prostate cancer and method fr manufacturing thereof | |
| Yang et al. | Photodynamic antitumor activity of Gallium (III) and Phosphorus (V) complexes of trimethoxyl A2B triaryl corrole | |
| Karges et al. | Synthesis, Characterisation and Biological Evaluation of π-Extended Fe (II) Bipyridine Complexes as Potential Photosensitizers for Photodynamic Therapy | |
| Li et al. | Synthesis, optical properties and preliminary in vitro photodynamic effect of pyridyl and quinoxalyl substituted chlorins | |
| WO2017051435A1 (en) | Chlorin based compounds, a process for preparation thereof and use as photodynamic therapeutic agents and fluorescent probes | |
| KR101493889B1 (en) | Photosensitizer for photodynamic diagnosis or therapy and the manufacturing method | |
| Krylova et al. | Novel Chlorine E6 Conjugate with Dual Targeting to Cancer Cells | |
| Volov et al. | New glycosylated platinum (II) phthalocyanine containing ribose moiety–synthesis and photophysical properties | |
| CN1984915A (en) | Adduct of fluorescent dye and tumor avid tetrapyrrole | |
| FR2812637A1 (en) | NOVEL DIHYDROPORPHYRIN DERIVATIVES AND APPLICATIONS THEREOF | |
| Boscencu et al. | Synthesis under solvent free conditions of some unsymmetrically substituted porphyrinic compounds | |
| RU2810784C1 (en) | Method of obtaining water-soluble metal complex of chlorin e6 with copper | |
| KR101288461B1 (en) | Anticancer chemotherapeutic agent-chlorin derivative conjugate, a photosensitizer comprising the same, and a composition for treatment of cancer comprising the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200130 |