[go: up one dir, main page]

RU2666728C2 - Трициклические триазольные соединения - Google Patents

Трициклические триазольные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2666728C2
RU2666728C2 RU2015144720A RU2015144720A RU2666728C2 RU 2666728 C2 RU2666728 C2 RU 2666728C2 RU 2015144720 A RU2015144720 A RU 2015144720A RU 2015144720 A RU2015144720 A RU 2015144720A RU 2666728 C2 RU2666728 C2 RU 2666728C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
triazolo
hexahydropyrrolo
oxazine hydrochloride
methyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RU2015144720A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015144720A (ru
Inventor
Хосе-Луис ДИАС-ФЕРНАНДЕС
Кармен АЛЬМАНСА-РОСАЛЕС
Феликс КУЭВАС-КОРДОБЕС
Original Assignee
Лабораториос Дель Др. Эстеве, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториос Дель Др. Эстеве, С.А. filed Critical Лабораториос Дель Др. Эстеве, С.А.
Publication of RU2015144720A publication Critical patent/RU2015144720A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2666728C2 publication Critical patent/RU2666728C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой Rпредставляет собой бензил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; -(С(R))-гетероарильную группу, в которой гетероарил представляет собой 5 или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N или О, и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила, С-алкокси или C-галогеналкила; или -(С(R))-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную группу или тетрагидрофуранильную группу; Rпредставляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена или Сгалогеналкила; 5- или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 атомов N и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C-алкила или С-алкокси; или тетрагидропиранильной группы; Rпредставляет собой Н или Салкил; m представляет собой 1-3; и n представляет собой 0-3. Изобретение также относится к способам получения, к фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения общей формулы (I), которые могут найти применение при лечении или профилактике заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 22 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым трициклическим триазольным соединениям, имеющим высокое сродство к сигма-рецепторам, особенно сигма-1-рецептору, а также к способу их получения, к композициям, содержащим их, и к их применению в качестве лекарственных средств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В последнее время поиску новых терапевтических средств значительно способствовало лучшее понимание структуры белков и других биомолекул, связанных с целевыми заболеваниями. Одним из важных классов указанных белков являются сигма (σ)-рецепторы, рецепторы клеточной поверхности центральной нервной системы (ЦНС), которые могут быть связаны с дисфорическими, галлюциногенными и стимулирующими сердечную деятельность эффектами опиоидов. В исследованиях биологии и функции сигма-рецепторов были представлены доказательства того, что лиганды сигма-рецепторов могут быть полезны для лечения психоза и двигательных нарушений, таких как дистония и поздняя дискинезия, а также двигательных нарушений, связанных с хореей Хантингтона или синдромом Туретта, и при болезни Паркинсона (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Сообщалось, что известный лиганд сигма-рецептора римказол демонстрирует клинический эффект при лечении психоза (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Сайты связывания сигма имеют предпочтительное сродство к правовращающим изомерам некоторых опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, а также к некоторым нарколептикам, таким как галоперидол.
Используемые в настоящей заявке «сигма-рецептор/ы» является/являются хорошо известными и определены в следующем источнике: этот сайт связывания представляет собой типичный белок, отличный от опиоидных, NMDA, дофаминергических и других известных семейств нейромедиаторных или гормональных семейств рецепторов (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
Сигма-рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, которые могут подвергаться дискриминации стереоселективными изомерами указанных фармакоактивных лекарственных средств. SKF 10047 имеет наномолярное сродство к сайту сигма-1 (σ-1) и микромолярное сродство к сайту сигма-2 (σ-2). Галоперидол имеет сходное сродство для обоих подтипов.
Рецептор сигма-1 является рецептором не-опиодного типа, экспрессирующимся в многочисленных тканях взрослых млекопитающих (например, тканях центральной нервной системы, яичников, яичек, плаценты, надпочечников, селезенки, печени, почек, желудочно-кишечного тракта), а также при развитии эмбриона на его ранних стадиях, и, по-видимому, участвует в большом числе физиологических функций. Было описано его высокое сродство к различным фармацевтическим веществам, таким как, в частности, SKF-10047, (+)-пентазоцин, галоперидол и римказол, известным лигандам с обезболивающей, успокаивающей, антидепрессантной, антиамнезийной, антипсихотической и нейропротекторной активностью. Рецептор сигма-1 представляет особый интерес в фармакологии, принимая во внимание его возможную физиологическую роль в процессах, связанных с обезболиванием, тревогой, зависимостью, амнезией, депрессией, шизофренией, стрессом, нейропротекцией и психозом [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] и [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
Рецептор сигма-2 также экспрессируется в многочисленных тканях взрослых млекопитающих (например, тканях нервной системы, иммунной системы, эндокринной системы, печени, почек). Рецепторы сигма-2 могут быть компонентами нового пути апоптоза, что может играть важную роль в регуляции клеточной пролиферации или в развитии клеток. По-видимому, этот путь состоит из рецепторов сигма-2, присоединенных к внутриклеточным мембранам, расположенным в органеллах, содержащих кальций, таких как эндоплазматический ретикулум и митохондрии, которые также способны высвобождать кальций из указанных органелл. Кальциевые сигналы можно использовать в сигнальном пути нормальных клеток и/или для индукции апоптоза.
Агонисты рецепторов сигма-2 вызывают изменения в морфологии клеток, апоптоз в некоторых типах клеточных линий и регулируют экспрессию мРНК р-гликопротеина, так, что они становятся потенциально полезными в качестве противоопухолевых агентов для лечения рака. Фактически, было обнаружено, что агонисты рецепторов сигма-2 индуцируют апоптоз линий опухолевых клеток молочной железы, устойчивых к обычным противоопухолевым агентам, которые повреждают ДНК. Кроме того, агонисты рецепторов сигма-2 усиливают цитотоксическое действие указанных противоопухолевых агентов при концентрациях, в которых агонист не является цитотоксичным. Таким образом, агонисты рецепторов сигма-2 можно использовать в качестве противоопухолевых агентов в дозах, вызывающих апоптоз, или в субтоксических дозах в комбинации с другими противоопухолевыми агентами для обращения устойчивости к лекарственному средству, тем самым позволяя использовать более низкие дозы противоопухолевого агента и значительно снизить его побочные эффекты.
Агонисты рецепторов сигма-2 могут предотвращать необратимые побочные эффекты двигательного типа, вызванные типичными нейролептиками. Фактически, было обнаружено, что агонисты рецепторов сигма-2 могут быть полезны в качестве агентов для улучшения ослабляющих эффектов поздней дискинезии, появляющихся у пациентов вследствие хронического лечения психозов с помощью типичных антипсихотических лекарственных средств, таких как галоперидол. Рецепторы сигма-2 также, по-видимому, играют важную роль в некоторых дегенеративных нарушениях, при которых блокирование указанных рецепторов может быть полезно.
Эндогенные сигма-лиганды неизвестны, хотя в качестве одного из них предполагался прогестерон. Возможные лекарственные эффекты, опосредованные сигма-сайтом, включают модуляцию функции глутаматного рецептора, нейромедиаторного ответа, нейропротекции, поведения и познания (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13: 85-86). Большинство исследований предполагает, что сайты связывания сигма (рецепторов) являются элементами плазмалеммы каскада передачи сигнала. Сообщалось, что лекарственные средства, селективные к сигма лигандам, оценивались как антипсихотические средства (Hanner, М. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93: 8072-8077). Можно предположить, что присутствие сигма-рецепторов в центральной нервной системе, иммунной и эндокринной системах свидетельствует о вероятности того, что они могут служить связующим звеном между указанными тремя системами.
