RU2669920C2

RU2669920C2 - Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, основанная на прионовой кислоте

Info

Publication number: RU2669920C2
Application number: RU2016118775A
Authority: RU
Inventors: Се-Йеон КАНГ; БО-Рам ЧАЕ; Еун-Дзин СУНГ; Дзонг-Хиун ЛИ; Сех-Хион СОНГ; Се-Ил СОН; Хонг-Воо ЛИ
Original assignee: Дае Вон Фармасьютикал Ко.,Лтд.
Priority date: 2013-10-17
Filing date: 2014-10-14
Publication date: 2018-10-17
Also published as: RU2016118775A; CN105705166B; CN105705166A; KR101561345B1; KR20150044670A; WO2015056956A1

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую таблетку для перорального введения, содержащую пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, где таблетка получена таблетированием смеси, содержащей (i) полимер контролируемого высвобождения и (ii) пелубипрофен, где полимером контролируемого высвобождения является водонерастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропил метилцеллюлозы фталата, acryl-EZE^тм, поливинилацетата, Коллидона SR и их смесей. Изобретение обеспечивает ингибирование высвобождения пелубипрофена в гастроинтестинальной области в максимальной степени и поддержание его высвобождения в интестинальной области. 4 ил., 5 табл., 19 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей нестероидное противовоспалительное обезболивающее средство производных пропионовой кислоты и, конкретно, к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением производных пропионовой кислоты. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство производных пропионовой кислоты, пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, и к фармацевтической композиции, характеризующейся содержанием лекарственного средства производных пропионовой кислоты, пелубипрофена и водонерастворимого полимера как полимера контролируемого высвобождения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Пелубипрофен, (±)-(E)-2-[4-(2-(Оксо-циклогексилиденметил)-фенил] пропионовая кислота является нестероидным обезболивающим и противовоспалительным средством (НПВС) и представлена следующей химической формулой:

Это вещество демонстрирует фармакологическую активность в лечении разного рода нарушений, таких как: остеоартрит, ревматоидный артрит, костно-мышечная боль, послеоперационное осложнение, боль в спине или пояснице, зубная боль и т.д., и это соединение описано в Японском патенте с регистрационным номером № 1167548 и в Японском патенте с регистрационным номером № 1637767 (Японская патентная заявка № 1984-142567). Пелубипрофен, тип лекарственного средства, являющийся пролекарством, которое превращается в вещество, имеющее фармацевтический эффект, путем метаболизма в печени, обладает фармакологическим механизмом ингибирования генерации простогландина путем ингибирования COX-2, типа циклооксингеназы, и известно как обладающее обезболивающим эффектом, эквивалентным или превосходящем эффект диклофенака или целекоксиба при сочетании пелубипрофена с диклофенаком или целекоксибом.

Фармацевтическая композиция, содержащая пелубипрофен описана в Корейском патенте с регистрационным номером № 922519, который раскрывает пероральный фармацевтический препарат для противовоспалительного обезболивающего средства, обладающего улучшенной скоростью растворения и стабильностью, который содержит в себе в качестве эффективного ингредиента пелубипрофен, обладающий частицами со средним диаметром от 1-30 мкм, и эксцепиент, такой как лактоза и т.д., что является предшествующей заявкой заявителя настоящей заявки.

Упомянутый препарат был основан на трехкратном введении в день, потому что пелубипрофен имеет короткий период полувыведения, и его необходимо принимать несколько раз в день, чтобы эффективно контролировать боль.

Однако в случае такого НПВС как пелубипрофен, если он принимается несколько раз в день, то наблюдается очень низкая комплаентность по приему лекарства, увеличивается частота того, что лекарственное средство подвергается воздействию в желудочно-кишечном тракте и увеличивается частота появления побочных гастроинтестинальных эффектов.

Следовательно, если фармацевтический состав, содержащий пелубипрофен в качестве эффективного ингредиента, может уменьшить количество приемов лекарственного средства, ожидается, что будет повышено удобство приема лекарства и одновременно снижены побочные гастроинтестинальные влияния, поэтому проводилось множество исследований по разработке препаратов с пролонгированным высвобождением.

Корейская выложенная заявка на патент № 2008-39400 раскрывает фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения высоко водорастворимого лекарственного средства, которая содержит эффективный ингредиент, обладающей коротким периодом полувыведения и гидрофильным полимером.

