RU2668538C1 - Method of recovery of interferon receptor density for preventing or treating diseases associated with low density of interferon receptors - Google Patents
Method of recovery of interferon receptor density for preventing or treating diseases associated with low density of interferon receptors Download PDFInfo
- Publication number
- RU2668538C1 RU2668538C1 RU2016129232A RU2016129232A RU2668538C1 RU 2668538 C1 RU2668538 C1 RU 2668538C1 RU 2016129232 A RU2016129232 A RU 2016129232A RU 2016129232 A RU2016129232 A RU 2016129232A RU 2668538 C1 RU2668538 C1 RU 2668538C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- interferon
- receptors
- density
- glutaryl histamine
- treatment
- Prior art date
Links
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 63
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011084 recovery Methods 0.000 title abstract 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 glutaryl histamine Chemical compound 0.000 claims description 61
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 61
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Natural products NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 9
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 9
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 6
- 208000021145 human papilloma virus infection Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 101000852870 Homo sapiens Interferon alpha/beta receptor 1 Proteins 0.000 description 11
- 102100036714 Interferon alpha/beta receptor 1 Human genes 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 101000852865 Homo sapiens Interferon alpha/beta receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100036718 Interferon alpha/beta receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010027285 Meningoencephalitis herpetic Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 101710173438 Late L2 mu core protein Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008294 cold cream Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 108700025184 hepatitis B virus X Proteins 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000004906 unfolded protein response Effects 0.000 description 1
- 239000006217 urethral suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Данное изобретение относится к медицине, в частности к применению глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для восстановления и/или увеличения плотности интерфероновых рецепторов при профилактике или лечении заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов.This invention relates to medicine, in particular to the use of glutaryl histamine or its pharmaceutically acceptable salt for the restoration and / or increase of the density of interferon receptors in the prevention or treatment of diseases associated with a reduced density of interferon receptors.
Уровень техникиState of the art
Интерфероны первого типа, включающие интерферон α (IFNα) и интерферон β (IFNβ), являются важнейшими факторами врожденного иммунитета, определяющими защиту организма от вирусной инфекции и опухолевого роста. Эти цитокины несут свою сигнальную функцию, взаимодействуя с одним рецептором на поверхности клеток. Рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из двух цепей IFNAR1 и IFNAR2. Взаимодействие интерферонов с рецептором приводит к активации биохимических цепей, начинающихся активацией Janus-киназ Tyk2 и Jak1, которые обеспечивают фосфорилирование молекул-трансдукторов сигнала и активаторов транскрипции Stat1 и Stat2. Последние обеспечивают транскрипцию интерферон-стимулируемых генов, кодирующих белки эффекторы противовирусной защиты.The first type of interferons, including interferon α (IFNα) and interferon β (IFNβ), are the most important factors of innate immunity that determine the body's defense against viral infection and tumor growth. These cytokines carry their signaling function by interacting with a single receptor on the surface of cells. The receptor is a heterodimer consisting of two chains of IFNAR1 and IFNAR2. The interaction of interferons with the receptor leads to the activation of biochemical chains, starting with the activation of the Janus kinases Tyk2 and Jak1, which provide phosphorylation of signal transducer molecules and transcription activators Stat1 and Stat2. The latter provide for the transcription of interferon-stimulated genes encoding antiviral defense effect proteins.
Сигналы интерферонов являются мощными стимулами, меняющими гомеостаз, функцию и деление разнообразных клеток организма, имеющих интерфероновые рецепторы. Неконтролируемое взаимодействие молекул интерферона с рецепторами может иметь токсическое, повреждающее действие, как на клетки иммунной системы, так и на весь организм. Например, нарушение регуляции интерфероновых сигналов приводит к развитию такой патологии, как системная красная волчанка. В связи с этим, интенсивность интерфероновых сигналов строго регулируется за счет разнообразных механизмов, но прежде всего, за счет модуляции/снижения плотности интерфероновых рецепторов на поверхности клеток (Coccia EM, Uze G, Pellegrini S (2006) Negative regulation of type I interferon signaling: facts and mechanisms. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 52: 77-87). Этот физиологический механизм включает фосфорилирование, убиквитинирование, эндоцитоз и последующую деградацию субъединицы IFNAR1 рецептора в протеосомах клетки (Kumar KG, Krolewski JJ, Fuchs SY (2004) Phosphorylation and specific ubiquitin acceptor sites are required for ubiquitination and degradation of the IFNAR1 subunit of type I interferon receptor. J Biol Chem 279: 46614-46620).Interferon signals are powerful stimuli that change homeostasis, function and division of various body cells with interferon receptors. The uncontrolled interaction of interferon molecules with receptors can have a toxic, damaging effect, both on the cells of the immune system and on the whole body. For example, dysregulation of interferon signals leads to the development of a pathology such as systemic lupus erythematosus. In this regard, the intensity of interferon signals is strictly regulated due to a variety of mechanisms, but primarily due to the modulation / decrease in the density of interferon receptors on the cell surface (Coccia EM, Uze G, Pellegrini S (2006) Negative regulation of type I interferon signaling: facts and mechanisms. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 52: 77-87). This physiological mechanism includes phosphorylation, ubiquitination, endocytosis and subsequent degradation of the IFNAR1 receptor subunit in cell proteosomes (Kumar KG, Krolewski JJ, Fuchs SY (2004) Phosphorylation and specific ubiquitin acceptor sites are required for ubiquitination and degradation of the IFNAR1 subunit receptor. J Biol Chem 279: 46614-46620).