Ввиду потенциальных терапевтических применений агонистов или антагонистов сигма-рецептора, большие усилия были направлены на поиск селективных лигандов. Таким образом, в уровне техники раскрыты различные лиганды сигма-рецепторов.
Например, в международной заявке на патент WO 2007/098961 описаны производные 4,5,6,7 тетрагидробензо[b]тиофена, имеющие фармакологическую активность по отношению к сигма-рецептору.
Производные спиро[бензопирана] или спиро[бензофурана] были также описаны в ЕР 1847542, а также были описаны производные пиразола (ЕР 1634873) с фармакологической активностью по отношению к сигма-рецептору.
В WO 2009/071657 описаны соединения, структурно родственные соединениям согласно настоящему изобретению, которые также демонстрируют активность по отношению к сигма-рецепторам. Соединения, описанные в данном документе, не демонстрируют; однако, достаточную растворимость в физиологических средах с обеспечением надлежащей биодоступности соединения при введении пациенту.
Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что трициклические триазольные соединения общей формулы (I) не только демонстрируют сродство к сигма-рецептору в диапазоне от хорошего до отличного, что делает их особенно подходящими в качестве фармакологически активных агентов в лекарственных средствах для профилактики и/или лечения нарушений или заболеваний, связанных с сигма-рецепторами, но они также неожиданно имеют преимущество в виде их высокой растворимости в физиологических средах. Растворимость в водной среде вызывает наибольший интерес, поскольку она потенциально влияет на биодоступность лекарственного средства. Растворимость, в некоторых случаях, непосредственно влияет на скорость растворения лекарственного средства, что может ускорить поглощение лекарственного средства и, следовательно, средство может действовать быстрее.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении описаны новые соединения с высоким сродством к сигма-рецепторам и обладающие высокой растворимостью в физиологических средах, которые могут быть использованы для лечения состояний или заболеваний, связанных с сигма.
В частности, объектом настоящего изобретения являются новые трициклические триазолы общей формулы (I):
Figure 00000001
где R1 выбран из:
- -(С(R3)2)m-арильной группы, в которой арильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена;
- -(С(R3)2)m-гетероарильной группы, в которой гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси или C1-3-галогеналкила, и в которой гетероарильная группа необязательно конденсирована с дополнительной кольцевой системой;
- -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильной группы, в которой гетероциклоалкильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси или C1-3-галогеналкила, и содержит по меньшей мере один атом кислорода;
R2 выбран из:
- фенильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы;
- гетероарильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы;
- гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы;
R3 представляет собой Н или C1-3 алкил;
m представляет собой 1-3;
n представляет собой 0-3;
при условии, что когда R1 представляет собой -(С(R3)2)m-арильную группу, R2 не представляет собой фенильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.
Также объектом настоящего изобретения являются различные способы получения соединений формулы (I).
Другой объект изобретения относится к применению таких соединений общей формулы I для лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредованных сигма-рецептором, особенно заболеваний или состояний, опосредованных рецептором сигма-1. Группа заболеваний или состояний, опосредованных сигма-рецептором, в отношении которых эффективны соединения согласно изобретению, включает диарею, нарушения липопротеинов, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, мигрень, артрит, гипертонию, аритмию, язву, глаукому, нарушения обучения, памяти и внимания, когнитивные нарушения, нейродегенеративные заболевания, демиелинизирующие заболевания, зависимость от лекарственных средств и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; позднюю дискинезию, ишемический инсульт, эпилепсию, инсульт, стресс, рак, психотические состояния, в частности депрессию, тревогу или шизофрению; воспалительные или аутоиммунные заболевания. Соединения согласно изобретению особенно подходят для лечения или профилактики боли, особенно невропатической боли, воспалительной боли или других болевых состояний, включающих аллодинию и/или гипералгезию.
Также, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений общей формулы (I) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением можно модифицировать для введения любым способом введения, таким как перорально или парентерально, например через дыхательные пути, назально, ректально и/или внутривенно. Таким образом, состав в соответствии с изобретением может быть адаптировать для местного или системного применения, особенно для кожного, подкожного, внутримышечного, внутрисуставного, внутрибрюшинного, легочного, буккального, сублингвального, интраназального, чрескожного, вагинального, перорального или парентерального применения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Прежде всего, изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
Figure 00000002
где R1 выбран из:
- -(С(R3)2)m-арильной группы, в которой арильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена;
- -(С(R3)2)m-гетероарильной группы, в которой гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси или C1-3-галогеналкила, и в которой гетероарильная группа необязательно конденсирована с дополнительной кольцевой системой;
- -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильной группы, в которой гетероциклоалкильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси или C1-3-галогеналкила, и содержит по меньшей мере один атом кислорода;
R2 выбран из:
- фенильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы;
- гетероарильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы;
- гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы;
R3 представляет собой Н или C1-3 алкил;
m представляет собой 1-3;
n представляет собой 0-3;
при условии, что когда R1 представляет собой -(C(R3)2)m-арильную группу, R2 не представляет собой фенильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.
«Галоген» или «гало», как указано в настоящем изобретении, представляют собой фтор, хлор, бром или йод.
Алкильные радикалы C1-3, как указано в настоящем изобретении, представляют собой насыщенные алифатические радикалы. Они могут быть линейными или разветвленными и возможно замещенными, C1-3-алкил, как указано в настоящем изобретении, означает алкильный радикал с 1, 2 или 3 атомами углерода. Предпочтительные алкильными радикалами в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил.
«Циклоалкил», как указано в настоящем изобретении, означает насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды, имеющие от 3 до 9 атомов углерода, которые могут быть незамещенными, моно- или полизамещенными. Примеры циклоалкильного радикала предпочтительно включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, норадамантил. Циклоалкильные радикалы, как определено в настоящем изобретении, являются необязательно моно- или полизамещенными заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы.
«Гетероциклоалкил», как указано в настоящем изобретении, означает насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды, имеющие от 3 до 9 атомов углерода, которые могут быть незамещенными, моно- или полизамещенными, и которые имеют по меньшей мере один гетероатом в структуре, выбранный из N или О. Примеры для гетероциклоалкильного радикала предпочтительно включают, но не ограничиваются ими, пирролин, пирролидин, пиразолин, азиридин, азетидин, тетрагидропиррол, оксиран, оксетан, диоксетан, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, диоксан, диоксолан, оксазолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, азепан или диазепан. Гетероциклоалкильные радикалы, как определено в настоящем изобретении, являются необязательно моно- или полизамещенными заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы.
«Арил», как указано в настоящем изобретении, означает кольцевые системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов, даже только в одном из колец. Указанные арильные радикалы могут быть необязательно моно- или полизамещенными заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы. Предпочтительные примеры арильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, радикалы фенила, нафтила, флуорантенила, флуоренила, тетралинила, инданила или антраценила, которые могут быть необязательно моно- или полизамещенными, если не указано иное.
«Гетероарил», как указано в настоящем изобретении, означает гетероциклические кольцевые системы, которое имеют по меньшей мере одно ароматическое кольцо и могут необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота или кислорода, и может быть необязательно моно- или полизамещенными заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы. Предпочтительные примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, фуран, бензофуран, пиррол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, триазол, пиразол, изоксазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, бензимидазол, карбазол и хиназолин.