Зарегистрированный Корейский патент № 167078 раскрывает пероральный состав пролонгированного высвобождения, содержащий ибупрофен и т.д., как эффективный ингредиент и содержит множественное число частиц лекарственного средства, растворенных в гидрофильном влагопоглощающим полимере.

Однако, состав пролонгированного высвобождения, раскрываемый до настоящего момента, сфокусирован только на простом задерживании высвобождения лекарственного средства из состава, без учета снижения уровня неблагоприятных воздействий пелубипрофена на желудочно-кишечный тракт.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Целью настоящего изобретения является создание нового препарата с замедленным высвобождением, который может пролонгировать высвобождение пелубипрофена, а также уменьшить неблагоприятное гастроинтестинальное воздействие.

Более конкретно, целью настоящего изобретения является создание нового препарата с замедленным высвобождением, который имеет сниженную скорость растворения в интестинальной области, для предотвращения случаев неблагоприятного воздействия пелубипрофена на желудочно-кишечный тракт, когда состав, содержащий пелубипрофен, приготовлен в виде формы пролонгированного высвобождения.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

Чтобы решить проблему, были предоставлены следующие средства.

В настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, который характеризуется тем, что полимер контролируемого высвобождения является водонерастворимым (водно-нерастворимый) полимером.

Представлена фармацевтическая композиция, которая характеризуется тем, что состав растворяется менее чем на 30% в гастроинтестинальной области (растворяющий раствор с pH 1,2) в течении 2 часов.

Представлена фармацевтическая композиция, которая отличается тем, что состав растворяется на 50% или более в интестинальной области (растворяющий раствор с pH 6,8) в течении 2 часов.

Раскрыта фармацевтическая композиция, которая характеризуется тем, что водонерастворимый полимер выбран из группы, состоящей из карбомера, таких производных целлюлозы, как карбоксиметилцеллюлоза кальция, целлюлозы ацетат фталат, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, таких восков как микрокристаллический воск, белый воск, карнаубский воск, спермацет и эмульгирующий воск, метакрилатного сополимера, этилцеллюлозы, поливинилацетатп, Коллидона SR и их смесей.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ

В соответствии с настоящим изобретением, обезболивающий эффект может проявиться в течении 24 часов за счет приема пелубипрофена два раза в день, также повышение лечебного эффекта может быть достигнуто за счет удобства приема лекарственного средства, так как частота приема лекарственного средства снижена, а также может быть снижено побочное гастроинтестинальное влияние .

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ. 1 представляет собой график, демонстрирующий примеры растворения, в зависимости от содержания Коллидона SR.

ФИГ. 2 представляет собой график, демонстрирующий растворения Примера 1, и сравнительных примеров 3 и 4 при pH 1,2.

ФИГ. 3 представляет собой график, демонстрирующий растворение Примера 1, и Сравнительных Примеров 3 и 4 при pH 6,8.

ФИГ. 4 представляет собой график, демонстрирующий результаты эксперимента на животных Примера 1 и общепринятый состав пелубипрофена.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Трудно обеспечить состав пролонгированного высвобождения для перорального введения лекарственного средства, который способен иметь короткий период полувыведения и побочное гастроинтестинальное влияние. Если лекарственное средство имеет короткий период полувыведения, лекарственное средство может находиться в крови только короткое время, поэтому его активность сохраняется только на короткое время. Для такого лекарственного средства может потребоваться предписание многократного введения в день (три раза, четыре раза или пять раз или более в день) для поддержания константы концентрации лекарственного средства в крови на эффективной концентрации или более.

Поскольку многократные введения в день вызывают неудобство, то комплаентность пациента для приема лекарственного средства очень низка. Следовательно, предпочтительно создать вводимую лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, позволяющую уменьшить частоту введения до двух раз в день.

Кроме того, в случае лекарственного средства, которое может оказывать побочное гастроинтестинальное влияние, очевидно, что также выгодно уменьшение растворения лекарственного средства в гастроинтестинальной области и содействие высвобождению лекарственного средства в интестинальной области в течении длительного времени. В частности, в случае с НПВС, следует избегать замедленного высвобождения лекарственного средства в гастроинтестинальной области ввиду того, что это увеличивает риск возникновения нежелательной побочной реакции.

Поскольку пелубипрофен имеет период полувыведения около 6 часов, необходимо многократное число введений в день для эффективного контроля боли. Следовательно, он может быть выгодным ввиду удобства приема лекарственного средства. Однако, чтобы предотвратить случаи побочного гастроинтестинального влияния, необходимо дополнительно ингибировать высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области в максимальной степени, и поддерживать высвобождение лекарственного средства в интестинальной области.