Вирусы используют этот физиологический механизм в своих интересах, снижая интенсивность прохождения интерферонового сигнала, в том числе, за счет деградации интерфероновых рецепторов. Воздействие патогенов может включать целенаправленное подавление интерфероновых рецепторов вирусными белками. Например, вирус гепатита В понижает плотность интерфероновых рецепторов с помощью белка Х (Cho IR, Oh M, Koh SS, Malilas W, Srisuttee R, Jhun BH, Pellegrini S, Fuchs SY,Viruses use this physiological mechanism to their advantage, reducing the intensity of the transmission of the interferon signal, including due to the degradation of interferon receptors. Exposure to pathogens may include targeted suppression of interferon receptors by viral proteins. For example, hepatitis B virus lowers the density of interferon receptors with protein X (Cho IR, Oh M, Koh SS, Malilas W, Srisuttee R, Jhun BH, Pellegrini S, Fuchs SY,
Chung YH. Hepatitis B virus X protein inhibits extracellular IFN-α-mediated signal transduction by downregulation of type I IFN receptor. Int J Mol Med. 2012 Apr;29(4):581-6. doi: 10.3892/ijmm.2012.879. Epub 2012 Jan 3). Другие вирусы, в число которых входят вирусы герпеса, достигают эффекта снижения плотности интерфероновых рецепторов через индукцию вирусами клеточного стресса (Liu J, HuangFu WC, Kumar KG et al. Virus-induced unfolded protein response attenuates antiviral defenses via phosphorylation-dependent degradation of the type I interferon receptor. Cell Host Microbe 2009; 5:72-83). Например, вирусы простого герпеса способны эффективно снижать плотность интерфероновых рецепторов за счет деградации их первой субъединицы - IFNAR1. (Qian J, Zheng H, Huangfu WC, Liu J, Carbone CJ, Leu NA, Baker DP, Fuchs SY. Pathogen recognition receptor signaling accelerates phosphorylation-dependent degradation of IFNAR1. PLoS Pathog. 2011 Jun;7(6):e1002065. doi: 10.1371/journal.ppat.1002065. Epub 2011 Jun 9). Известно, что семейство вирусов герпеса представлено восемью типами вирусов герпеса, вызывающих разные по тяжести процесса заболевания у людей. Характерной особенностью заболеваний является нахождение вирусов в организме человека в латентном состоянии.Chung YH. Hepatitis B virus X protein inhibits extracellular IFN-α-mediated signal transduction by downregulation of type I IFN receptor. Int J Mol Med. 2012 Apr; 29 (4): 581-6. doi: 10.3892 / ijmm.2012.879. Epub 2012 Jan 3). Other viruses, including herpes viruses, achieve the effect of decreasing interferon receptor density through induction of cell stress viruses (Liu J, HuangFu WC, Kumar KG et al. Virus-induced unfolded protein response attenuates antiviral defenses via phosphorylation-dependent degradation of the type I interferon receptor. Cell Host Microbe 2009; 5: 72-83). For example, herpes simplex viruses are able to effectively reduce the density of interferon receptors due to the degradation of their first subunit - IFNAR1. (Qian J, Zheng H, Huangfu WC, Liu J, Carbone CJ, Leu NA, Baker DP, Fuchs SY. Pathogen recognition receptor signaling accelerates phosphorylation-dependent degradation of IFNAR1. PLoS Pathog. 2011 Jun; 7 (6): e1002065. doi: 10.1371 / journal.ppat.1002065. Epub 2011 Jun 9). It is known that the herpes virus family is represented by eight types of herpes viruses that cause different severity of the disease process in humans. A characteristic feature of diseases is the presence of viruses in the human body in a latent state.
Схожесть структуры генома различных герпесвирусов обусловливает наличие общих механизмов блокировки передачи интерфероновых сигналов.The similarity of the genome structure of various herpes viruses results in the presence of common mechanisms for blocking the transmission of interferon signals.
Другим примером вирусной модуляции интерфероновых рецепторов при вирусной инфекции является нарушение баланса субъединиц интерферонового рецептора при папилломавирусном онкогенезе у женщин (Tirone NR, Peghini BC, Barcelos AC, Murta EF, Michelin MA. Local expression of interferon-alpha and interferon receptors in cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Immunol Immunother. 2009 Dec;58(12):2003-10. doi:10.1007/s00262-009-0707-6. Epub 2009 Apr 18. PubMed PMID: 19381629.) Another example of viral modulation of interferon receptors in viral infections is an imbalance in the interferon receptor subunits during papillomavirus oncogenesis in women (Tirone NR, Peghini BC, Barcelos AC, Murta EF, Michelin MA. Local expression of interferon-alpha and interferon receptors in cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Immunol Immunother. 2009 Dec; 58 (12): 2003-10. Doi: 10.1007 / s00262-009-0707-6. Epub 2009 Apr 18. PubMed PMID: 19381629.)
Таким образом, острые и хронические вирусные инфекции сопровождаются подавлением системы интерферона, в том числе за счет ускоренной деградации интерфероновых рецепторов (Qian J, Zheng H, Huangfu WC, Liu J, Carbone CJ, Leu NA, Baker DP, Fuchs SY. Pathogen recognition receptor signaling accelerates phosphorylation-dependent degradation of IFNAR1. PLoS Pathog. 2011 Jun;7(6):e1002065. doi: 10.1371/journal.ppat.1002065. Epub 2011 Jun 9; 2008 Jun 15;197(1):54-62.Thus, acute and chronic viral infections are accompanied by suppression of the interferon system, including due to accelerated degradation of interferon receptors (Qian J, Zheng H, Huangfu WC, Liu J, Carbone CJ, Leu NA, Baker DP, Fuchs SY. Pathogen recognition receptor signaling accelerates phosphorylation-dependent degradation of IFNAR1. PLoS Pathog. 2011 Jun; 7 (6): e1002065. doi: 10.1371 / journal.ppat.1002065. Epub 2011 Jun 9; 2008 Jun 15; 197 (1): 54-62.
Хронические интоксикации организма, например табакокурение, приводят к снижению плотности интерфероновых рецепторов в клетках респираторного тракта, что приводит к повышенной заболеваемости курильщиков вирусными заболеваниями и, возможно, риску развития рака легкого (Huang Fu WC, Liu J, Harty RN, Fuchs SY. Cigarette smoking products suppress anti-viral effects of Type I interferon via phosphorylation-dependent downregulation of its receptor. FEBS Lett. 2008 Sep 22;582(21-22):3206-10; Picaud S, Bardot B, De Maeyer E, Seif I. Enhanced tumor development in mice lacking a functional type I interferon receptor. J Interferon Cytokine Res. 2002 Apr;22(4):457-62).Chronic intoxication of the body, such as smoking, leads to a decrease in the density of interferon receptors in the cells of the respiratory tract, which leads to an increased incidence of smokers with viral diseases and, possibly, the risk of lung cancer (Huang Fu WC, Liu J, Harty RN, Fuchs SY. Cigarette smoking products suppress anti-viral effects of Type I interferon via phosphorylation-dependent downregulation of its receptor. FEBS Lett. 2008 Sep 22; 582 (21-22): 3206-10; Picaud S, Bardot B, De Maeyer E, Seif I. Enhanced tumor development in mice lacking a functional type I interferon receptor. J Interferon Cytokine Res. 2002 Apr; 22 (4): 457-62).