Термин «конденсированная» в соответствии с настоящим изобретением означает, что кольцо или кольцевая система присоединены к другому кольцу или кольцевой системе, поэтому термины «кольцевой» или «кольцеобразный» также используется специалистами в данной области, для обозначения этого вида присоединения.
Термин «кольцевая система» в соответствии с настоящим изобретением относится к кольцевым системам, включающим насыщенные, ненасыщенные или ароматические карбоциклические кольцевые системы, которые содержат по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца и которые необязательно по меньшей мере монозамещенны. Указанные кольцевые системы могут быть конденсированы с другими карбоциклическими кольцевыми системами, такими как арильные группы, нафтильные группы, гетероарильные группы, циклоалкильные группы и т.д.
Термин «соль» следует понимать как любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, в которой оно предполагается в ионной форме или заряжено и соединено с противоионом (катионом или анионом), либо находится в растворе. Также под ним понимают комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, образованные посредством ионных взаимодействий.
Термин «физиологически приемлемая соль» или «фармацевтически приемлемая соль» означает, в частности, в контексте настоящего изобретения, соль (как указано выше), полученную либо с физиологически приемлемой кислотой, то есть соли соответствующего активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми, особенно если применяется на людях и/или млекопитающих, или по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим катионом, который является физиологически приемлемым, особенно если применяется на людях и/или млекопитающих. Примерами физиологически приемлемых солей конкретных кислот являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, гидробромид моногидробромид, моногидрохлорид или гидрохлорид, метиодид, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, гиппуровой кислоты пикриновой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Примеры физиологически приемлемых солей конкретных оснований включают соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и с NH4.
Термин «сольват» следует понимать, как любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, в котором это соединение связано с другой молекулой (скорее всего с полярным растворителем) посредством нековалентного связывания, особенно включая гидраты и алкоголяты, например метанолат.
Термин «пролекарство» используется в самом широком смысле и охватывает производные, которые превращаются in vivo в соединения по изобретению. Такие производные будут понятны для специалистов в данной области техники, и включают, в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле и без ограничения, следующие производные соединений согласно изобретению: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные эфиры фосфорной кислоты, соли металлов и сложных эфиров сульфокислот, карбаматы и амиды. Примеры хорошо известных способов получения пролекарств заданного действующего соединения известны специалистам в данной области и могут быть найдены, например, в Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002).
Любое соединение, которое является пролекарством соединения формулы (I) входит в объем настоящего изобретения. Особенно предпочтительными пролекарствами являются такие, которые увеличивают биодоступность соединений согласно изобретению, при введении таких соединений пациенту (например, позволяя соединению, вводимому перорально, быстрее абсорбироваться в кровь) или которые улучшают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходными веществами.
В конкретном и предпочтительном варианте реализации изобретения представляет собой бензил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; -(C(R3)2)m-гетероарильную группу, в которой гетероарил представляет собой 5 или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N или О, и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси или C1-3-галогеналкила; или -(С(R3)2)n-тетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную или тетрагидрофуранильную группу.
В более конкретном и предпочтительном варианте реализации R1 выбран из:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
где Ra представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил, C1-3 -алкокси или C1-3 галогеналкил, Rb представляет собой водород или галоген и m и n такие, как определено ранее для формулы (I).
В другом конкретном варианте реализации изобретения R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена или C1-3 галогеналкила; 5 или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 атомов N и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила или C1-3-алкокси; или тетрагидропиранильную группу.
В более конкретном и предпочтительном варианте реализации R2 выбран из:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
где Rc представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил.
Более предпочтительный вариант реализации изобретения представляет собой соединения общей формулы I, где R1 выбран из:
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
R2 выбран из:
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
где Ra представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил, C1-3 -алкокси или C1-3 галогеналкил, Rb представляет собой водород или галоген, Rc представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил и m и n такие, как определено ранее для формулы (I).
Среди всех соединений, описанных общей формулой (I), особенно предпочтительными являются соединения, выбранные из следующих:
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-(пиридин-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аRS,8аRS)-3-(2-фторфенил)-7-(пиридин-4-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аRS,8аRS)-3-(2-фторфенил)-7-(пиридин-2-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(4-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,б,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(4-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-фторпиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-фторфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-фторфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-((6-этоксипиридин-3-ил)метил)-3-(2-фторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-7-((6-этоксипиридин-3-ил)метил)-3-(2-фторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аRS,8аRS)-3-(4-фторфенил)-7-(фуран-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2,5-диметилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2,5-диметилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аRS,8аRS)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(пиридин-2-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-бензил-3-(пиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-7-бензил-3-(пиридин-2-ил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-3-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-3-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((6-фторпиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2-метилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2-метилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(фуран-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(фуран-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аS,8аS)-7-(4-фторбензил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
В конкретном варианте реализации изобретения трициклические триазольные соединения согласно изобретению представляют собой соединение общей формулы (Ia):
Figure 00000023
где R1' выбран из выбран из:
- -(С(R3)2)m-арильной группы, в которой арильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена;
-(C(R3)2)m-гетероарильной группы, в которой гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси или C1-3-галогеналкила, и в которой гетероарильная группа необязательно конденсирована с дополнительной кольцевой системой;
- -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильной группы, в которой гетероциклоалкильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси или C1-3-галогеналкила, и содержит по меньшей мере один атом кислорода;
R2 выбран из:
- фенильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы;
- гетероарильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкил или гидроксильной группы;
- гетероциклоалкильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила или гидроксильной группы;
R3 представляет собой Н или C1-3 алкил;
m представляет собой 1-2; и
n представляет собой 0-2;
при условии, что когда R1 представляет собой -(C(R3)2)m-арильную группу, R2 не представляет собой фенильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.
В другом аспекте изобретение относится к способам получения соединений общей формулы (I). Были разработаны несколько методик получения всех производных соединений согласно изобретению, и указанные методики будут описаны ниже в способах А, В и С.
СПОСОБ А
Способ А представляет собой способ синтеза соединений согласно общей формуле (Ia), которые представляют собой соединения формулы (I), в которых тип представляют собой по меньшей мере 1.
В этом случае описан способ для получения соединения общей формулы (Ia):
Figure 00000024
включающий взаимодействие соединение общей формулы (VI):
Figure 00000025
с альдегидом общей формулы (VII):
Figure 00000026
где R2 такой, как определено для формулы (I) или (Iа), и R1' такой, как определено для формулы (Iа).
Реакцию восстановительного аминирования соединений формулы (VI) и (VII) предпочтительно проводят в апротонном растворителе, таком как, например, дихлорэтан, и предпочтительно в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, и восстанавливающего реагента, такого как триацетоксиборгидрид натрия. Тип альдегида, которые будут использоваться, будет зависеть от значения конечного заместителя R1'. Все используемые альдегиды (VII) являются коммерчески доступными.
В свою очередь, соединение общей формулы (VI) может быть получено путем гидролиза соединения общей формулы (V):
Figure 00000027
Гидролиз соединения (V) или его энантиомера или рацемической смеси приводят в кислой среде, предпочтительно HCl, и в органическом растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан.
Соединение (V) получают путем нагревания соединения общей формулы (IV):
Figure 00000028
или его энантиомера или рацемической смеси в ксилоле или толуоле при температуре в диапазоне 90-130°С.