Общепринятые средства для пролонгированного высвобождения используют технологическую идею гелевого слоя, который образуется, когда состав контактирует с биологической жидкостью, продлевает эрозию состава, и делает диспергирование лекарственного средства более медленным.

Главный ингредиент пролонгированного высвобождения общепринято выбирается из гидрогеля, такого как полимер из целлюлозы или водорастворимый полимер, такой как полимер оксида полиэтилена или метакрилата.

Однако, в случае пелубипрофена, когда используется материал пролонгированного высвобождения, выбранный из общепринятого водорастворимого полимера, растворение лекарственного средства активируется в гастроинтестинальной области. Следовательно, предпочтительно не использовать такого рода общепринятый водорастворимый полимер.

В результате тщательного анализа фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей пелубипрофен, авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда содержатся пелубипрофен и водонерастворимый полимер в качестве полимера контролируемого высвобождения, высвобождение лекарственного средства ограничено в гастроинтестинальной области, а продолжительное замедленнок высвобождение может быть завершено в интестинальной области, что делает завершенным настоящее изобретение.

Конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, где фармацевтическая композиция характеризуется тем, что полимер контролируемого высвобождения является водонерастворимым полимером.

Водонерастворимый полимер выбран из группы, состоящей из карбомера, производных целлюлозы, таких как карбоксиметилцеллюлоза кальция, целлюлозы ацетат фталат, метилцеллюлоза, гидроксипропил метилцеллюлозы фталат, воска такого как микрокристаллический воск, белый воск, карнаубский воск, спермацет и эмульгирующий воск, метакрилатного сополимера, этилцеллюлозф, поливинилацетата, Коллидона SR и их смесей. В частности, предпочтительный водонерастворимый полимер это Коллидон SR.

Когда водонерастворимый полимер, как указано выше, используется как полимер, контролирующий высвобождение, скорость растворения в гастроинтестинальной области в течении 2 часов менее, чем 30%. Это означает, что высвобождение пелубипрофена крайне ограничено в гастроинтестинальной области, что формирует характеристики технического признака настоящего изобретения исходя из того, что много пелубипрофена может высвобождено в гастроинтестинальной области, когда используется общепринятый материал пролонгированного высвобождения. В частности, это очень удивительно, что высвобождение лекарственного средства ограничено в гастроинтестинальной области комбинацией пелубипрофена и водонерастворимых полимеров, поскольку в случае других эффективных ингредиентов, принадлежащих к НПВС, например, кетопрофена, локсопрофена и т.д., высвобождение лекарственного средства не уменьшается в гастроинтестинальной области, хотя оно и замешивается с водонерастворимым полимером. То есть предполагается, что трудность заключается в уменьшении высвобождения лекарственного средства в гастроинтестинальной области за счет комбинации с водонерастворимым полимером и тем, что экспрессия побочного действия в гастроинтестинальной области уменьшается, является действительным признаком, который может быть получен путем комбинации пелубипрофена и водонерастворимого полимера.

В дополнение к этому, когда водонерастворимый полимер используется как полимер контролируемого высвобождения, скорость растворения в гастроинтестинальной области в течении 2 часов составляет 50% или более. Это означает, что пелубипрофен уточйчиво высвобождается в интестинальной области. Таким образом, это отражает то, что паттерн высвобождения показывает эффективность лекарственного средства наряду с тем, что уменьшение частоты введения может быть выполнено.

В настоящем изобретении, высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области и интестинальной области основано на растворяемом растворе имеющем pH 1,2 и pH 6,8.

Что касается водонерастворимого полимера, то он может содержаться в количестве от 5% по массе до 50% по массе от общей массы композиции; пелубипрофен может содержаться в количестве 10% по массе до 50% по массе от общей массы композиции.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть приготовлена путем смешивания пелубипрофена с эксципиентом и связывающим веществом, а затем их смешиванием с помощью подходящего растворителя, высушиванием, измельчением и подготовкой гранул для таблетирования или заполнения, и затем добавлением фармацевтически приемлемого эксципиента, такого как водонерастворимый полимер и глидант и т.д. Альтернативно, можно использовать другие обычные для данной области способы гранулирования.