В настоящее время лечение заболеваний, сопровождающихся подавление системы интерферона, проводится с помощью препаратов рекомбинантного (экзогенного) интерферона. При этом сниженная чувствительность пораженных клеток к экзогенному интерферону компенсируется высокими дозами препарата. Это приводит к токсическим эффектам интерферонотерапии, в частности, с развитием депрессивных синдромов (Patten SB. Psychiatric side effects of interferon treatment. Curr Drug Saf. 2006 May;1(2):143-50. Review. PubMed PMID: 18690925). В значительной мере, резистентность к терапии определяется снижением уровня экспрессии интерфероновых рецепторов. Например, при рассеянном склерозе наблюдается снижение уровня синтеза мРНК субъединицы интерферонового рецептора IFNAR1, что приводит к снижению эффективности терапии интерфероном β (Serana F, Sottini A, Ghidini C, Zanotti C, Capra R, Cordioli C, Caimi L, Imberti L. Modulation of IFNAR1 mRNA expression in multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2008 Jun 15;197(1):54-62.Currently, treatment of diseases accompanied by suppression of the interferon system is carried out using recombinant (exogenous) interferon preparations. At the same time, the reduced sensitivity of the affected cells to exogenous interferon is compensated by high doses of the drug. This leads to toxic effects of interferon therapy, in particular, with the development of depressive syndromes (Patten SB. Psychiatric side effects of interferon treatment. Curr Drug Saf. 2006 May; 1 (2): 143-50. Review. PubMed PMID: 18690925). To a large extent, resistance to therapy is determined by a decrease in the expression level of interferon receptors. For example, in multiple sclerosis, there is a decrease in the level of mRNA synthesis of IFNAR1 interferon receptor subunit, which leads to a decrease in the effectiveness of interferon β therapy (Serana F, Sottini A, Ghidini C, Zanotti C, Capra R, Cordioli C, Caimi L, Imberti L. Modulation of IFNAR1 mRNA expression in multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2008 Jun 15; 197 (1): 54-62.
Схожая ситуация наблюдается при интерферонотерапии хронических вирусных заболеваний. Клетки, зараженные вирусами, теряя определенное количество интерфероновых рецепторов, становятся нечувствительными к интерферонотерапии. Например, эффект терапии интерфероном-альфа при гепатите В часто непродолжителен, и заболевание переходит в стадию обострения, сопровождающегося ростом количества копий вирусного генома в крови пациентов. Это означает, что часть вирус-инфицированных клеток в организме не отвечала на терапию интерфероном. По этой же причине препараты интерферона не приводят к излечению организма от хронической инфекции, вызываемой разнообразными вирусами герпеса (Kroeker AL, Coombs KM. Systems biology unravels interferon responses to respiratory virus infections. World J Biol Chem. 2014 Feb 26;5(1):12-25. doi: 10.4331/wjbc.v5.i1.12. Review. PubMed PMID: 24600511; PubMed Central PMCID: PMC3942539); (Eron LJ, Toy C, Salsitz B, Scheer RR, Wood DL, Nadler PI. Therapy of genital herpes with topically applied interferon. Antimicrob Agents Chemother. 1987 Jul;31(7):1137-9. PubMed PMID: 3310870; PubMed Central PMCID: PMC174885).A similar situation is observed with interferon therapy of chronic viral diseases. Cells infected with viruses, losing a certain amount of interferon receptors, become insensitive to interferon therapy. For example, the effect of interferon-alpha therapy in hepatitis B is often short-lived, and the disease goes into the acute stage, accompanied by an increase in the number of copies of the viral genome in the blood of patients. This means that part of the virus-infected cells in the body did not respond to interferon therapy. For the same reason, interferon preparations do not cure the body of a chronic infection caused by a variety of herpes viruses (Kroeker AL, Coombs KM. Systems biology unravels interferon responses to respiratory virus infections. World J Biol Chem. 2014 Feb 26; 5 (1): 12-25. Doi: 10.4331 / wjbc.v5.i1.12. Review. PubMed PMID: 24600511; PubMed Central PMCID: PMC3942539); (Eron LJ, Toy C, Salsitz B, Scheer RR, Wood DL, Nadler PI. Therapy of genital herpes with topically applied interferon. Antimicrob Agents Chemother. 1987 Jul; 31 (7): 1137-9. PubMed PMID: 3310870; PubMed Central PMCID: PMC174885).
Авторами изобретения неожиданно обнаружено, что эффективным способом лечения заболеваний, сопровождаемых снижением чувствительности клеток к интерферону, является терапия, направленная на увеличение плотности интерфероновых рецепторов на поверхности клеток. В этом случае, сенсибилизация клеток к сигналам эндогенного интерферона может приводить к терапевтическому эффекту без применения препаратов рекомбинантного интерферона, или способствовать снижению его терапевтических доз.The inventors have unexpectedly discovered that an effective method of treating diseases accompanied by a decrease in the sensitivity of cells to interferon is a therapy aimed at increasing the density of interferon receptors on the cell surface. In this case, sensitization of cells to signals of endogenous interferon can lead to a therapeutic effect without the use of recombinant interferon preparations, or contribute to a decrease in its therapeutic doses.