Конечное соединение (IV) может быть синтезировано посредством взаимодействия соединения формулы (II):
Figure 00000029
и соединения общей формулы (III):
Figure 00000030
где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или сульфонат и R2 всегда такой, как определено для соединений формулы (I) или (Iа).
Последнюю реакцию предпочтительно проводят в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), предпочтительно в присутствии неорганического основания, такого как NaH и йодида тетрабутиламмония в качестве катализатора при температуре от 0°С до 30°С. Соединение формулы (II) может быть получено энантиомерно чистым или в виде рацемической смеси согласно способам, описанным в литературе (J. Org. Chem. 1997, 62, 4197-4199; Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 2989-2997). Соединения формулы (III) могут быть получены согласно традиционным способам (Org. Lett. 2008, 10 (8), 1617-1619).
Общая схема синтеза для получения соединения согласно способу А представлена на Схеме 1:
Figure 00000031
Альтернативно, соединение общей формулы (IV) можно также получить путем взаимодействия соединения общей формулы (IVa) или его энантиомера или рацемической смеси:
Figure 00000032
с соединением общей формулы (X):
Figure 00000033
где Y представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген. Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводят в присутствии Pd(PPh3)4 и CuI в качестве катализаторов и триэтиламина или смесей триэтиламина и ДМФА в качестве растворителя при температуре в диапазоне 60-110°C. Данная реакция представлена на Схеме 2:
Figure 00000034
Промежуточные соединения формулы (V) можно также получить альтернативным способом, показанным ниже на схеме 3. Кроме того, схема 3 также описывает возможность получения соединения формулы (V), где R2 представляет собой тетрагидропиран в качестве конкретного варианта реализации (соединение Va).
Figure 00000035
Как было показано выше, соединение формулы (IVa) или его энантиомер или рацемическая смесь, полученное как показано в схеме 2, подвергают йодированию с йодирующим реагентом, таким как гидройодид N-йодморфолина, предпочтительно в присутствии CuI в качестве катализатора и в растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы (XI). Затем соединение (XI) нагревают в ксилоле или толуоле при температуре в диапазоне 90-130°C с получением соединения (XII).
Соединение формулы (XII) может быть либо подвержено взаимодействию с пинаколовым эфиром бороновой кислоты формулы (XIV), чтобы непосредственно получить соединение общей формулы (V), или если требуется соединение общей формулы (Va), осуществляют другой способ, включающий взаимодействие соединения (XII) с пинаколовым эфиром бороновой кислоты формулы (XV) с получением соединения (XIII). Указанную реакцию осуществляют в присутствии Pd(PPh3)4 в качестве катализатора и неорганического основания, предпочтительно K2СO3 или Na2CO3, в смеси органических растворителей и воды, предпочтительно смеси диметоксиэтан/этанол/вода или толуол/этанол/вода, при температуре в диапазоне 80-110°C. Альтернативно, реакция может быть проведена в микроволновом реакторе. Все используемые сложные эфиры бороновой кислоты являются коммерчески доступными. В качестве заключительного этапа получения соединения формулы (Va) алкенильное промежуточное соединение (XIII) или его энантиомер восстанавливают формиатом аммония, предпочтительно в присутствии Pd/C в качестве катализатора в органическом растворителе, предпочтительно в смеси ТГФ/метанол.
СПОСОБ В
Способ В представляет собой способ, альтернативный способу А для получения соединений общей формулы (Iа).
В этом случае описан способ для получения соединения общей формулы (Iа):
Figure 00000036
включающий восстановление соединения общей формулы (IX):
Figure 00000037
Восстановление соединения общей формулы (IX) может быть проведено с восстанавливающим агентом, таким как, например, ВН3 в апротонном растворителе, предпочтительно ТГФ, предпочтительно при температуре в диапазоне 0°С - 78°С.
В свою очередь соединения общей формулы (IX) могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (VI) (как описано в способе А) с соединением общей формулы (VIII):
Figure 00000038
где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген. Последнюю реакцию предпочтительно проводят в присутствии органического основания, предпочтительно диизопропилэтиламина, в апротонном растворителе, предпочтительно дихлорметане, при температуре от 0°C до 30°С. Все используемые соединения (VIII) являются коммерчески доступными.
Схема синтеза согласно способу В представлена на схеме 4 ниже:
Figure 00000039
СПОСОБ С
Способ С представляет собой способ синтеза соединений согласно общей формуле (I), где n представляет собой 0.
Способ включает взаимодействие соединения формулы (VI) с кетоном формулы (VIIa):
Figure 00000040
где R1 представляет собой -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильную группу и n=0
Например, если тетрагидро-2Н-пиран-4-ил требуется в положении R1, следует использовать кетон:
Figure 00000041
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к терапевтическому применению соединений общей формулы (I). Как упоминалось выше, соединения общей формулы (I) показывают сильное сродство к сигма-рецепторам и могут вести себя как их агонисты, антагонисты, обратные агонисты, частичные антагонисты или частичные агонисты. Таким образом, соединения общей формулы (I) являются подходящими в качестве лекарственных средств.
Они подходят для лечения и профилактики нарушений и заболеваний, опосредованных сигма-рецепторами, особенно, рецепторами сигма-1. В этом смысле, соединения формулы (I) являются очень хорошими успокаивающими и иммунодепрессантными средствами и очень подходят для лечения и профилактики диареи, нарушения липопротеинов, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, ожирения, мигрени, артрита, гипертонии, аритмии, язвы, глаукомы, нарушения обучения, памяти и внимания, когнитивных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, демиелинизирующих заболеваний, зависимости от лекарственных средств и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии, ишемического инсульта, эпилепсии, инсульта, стресса, рака, психотических состояний, в частности депрессии, тревоги или шизофрении; воспалительных или аутоиммунных заболеваний.
Соединения формулы (I) особенно подходят для лечения боли, особенно невропатической боли, воспалительной боли или других болевых состояний, включающих аллодинию и/или гипералгезию. БОЛЬ определяется Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) как «неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением ткани, или описывается в терминах такого повреждения (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Несмотря на то, что боль всегда субъективна, ее причины или синдромы могут быть классифицированы.
В предпочтительном варианте реализации соединения согласно изобретению используют для лечения и профилактики аллодинии и, более конкретно, механической или термической аллодинии.
В другом предпочтительном варианте реализации соединений согласно изобретению используют для лечения и профилактики гипералгезии.
В еще одном предпочтительном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению используют для лечения и профилактики невропатической боли и, более конкретно, для лечения и профилактики гиперпатии.
Связанный аспект изобретения относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения нарушений и заболеваний, опосредованных сигма-рецепторами, как отмечалось ранее.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, изомер или сольват, и по меньшей мере фармацевтически приемлемый носитель, добавку, адъювант или переносящую среду.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена в виде лекарственного средства в различных фармацевтических формах, содержащих по меньшей мере соединение, связывающееся с сигма-рецептором, и необязательно по меньшей мере с одно дополнительное активное вещество и/или необязательно по меньшей мере одно вспомогательное вещество.