В качестве вышеупомянутого эксципиента можно использовать лактозу, вторичный кислый фосфат кальция, крахмал и полиол, и можно использовать полиол, манитол, изомальт и ксилит; в качестве связывающего вещества можно использовать гидроксипропилцеллюлозу и полисахарид, и в качестве полисахарида можно использовать камедь ксантановую и каррагенан; в качестве дезинтегрирующего агента можно использовать кальций карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, имеющую низкую степень замещаемости, а также крахмал; в качестве глиданта можно использовать стеарат магния и тальк.

Количество вышеупомянутых добавок может быть должным образом подобрано специалистом в данной области, в соответствии со следующими рекомендациями: 10~50% по весу эксципиента, 1~25% по весу связывающего вещества, 1~25% по весу дезинтегрирующего агента, и 1~10% по весу глиданта, в расчете на общую массу композиции.

Для удобства пациента, наиболее предпочтительной формой фармацевтического препарата для перорального введения настоящего изобретения является таблетка. Однако, и другие пригодные формы могут быть использованы, такие как порошок, капсула, гранула, сироп и т.д., они могут быть приготовлены общепринятыми способами в разных составах для перорального введения.

Далее, для понимания настоящего изобретения приведены предпочтительные примеры. Однако, нижеописанные примеры представлены исключительно для понимания настоящего изобретения, и не должны быть истолкованы как ограничивающие техническую идею настоящего изобретения как такового.

СПОСОБЫ ПРАКТИЧЕСКОЙ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием Коллидона SR.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы, 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г Коллидонп SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Пример 2. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием этилцеллюлозы.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы, 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г этилцеллюлозы, 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Пример 3. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с помощью Эудрагита RS

Смешивали и перемешивали с этанолом 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы, 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы и 25,0 г Эудрагита RS, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Пример 4. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с помощью фталата гипромеллозы.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрат лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г гипромеллозы фталата и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Пример 5. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с помощью acryl-EZE^TM.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивают с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г acryl-EZE и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Пример 6. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием карбомера.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г карбомера и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Пример 7. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием поливинилацетата.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. Просеянный материал перемешивали с суспензией, в которой были диспергированы, были перемешаны с просеиванием 25,0 г поливинилацетата, полученный продукт высушивали при температуре 60°C пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Пример 8 Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием Коллидона SR.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 10,0 г Коллидона SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Пример 9. Получение таблетки пролонгированного высвобождения в соответствии с соотношением Коллидона SR.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 40,0 г Коллидона SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Пример 10. Получение таблетки пролонгированного высвобождения в соответствии с соотношением Коллидона SR.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 65,0 г Коллидона SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Сравнительный пример 1. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием гипермеллозы.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г гипермеллозы и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Сравнительный пример 2. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием гидроксипропилцеллюлозы.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г пелубипрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г гидроксипропилцеллюлозы и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Сравнительный пример 3. ПОлучение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием локсопрофена натрия.

Смешивали и замешивали с водой 90 г локсопрофена натрия, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г Коллидона SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Сравнительный пример 4. Получение таблетки пролонгированного высвобождения с использованием кетопрофена.

Смешивали и перемешивали с водой 90 г кетопрофена, 90 г гидрата лактозы и 4,6 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем высушивали при температуре 60°C, пока потеря при высушивании не составит 2,0% или менее, а также просеивали с помощью сита 20 меш. К просеянному материалу добавляли 25,0 г Коллидона SR и 4,6 г стеарата магния, смешивали и затем таблетировали.

Экспериментальный пример 1. Эксперимент по скорости растворения пелубипрофена в гастроинтестинальной области в зависимости от полимера.

При применении водонерастворимого полимера и водорастворимого полимера при замедленном высвобождении пелубипрофена, для оценки разницы высвобождения лекарственного средства в гастроинтестинальной области, исследуют скорость растворения (%) в растворяющем растворе, обладающем pH 1,2. Данный эксперимент выполняют с использованием таблеток, приготовленных в вышеупомянутых примерах 1-6 и тех, что приготовлены в сравнительных примерах 1 и 2.

Испытание скорости растворения проводят в соответствии с первым способом оценки растворимости из общих способов тестирования корейской Фармакопеи - способом вращающейся корзинки. Конкретно, используют 900 мл растворяющего раствора (жидкость с pH 1,2) для тестирования при температуре 37±0,5°C. Растворяющий раствор забирают после 1 часа и 2 часов с начала эксперимента, фильтруют с помощью фильтр толщиной 0,45 мкм и анализируют с помощью УФ. Результаты представлены в таблице 1 (Единицы: %).