В настоящее время не существует средства, способного восстанавливать или увеличивать плотность интерфероновых рецепторов в случае их деградации при различных патологических состояниях. Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что глутарилгистамин приводит к нарастанию синтеза матричных РНК интерфероновых рецепторов и увеличению плотности самих рецепторов на поверхности клеток. Таким образом, глутарилгистамин способен восстанавливать и/или увеличивать плотность интерфероновых рецепторов на поверхности клеток, что делает данное средство перспективным для профилактики или лечения ряда заболеваний. Средство может применяться как монотерапия вирусных заболеваний, при которой достигается эффект увеличения чувствительности клеток к низкому уровню эндогенного интерферона, за счет роста плотности интерфероновых рецепторов на поверхности клеток. Также, глутарилгистамин может применяться в составе комплексной терапии с препаратами интерферона, повышая ответ иммуносупрессированных клеток на экзогенный интерферон.Currently, there is no means capable of restoring or increasing the density of interferon receptors in the event of their degradation under various pathological conditions. The inventors of the present invention unexpectedly found that glutaryl histamine leads to an increase in the synthesis of messenger RNA interferon receptors and an increase in the density of the receptors themselves on the cell surface. Thus, glutaryl histamine is able to restore and / or increase the density of interferon receptors on the cell surface, which makes this tool promising for the prevention or treatment of a number of diseases. The tool can be used as a monotherapy for viral diseases, in which the effect of increasing the sensitivity of cells to low levels of endogenous interferon is achieved due to an increase in the density of interferon receptors on the cell surface. Also, glutaryl histamine can be used as part of complex therapy with interferon preparations, increasing the response of immunosuppressed cells to exogenous interferon.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Как показано авторами данного изобретения в экспериментах, глутарилгистамин может применяться для восстановления и/или увеличения плотности интерфероновых рецепторов при лечении и профилактике заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов. Такие заболевания представляют собой, в частности, гепатит В, герпес, папилломавирусную инфекцию и рассеянный склероз. При введении глутарилгистамина, за счет увеличения плотности интерфероновых рецепторов на поверхности клеток, обеспечивается усиление чувствительности клеток к действию эндогенного интерферона, что способствует преодолению вирус-индуцированной иммуносупрессии и обеспечивает лечебный эффект при вирусных инфекциях, таких как герпес 1-8 типов, гепатит В, папилломавирусная инфекция, а также при рассеянном склерозе. Кроме того, преодолевается резистентность к терапии интерфероном при вышеприведенных заболеваниях.As shown by the authors of the present invention in experiments, glutaryl histamine can be used to restore and / or increase the density of interferon receptors in the treatment and prevention of diseases associated with a reduced density of interferon receptors. Such diseases are, in particular, hepatitis B, herpes, papillomavirus infection and multiple sclerosis. With the introduction of glutaryl histamine, due to an increase in the density of interferon receptors on the cell surface, an increase in the sensitivity of cells to the action of endogenous interferon is provided, which helps to overcome virus-induced immunosuppression and provides a therapeutic effect for viral infections, such as herpes simplex types 1-8, hepatitis B, human papillomavirus infection, as well as with multiple sclerosis. In addition, resistance to interferon therapy in the above diseases is overcome.
Установлено, что терапевтический эффект глутарилгистамина не сопровождается токсическими реакциями и другими побочными эффектами. Помимо этого, глутарилгистамин, являясь веществом низкомолекулярной природы, не может приводить к образованию нейтрализующих антител.It was found that the therapeutic effect of glutaryl histamine is not accompanied by toxic reactions and other side effects. In addition, glutaryl histamine, being a substance of low molecular weight nature, cannot lead to the formation of neutralizing antibodies.
С учетом изложенного, настоящее изобретение относится к средству для восстановления и/или увеличения плотности интерфероновых рецепторов при профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов, представляющему собой глутарилгистамин, который соответствует следующей формулеIn view of the foregoing, the present invention relates to a means for restoring and / or increasing the density of interferon receptors in the prevention and / or treatment of diseases associated with a reduced density of interferon receptors, which is glutaryl histamine, which corresponds to the following formula
Изобретение также включает способ восстановления и/или увеличения плотности интерфероновых рецепторов при профилактике или лечении заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов, включающий введение эффективного количества глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли.The invention also includes a method of restoring and / or increasing the density of interferon receptors in the prevention or treatment of diseases associated with a reduced density of interferon receptors, comprising administering an effective amount of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Профилактика указанных заболеваний включает профилактику их рецидива или обострения. Prevention of these diseases includes the prevention of relapse or exacerbation.
Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции для восстановления и/или увеличения плотности интерфероновых рецепторов при профилактике или лечении заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов, содержащей эффективное количество глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли.The invention further relates to a pharmaceutical composition for restoring and / or increasing the density of interferon receptors in the prevention or treatment of diseases associated with a reduced density of interferon receptors containing an effective amount of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Кроме того, изобретение включает набор для восстановления и/или увеличения плотности интерфероновых рецепторов при профилактике или лечении заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов, включающий вышеприведенную композицию и инструкции по ее применению.In addition, the invention includes a kit for restoring and / or increasing the density of interferon receptors in the prophylaxis or treatment of diseases associated with reduced density of interferon receptors, including the above composition and instructions for its use.
Далее, изобретение относится к применению глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для восстановления и/или увеличения плотности интерфероновых рецепторов при профилактике или лечении заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов.The invention further relates to the use of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for restoring and / or increasing the density of interferon receptors in the prophylaxis or treatment of diseases associated with reduced density of interferon receptors.
Дополнительно, изобретение включает применение глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для восстановления и/или увеличения плотности интерфероновых рецепторов при профилактике или лечении заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов.Additionally, the invention includes the use of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for reconstituting and / or increasing the density of interferon receptors in the prevention or treatment of diseases associated with reduced density of interferon receptors.
Предпочтительно, заболевания могут быть выбраны из группы, включающей гепатит В, герпес (в частности, вызванный вирусами герпеса 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 типов), папилломавирусную инфекцию и рассеянный склероз.Preferably, the diseases can be selected from the group consisting of hepatitis B, herpes (in particular, caused by herpes viruses of
Вышеуказанные восстановление и/или увеличение плотности интерфероновых рецепторов обеспечивают компенсацию снижения уровня экспрессии интерфероновых рецепторов при длительной терапии интерферонами. Указанные восстановление и/или увеличение плотности интерфероновых рецепторов при могут обеспечивать преодоление резистентности к терапии интерферонами при заболеваниях, выбранных из группы, включающей гепатит В, герпес, папилломавирусную инфекцию и рассеянный склероз.The above restoration and / or increase in the density of interferon receptors provide compensation for the decrease in the expression level of interferon receptors during prolonged therapy with interferons. The indicated restoration and / or increase in the density of interferon receptors at can provide resistance to interferon therapy in diseases selected from the group consisting of hepatitis B, herpes, papillomavirus infection and multiple sclerosis.