Вспомогательные вещества или добавки могут быть выбраны из носителей, вспомогательных веществ, вспомогательных материалов, смазывающих веществ, наполнителей, растворителей, разбавителей, красителей, вкусовых кондиционеров, таких как сахара, антиоксиданты и/или склеивающих веществ. В случае суппозиториев это может означать воски или эфиры жирных кислот или консерванты, эмульгаторы и/или носители для парентерального применения. Выбор указанных вспомогательных материалов и/или добавок и количеств, которые будут использоваться, будет зависеть от формы применения фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция, в соответствии с изобретением, может быть модифицирована для любой формы введения, будь то перорально или парентерально, например через дыхательные пути, назально, ректально и/или внутривенно.
Предпочтительно, композиция подходит для перорального или парентерального введения, более предпочтительно для перорального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного, подкожного, интратекального, ректального, трансдермального, чрезслизистого или назального введения.
Композиция согласно изобретению может быть получена для перорального введения в любой форме, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из таблеток, драже, капсул, пилюль, жевательных резинок, порошков, капель, гелей, соков, сиропов, растворов и суспензий.
Композиция согласно настоящему изобретению для перорального введения, также может быть в форме мультичастиц, предпочтительно микрочастиц, микротаблеток, пеллет или гранул, необязательно, спрессована в таблетку, заполнена в капсулу или суспендирована в подходящей жидкости. Подходящие жидкости известны специалистам в данной области техники.
Подходящие формы для парентерального применения представляют собой растворы, суспензии, восстанавливаемые сухие препараты или спреи.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде депозитов в растворенной форме или в виде пластыря, для чрескожного применения. Кожные применения включают мази, гели, кремы, лосьоны, суспензии или эмульсии. Предпочтительной формой ректального введения является введение с помощью суппозиториев.
Соответствующее лекарственное средство может, в зависимости от способа его введения, также содержать одно или более вспомогательных веществ, известных специалистам в данной области. Лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением, может быть получено в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в данной области.
Суточная доза для людей и животных может варьироваться в зависимости от факторов, которые зависят от соответствующих видов или других факторов, таких как возраст, пол, вес или степени заболевания и так далее. Суточная доза для людей может предпочтительно составлять в диапазоне от 1 до 2000, предпочтительно от 1 до 1500, более предпочтительно от 1 до 1000 мг активного вещества, вводимого в течение одного или нескольких приемов в день.
Следующие примеры являются только иллюстративными для некоторых вариантов реализации настоящего изобретения и не могут рассматриваться как ограничивающие его каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Пример получения и промежуточное соединение Формулы (IV)
Синтез (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-(2-фторфенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000042
К суспензии NaH (0,80 г, 60% дисперсия в масле, 20 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл), охлажденной при 0°С в атмосфере азота, медленно добавляли раствор (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3,50 г, 15,3 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Затем, медленно добавляли йодид тетрабутиламмония (TBAI) (0,57 г, 1,53 ммоль) и раствор 1-(3-бромпроп-1-инил)-2-фторбензола (3,92 г, 18,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до к.т. в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата, с получением титульного соединения (4,68 г, 85% выход) в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): смесь двух ротамеров, δ ppm: 7,42 (m, 1Н), 7,30 (m, 1Н), 7,07 (m, 2Н), 4,47 (m, 2Н), 4,18 (m, 1Н), 4,11 (m, 1Н), 3,63 (m, 2Н), 3,45 (m, 2Н), 1,44 (s, 9Н).
Данный способ использовали для получения промежуточных соединений формулы (IV) в синтезе примеров формулы (I) 1-21.
Пример получения промежуточного соединения Формулы (IV)
а) Синтез (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1-карбоксилата (S,S-IVa)
Figure 00000043
Раствор азидоспирта (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3,5 г, 15,3 ммоль) в сухом ТГФ (28 мл) добавляли к суспензии NaH (1,23 г, 60% дисперсия в масле, 30,7 ммоль) в ТГФ (25 мл) в атмосфере аргона, охлажденной при 0°С. После прекращения выделения пузырьков реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Затем, пропаргилбромид (3,42 мл, 80% раствор в толуоле, 30,7 ммоль) и суспензию TBAI (0,57 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре от 0°С до кт. Добавляли нас. Раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc, промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до смеси гексан : этилацетат (1:1) получали требуемый продукт (3,62 г, 89% выход) в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3), смесь двух ротамеров, δ ppm: 4,20 (m, 2Н), 4,80 (m, 1Н), 3,58 (m, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 2,48 (s, 1Н), 1,43 (s, 9Н).
b) Синтез (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-(3-фторпиридин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000044
Смесь CuI (20 мг, 0,10 ммоль), Pd(PPh3)4 (24 мг, 0,021 ммоль) и 3-фтор-4-йодпиридин (469 мг, 2,10 ммоль) в Et3N (28 мл) в атмосфере аргона перемешивали при к.т.в течение 60 мин. Затем, добавляли раствор (3S,4S)-трет-бутил-3-азидо-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1-карбоксилата (560 мг, 2,10 ммоль) в Et3N (17 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до к.т., добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата, получали требуемый продукт (398 мг, 52%) и соответствующее циклическое промежуточное соединение общей формулы (V) (118 мг, 15% выход).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): смесь двух ротамеров, δ ppm: 8,50 (s, 1Н), 8,39 (d, J=5 Hz, 1Н), 7,33 (t, J=5 Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Данный способ использовали для получения промежуточных соединений формулы (IV) в синтезе примеров формулы (I) 24-63.
Примеры получения промежуточного соединения Формулы (V)
Синтез (5аR,8аR)-трет-бутил-3-(2-фторфенил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло [3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата
Figure 00000045
Раствор (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-(2-фторфенил)проп-2-ин-1-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилата (4,68 г, 13,0 ммоль) в ксилоле (560 мл) нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата получали требуемый продукт (4,02 г, 86% выход) в виде желтоватого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): смесь двух ротамеров, δ ppm: 7,97 (m, 1Н), 7,38 (m, 1Н), 7,27 (td, J=8, 1 Hz, 1Н), 7,14 (t, J=9 Hz, 1H), 5,33 (dd, J=16, 2 Hz, 1H), 5,15 (d, J=16 Hz, 1H), 4,6-4,2 (m, 2H), 4,1-3,8 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
Примеры получения промежуточных соединений Формулы (V)
а) Синтез (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-йодпроп-2-ин-1-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат
Figure 00000046
К раствору (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1-карбоксилата (0,69 г, 2,6 моль) в ТГФ (15 мл) добавляли CuI (25 мг, 0,13 ммоль) и гидройодид N-йодморфолина (1,0 г, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т.в течение 2 ч, после чего образовывался осадок. Суспензию выливали подушку из нейтрального алюминия и фильтрат собирали под вакуумом. Твердую фазу промывали ДХМ и объединенный фильтрат концентрировали выпариванием. Продукт получали в виде желтого масла (0,99 г, 97% выход).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): смесь двух ротамеров, δ ррт: 4,38 (m, 2Н), 4,07 (m, 1Н), 4,03 (m, 1Н), 3,61 (m, 2Н), 3,44 (m, 2Н), 1,46 (s, 9Н).