ТАБЛИЦА 1
Время	1 час	2 часа
Пример 1	5,0	8,9
Пример 2	2,3	5,1
Пример 3	0,7	1,2
Пример 4	1,7	2,4
Пример 5	0,8	15,1
Пример 6	15,1	25,3
Пример 7	2,1	4,6
Сравнительный пример 1	30,2	56,0
Сравнительный пример 2	43,4	62,0

Из вышеприведенных экспериментов видно, что высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области очень ограничено, когда за счет использования водонерастворимого полимера, пелубипрофен высвобождается замедленно.

Экспериментальный пример 2. Тест на скорость растворения пелубипрофена в области тонкого кишечник в соответствии с полимером.

Чтобы изучить разницу высвобождения лекарственного средства в области тонкого кишечника, когда пелубипрофен пролонгировано высвобождается с использованием водонерастворимого-полимера и водорастворимого полимера, была проанализирована скорость растворения (%) в растворяющем растворе, обладающем pH 6,8. Указанный ниже эксперимент выполняют с использованием таблеток, полученных в вышеупомянутых примерах 1-6 и тех, что приготовлены в сравнительных примерах 1 и 2.

Испытание скорости растворения проводят в соответствии с первым способом оценки растворимости из общих способов тестирования корейской Фармакопеи – способом вращающейся корзинки, используют 900 мл растворяющего раствора (жидкость, pH 6,8) для тестирования при температуре 37±0,5°C. Растворяющий раствор забирают после 1 часа и 2 часов с начала эксперимента, фильтруют с помощью фильтра толщиной 0,45 мкм и анализируют с помощью УФ. Результаты представлены в таблице 2 (Единицы: %).

ТАБЛИЦА 2
Время	1 час	2 часа	4 часа
Пример 1	39,7	88,7	95,5
Пример 2	24,1	60,4	80,4
Пример 3	19,5	55,1	70,5
Пример 4	74,8	99,8	99,2
Пример 5	89,3	94,3	95,4
Пример 6	15,3	53,9	75,8
Пример 7	36,9	75,4	95,1
Сравнительный пример 1	33,9	60,8	83,0
Сравнительный пример 2	34,6	61,2	81,2

Из вышеприведенных экспериментов видно, что высвобождение лекарственного средства в интестинальной области поддерживается на постоянном уровне, когда пелубипрофен пролонгировано высвобождается за счет использования водонерастворимого полимера.

Экспериментальный пример 3. Тест на скорость растворения пелубипрофена в зависимости от соотношения Коллидонв SR.

Чтобы изучить паттерн высвобождения композиции с пролонгированным высвобождением пелубипрофена, в зависмости от соотношения Коллидона SR, тестируют скорость растворения (%) при pH 6,8.

Нижеприведенный эксперимент выполняют с использованием таблеток, приготовленных в вышеупомянутых примерах 1 и 7-9.

Испытание скорости растворения проводят в соответствии с первым способом оценки растворимости из общих способов тестирования корейской Фармакопеи - способом вращающейся корзинки. Конкретно, используют 900 мл растворяющего раствора (жидкость с pH 6,8) для тестирования при температуре 37±0,5°C. Растворяющий раствор забирают после 1 часа, 2 часов и 4 часов с начала эксперимента, фильтруют с помощью фильтра толщиной 0,45 мкм и анализируют с помощью УФ. Результаты представлены в таблице 3 и ФИГ. 1 (Единицы: %).

ТАБЛИЦА 3
Время	1 час	2 часа	4 часа
Пример 8	71,5	96,4	98,1
Пример 1	39,7	88,7	95,5
Пример 9	35,2	70,7	94,5
Пример 10	27,5	54,1	80,3

Экспериментальный пример 4. Тест на скорость растворения в зависимости от НПВС.

Чтобы изучить скорость растворения примера 1 и сравнительных примеров 3 и 4 в гастроинтестинальной области и области тонкого кишечника, тестируют скорости растворения (%) в растворяющих растворах, обладающих pH 1,2 и pH 6,8.

Испытание скорости растворения проводят в соответствии с первым способом оценки растворимости из общих способов тестирования корейской Фармакопеи - способом вращающейся корзинки. Конкретно, используют 900 мл растворяющего раствора (жидкость с pH 1,2 и жидкость с pH 6,8) для тестирования при температуре 37±0,5°C и скоростью вращения 100 об/мин в приборе с лопастной мешалкой. Растворяющий раствор забирают после 1 часа, 2 часов и 4 часов с начала эксперимента, фильтруют с помощью фильтра толщиной 0,45 мкм и анализируют с помощью УФ. Результаты представлены в таблице 4 и на ФИГ. 2 и 3 (Единицы: %).

ТАБЛИЦА 4
	pH 1,2		pH 6,8
Время	1 час	2 часа	1 час	2 часа	4 часа
Пример 1	5,0	8,9	39,7	88,7	95,5
Сравнительный пример 3	55,1	72,1	73,5	93,7	99,8
Сравнительный пример 4	65,8	77,9	64,4	85,6	94,5

Из вышеупомянутого эксперимента видно, что высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области ингибируется только за счет комбинации пелбипрофена и водонерастворимого полимера, при этом в случае других эффективных ингредиентов, которые являются НПВС, например кетопрофена, локсопрофена и т.д., высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области не уменьшается, несмотря на то, что оно смешано с водонерастворимым полимером.

Экспериментальный пример 5. Тест на скорость растворения коммерческой таблетки Pelubi и препарата пелубипрофена, контролирующего высвобождение в гастроинтестинальной области.

Чтобы исследовать скорость растворения коммерческой таблетки Pelubi и примера 1 в гастроинтестинальной области, были измерены растворенные количества растворения в растворяющих растворах, обладающих pH 1,2.

Испытание скорости растворения проводят в соответствии с первым способом оценки растворимости из общих способов тестирования корейской Фармакопеи - способом вращающейся корзинки. Конкретно, используют 900 мл растворяющего раствора (жидкость с pH 1,2) для измерения при температуре 37±0,5°C. Растворяющий раствор забирают после 0,5 часа, 1 часа и 2 часов с начала эксперимента, фильтруют с помощью фильтра толщиной 0,45 мкм и анализируют с помощью УФ. Результаты представлены в таблице 5 (Единицы: мг).

ТАБЛИЦА 5
Время	0,5 час	1 час	2 часа
Таблетки Pelubi	27,3	28,6	29,8
Пример 1	1,5	2,3	4,0

Из вышеупомянутого эксперимента видно, что количество лекарственного средства находящегося в гастроинтестинальной области уменьшается в приблизительно 7,5 раз по сравнению с таблеткой Pelubi, когда пелубипрофен пролонгировано высвобождается за счет использования водонерастворимого полимера.

Из вышеупомянутого эксперимента видно, что, когда пелубипрофен замедленно высвобождается за счет использования водонерастворимого полимера, то высвобождение лекарственного средства в гастроинтестинальной области ограничено и что в области тонкого кишечника высвобождение происходит стабильно. Таким образом, видно, что можно эффективно контролировать боль за счет введения два раза в день, одновременно минимизируя случаи гастроинтестинальных побочных влияний.

Экспериментальный пример 6. Результаты экспериментов на животном (Бигль).

В результате эксперимента на животном (фармакокинетика) с таблеткой Pelubi и таблеткой с пелубипрофеном пролонгированного высвобождения, обнаружено, что AUC для таблетки Pelubi, которая содержит 30 мг и вводится три раза в день, и таблетки пролонгированного высвобождения с пелубипрофеном, которая содержит 45 мг и вводится два раза в день, составляет 2470 и 2515 мкг/Л·час, соответственно. Данные результаты похожи (ФИГ. 4).

Claims

Фармацевтическая таблетка для перорального введения, содержащая пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, где таблетка получена таблетированием смеси, содержащей (i) полимер контролируемого высвобождения и (ii) пелубипрофен, где полимером контролируемого высвобождения является водонерастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропил метилцеллюлозы фталата, acryl-EZE^тм, поливинилацетата, Коллидона SR и их смесей,
причем содержание полимера с контролируемым высвобождением составляет от 5 до приблизительно 25 мас.% по отношению к общей массе фармацевтической таблетки, и
содержание пелубипрофена составляет от приблизительно 35 до приблизительно 45% мас.% по отношению к общей массе фармацевтической таблетки,
где фармацевтическая таблетка растворяется менее чем на 30% в гастроинтестинальной области, которая соответствует растворяющей жидкости с pH 1,2, в течение 2 часов, и растворяется более чем на 50% в области тонкого кишечника, которая соответствует растворяющей жидкости с pH 6,8, в течение 2 часов.