В конкретном варианте осуществления, профилактика или лечение осуществляются посредством повышения плотности интерфероновых рецепторов при рассеянном склерозе при терапии интерфероном β. Кроме того, изобретение включает профилактику иммуносупрессии при курении табака, связанной с деградацией интерфероновых рецепторов у курильщиков, при этом указанное лечение может быть направлено на преодоление резистентности к интерфероновой терапии у курильщиков. Интерфероновые рецепторы, в соответствии с изобретением, представляют собой рецепторы интерферона α (IFNα) и интерферона β (IFNβ).In a specific embodiment, prophylaxis or treatment is carried out by increasing the density of interferon receptors in multiple sclerosis with interferon β therapy. In addition, the invention includes the prevention of immunosuppression in tobacco smoking, associated with the degradation of interferon receptors in smokers, while this treatment can be aimed at overcoming resistance to interferon therapy in smokers. Interferon receptors in accordance with the invention are receptors for interferon α (IFNα) and interferon β (IFNβ).
Предпочтительно, глутарилгистамин вводится в твердой лекарственной форме.Preferably, glutaryl histamine is administered in solid dosage form.
Глутарилгистамин или его соли могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг массы тела человека в день, предпочтительно в дозах от 0,1 до 30 мг/кг, более предпочтительно - в дозах от 0,3 до 10 мг/кг при приеме один или более раз в день. При этом разовая доза глутарилгистамина может составлять 100 мг. Длительность приема глутарилгистамина может составлять от 5 дней до 12 месяцев.Glutaryl histamine or its salts can be administered to a patient in doses of 0.1 to 100 mg / kg body weight per day, preferably in doses of 0.1 to 30 mg / kg, more preferably in doses of 0.3 to 10 mg / kg when taken one or more times a day. In this case, a single dose of glutaryl histamine can be 100 mg. The duration of glutaryl histamine can be from 5 days to 12 months.
В качестве фармацевтически приемлемых солей глутарилгистамина в настоящем изобретении могут быть использованы его соли с щелочными и щелочноземельными металлами, предпочтительно натриевая, калиевая, литиевая соли.As pharmaceutically acceptable salts of glutaryl histamine in the present invention, its salts with alkali and alkaline earth metals, preferably sodium, potassium, lithium salts, can be used.
Глутарилгистамин или его соли вводят в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.Glutaryl histamine or its salts are administered in an effective amount that provides the desired therapeutic result.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, таких как возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.It should be noted that the specific dose for each particular patient will depend on many factors, such as age, body weight, gender, general health status and diet of the patient, time and method of administering the drug, its rate of excretion from the body, and the severity of the disease in the individual being treated.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих глутарилгистамин или его соль в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального, интраректального и трансдермального применения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, суппозиториев, эмульсий, суспензий, мазей, гелей, пластырей и любых других лекарственных форм.The pharmaceutical compositions of the present invention contain glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to achieve the desired result, and can be formulated in unit dosage forms (e.g., in solid, semi-solid or liquid forms) containing glutaryl histamine or its salt as active ingredient in a mixture with a carrier or excipient suitable for intramuscular, intravenous, oral, sublingual, inhalation, intranasal, intrarectal wow and transdermal application. The active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, dragees, suppositories, emulsions, suspensions, ointments, gels, plasters and any other dosage forms.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция; в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.Various substances can be used as fillers, such as saccharides, for example glucose, lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose derivatives and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium acid phosphate; as a binder component, starch paste such as corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone can be used. If necessary, disintegrating agents such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, can be used.
Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.Optional additives such as flow control agents and lubricants such as silica, talc, stearic acid and its salts such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol can be used.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.As additives, stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can also be used.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции - такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.As an ointment base, hydrocarbon ointment bases such as white and yellow petroleum jelly (Vaselinum album, Vaselinum flavum), liquid paraffin (Oleum Vaselini), white and liquid ointment (Unguentum album, Unguentum flavum), and as additives for giving more dense consistency - such as paraffin wax and wax; absorbent ointment bases such as hydrophilic petrolatum (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (Unguentum leniens); ointment bases washable with water, such as hydrophilic ointment (Unguentum hydrophylum); water-soluble ointment bases, such as polyethylene glycol ointment (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), bentonite bases and others.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.As the basis for the gels, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol or polyethylene oxide, carbopol can be used.
В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатино-глицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы - мыльно-глицериновые.As a base for a suppository, water-insoluble bases such as cocoa butter can be used; bases soluble in water or miscible with water, such as gelatin-glycerol or polyethylene oxide; combined bases - soap-glycerin.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.In the preparation of a unit dosage form, the amount of active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the recipient being treated, on the particular route of administration of the drug.
Так, например, при использовании глутарилгистамина или его солей в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,1-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм глутарилгистамина или его солей в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет 10-300 мг на стандартную лекарственную форму.So, for example, when using glutaryl histamine or its salts in the form of solutions for injection, the content of the active agent in them is 0.1-5%. As diluents, 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution, specific additives for dissolution can be used. When glutaryl histamine or its salts are introduced into the body in the form of tablets and suppositories, their amount is 10-300 mg per standard dosage form.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирования драже, растворения и лиофилизации.Dosage forms of the present invention are prepared according to standard procedures, such as, for example, mixing, granulating, dragee forming, dissolving and lyophilization processes.
Следует отметить, что при длительном применении глутарилгистамина или его солей в терапевтических дозах и в дозах, на порядок превышающих терапевтические, не выявлено отрицательных побочных действий.It should be noted that with prolonged use of glutaryl histamine or its salts in therapeutic doses and in doses an order of magnitude higher than therapeutic, no adverse side effects were detected.
Краткое описание фигурBrief Description of the Figures
Фиг. 1 - диаграмма, иллюстрирующая повышение синтеза мРНК субъединиц интерфероновых рецепторов под воздействием глутарилгистамина в эпителиальных клетках А549.FIG. 1 is a diagram illustrating an increase in mRNA synthesis of interferon receptor subunits under the influence of glutaryl histamine in A549 epithelial cells.