b) Синтез (5аR,8аR)-трет-бутил-3-йод-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата
Figure 00000047
Раствор (3R,4R)-трет-бутил-3-азидо-4-((3-йодпроп-2-ин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (0,99 г, 2,5 ммоль) в толуоле (65 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до смеси гексан:этилацетат (8:2), получали требуемый продукт (0,76 г, 77% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3), смесь двух ротамеров, δ ppm: 5,11 (d, J=16 Hz, 1Н), 4,92 (d, J=16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,0-3,8 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
с) Синтез (5аR,8аR)-трет-бутил-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата (XIII)
Figure 00000048
К смеси (5аR,8аR)-трет-бутил-3-йод-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]-триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата (250 мг, 0,64 ммоль), пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (161 мг, 0,76 моль), K2СO3 (352 мг, 2,55 ммоль) и Pd(Ph3)4 (37 мг, 0,032 ммоль) в атмосфере аргона добавляли смесь диметоксиэтан/EtOAc/вода 4/1/0,2 (21 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ДХМ, промывали насыщ. раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до смеси гексан:этилацетат (1:1), получали требуемый продукт (160 мг, 72% выход).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3), смесь двух ротамеров, δ ppm: 5,85 (s, 1Н), 5,28 (d, J=16 Hz, 1H), 5,08 (d, J=16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 4H), 4,0-3,8 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
d) Синтез (5аR,8аR)-трет-бутил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата(Va)
Figure 00000049
Суспензию (5аR,8аR)-трет-бутил-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата (325 мг, 0,93 ммоль), формиата аммония (882 мг, 14,0 ммоль) и Pd/C (20% об./об., 65 мг) в МеОН/ТГФ (1:1) (30 мл) в атмосфере азота нагревали при 75°С в течение ночи. Суспензию фильтровали через целит и промывали МеОН. Фильтрат выпаривали в вакууме и полученный остаток разделяли между ДХМ и водой. Органический слой промывали насыщ. NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Требуемый продукт получали в виде белого твердого вещества (319 мг, 98% выход).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3), смесь двух ротамеров, δ ppm: 5,24 (d, J=16 Hz, 1Н), 5,02 (d, J=16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,0-3,8 (m, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
e) Синтез (5аR,8аR)-7-(4-фторбензил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина
Figure 00000050
В 25 мл виалу для микроволновой печи загружали (5аR,8аR)-трет-бутил 3-йод-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилат (60 мг, 0,15 ммоль), пинаколовый эфир 1-метил-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (48 мг, 0,23 ммоль), Na2CO3 (49 мг, 0,46 ммоль) и Pd(Ph3)4 (16 мг, 0,015 ммоль) и продували аргоном до добавления смеси толуол : этанол : вода (3:3:1) (4,2 мл). Полученную суспензию облучали микроволнами при 100°С в течение 18 мин.
Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ДХМ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до смеси гексан : ацетон (6:4) с получением требуемого продукта (19 мг, 36% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3), смесь двух ротамеров, δ ppm: 7,52 (d, J=2 Hz, 1Н) 6,15 (d, J=2 Hz, 1H), 5,28 (d, J=16 Hz, 1H), 5,09 (d, J=16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
Данный способ использовали для получения промежуточных соединений формулы (V) в синтезе примеров формулы (I) 64-66.
Пример получения промежуточного соединения Формулы (VI)
Синтез (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина
Figure 00000051
К раствору (5аR,8аR)-трет-бутил-3-(2-фторфенил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло [1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-карбоксилата (4,01 г, 11,1 ммоль) в диоксане (28 мл) добавляли раствор 4М HCl в диоксане (36,2 мл) и смесь перемешивали при к.т.в течение 3 ч. Смесь концентрировали досуха с получением титульного соединения (3,52 г, 95% выход) в виде дигидрохлорида.
1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm: 7,85 (td, J=8, 1 Hz, 1Н), 7,51 (m, 1Н), 7,36 (td, J=8, 1 Hz, 1Н), 7,28 (ddd, J=12, 8, 1 Hz, 1H), 5,44 (dd, J=16, 1 Hz, 1H), 5,28 (d, J=16 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,5-4,3 (m, 2H), 3,87 (dd, J=11, 6 Hz, 1H), 3,76 (t, J=11 Hz, 1H), 3,46 (t, J=11 Hz, 1H).
Примеры получения соединений общей Формулы (I). Способ А
Пример 14: (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил) метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
Figure 00000052
К суспензии (5аR,8аR)-3-(2-фторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин дигидрохлорида (45 мг, 0,135 ммоль) в DCE (2,2 мл) добавляли DIPEA (71 мкл, 0,40 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 5 мин. Добавляли раствор 6-(трифторметил)никотинальдегида (35 мг, 0,2 ммоль) в DCE (0,5 мл) и NaBH(OAc)3 (57 мг, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли ДХМ и промывали насыщ. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата, получали требуемый продукт (53 мг, 94% выход).
Предыдущий продукт (46 мг, 0,11 ммоль) растворяли в AcOEt (1 мл) и добавляли 1,25 М раствор HCl в EtOH (88 мкл, 0,11 ммоль). Через 30 мин перемешивания смесь концентрировали с получением гидрохлорида в виде белого твердого вещества (49 мг). время удерживания ВЭЖХ: 6,15 мин; HRMS: 420, 1435 (М+Н).
Примеры 15, 16, 17, 18, 56, 57, 58, 59 были получены диастереомерно и энантиомерно чистыми с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (Chiralpak IA 250×10 мм, 5 мкМ, элюент: гептан/ДХМ/EtOH, 5 мл/мин) соответствующих смесей диастереомеров, полученных в результате реакции энантиомерно чистого промежуточного соединения (VI) и рацемического альдегида (VII).
Пример получения соединений общей Формулы (I). Способ В
а) ((5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-ил)(2,5-диметилфуран-3-ил)метанон
Figure 00000053
К раствору дигидрохлорида (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина (80 мг, 0,25 ммоль) и DIPEA (115 мкл 0,66 ммоль) в ДХМ (12 мл), 2,5-диметилфуран-3-карбонилхлорид (43 мкл, 0,33 ммоль) медленно добавляли при 0°С, и смесь перемешивали при кт в атмосфере аргона в течение ночи. Добавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата, получали требуемый продукт (100 мг, 99% выход). 1Н-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ ppm: 7,97 (m, 1Н) 7,03 (td, J=8, 2 Hz, 1Н), 6,91 (t, J=9 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,32 (d, J=16 Hz, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,47(s, 3H), 2,28 (s, 3H).
b) Пример 22: (5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2,5-диметилфуран-3-ил) метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
Figure 00000054
К 1 М раствору борана в ТГФ (1,1 мл; 1,09 ммоль), охлажденного при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор ((5аS,8аS)-3-(2,4-дифторфенил)-5а,6,8,8а-тетрагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазин-7(4Н)-ил)(2,5-диметилфуран-3-ил)метанона (87 мг, 0,22 ммоль) в сухом ТГФ (2,6 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Метанол (2 мл) и 10% раствор КОН (1 мл) добавляли при 0°С и кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли ДХМ и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки с помощью флэш-хроматографии, силикагель, градиент от гексана до этилацетата, получали требуемый продукт (27 мг, 32% выход).
Предыдущий продукт (27 мг, 0,07 ммоль) растворяли в AcOEt (1 мл) и добавляли 1,25 М раствор HCl в EtOH (56 мкл, 0,07 ммоль). Через 30 мин перемешивания смесь концентрировали с получением гидрохлорида в виде белого твердого вещества (28 мг). Время удерживания ВЭЖХ: 5,85 мин; HRMS: 387,1647 (М+Н)
Данный способ использовали для получения примеров формулы (I) 22-23.