Фиг. 2 - диаграмма, показывающая увеличение количества белка субъединиц интерфероновых рецепторов под воздействием глутарилгистамина на поверхности первичной культуры макрофагов человека.FIG. 2 is a diagram showing an increase in the amount of protein of subunits of interferon receptors under the influence of glutaryl histamine on the surface of a primary culture of human macrophages.
Фиг. 3 - фотография иммуноблота, демонстрирующая эффект сенсибилизации клеток к низким концентрациям интерферона при их обработке глутарилгистамином.FIG. 3 is a photograph of an immunoblot demonstrating the effect of sensitization of cells to low concentrations of interferon when they are treated with glutaryl histamine.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Далее приведено детальное описание экспериментальных примеров, подтверждающих эффективность глутарилгистамина для профилактики и лечения заболеваний в соответствии с данным изобретением, где приведенные примеры не предназначены для ограничения объема изобретения.The following is a detailed description of experimental examples confirming the effectiveness of glutaryl histamine for the prevention and treatment of diseases in accordance with this invention, where the examples are not intended to limit the scope of the invention.
Пример 1Example 1
Уровень синтеза мРНК интерфероновых рецепторов под воздействием глутарилгистаминаThe level of mRNA synthesis of interferon receptors under the influence of glutaryl histamine
Перевиваемая клеточная линия А-549 была подвергнута обработке глутарилгистамином в концентрации 100 нг/мл. Количественное определение копий матричной РНК интерфероновых рецепторов проводилось с помощью ПЦР реального времени через 16 часов после обработки. Изоляция РНК была проведена с помощью набора RNeasy Kit (Quiagen). Препарат РНК обрабатывался ДНКазой (RNase-free DNaseI (Ambion)). Обратная транскрипция проводилась с использованием Thermoscript RT-PCR System (Invitrogen). Количественная ПЦР проводилась с использованием праймеров: Ifnar1(forward) 5′ CACTGACTGTATATTGTGTGAAAGCCAGAG 3′, (reverse) 5′ CATCTATACTGGAAGAAGGTTTAAGTGATG 3′; Ifnar2 (forward) 5′ ATTTCCGGTCCATCTTATCAT 3′, (reverse) 5′ACTGAACAACGTTGTGTTCC 3′.The transplanted cell line A-549 was treated with glutaryl histamine at a concentration of 100 ng / ml. Quantitative determination of copies of messenger RNA of interferon receptors was carried out using real-time PCR 16 hours after treatment. RNA isolation was performed using the RNeasy Kit (Quiagen). The RNA preparation was treated with DNase (RNase-free DNaseI (Ambion)). Reverse transcription was performed using the Thermoscript RT-PCR System (Invitrogen). Quantitative PCR was performed using primers: Ifnar1 (forward) 5 ′
Результаты. Как видно из графика (фигура 1), обработка клеток глутарилгистамином приводила, по меньшей мере, к двукратному увеличению синтеза мРНК субъединицы IFNAR1 и трехкратному возрастанию количества мРНК субъединицы IFNAR2 рецептора к интерферону первого типа.Results. As can be seen from the graph (Figure 1), treatment of cells with glutaryl histamine led to at least a twofold increase in the mRNA synthesis of the IFNAR1 subunit and a threefold increase in the amount of mRNA of the IFNAR2 subunit of the first type of interferon receptor.
Пример 2Example 2
Влияние глутарилгистамина на плотность интерфероновых рецепторов на поверхности первичных человеческих макрофаговThe effect of glutaryl histamine on the density of interferon receptors on the surface of primary human macrophages
10-дневная первичная культура человеческих макрофагов в 96 луночных панелях инкубировалась в течение 24 часов в присутствии глутарилгистамина в концентрациях: 0.1, 1.0, 10 или 100 нг/мл или без него. Затем клетки фиксировали раствором параформальдегида (без пермеабилизации), фиксированные клетки промывали фосфатным буферным раствором с детергентом (PBS-Tween), блокировали раствором бычьего сывороточного альбумина и инкубировали с антителами к субъединицам интерферонового рецептора IFNAR1 или IFNAR2. Визуализацию проводили путем окрашивания препарата вторичными антителами, мечеными пероксидазой хрена и добавлением субстрата. Оптическую плотность определяли с помощью ELISA спектрофотометра.A 10-day primary culture of human macrophages in 96 well panels was incubated for 24 hours in the presence or absence of glutaryl histamine concentrations: 0.1, 1.0, 10, or 100 ng / ml. Then the cells were fixed with paraformaldehyde solution (without permeabilization), the fixed cells were washed with detergent phosphate buffer solution (PBS-Tween), blocked with bovine serum albumin solution and incubated with antibodies to IFNAR1 or IFNAR2 interferon receptor subunits. Visualization was carried out by staining the drug with secondary antibodies labeled with horseradish peroxidase and adding a substrate. The optical density was determined using an ELISA spectrophotometer.
Как видно из примера (фигура 2), обработка макрофагов глутарилгистамином увеличивала плотность обеих цепей интерферонового рецептора на поверхности клеток, что отражается в заметном повышении уровня сигнала при окрашивании антителами, специфичными к IFNAR2 и IFNAR1.As can be seen from the example (figure 2), treatment of macrophages with glutaryl histamine increased the density of both chains of the interferon receptor on the cell surface, which is reflected in a marked increase in signal level when stained with antibodies specific for IFNAR2 and IFNAR1.
Пример 3Example 3
Влияние глутарилгистамина на чувствительность клеток к интерферонуThe effect of glutaryl histamine on cell sensitivity to interferon
Увеличение плотности интерфероновых рецепторов на поверхности клеток должно приводить к повышению их чувствительности к слабым сигналам эндогенного интерферона в условиях подавления его сигналинга при вирусной инфекции. Для демонстрации эффекта сенсибилизации клеток к интерфероновым сигналам клетки А-549 обрабатывали глутарилгистамином в концентрации 100 нг/мл и инкубировали в течение 8 или 24 часов до проведения клеточного лизиса в присутствии или отсутствии 1 МЕ интерферона-альфа (IFNα: Roferon-A3®, Roche Molecular Biochemicals, Mannheim). Клеточные лизаты подвергали стандартной процедуре иммуноблота (вестерн блот), используя моноклональные антитела против МхА белка (sc-50509, Santa Cruz Biotechnology) для окрашивания мембраны методом хемилюминесценции, используя субстрат (chemiluminescent reagent Super Signal West Femto Chemiluminescent Substrate (Thermo Fisher Scientific). Белок МхА был выбран в качестве индикаторного продукта, свидетельствующего об экспрессии интерферон-стимулируемых генов (ISGs) при обработке клеток интерфероном.An increase in the density of interferon receptors on the surface of cells should lead to an increase in their sensitivity to weak signals of endogenous interferon when its signaling is suppressed during viral infection. To demonstrate the effect of cell sensitization to interferon signals, A-549 cells were treated with glutaryl histamine at a concentration of 100 ng / ml and incubated for 8 or 24 hours before cell lysis in the presence or absence of 1 IU of interferon-alpha (IFNα: Roferon-A3®, Roche Molecular Biochemicals, Mannheim). Cell lysates were subjected to a standard immunoblot procedure (Western blot) using monoclonal antibodies against MxA protein (sc-50509, Santa Cruz Biotechnology) to stain the membrane by chemiluminescence using a substrate (chemiluminescent reagent Super Signal West Femto Chemiluminescent Substrate (Thermo Fisher Scientific). MxA was chosen as an indicator product, indicating the expression of interferon-stimulated genes (ISGs) when treating cells with interferon.
Как видно из примера (фигура 3), в отсутствии обработки интерфероном, глутарилгистамин не вызывал накопления в клетках противовирусного белка МхА (дорожки 1,2,3). Интерферон, в низкой концентрации 1 МЕ также не индуцировал синтез МхА белка (дорожка 4). В то же время клетки, одновременно обработанные глутарилгистамином и интерфероном, демонстрировали увеличение синтеза МхА белка уже через 8 часов инкубации (дорожка 5), а также через 24 часа после начала обработки клеток (дорожка 6). Таким образом, обработка клеток глутарилгистамином приводила к усилению сигналинга интерферона и, как следствие, увеличению биосинтеза молекул эффекторов противовирусной защиты.As can be seen from the example (figure 3), in the absence of treatment with interferon, glutaryl histamine did not cause accumulation in the cells of the antiviral protein MxA (
Пример 4Example 4
Терапевтическая эффективность глутарилгистамина на модели герпетического менингоэнцефалита мышейTherapeutic efficacy of glutaryl histamine in a mouse model of herpetic meningoencephalitis in mice
Мышей заражали вирусами простого герпеса ВПГ-1/КЛ и ВПГ-2/ВН интрацеребрально в объеме 30 мкл, содержащем 10 LD50.Mice were infected with herpes simplex viruses HSV-1 / CL and HSV-2 / HV intracerebrally in a volume of 30 μl containing 10 LD 50 .
Изучение лечебного действия глутарилгистамина осуществляли путем перорального введения препарата зараженным животным 1 раз в день в объеме 200 мкл в дозе 30 мг/кг, через 24, 48, 72, 96 и 120 ч после инфицирования животных вирусом. Мышам контрольной группы вводили в тех же условиях плацебо (200 мкл физиологического раствора). За животными наблюдали в течение 14 суток после заражения, учитывая гибель мышей от герпетического менингоэнцефалита в группах леченых животных и в контроле. Активность препарата оценивали, сравнивая летальность животных, принимавших глутарилгистамин, с контрольной группой. Снижение летальности леченых животных по отношению к контролю выражали в процентах.The study of the therapeutic effect of glutaryl histamine was carried out by oral administration of the drug to infected animals once a day in a volume of 200 μl at a dose of 30 mg / kg, 24, 48, 72, 96 and 120 hours after infection of animals with the virus. The mice of the control group were given a placebo (200 μl of physiological saline) under the same conditions. Animals were observed for 14 days after infection, taking into account the death of mice from herpetic meningoencephalitis in groups of treated animals and in the control. The activity of the drug was evaluated by comparing the mortality of animals taking glutaryl histamine with a control group. The decrease in mortality of the treated animals in relation to the control was expressed as a percentage.
Показатели защиты от смертности и продолжительности жизни леченых, контрольных (инфицированных животных, не получавших глутарилгистамин) и интактных мышей (отрицательный контроль) представлены в таблице 1.Indicators of protection against mortality and life expectancy of treated, control (infected animals not treated with glutaryl histamine) and intact mice (negative control) are presented in table 1.
При лечении ВПГ-1/КЛ вирусной инфекции глутарилгистамином отмечалось достоверное (р=0,02) снижение летальности с 95% до 65% и увеличение средней продолжительности жизни с 4,8 до 8,1 суток. Аналогично, лечение мышей, инфицированных вирусом ВПГ-2/ВН глутарилгистамином приводило к статистически достоверному (р=0,008) снижению летальности вируса с 85% до 45% с увеличением средней продолжительности жизни с 6,1 до 10,2 сут. Для оценки достоверности применяли тест Log-rank Mantel-Cox. Таким образом, было показано, что глутарилгистамин обладает лечебной эффективностью при терапии герпетической инфекции у мышей.In the treatment of HSV-1 / CL viral infection with glutaryl histamine, a significant (p = 0.02) decrease in mortality from 95% to 65% and an increase in average life expectancy from 4.8 to 8.1 days were noted. Similarly, treatment of mice infected with HSV-2 / HH virus with glutaryl histamine resulted in a statistically significant (p = 0.008) decrease in the mortality of the virus from 85% to 45% with an increase in average life expectancy from 6.1 to 10.2 days. To assess the reliability, the Log-rank Mantel-Cox test was used. Thus, it was shown that glutaryl histamine has therapeutic efficacy in the treatment of herpes infections in mice.
(30 мг/мл)Glutaryl histamine
(30 mg / ml)
**P=0,008* P = 0.02
** P = 0.008
Пример 5.Example 5
Изготовление лекарственных форм глутарилгистаминаThe manufacture of dosage forms of glutaryl histamine
Лекарственные формы глутарилгистамина для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.Dosage forms of glutaryl histamine for use in accordance with the present invention are obtained according to standard procedures, such as, for example, mixing, granulating, dragee formation, dissolution and lyophilization.
Таблетированная формаTablet form
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:A tablet form is prepared using the following ingredients:
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.The components are mixed and compressed to form tablets weighing 300 mg each.
Желатиновые капсулыGelatin capsules
Глутарилгистамин или его соль - 90 мг,Glutaryl histamine or its salt - 90 mg,
Лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат - до получения массы содержимого капсулы 220 мгLactose (milk sugar), potato starch, colloidal silicon dioxide (Aerosil), magnesium stearate - to obtain a capsule mass of 220 mg
Указанные выше ингредиенты смешивают, гранулируют, гранулы помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве 220 мг.The above ingredients are mixed, granulated, granules are placed in hard gelatin capsules in an amount of 220 mg.
СуппозиторииSuppositories
Пример состава суппозитория:Suppository composition example:
При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.If necessary, it is possible to produce rectal, vaginal and urethral suppositories with appropriate excipients.
Раствор для инъекцийInjection
Пример состава раствора для инъекций:An example of the composition of the solution for injection:
В качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы - 0,9% раствор натрия хлорида, дистиллированная вода, раствор новокаина. Форма выпуска - ампулы, флаконы, шприц-тюбики, «insert».As a solvent in the preparation of a solution for injection, 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution can be used. Release form - ampoules, bottles, syringe tubes, “insert”.
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016129232A RU2668538C1 (en) | 2016-07-18 | 2016-07-18 | Method of recovery of interferon receptor density for preventing or treating diseases associated with low density of interferon receptors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016129232A RU2668538C1 (en) | 2016-07-18 | 2016-07-18 | Method of recovery of interferon receptor density for preventing or treating diseases associated with low density of interferon receptors |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013140758/15A Division RU2595862C2 (en) | 2013-09-03 | 2013-09-03 | Method for preventing or treating diseases associated with low density of interferon receptors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016129232A RU2016129232A (en) | 2018-01-23 |
| RU2668538C1 true RU2668538C1 (en) | 2018-10-01 |
Family
ID=61024168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016129232A RU2668538C1 (en) | 2016-07-18 | 2016-07-18 | Method of recovery of interferon receptor density for preventing or treating diseases associated with low density of interferon receptors |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2668538C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2141483C1 (en) * | 1997-07-04 | 1999-11-20 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Peptide derivatives or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis, use and pharmaceutical composition |
| WO2010134851A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ингафарм" | Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases |
-
2016
- 2016-07-18 RU RU2016129232A patent/RU2668538C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2141483C1 (en) * | 1997-07-04 | 1999-11-20 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Peptide derivatives or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis, use and pharmaceutical composition |
| WO2010134851A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ингафарм" | Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| JUAN QIAN et al. Pathogen Recognition Receptor Signaling Accelerates Phosphorylation-Dependent Degradation of IFNAR1 // PLoS Pathog., Jun 2011; 7(6): e1002065. * |
| ЕВСТИГНЕЕВА Р.П. и др. Противовирусная и антистрессорная активность гамма-L-глутамилгистамина и его аналогов // Вопросы вирусологии, 2003, N1, том 48, стр.38-42. * |
| КОНСТАНТИНОВ Д.Ю. и др. Применение дикарбамина в лечении больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2011, N5, стр.58-63. * |
| КОНСТАНТИНОВ Д.Ю. и др. Применение дикарбамина в лечении больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2011, N5, стр.58-63. JUAN QIAN et al. Pathogen Recognition Receptor Signaling Accelerates Phosphorylation-Dependent Degradation of IFNAR1 // PLoS Pathog., Jun 2011; 7(6): e1002065. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016129232A (en) | 2018-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Virus–host interactions in foot-and-mouth disease virus infection | |
| Su et al. | Interfering with interferons: A critical mechanism for critical COVID-19 pneumonia | |
| US11376232B2 (en) | Vidofludimus for use in the treatment or prevention of viral diseases | |
| US20240009220A1 (en) | Methods for treatment of viral infections | |
| Khatri et al. | Nitazoxanide/Camostat combination for COVID-19: An unexplored potential therapy | |
| US20230149515A1 (en) | Inhibition of sars-cov-2 viral entry through oral administration of lactoferrin and uses thereof | |
| Dhampalwar et al. | Treatment Armamentarium of COVID-19: evolving strategies and evidence so far | |
| RU2595862C2 (en) | Method for preventing or treating diseases associated with low density of interferon receptors | |
| RU2668538C1 (en) | Method of recovery of interferon receptor density for preventing or treating diseases associated with low density of interferon receptors | |
| EP3271020B1 (en) | Reversal of latency of retroviruses with a galectin protein | |
| TWI872832B (en) | Use of coordination compound in inhibiting coronavirus infection | |
| EP2683369B1 (en) | Multiantivirus compound, composition and method for treatment of virus diseases | |
| Liu et al. | Dopamine inhibits the expression of hepatitis B virus surface and e antigens by activating the JAK/STAT pathway and upregulating interferon-stimulated gene 15 expression | |
| HK1223299B (en) | Method for preventing or treating diseases related to reduced density of interferon receptors | |
| Zemskov et al. | Current aspects of etiotropic COVID-19 therapy | |
| Asl et al. | COVID-19 Treatments Based on Pathogenicity | |
| Ceylan et al. | Antiviral Agents for Pediatric Infections, and Hearing Loss | |
| Shafer | A SARS-CoV-2 antiviral therapy score card | |
| US11180758B2 (en) | Antiviral proteins and their uses in therapeutic methods | |
| PRASAD et al. | COMPREHENSIVE THERAPEUTIC INTERVENTIONS AGAINST SARS-COV-2: A REVIEW AND PROSPECTIVE | |
| Mtewa et al. | SARS-CoV-2 vaccine development | |
| Kanwar et al. | Medical care for SARS-CoV-2 | |
| Jaan et al. | A REVIEW ON POSSIBLE PHARMACOLOGICAL OPTIONS AGAINST COVID-19 | |
| Saravanabavan et al. | An Overview of COVID-19: Focus on Pharmacological Aspect | |
| CN117100724A (en) | Application of resveratrol and its analogs in the preparation of drugs for the treatment of herpes simplex encephalitis |