В таблице I ниже показаны соединения, полученные согласно способам, описанным выше:
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Аналитическую ВЭЖХ проводили с использованием колонок ZORBAX Eclipse XDB-C18 (4,6×150 мм, 5 мкм); поток: 1 мл/мин.; А: Н2O (0,05% TFA). В: ACN; условия: 1й градиент 5%-95% В за 7 мин., 2й изократичный 95% за 5 мин.
ИССЛЕДОВАНИЯ РАСТВОРИМОСТИ
Кинетическая растворимость
К забуференному водному раствору при рН=7,4 (1 мл), добавляли 10 мМ исследуемого соединения в ДМСО (10 мкл) и смесь перемешивали в течение 4 часов. После центрифугирования концентрацию соединения в супернатанте определяли с помощью жидкостной хроматографии с подгонкой калибровочной кривой соединения.
Результаты, касающиеся растворимости различных соединений приведены в таблице I выше.
Кроме того, в следующей таблице II представлены некоторые сравнительные примеры, где соединения согласно настоящему изобретению сравнивают по их кинетической растворимости с соединениями общей формулы (I) согласно документу WO 2009/071657.
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Таблица III представляет собой сравнительный пример соединения 47 WO 2009/071657 с некоторыми более структурно родственными соединениями согласно настоящему изобретению:
Figure 00000073
Figure 00000074
Как отмечено в сравнительной таблице II и таблице III, хотя соединения WO 2009/071657 структурно сходны с соединениями согласно настоящему изобретению, последние имеют явно лучшую растворимость по сравнению с соединениями согласно уровню техники.
Кроме того, следует подчеркнуть, что некоторые из соединений WO 2009/071657 с гетероарильными группами, присоединенными к атому азота пирролидина трициклической структуры, такие как соединения 48, 51 и 52 в WO 2009/071657, не растворимы в диметилсульфоксиде, что по существу делает их практически бесполезными с фармакологической точки зрения. Напротив, все соединения согласно настоящему изобретению имеют хорошую растворимость в ДМСО.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АККТИВНОСТЬ Фармакологические исследования
Радиолигандный анализ в отношении рецептора Сигма-1 человека
Чтобы исследовать свойства связывания лигандов рецептора сигма-1 к рецептору сигма 1 человека, в качестве радиолиганда были использованы трансфицированные мембраны НЕК-293 и [3Н](+)-пентазоцин (Perkin Elmer, NET-1056). Анализ проводили с использованием 7 мкг мембранной суспензии, 5 нМ [3Н](+)-пентазоцина, либо в отсутствие, либо в присутствии буфера или 10 мкМ галоперидола для общего и неспецифического связывания, соответственно. Связывающей буфер содержал Трис-HCl 50 мМ при рН 8. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 120 минут. После инкубационного периода реакционную смесь переносили в FC планшеты Multiscreen HTS, (Millipore), фильтровали и планшеты промывали 3 раза ледяным 10 мМ Трис-HCl (рН 7,4).
Фильтры сушили и подсчитывали при 40%эффективности в сцинцилляционном счетчике MicroBeta (Perkin-Elmer) с использованием жидкого сцинтилляционного коктейля EcoScint.
Некоторые из полученных результатов приведены в таблице III.
Figure 00000075
Figure 00000076

Claims (124)

1. Соединение общей формулы (I)
Figure 00000077
где R1 представляет собой бензил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; -(С(R3)2)m-гетероарильную группу, в которой гетероарил представляет собой 5 или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N или О, и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, С1-3-алкокси или C1-3-галогеналкила; или -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную группу или тетрагидрофуранильную группу;
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена или С1-3 галогеналкила; 5- или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 атомов N и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила или С1-3-алкокси; или тетрагидропиранильной группы;
R3 представляет собой Н или С1-3 алкил;
m представляет собой 1-3; и
n представляет собой 0-3;
при условии, что, когда R1 представляет собой -(С(R3)2)m-арильную группу, R2 не представляет собой фенильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль, или изомер.
2. Соединение по п. 1 где R1 выбран из:
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
где Ra представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил, C1-3-алкокси или C1-3 галогеналкил, Rb представляет собой водород или галоген и m и n являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение по п. 1, где R2 выбран из:
Figure 00000081
Figure 00000082
где Rc представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил.
4. Соединение по п. 1, где R1 выбран из:
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
R2 выбран из:
Figure 00000086
Figure 00000087
где Ra представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил, C1-3-алкокси или C1-3 галогеналкил, Rb представляет собой водород или галоген, Rc представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил и m и n являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
- (5aR,8aR)-3-(2-фторфенил)-7-(пиридин-3-илметил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aRS,8aRS)-3-(2-фторфенил)-7-(пиридин-4-илметил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aRS,8aRS)-3-(2-фторфенил)-7-(пиридин-2-илметил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(4-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(4-фторфенил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-фторпиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-фторфенил)-7-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2-фторфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-фторфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2-фторфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-фторфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-7-((6-этоксипиридин-3-ил)метил)-3-(2-фторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-7-((6-этоксипиридин-3-ил)метил)-3-(2-фторфенил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aRS,8aRS)-3-(4-фторфенил)-7-(фуран-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2,5-диметилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2,5-диметилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aRS,8aRS)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(пиридин-2-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-7-бензил-3-(пиридин-2-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-7-бензил-3-(пиридин-2-ил)-4,5a,6,7,8,8a-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-3-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(пиридин-3-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-7-(4-фторбензил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((6-фторпиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4-фторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2,4-дихлорфенил)-7-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2-метилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-((2-метилфуран-3-ил)метил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(фуран-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-3-(2,4-дифторфенил)-7-(фуран-3-илметил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aS,8aS)-7-(4-фторбензил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид
- (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5а,6,7,8,8а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]оксазина гидрохлорид.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 для применения в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.
7. Соединение для применения по п. 6, отличающееся тем, что заболевание представляет собой боль, особенно невропатическую боль, воспалительную боль или другие болевые состояния, включающие аллодинию и/или гипералгезию.
8. Соединение для применения по п. 6, отличающееся тем, что заболевание или состояние представляет собой диарею, нарушения липопротеинов, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, мигрень, артрит, гипертонию, аритмию, язву, глаукому, нарушения обучения, памяти и внимания, когнитивные нарушения, нейродегенеративные заболевания, демиелинизирующие заболевания, зависимость от лекарственных средств и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; позднюю дискинезию, ишемический инсульт, эпилепсию, инсульт, стресс, рак, психотические состояния, в частности депрессию, тревогу или шизофрению; воспалительные или аутоиммунные заболевания.
9. Способ получения соединения общей формулы (Ia):
Figure 00000088
включающий взаимодействие соединения общей формулы (VI):
Figure 00000089
с альдегидом общей формулы (VII):
Figure 00000090
где R2 является таким, как определено в п. 1, и R1' представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; -(С(R3)2)m-гетероарильную группу, в которой гетероарил представляет собой 5- или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N или О, и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси или C1-3-галогеналкила; или -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную группу или тетрагидрофуранильную группу:
R3 представляет собой Н или C1-3 алкил;
m представляет собой 1-2; и
n представляет собой 0-2;
при условии, что когда R1 представляет собой -(С(R3)2)m-арильную группу, R2 не представляет собой фенильную группу.
10. Способ получения соединения общей формулы (Ia):
Figure 00000091
включающий восстановление соединения общей формулы (IX):
Figure 00000092
где R2 является таким, как определено в п. 1, и R1' представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; -(С(R3)2)m-гетероарильную группу, в которой гетероарил представляет собой 5- или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N или О, и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси или C1-3-галогеналкила; или -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную группу или тетрагидрофуранильную группу:
R3 представляет собой Н или C1-3 алкил;
m представляет собой 1-2; и
n представляет собой 0-2;
при условии, что, когда R1 представляет собой -(С(R3)2)m-арильную группу, R2 не представляет собой фенильную группу.
11. Способ получения соединения общей формулы (I):
Figure 00000093
включающий взаимодействие соединения общей формулы (VI):
Figure 00000094
с кетоном общей формулы (VIIa):
Figure 00000095
где R1 представляет собой -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, C1-3-алкокси, C1-3-галогеналкокси или C1-3-галогеналкила, и гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную или тетрагидрофуранильную группу, и n=0.
12. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, которая содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-5, или его фармацевтически приемлемую соль, или изомер в качестве активного ингредиента и по меньшей мере фармацевтически приемлемый носитель, добавку, адъювант или переносящую среду.
RU2015144720A 2013-04-19 2014-04-21 Трициклические триазольные соединения RU2666728C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13382143.9 2013-04-19
EP13382143.9A EP2792679A1 (en) 2013-04-19 2013-04-19 Tricyclic triazolic compounds
PCT/EP2014/058036 WO2014170494A1 (en) 2013-04-19 2014-04-21 Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015144720A RU2015144720A (ru) 2017-05-24
RU2666728C2 true RU2666728C2 (ru) 2018-09-12

Family

ID=48190443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015144720A RU2666728C2 (ru) 2013-04-19 2014-04-21 Трициклические триазольные соединения

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9512142B2 (ru)
EP (2) EP2792679A1 (ru)
JP (1) JP6337092B2 (ru)
KR (1) KR102242405B1 (ru)
CN (1) CN106029671B (ru)
AR (1) AR095868A1 (ru)
AU (1) AU2014255679B2 (ru)
BR (1) BR112015026514B1 (ru)
CA (1) CA2909735C (ru)
CY (1) CY1119712T1 (ru)
DK (1) DK2986616T3 (ru)
ES (1) ES2628818T3 (ru)
HR (1) HRP20170949T1 (ru)
HU (1) HUE034797T2 (ru)
IL (1) IL242096B (ru)
LT (1) LT2986616T (ru)
MA (1) MA38523A1 (ru)
MX (1) MX362403B (ru)
MY (1) MY194093A (ru)
PH (1) PH12015502407B1 (ru)
PL (1) PL2986616T3 (ru)
PT (1) PT2986616T (ru)
RS (1) RS56114B1 (ru)
RU (1) RU2666728C2 (ru)
SG (1) SG11201508610QA (ru)
SI (1) SI2986616T1 (ru)
SM (1) SMT201700315T1 (ru)
TN (1) TN2015000470A1 (ru)
TW (1) TWI601733B (ru)
UA (1) UA116015C2 (ru)
WO (1) WO2014170494A1 (ru)
ZA (1) ZA201507775B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024105225A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Universitat De Barcelona Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006024517A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Glaxo Group Limited Fused tricyclic derivatives for the treatment of psychotic disorders
WO2009071657A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tricyclic triazolic compounds
RU2009122198A (ru) * 2006-11-10 2010-12-20 Лабораторьос Дель Др.Эстеве,С.А. (Es) Производные 1,2,3-триазола в качестве ингибиторов сигма-рецепторов

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000064893A (ko) * 1996-07-20 2000-11-06 클래스 하인츠-게르트 트리아졸로퓨린,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제
IL160133A0 (en) * 2002-05-30 2004-06-20 King Pharmaceuticals Res & Dev Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829869A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
EP1849772A1 (en) * 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Bicyclic tetrahydropyrrole compounds
EP2320895A2 (en) 2008-07-03 2011-05-18 Exelixis, Inc. Cdk modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006024517A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Glaxo Group Limited Fused tricyclic derivatives for the treatment of psychotic disorders
RU2009122198A (ru) * 2006-11-10 2010-12-20 Лабораторьос Дель Др.Эстеве,С.А. (Es) Производные 1,2,3-триазола в качестве ингибиторов сигма-рецепторов
WO2009071657A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tricyclic triazolic compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ana I. Oliva et al. "Intramolecular Azide-Alkyne Cycloaddition for the Fast Assembly of Structurally Diverse, tricyclic 1,2,3-Triazoles" Organic Letters, vol.10, N8, 2008. 1617-1619. *
W0 2006024517 A1, 09.03.2006. *

Also Published As

Publication number Publication date
RS56114B1 (sr) 2017-10-31
AU2014255679B2 (en) 2018-07-05
AR095868A1 (es) 2015-11-18
SG11201508610QA (en) 2015-11-27
BR112015026514A2 (pt) 2017-07-25
MX2015014516A (es) 2016-02-09
KR20160025495A (ko) 2016-03-08
DK2986616T3 (da) 2017-06-19
PH12015502407A1 (en) 2016-02-22
US20160060275A1 (en) 2016-03-03
NZ713391A (en) 2020-11-27
EP2986616A1 (en) 2016-02-24
HRP20170949T1 (hr) 2017-09-22
CA2909735A1 (en) 2014-10-23
RU2015144720A (ru) 2017-05-24
MA38523A1 (fr) 2017-03-31
HK1221226A1 (en) 2017-05-26
CA2909735C (en) 2022-10-04
TWI601733B (zh) 2017-10-11
CN106029671A (zh) 2016-10-12
EP2792679A1 (en) 2014-10-22
BR112015026514B1 (pt) 2022-09-13
JP2016516799A (ja) 2016-06-09
PT2986616T (pt) 2017-06-22
TN2015000470A1 (en) 2017-04-06
AU2014255679A1 (en) 2015-11-05
SMT201700315T1 (it) 2017-09-07
LT2986616T (lt) 2017-07-10
ES2628818T3 (es) 2017-08-04
IL242096B (en) 2019-05-30
EP2986616B1 (en) 2017-03-29
MX362403B (es) 2019-01-15
MY194093A (en) 2022-11-11
ZA201507775B (en) 2017-09-27
UA116015C2 (uk) 2018-01-25
HUE034797T2 (en) 2018-02-28
US9512142B2 (en) 2016-12-06
WO2014170494A1 (en) 2014-10-23
CY1119712T1 (el) 2018-06-27
SI2986616T1 (sl) 2017-09-29
CN106029671B (zh) 2018-10-12
PH12015502407B1 (en) 2019-05-29
KR102242405B1 (ko) 2021-04-21
JP6337092B2 (ja) 2018-06-06
TW201441232A (zh) 2014-11-01
PL2986616T3 (pl) 2017-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6329961B2 (ja) 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物、その製造及びシグマ受容体リガンドとしての使用
EP2870164B1 (en) IMIDAZO[2,1-b]THIAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS MEDICAMENTS
JP6124154B2 (ja) 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、その製造方法及び薬剤としての使用
US10035805B2 (en) Tricyclic triazolic compounds
RU2666728C2 (ru) Трициклические триазольные соединения
EP3365338B1 (en) Substituted morpholine derivatives having activity against pain
AU2016343551A1 (en) Oxa-diazaspiro compounds having activity against pain
JP2018531263A6 (ja) 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物
HK1221226B (en) Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans
NZ713391B2 (en) Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans
JP2018531267A (ja) 疼痛に対して活性を有するオキサ−アザスピロ化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner