[go: up one dir, main page]

RU2666684C2 - Устройство для доставки лекарственных средств с проницаемым для лекарственного средства компонентом и способ доставки лекарственных средств - Google Patents

Устройство для доставки лекарственных средств с проницаемым для лекарственного средства компонентом и способ доставки лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2666684C2
RU2666684C2 RU2015139934A RU2015139934A RU2666684C2 RU 2666684 C2 RU2666684 C2 RU 2666684C2 RU 2015139934 A RU2015139934 A RU 2015139934A RU 2015139934 A RU2015139934 A RU 2015139934A RU 2666684 C2 RU2666684 C2 RU 2666684C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
wall structure
bladder
cavity
patient
Prior art date
Application number
RU2015139934A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015139934A (ru
Inventor
Хэцзинь Ли
Карен Дениэл
Мэттью СЭНСОУН
Original Assignee
ТАРИС Биомедикал ЛЛК
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ТАРИС Биомедикал ЛЛК filed Critical ТАРИС Биомедикал ЛЛК
Publication of RU2015139934A publication Critical patent/RU2015139934A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2666684C2 publication Critical patent/RU2666684C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/007—Injectors for solid bodies, e.g. suppositories
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/04—General characteristics of the apparatus implanted
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/10—Trunk
    • A61M2210/1078—Urinary tract
    • A61M2210/1085—Bladder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Группа изобретений включает внутрипузырное устройство для доставки лекарственных средств и способ обеспечения управляемого высвобождения лекарственного средства в пациента, относится к области медицины и предназначена для высвобождения лекарственного средства для терапевтического лечения. Внутрипузырное устройство для доставки лекарственных средств содержит корпус, содержащий закрытую полость резервуара для лекарственного средства, ограниченную первой стеночной конструкцией из первого материала и гидрофильной второй стеночной конструкцией из второго материала, и лекарственное средство, содержащееся в полости резервуара для лекарственного средства. Первая стеночная конструкция выполнена непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стеночная конструкция выполнена проницаемой для лекарственного средства. Первая стеночная конструкция представляет собой цилиндрическую трубку, а вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку, размещенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки, или первая стеночная конструкция и вторая стеночная конструкция примыкают друг к другу и совместно образуют цилиндрическую трубку. Твердость первого и второго материалов выбрана так, чтобы сделать указанное устройство податливым в мочевом пузыре пациента. Способ обеспечения управляемого высвобождения лекарственного средства в пациента заключается в том, что развертывают устройство для доставки лекарственных средств в теле пациента, причем указанное устройство содержит закрытую полость резервуара для лекарственного средства, ограниченную первой стеночной конструкцией из первого материала и гидрофильной второй стеночной конструкцией из второго материала, и высвобождают лекарственное средство из полости резервуара для лекарственного средства путем проникания через вторую стеночную конструкцию. Изобретения позволяют обеспечить доставку лекарственных средств внутрь мочевого пузыря с эффективными скоростями высвобождения для определенной группы различных лекарственных средств в течение длительного периода времени и устранение болей во время развертывания устройства в полости мочевого пузыря. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 37 ил.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
Настоящая заявка притязает на приоритет предварительной патентной заявки США №61/799 733, поданной 15 марта 2013 г., содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ И УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение в целом относится к области имплантируемых медицинских устройств, а еще конкретнее к устройствам для доставки лекарственных средств с компонентом, проницаемым для лекарственного средства.
Известно использование имплантируемых медицинских устройств и способов для целенаправленной, например локальной или зональной, доставки лекарственных средств для предотвращения возникновения проблем, связанных с общей доставкой лекарственных средств. Локальная доставка лекарственного средства к определенным участкам ткани, однако, имеет задел для улучшения, в частности в отношении длительной доставки лекарственных средств с использованием минимально инвазивных устройств и способов с минимальным дискомфортом для пациента от наличия самого устройства. Эта проблема особенно остра для определенных лекарственных средств, например для лекарственных средств, обладающих относительно низкой растворимостью в воде, и/или для определенных методов лечения, в которых необходимо обеспечивать управляемое высвобождение лекарственного средства на терапевтических уровнях в течение длительных периодов времени в несколько дней или недель с одновременным сохранением достаточно небольших размеров у этих устройств для устранения нежелательного дискомфорта и болей во время развертывания устройства в пациента и после него.
В публикациях заявок на патент США №2012/0203203 (ТВ 121), №2012/0089122 (ТВ 117), №2011/0060309 (ТВ 108), №2011/0152839 (ТВ 112) и №2010/0331770 (ТВ 101), поданных компанией «TARIS Biomedical Inc.», описаны различные устройства для доставки лекарственных средств, которые обеспечивают управляемое высвобождение лекарственного средства из корпуса. Устройство может быть свободно плавать в мочевом пузыре пациента, но все же удовлетворительно и полностью удерживаясь в мочевом пузыре пациента и локально высвобождая лекарственное средство в течение длительного периода. Однако было бы желательно создать новые конструкции устройств для доставки лекарственных средств внутрь мочевого пузыря, а также других имплантируемых устройств, выполненных с возможностью доставки лекарственных средств с эффективными скоростями высвобождения для определенной группы различных лекарственных средств.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте предложены имплантируемые устройства для доставки лекарственных средств, содержащие корпус, содержащий закрытую полость резервуара для лекарственного средства, ограниченную первой стеночной конструкцией и гидрофильной второй стеночной конструкцией, и лекарственное средство, содержащееся в полости резервуара для лекарственного средства, причем первая стеночная конструкция выполнена непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стеночная конструкция выполнена проницаемой для лекарственного средства. В одном варианте реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция представляет собой цилиндрическую трубку, а вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку, расположенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки. В другом варианте реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция и вторая стеночная конструкция примыкают друг к другу и совместно образуют цилиндрическую трубку.
В другом аспекте предложены способы обеспечения управляемого высвобождения лекарственного средства в пациента, согласно которым: (i) развертывают устройство для доставки лекарственных средств в теле пациента, причем указанное устройство содержит закрытую полость резервуара для лекарственного средства, ограниченную первой стеночной конструкцией и гидрофильной второй стеночной конструкцией, и (ii) высвобождают лекарственное средство из полости резервуара для лекарственного средства путем проникания через вторую стеночную конструкцию, причем первая стеночная конструкция выполнена непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стеночная конструкция выполнена проницаемой для лекарственного средства. В одном варианте реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция выполнена в виде цилиндрической трубки, а вторая стеночная конструкция выполнена в виде торцевой стенки, расположенной по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки. В другом варианте реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция и вторая стеночная конструкция примыкают друг к другу и совместно образуют цилиндрическую трубку.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показан поперечный вид сверху в одном варианте реализации имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку.
На фиг. 2 показан поперечный вид сверху в одном варианте реализации имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку.
На фиг. 3 показан поперечный вид сверху в одном варианте реализации имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку.
На фиг. 4А в одном варианте реализации показан перспективный вид в разобранном состоянии части имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку.
На фиг. 4В показан перспективный вид части устройства по фиг. 4А.
На фиг. 4С показан поперечный перспективный вид части устройства по фиг. 4В.
На фиг. 4D показан поперечный вид части устройства по фиг. 4В.
На фиг. 5 в одном варианте реализации показан частичный поперечный вид сверху имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку.
На фиг. 6 в одном варианте реализации показан частичный поперечный вид сверху имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку.
На фиг. 7 в одном варианте реализации показан частичный поперечный вид сверху имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку.
На фиг. 8А в одном варианте реализации показан вид сверху имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку.
На фиг. 8В показан поперечный вид устройства по фиг. 8А.
На фиг. 9 в одном варианте реализации показан поперечный вид имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором первая и вторая стеночные конструкции совместно образуют цилиндрическую трубку.
На фиг. 10А в одном варианте реализации показан перспективный вид в разобранном состоянии имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором первая и вторая стеночные конструкции совместно образуют цилиндрическую трубку.
На фиг. 10В показан перспективный вид устройства по фиг. 10А.
На фиг. 10С показан частичный поперечный перспективный вид устройства по фиг. 10В.
На фиг. 11А в одном варианте реализации показан перспективный вид в разобранном состоянии имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором первая и вторая стеночные конструкции совместно образуют цилиндрическую трубку.
На фиг. 11В показан поперечный вид сверху устройства по фиг. 11А.
На фиг. 12А в одном варианте реализации показан перспективный вид в разобранном виде имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, в котором первая и вторая стеночные конструкции совместно образуют цилиндрическую трубку.
На фиг. 12В показан перспективный вид устройства по фиг. 12А.
На фиг. 12С показан поперечный вид устройства по фиг. 12В.
На фиг. 13 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество гемцитабина (хлоргидрат), высвобожденного из мешочка из пленки НР-93А-100, в зависимости от времени.
На фиг. 14 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество гемцитабина (свободное основание), высвобожденного из мешочка из пленки НР-93А-100, в зависимости от времени.
На фиг. 15 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество облученного гамма-излучением гемцитабина (хлоргидрат), высвобожденного из мешочка из пленки НР-93А-100, в зависимости от времени.
На фиг. 16 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество гемцитабина (хлоргидрат), высвобожденного из мешочка из пленки HP-60D-60, в зависимости от времени.
На фиг. 17 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество гемцитабина (свободное основание), высвобожденного из мешочка из пленки HP-60D-60, в зависимости от времени.
На фиг. 18 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество облученного гамма-излучением гемцитабина (хлоргидрат), высвобожденного из мешочка из пленки HP-60D-60, в зависимости от времени.
На фиг. 19 показан график, иллюстрирующий процентное количество гемцитабина (хлоргидрат), высвобожденного из мешочка из пленки НР-93А-100, в зависимости от времени.
На фиг. 20 показан график, иллюстрирующий процентное количество гемцитабина (свободное основание), высвобожденного из мешочка из пленки НР-93А-100, в зависимости от времени.
На фиг. 21 показан график, иллюстрирующий процентное количество облученного гамма-излучением гемцитабина (хлоргидрат), высвобожденного из мешочка из пленки НР-93А-100, в зависимости от времени.
На фиг. 22 показан график, иллюстрирующий процентное количество гемцитабина (хлоргидрат), высвобожденного из мешочка из пленки HP-60D-60, в зависимости от времени.
На фиг. 23 показан график, иллюстрирующий процентное количество гемцитабина (свободное основание), высвобожденного из мешочка из пленки HP-60D-60, в зависимости от времени.
На фиг. 24 показан график, иллюстрирующий процентное количество облученного гамма-излучением гемцитабина (хлоргидрат), высвобожденного из мешочка из пленки HP-60D-60, в зависимости от времени.
На фиг. 25 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения гемцитабина из устройств, содержащих проницаемые для лекарственного средства диски торцевой стенки переменного размера, в зависимости от времени.
На фиг. 26 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения гемцитабина из статичных и поворотных устройств, содержащих проницаемые для лекарственного средства диски торцевой стенки, в зависимости от времени.
На фиг. 27 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения гемцитабина из устройства, содержащего проницаемый для лекарственного средства диск торцевой стенки на одном конце, в зависимости от времени.
На фиг. 28 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения гемцитабина из статичных и поворотных устройств, содержащих проницаемые для лекарственного средства диски торцевой стенки, в зависимости от времени.
На фиг. 29 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество гемцитабина, высвобожденного из статичных и поворотных устройств, содержащих проницаемые для лекарственного средства диски торцевой стенки, в зависимости от времени.
На фиг. 30 показан график, иллюстрирующий процентное количество гемцитабина, высвобожденного из статичных и поворотных устройств, содержащих проницаемые для лекарственного средства диски торцевой стенки, в зависимости от времени.
На фиг. 31 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения гемцитабина из статичных и поворотных устройств, содержащих проницаемые для лекарственного средства диски торцевой стенки, в зависимости от времени.
На фиг. 32 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество гемцитабина, высвобожденного из четырехмодульного устройства, содержащего проницаемые для лекарственного средства диски торцевой стенки, в зависимости от времени.
На фиг. 33 показан график, иллюстрирующий in vivo концентрацию 2',2'-дифторо-2'-дезоксиуридина (dFdU) в моче в различные моменты времени.
На фиг. 34 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество хлорида троспия, высвобожденного из устройства с одним модулем, содержащего проницаемый для лекарственного средства диск торцевой стенки на одном конце, в зависимости от времени.
На фиг. 35 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество хлорида троспия, высвобожденного из устройства с одним модулем, содержащего проницаемый для лекарственного средства диск торцевой стенки на одном конце, в зависимости от времени.
На фиг. 36 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество лидокаина (хлоргидрат), высвобожденного от устройства с одним модулем, содержащего проницаемый для лекарственного средства диск торцевой стенки на одном конце, в зависимости от времени.
На фиг. 37 показан график, иллюстрирующий кумулятивное количество лидокаина (хлоргидрат), высвобожденного из устройства, содержащего первую и вторую стеночные
конструкции, соседствующие друг с другом и образующие цилиндрическую трубку, в зависимости от времени.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предложены улучшенные имплантируемые устройства для доставки лекарственных средств. В конкретном варианте реализации настоящего изобретения устройства выполнены с возможностью введения внутрь пузыря и продолжительной доставки лекарственных средств, предпочтительно обеспечивающих скорость нулевого порядка при высвобождении терапевтически эффективного количества лекарственного средства.
Было обнаружено, что для определенных лекарственных средств затруднительно достигать скорости высвобождения нулевого порядка по прошествии трех-четырех дней посредством способов доставки, основанных на осмотическом давлении. В ходе экспериментов скорость высвобождения лекарственного средства быстро падала по прошествии трех-четырех дней, что могло приводить к падению концентрации лекарственного средства в моче в мочевом пузыре ниже минимальной эффективной концентрации перед окончанием периода лечения. Не всегда выполнимо продлить период со скоростью высвобождения нулевого порядка простым добавлением к лекарственным средствам все большего количества, или более плотно упакованного, осмотического реактива, например вследствие ограничений на полный размер системы имплантата. Также не всегда выполнимо вместо этого обеспечивать повсюду высвобождение лекарственного средства со скоростью первого порядка во время всего периода лечения, поскольку может быть небезопасным иметь такую достаточно высокую начальную пиковую скорость высвобождения лекарственного средства, при которой даже при затухании скорости высвобождения лекарственного средства к концу периода лечения, скорость высвобождения все же будет реализовывать минимальную эффективную концентрацию лекарственного средства.
В соответствии с этим были разработаны описанные здесь конкретные устройства, в которых вместо осмотического способа высвобождения лекарственного средства высвобождение лекарственного средства было управляемо диффузией лекарственного средства через проницаемую для лекарственного средства полимерную или матричную компоненту, определяющую часть корпуса устройства. В одном варианте реализации изобретения устройство содержит проницаемый для лекарственного средства полимерный компонент.
В качестве одной особенности предложено имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств, содержащее корпус, имеющий закрытую полость резервуара для лекарственного средства, ограниченную первой стеночной конструкцией и гидрофильной второй стеночной конструкцией, и лекарственное средство, содержащееся в полости резервуара для лекарственного средства, причем первая стеночная конструкция выполнена проницаемой или непроницаемой относительно воды и непроницаемой относительно лекарственного средства, а вторая стеночная конструкция выполнена проницаемой для лекарственного средства. Стенки, ограничивающие и определяющие резервуар для лекарственного средства в устройстве, выполнены из первого материала, служащего в качестве первой стеночной конструкции, и второго материала, служащего в качестве второй стеночной конструкции, такого, что высвобождение лекарственного средства происходит по существу только через второй материал. В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство не содержит апертуру, высвобождение лекарственного средства происходит только путем проникания через вторую стеночную конструкцию. При использовании здесь термины «непроницаемый относительно лекарственного средства» и «непроницаемый относительно воды» относятся к стеночной конструкции, по существу непроницаемой относительно лекарственного средства или воды, так что по существу никакое лекарственное средство или вода не могут быть высвобождены через стеночную конструкцию в течение периода терапевтического высвобождения.
При использовании в мочевом пузыре важно выполнение устройства деформируемым (то есть, легко сгибаемым, ощущаемым мягким) во время сокращения мышцы детрузора для избежания или частичного устранения дискомфорта и раздражения пациента. Таким образом, следует отметить важность значения твердости первого и второго материалов конструкции, причем доля материала с высокой твердостью может быть ограничена при конструировании корпуса устройства заданного размера для сохранения его соответствующим образом податливым в мочевом пузыре. Например, термопластичный полиуретан марки «Tecophilic™» (компании «Lubrizol Corp.») может иметь значение твердости по Шору, больше чем 70А, например, от 80А до 65D, в то время как силиконовая трубка может иметь твердость по Шору от 50А до 70А. В соответствии с этим, может быть выгодно использовать комбинацию этих двух различных полимерных материалов, вместо выполнения устройства полностью из разбухающего в воде гидрофильного, проницаемого для лекарственного средства второго материала.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения устройство способно к упругой деформации между относительно выпрямленной формой, подходящей для введения через уретру пациента и в мочевой пузырь пациента, и формой удержания, подходящей для удержания устройства внутри мочевого пузыря. В одном варианте реализации изобретения устройство дополнительно содержит полость для удерживающего каркаса и удерживающий каркас, размещенный в этой полости. В вариантах реализации настоящего изобретения удерживающий каркас может содержать два или большее количество блоков корпуса.
Первая стеночная конструкция может быть выполнена из силикона. Например, корпус может содержать силиконовую трубку, причем стенка силиконовой трубки служит в качестве первой стеночной конструкции. В других вариантах реализации изобретения первая стеночная конструкция может быть выполнена из других водопроницаемых материалов. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения лекарственное средство выполнено в твердотельной форме (например, в виде одной таблетки или множества таблеток), и первая стеночная конструкция выполнена водопроницаемой для обеспечения возможности растворения in vivo лекарственного средства при нахождении его в полости резервуара для лекарственного средства. Например, первая стеночная конструкция может быть выполнена из силикона, обладающего значением твердости по Шору от примерно 50A до примерно 70А.
Вторая стеночная конструкция выполнена из гидрофильного полимера, предназначенного для абсорбирования воды. Например, вторая стеночная конструкция может быть выполнена из гидрофильного высокоупругого материала, который по меньшей мере частично представляет собой гидрофильный полиуретан, гидрофильные полиэфиры или гидрофильные полиамиды. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения вторая стеночная конструкция выполнена из термопластического полиуретана, например, из термопластического полиуретана марки «Tecophilic™», термопластического полиуретана марки «HydroThane™» (компания «AdvanSource Biomaterials Corp.»), термопластического полиуретана марки «Quadraphilic™» (компания «Biomerics, LLC») (сорта ALC основаны на алифатических поликарбонатах, а сорта ALE представляют собой алифатические основанные на полиэфире гидрофильные полиуретаны), из полиуретана марок «HydroMed™» (компания «AdvanSource Biomaterials Corp.») или «Dryflex®» (компания «HEXPOL ТРЕ»). Другой гидрофильный полимер представляет собой блочный полиэфирполиамид «Pebax® MV 1074 SA 01 MED» (компания «Arkema»), который представляет собой термопластичный эластомер, выполненный из гибкого и гидрофильного полиэфира и жесткого полиамида. Например, гидрофильный материал второй стеночной конструкции может иметь значение твердости по Шору от примерно 70А до примерно 65D. Конкретный материал, его толщина и площадь стенок могут быть выбраны для достижения конкретного поперечного сечения высвобождения лекарственного средства, то есть, скоростей проникновения лекарственного средства и воды.
Конфигурация первой и второй стеночных конструкций может быть во множестве форм выполнения. Неограничивающие примеры показаны на фиг. 1-12С. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция представляет собой цилиндрическую трубку, а вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку, размещенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки, или первая стеночная конструкция и вторая стеночная конструкция примыкают друг к другу и совместно образуют цилиндрическую трубку. Таким образом, высвобождение лекарственное средства управляемо диффузией лекарственного средства через проницаемый для лекарственного средства компонент, определяющий часть закрытого корпуса устройства. Проницаемая для лекарственного средства стеночная конструкция может быть размещена, может иметь определенный размер и свойства материала, обеспечивающие необходимую скорость управляемой диффузии лекарственного средства из устройства.
В одном варианте реализации настоящего изобретения, как показано на фиг. 1-8В, первая стеночная конструкция выполнена в виде цилиндрической трубки, а вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку, размещенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция представляет собой цилиндрическую трубку, а вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку, размещенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки, причем вторая стеночная конструкция выполнена в виде диска, закрепленного в полости цилиндрической трубки. Как показано, первая стеночная конструкция может быть выполнена в виде цилиндрической трубки, а вторая стеночная конструкция могут быть выполнена в виде диска на одном или на обоих концах. Диск может быть закреплен в полости цилиндрической трубки путем использования множества механических или адгезионных средств. Например, диск может быть закреплен в полости цилиндрической трубки посредством фрикционного взаимодействия между диском и трубкой, зазубрин на внутренней стенке трубки, подходящего клея или одной или большего количества кольцевых прокладок или других конструктивных укрепляющих элементов. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция, одна или большее количество кольцевых прокладок или укрепляющих элементов и/или адгезионные средства выполнены из силикона.
На фиг. 1-3 показано имплантируемое устройство 100 для доставки лекарственных средств, содержащее корпус 102, содержащий закрытую полость резервуара для лекарственного средства, ограниченную первой стеночной конструкцией 104 и гидрофильной второй стеночной конструкцией 106, и лекарственное средство 108 в виде множества таблеток из лекарственного средства, размещенных в полости резервуара для лекарственного средства, причем первая стеночная конструкция 104 выполнена непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стеночная конструкция 106 выполнена проницаемой для лекарственного средства. Вторая стеночная конструкция 106 представляет собой торцевую стенку, расположенную по меньшей мере на одном конце первой стеночной конструкции 104, выполненной в виде цилиндрической трубки. Вторая стеночная конструкция 106 выполнена в виде диска, который закреплен в полости цилиндрической трубки 104. Как показано на фиг. 1, диск 106 может быть прикреплен посредством фрикционной посадки или приклеен к полости цилиндрической трубки 104. Как показано на фиг. 2, внешняя кольцевая прокладка 110 примыкает к диску 106 и закрепляет его внутри полости цилиндрической трубки 104. Как показано на фиг. 3, внешняя кольцевая прокладка 110 и внутренняя кольцевая прокладка 112 могут зажимать диск 106 и укреплять его внутри полости цилиндрической трубки 104. Как показано на фиг. 3, таблетки 109 лекарственного средства, соседствующие с внутренней кольцевой прокладкой 112, могут иметь уменьшенный диаметр таблетки по сравнению с другими таблетками 108 лекарственного средства для соответствия внутреннему диаметру внутренней кольцевой прокладки 112. Таблетки 109 лекарственного средства могут быть пропущены и в таком случае должно иметь место пустое пространство во внутренней кольцевой прокладке 112, что может привести к индукции или времени задержки перед началом высвобождения лекарственного средства. В зависимости от наличия пустого пространства во внутренней кольцевой прокладке 112 время задержки может быть различным или управляемым.
Закрепляющий диск компонент кольцевой прокладки может иметь разнообразные формы выполнения. Неограничивающие примеры показаны на фиг. 4А-7. Как показано на фиг. 4А-4D, внутренние и внешние кольцевые прокладки 412, 410 могут зажимать с двух сторон диск 406. Таблетка 409 лекарственного средства, соседствующая с внутренней кольцевой прокладкой 412, может иметь уменьшенный диаметр таблетки по сравнению с другими таблетками 408 лекарственного средства для соответствия внутреннему диаметру внутренней кольцевой прокладки 412. Кольцевые прокладки 410, 412, диск 406 и таблетки 408, 409 лекарственного средства могут затем быть размещены внутри цилиндрической трубки (то есть, первой стеночной конструкции). Например, внутренние и внешние кольцевые прокладки могут быть выполнены из силикона, а гидрофильный диск может быть выполнен из «Tecophilic™». В одном варианте реализации настоящего изобретения кольцевые прокладки имеют внутренний диаметр 2,16 мм и внешний диаметр 2,77 мм, а таблетки лекарственного средства имеют диаметры 2,16 мм и 2,64 мм. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения, как показано на фиг. 4А-4С, кольцевые прокладки 410, 412 включают одну или большее количество канавок 413 для получения связывающего материала (например, силикона для вулканизации при комнатной температуре). В одном варианте реализации настоящего изобретения диаметр канавок составляет 0,3 мм. Например, связывающий материал может быть нанесен на одну или обе из внутренней и внешней кольцевых прокладок. Внутренняя поверхность внешней кольцевой прокладки 410 может быть покрыта гидрофильным материалом для содействия начальному смачиванию такой поверхности при возникновении контакта с водой или жидкостью организма. Например, внутренняя поверхность внешней кольцевой прокладки может быть покрыта растворимыми в воде вспомогательными материалами, такими как хлористый натрий, мочевина, поливинилпирролидон, или полиэтиленгликоль, или в виде порошка или в виде таблеток, которые могут соответствовать пустому пространству во внешней кольцевой прокладке. Кроме того, внутренняя поверхность внешней кольцевой прокладки может быть покрыта гидрофильными полимерами, используемыми для построения второй стеночной конструкции. Подходящий способ нанесения гидрофильного покрытия различен в зависимости от состояния подложки внутренней поверхности внешней кольцевой прокладки.
Как показано на фиг. 5, в одном варианте реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция 504 представляет собой цилиндрическую трубку с внутренним диаметром на конце трубки, меньшим внутреннего диаметра остальной части трубки. Как показано на фиг. 5, внутренний диаметр конца цилиндрической трубки 504 может быть меньше диаметра диска 506, так что конец цилиндрической трубки 504 закрепляет диск 506 на одной стороне. Внутренняя кольцевая прокладка 512 может быть использована для закрепления диска 506 с другой стороны.
Как показано на фиг. 6, в одном варианте реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция представляет собой цилиндрическую трубку 604, в которую вставлен корпус 620. Вставленный корпус 620 прикреплен в цилиндрической трубке 604 для закрепления диска 606 с одной стороны. Как показано на фиг. 6, вставленный корпус 620 может быть выполнен цилиндрическим по форме и иметь такой внешний диаметр, что вставка 620 может быть закреплена внутри цилиндрической трубки 604. Внутренний диаметр на конце цилиндрического вставленного корпуса 620 может быть меньше диаметра диска 606, так что конец вставки 620 закрепляет диск 606 с одной стороны. Внешняя кольцевая прокладка 610 может быть размещена внутри вставленного корпуса 620 для закрепления диска 606 с другой стороны. Таблетки 608 лекарственного средства могут быть помещены в полости цилиндрической трубки 604.
На фиг. 7 показан другой вариант реализации устройства, содержащего вставленный корпус 720. Вставленный корпус 720 прикреплен в цилиндрической трубке 704 для закрепления диска 706 с одной стороны. Внутренняя кольцевая прокладка 712 закрепляет диск 706 с другой стороны. Таблетки 708 лекарственного средства размещены в полости цилиндрической трубки 704 и во вставке 720.
На фиг. 8 показан еще один вариант реализации устройства 800 для доставки лекарственных средств, содержащего закрепленный кольцевой прокладкой диск 806 на каждом конце устройства. Диски 806 закреплены между внутренними кольцевыми прокладками 812 и внешними кольцевыми прокладками 810. Таблетки лекарственного средства размещены внутри полости цилиндрической трубки 804, при наличии таблеток 809 лекарственного средства, соседствующих с дисками 806 и имеющих меньший диаметр, чем таблетки 808.
Таким образом, блок устройства, в котором закрытый корпус образован первой стеночной конструкцией в виде цилиндрической трубки и второй стеночной конструкцией в виде торцевой стенки, может иметь разные формы выполнения. При учете рецептуры конкретного лекарственного средства значения следующих параметров могут быть приспособлены для оказания влияния на профиль высвобождения лекарственного средства: материал, толщина и диаметр диска, внутренний диаметр, внешний диаметр и длина внутренней кольцевой прокладки, внутренний диаметр, внешний диаметр и длина внешней кольцевой прокладки, начальное свободное пространство во внутренней кольцевой прокладке (например, большее свободное пространство может приводить к более продолжительному времени задержки при высвобождении). Например, внутренняя кольцевая прокладка и внешняя кольцевая прокладка могут быть закреплены в силиконовой трубке так, что диск закреплен в обоих продольных направлениях. В одном варианте реализации настоящего изобретения кольцевые прокладки выполнены из силикона высокой твердости (например, из силикона марки «MED-4780» компании «Nusil Technology LLC»), а силиконовый связывающий материал (например, марки «MED3-4213» компании «Nusil Technology LLC») нанесен на внутреннюю поверхность между кольцевой прокладкой и трубкой.
Стеночная конструкция из гидрофильного полимера имеет тенденцию абсорбировать воду и набухать, а степень набухания зависит от поведения водопоглощения полимера. Следовательно, толщина стенки диска может быть выбрана на основании типа используемого гидрофильного полимера и его степени водопоглощения для достижения необходимой скорости высвобождения лекарственного средства. Начальное свободное пространство во внутренней кольцевой прокладке может также быть использовано для установки времени задержки в профиле высвобождения лекарственного средства. В целом, для уменьшения скорости высвобождения лекарственного средства через диск, диаметр диска, внутренний диаметр внутренней кольцевой прокладки и внешний диаметр внутренней кольцевой прокладки могут быть уменьшены, а длина(-ы) внешней и/или внутренней кольцевых прокладок и толщина диска могут быть увеличены.
В других вариантах реализации настоящего изобретения, как показано на фиг. 9-12С, первая стеночная конструкция и вторая стеночная конструкция примыкают одна к другой и совместно образуют цилиндрическую трубку. Например, такие устройства могут быть выполнены способом совместной экструзии. В одном варианте реализации настоящего изобретения совместно экструдируемые первая и вторая стеночные конструкции выполнены из термопластических полимеров, обладающих необходимыми свойствами.
Как показано на фиг. 9, первая стеночная конструкция 904 и вторая стеночная конструкция 906 совместно образуют цилиндрическую трубку, содержащую полость, в которой содержится рецептура 908 лекарственного средства. Вторая стеночная конструкция 906 выполнена в виде полоски, вытянутой вдоль по меньшей мере части длины первой стеночной конструкции 904 и проницаемой для лекарственного средства, в то время как первая стеночная конструкция 904 не проницаема для лекарственного средства. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения множество гидрофильных полосок или участков может быть использовано в одном устройстве.
На фиг. 10A-10С показан другой вариант реализации настоящего устройства, в котором первая стеночная конструкция 1004 образует закрытую цилиндрическую трубку со второй стеночной конструкцией 1006. На фиг. 10А-10С первая стеночная конструкция 1004 показана в виде трубки, имеющей апертуру в своей боковой стенке. Гидрофильная полоска 1006 обладает размером и формой, соответствующими рукаву 1005, имеющему апертуру, размер которой аналогичным образом соответствует апертуре первой стеночной конструкции 1004. Гидрофильная полоска 1006 размещена вокруг трубки 1004 таким образом, что гидрофильный материал покрывает апертуру в трубке 1004, формируя, посредством этого, закрытую цилиндрическую трубку. Рукав 1005 может быть размещен поверх полоски 1006 для закрепления полоски 1006 при воздействии на полоску 1006 посредством совмещения апертуры рукава 1005 с апертурой первой стеночной конструкции 1004 для обеспечения возможности высвобождения лекарственного средства. Например, связывающий материал может быть нанесен на полость рукава для приклеивания рукава и узла полоски к первой стеночной конструкции. Как показано на фиг. 10С, внутренний диаметр гидрофильной второй стеночной полоски 1006 может быть заподлицо с внутренним диаметром рукава 1005, содержащего бороздку для размещения полоски 1006. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения трубка первой стеночной конструкции, рукав и/или связывающий материал выполнены из силикона, тогда как гидрофильная полоска выполнена из термопластического полиуретана, например, из полиуретана марки «Tecophilic™».
На фиг. 11А-11В показан другой вариант реализации устройства, в котором первая стеночная конструкция 1104 образует закрытую цилиндрическую трубку со второй стеночной конструкцией 1106. Первая стеночная конструкция 1104 выполнена в виде трубки, содержащей три апертуры в своей боковой стенке. Гидрофильная вторая стеночная конструкция 1106 выполнена в виде трубки, содержащей таблетки 1108 лекарственного средства. Размер и форма гидрофильной трубки 1106 соответствуют размещению внутри первой стеночной конструкции 1104, так что гидрофильный материал трубки 1106 размещен в каждой из апертур первой стеночной конструкции 1104, образуя с ним, посредством этого, закрытую цилиндрическую трубку. Например, трубка первой стеночной конструкции может содержать одну или большее количество апертур. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция содержит одну, две, три или большее количество апертур.
На 12А-12С фиг. показан другой вариант реализации устройства, в котором первая стеночная конструкция 1204 образует закрытую цилиндрическую трубку с гидрофильной второй стеночной конструкцией 1206. Первая стеночная конструкция 1204 выполнена в виде трубки, содержащей три апертуры в своей боковой стенке. Гидрофильная вторая стеночная конструкция 1206 выполнена в виде полуцилиндрической вставки, размер и форма которой соответствуют размещению внутри трубки 1204, так что гидрофильный материал трубки 1206 размещен в каждой из апертур первой стеночной конструкции 1204, образуя с ним, посредством этого, закрытую цилиндрическую трубку. Гидрофильная вторая стеночная конструкция может принимать форму тонкой полоски, размер которой соответствует вытягиванию только вдоль окружности трубки, содержащей апертуры. В качестве альтернативы гидрофильная вторая стеночная конструкция может быть размещена на протяжении от примерно 50 процентов до примерно 100 процентов от окружности трубки, содержащей апертуры. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения трубка выполнена из силикона, а структура гидрофильной вставки выполнена из термопластического полиуретана, например, из «Tecophilic™».
Таким образом, значения размера, формы, толщины и свойства материала второй стеночной конструкции могут быть выбраны для достижения необходимой скорости высвобождения лекарственного средства. Кроме того, в вариантах реализации настоящего изобретения, использующих подвергающуюся воздействию через апертуру вторую стеночную конструкцию, размер и количество апертур могут также быть выбраны для достижения необходимой скорости высвобождения лекарственного средства.
В вариантах реализации настоящего изобретения, в которых первая и вторая стенки совместно образуют цилиндрическую трубку, любые подходящие торцевые заглушки или крышки могут быть использованы для уплотнения концов трубки после загрузки лекарственного средства. Эти торцевые заглушки/крышки гарантируют, что гидрофильные полимерные части, открытые на внешней поверхности трубки (например, посредством образования части внешней трубки или будучи открытыми через апертуры во внешней трубке), представляют собой единственный путь для высвобождения лекарственного средства. В вариантах реализации настоящего изобретения, в которых вторая стеночная конструкция образует торцевую стенку трубки, никакие торцевые заглушки или крышки не присутствуют на конце(-цах), которые содержат вторую стеночную конструкцию или вторые стеночные конструкции. Таким образом, в вариантах реализации настоящего изобретения, в которых вторая стеночная конструкция образует конец устройства, не использованы никакие торцевые пробки или крышки, так что вторая стеночная конструкция не заслонена, обеспечивая путь для высвобождения лекарственного средства.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения устройство выполнено с возможностью высвобождения терапевтически эффективного количества лекарственного средства, причем скорость высвобождения лекарственного средства из устройства для доставки лекарственных средств представляет собой скорость нулевого порядка в течение по меньшей мере 36 часов. В одном варианте реализации настоящего изобретения скорость высвобождения лекарственного средства из устройства для доставки лекарственных средств представляет собой по существу скорость нулевого порядка в течение по меньшей мере 7 дней. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения устройство выполнено с возможностью начала высвобождения лекарственного средства по прошествии определенного времени задержки, например, вследствие наличия свободного пространства во внутренней кольцевой прокладке. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения время задержки может составлять по меньшей мере примерно 30 минут, примерно от 12 часов до примерно 24 часов, или примерно до 2 дней.
В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения лекарственные средства представляют собой хлоргидрат гемцитабина и хлорид троспия. В одном варианте реализации настоящего изобретения происходит высвобождение по меньшей мере 25 мг гемцитабина в день в течение более чем 7 дней. В другом варианте реализации настоящего изобретения происходит высвобождение по меньшей мере 1 мг хлорида троспия в день в течение от 7 дней до 3 месяцев. В других вариантах реализации настоящего изобретения другие лекарственные средства могут быть доставлены посредством описанных здесь устройств.
Другие особенности имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств
Описанные здесь устройства и способы основаны на устройствах и способах, описанных в патенте США 8 182 464 и патенте США 8 343 516, а также в публикации заявки на патент США №2009/0149833 (MIT 12988), публикации заявки на патент США №2010/0331770 (ТВ 101), публикации заявки на патент США №2010/0060309 (ТВ 108), публикации заявки на патент США №2011/0202036 (ТВ 107), публикации заявки на патент США №2011/0152839 (ТВ 112), заявке PCT/US11/46843 с датой подачи 5 августа 2011 г. (ТВ 113), заявке на патент США №13/267 560 с датой подачи 6 октября 2011 г. (ТВ 116), заявке на патент США №13/267 469 с датой подачи 6 октября 2011 г. (ТВ 117) и в заявке на патент США №13/347 513 с датой подачи 10 января 2012 г. (ТВ 120), содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения устройства выполнены с возможностью внедрения в пузырь и удержания в теле пациента. Например, устройства могут быть выполнены упруго деформируемыми между относительно выпрямленной формой, подходящей для введения через полость в полость тела пациента, и формой удержания, подходящей для удержания устройства внутри полости тела, как показано на фиг. 8А. При нахождении в форме удержания после развертывания, например, в мочевом пузыре, устройства могут оказывать сопротивление экскреции в ответ на силы мочеиспускания или другие силы. Поскольку устройства разработаны для удержания внутри полости или полости тела, они способны преодолевать некоторые недостатки традиционных методов лечения, например, связанных с мочевым пузырем. Описанные здесь устройства могут быть введены один раз и высвобождать лекарственное средство в течение необходимого промежутка времени без использования хирургических способов или частых вмешательств. В результате эти устройства способны уменьшить возможность занесения инфекции и возникновения побочных эффектов, увеличивать количество лекарственного средства, доставляемого локально или зонально к мочевому пузырю, или улучшить качество жизни пациента во время процесса лечения. После высвобождения лекарственного средства устройства могут быть удалены, например, посредством цистоскопа и пинцета, или быть биоэрозийными, по меньшей мере частично, во избежание процедуры извлечения.
Устройство может быть загружено по меньшей мере одним лекарственным средством в виде одной или большего количества твердотельных единиц лекарственного средства, таких как таблетки, капсулы или гранулы. Часто выгодна доставка пациенту одного или большего количества лекарственных средств в твердотельной форме. Твердые лекарственные средства могут обеспечивать относительно большой объем загрузки лекарственным средством по сравнению к полным объемом устройства и потенциально увеличивать стабильность лекарственных средств во время перевозки, хранения, перед использованием или перед высвобождением лекарственного средства. Однако, твердые лекарственные средства должны быть растворимы in vivo для диффузии через проницаемый для лекарственного средства компонент и в окружающие ткани пациента в терапевтически эффективном количестве.
Каждая полость резервуара для лекарственного средства может удерживать одну или более таблеток из лекарственного средства или другие твердотельные единицы лекарственного средства. В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство содержит примерно от 10 до 100 цилиндрических таблеток лекарственного средства, таких как минитаблетки, в определенном количестве дискретных полостей резервуара для лекарственного средства. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения каждая из минитаблеток имеет диаметр от примерно 1,0 мм до примерно 3,3 мм, например, от примерно 1,5 мм до примерно 3,1 мм, и длину от примерно 1,5 мм до примерно к 4,7 мм, например, от примерно 2,0 мм до примерно 4,5 мм.
Устройства могут быть введены в тело пациента посредством цистоскопа или катетера. Как правило, цистоскоп для взрослого человека имеет внешний диаметр примерно 5 мм и рабочий канал с внутренним диаметром от примерно 2,4 мм до примерно 2,6 мм. В вариантах реализации настоящего изобретения цистоскоп может обладать рабочим каналом с большим внутренним диаметром, например, с внутренним диаметром 4 мм или больше. Таким образом, устройство может быть выполнено относительно малым по размеру. Например, при упругой деформации устройства в относительно выпрямленную форму устройство для взрослого пациента может обладать полным внешним диаметром, меньшим чем примерно 2,6 мм, например, между примерно 2,0 мм и примерно 2,4 мм. Для пациентов-детей размеры устройства должны быть меньше, например, пропорциональны анатомическим различиям в размере и/или различиям в дозировке лекарственного средства между взрослыми и детьми. В дополнение к обеспечению введения относительно небольшой размер устройства может также уменьшить дискомфорт пациента и вероятность травмы мочевого пузыря.
В одном варианте реализации настоящего изобретения полная конфигурация устройства вызывает in vivo переносимость для большинства пациентов. В конкретном варианте реализации настоящего изобретения устройство выполнено с возможностью переносимости, основанной на особенностях мочевого пузыря и конструктивных соображениях, описанных в публикации заявки на патент США №2011/0152839 (ТВ 112), содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
В пределах трехмерного пространства, занимаемого устройством в форме удержания, максимальный размер устройства в любом направлении предпочтительно меньше 10 см, что примерно равно диаметру заполненного мочевого пузыря. В некоторых вариантах реализаций настоящего изобретения максимальный размер устройства в любом направлении может быть меньше, чем примерно 9 см, например, примерно 8 см, 7 см, 6 см, 5 см, 4,5 см, 4 см, 3,5 см, 3 см, 2,5 см или меньше. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения максимальный размер устройства в любом направлении меньше чем примерно 7 см, например, примерно 6 см, 5 см, 4,5 см, 4 см, 3,5 см, 3 см, 2,5 см или меньше. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения максимальный размер устройства в любом направлении меньше, чем примерно 6 см, например, примерно 5 см, 4,5 см, 4 см, 3,5 см, 3 см, 2,5 см или меньше. В частности, трехмерное пространство, занимаемое устройством, определено тремя перпендикулярными направлениями. Вдоль одного из этих направлений устройство обладает своим максимальным размером, а вдоль двух других направлений устройство обладает меньшими габаритами. Например, меньшие размеры в двух других направлениях могут быть меньше, чем примерно 4 см, например, примерно равными 3,5 см, 3 см, 2,5 см или меньше. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения устройство обладает размером в по меньшей мере одном из этих направлений, составляющим меньше 3 см.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройство может иметь различный размер в по меньшей мере двух из этих трех направлений, а в некоторых случаях в каждом из этих трех направлений, так что устройство неоднородно по форме. Вследствие неоднородной формы устройство может быть способно достигать определенной ориентации при сниженном сжатии в пустом мочевом пузыре, который также неоднороден по форме. Другими словами, определенная ориентация устройства в пустом мочевом пузыре может обеспечить устройству возможность приложения меньшего контактного давления к стенке мочевого пузыря, что делает устройство более приемлемым для пациента.
Полная форма устройства может обеспечить устройству возможность изменения ориентации внутри мочевого пузыря с уменьшением его взаимодействия или контакта со стенкой мочевого пузыря. Например, полная внешняя форма устройства может быть изогнутой и все или большинство внешних или открытых поверхностей устройства могут быть по существу округленными. Устройство также может быть по существу лишенным острых краев, а его внешние поверхности могут быть выполнены из материала, испытывающего уменьшенное фрикционное взаимодействие со стенкой мочевого пузыря. Такая конфигурация может обеспечить устройству возможность изменения положения непосредственно внутри пустого мочевого пузыря так, что устройство прикладывает меньшее контактное давление к стенке мочевого пузыря. Другими словами, устройство может выполнять скольжение или качение относительно стенки мочевого пузыря в более низкое энергетическое положение, то есть, в положение, в котором устройство испытывает меньшее сжатие.
В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство выполнено в целом плоским по форме даже при занятии устройством трехмерного пространства. Такое устройство может определять меньшую ось, относительно которой устройство по существу симметрично, и большую ось, которая по существу перпендикулярна к меньшей оси. Устройство может иметь максимальный размер в направлении главной оси, которая не превышает примерно 6 см, а в конкретных вариантах реализации настоящего изобретения меньше, чем 5 см, например, равна примерно 4,5 см, примерно 4 см, примерно 3,5 см, примерно 3 см или меньше. Устройство может иметь максимальный размер в направлении меньшей оси, которая не превышает примерно 4,5 см, а в конкретных вариантах реализации настоящего изобретения меньше чем 4 см, например, равна примерно 3,5 см, примерно 3 см или меньше. Устройство изогнуто относительно по существу его всего внешнего периметра и в плоскости главного сечения и в плоскости малого сечения. Другими словами, полная внешняя форма устройства изогнута, и форма поперечного сечения устройства округлена. Таким образом, устройство по существу лишено краев, за исключением краев на двух плоских концах, которые полностью защищены внутри внутренней части устройства при размещении устройства в определенной плоскости. Эти особенности обеспечивают устройству возможность своей переориентации в положение уменьшенного сжатия при нахождении его в пустом мочевом пузыре.
Устройство также может быть достаточно малым в форме удержания для обеспечения возможности перемещения внутри пузыря. В частности, развернутое устройство может быть достаточно малым для перемещения внутри мочевого пузыря для выполнения свободного или беспрепятственного перемещения по всему мочевому пузырю в большинстве уровней заполненности мочевого пузыря, что содействует привыканию пациента к устройству. Свободное перемещение устройства также содействует однородной доставке лекарственного средства по всему мочевому пузырю.
Устройство также может быть выполнено с возможностью содействия плавучести, например, посредством использования материалов конструкции с низкой плотностью для компонентов корпуса и/или посредством внедрения газа или вырабатывающих газ материалов в корпус, как описано, например, в публикации заявки на патент США №2012/0089121 (ТВ 116), содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки. В целом, устройство в сухом и загруженном лекарственном средством состоянии может обладать плотностью в диапазоне от примерно 0,5 г/мл до примерно 1,5 г/мл, например, от примерно 0,7 г/мл до примерно 1,3 г/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройство в сухом и загруженном лекарственным средством состоянии обладает плотностью, меньшей чем 1 г/мл.
Имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств может быть выполнено полностью или частично биоэрозийным так, что не нужны никакая эксплантация или удаление устройства после высвобождения рецептуры лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройство выполнено частично биоэрозийным так, что устройство после его частичной эрозии, разделено на не подлежащие эрозии части, достаточно малые для экскретирования из мочевого пузыря. При использовании здесь термин «биоэрозийный» означает, что устройство, или его части, подлежат распаду in vivo посредством растворения, ферментативного гидролиза, эрозии, ресорбции или их комбинаций. В одном варианте реализации настоящего изобретения этот распад происходит в момент, не имеющий отношения к предполагаемой кинетике высвобождения лекарственного средства из устройства. Например, реальная эрозия устройства может не иметь место, пока рецептура лекарственного средства не будет по существу или полностью высвобождена. В другом варианте реализации настоящего изобретения устройство выполнено эрозийным и высвобождение рецептуры лекарственного средства управляемо по меньшей мере частично посредством характеристик разложения или эрозии эрозийного тела устройства. Описанные здесь устройства могут быть разработаны для соответствия характеристикам устройств, описанных в публикации заявки на патент США №2012/0089122 (ТВ 117), содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Полезные биологически совместимые эрозийные материалы конструкции известны в этой области техники. Примеры таких подходящих материалов включают синтетические полимеры, выбранные из поли-(амидов), поли-(эфиров), поли-(эфирамидов), поли-(ангидридов), поли-(ортоэфиров), полифосфазенов, псевдополи-(аминокислот), поли-(себацината глицерина), их сополимеров и смесей. В одном варианте реализации настоящего изобретения рассасываемые синтетические полимеры выбраны из поли-(молочных кислот), поли-(гликолевых кислот), поли-(молочных-со-гликолевых кислот), поли-(капролактонов) и их смесей. Другие отверждаемые биорассасываемые эластомеры включают производные поли-(капролактона), основанные на аминоспирте поли-(эфирамиды) и поли-(октандиолцитраты). Основанные на поли-(капролактоне) полимеры могут требовать дополнительных реактивов для перекрестного сшивания, таких как диизоцианат лизина или 2,2-бис(ε-капролактон-4-ил)пропан для достижения высокой упругости.
В качестве альтернативы имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств может быть, по меньшей мере частично, небиоэрозийным. Оно может быть изготовлено из силиконовой трубки медицинского качества, известной в данной области техники. Другие примеры подходящих нерассасываемых материалов включают синтетические полимеры, выбранные из этиленвинилацетата, поли-(эфиров), поли-(акрилатов), поли-(метакрилатов), поли-(винилпиролидонов), поли-(винилацететов), поли-(уретанов), целлюлозы, ацетилцеллюлозы, поли-(силоксанов), поли-(этилена), поли-(тетрафторэтилена), полиамида и другие фторированных полимеров, поли-(силоксанов), их сополимеров и комбинаций. После высвобождения рецептуры лекарственного средства устройство и/или удерживающий каркас могут быть удалены по существу целыми или в виде нескольких частей.
Устройство для доставки лекарственных средств может быть подвергнуто стерилизации перед введением в тело пациента. В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство стерилизуют, используя подходящий способ, например, облучение гамма-лучами или стерилизация этиленоксидом, хотя могут быть использованы и другие способы стерилизации.
Удержание устройства в полости тела
Описанные здесь устройства выполнены с возможностью упругой деформации между относительно выпрямленной формой, подходящей для введения через полость в мочевой пузырь (или в другую полость тела) пациента, и формой удержания, подходящей для удержания устройства внутри мочевого пузыря (или другой полости тела). В определенных вариантах реализации настоящего изобретения устройство для доставки лекарственных средств может естественно принимать форму удержания и может быть деформировано, или вручную или при помощи внешнего устройства, в относительно выпрямленную форму для введения в тело. После развертывания устройство способно самопроизвольно или естественно выполнить возврат к начальной форме удержания для удержания в теле.
Для целей этого раскрытия термин «форма удержания» в целом обозначает любую форму, подходящую для удержания устройства в намеченном для имплантации местоположении, включая, но не ограничиваясь этим, форму в виде спирали или «кренделя», как показано на фиг. 8А, подходящую для удержания устройства в мочевом пузыре. Точно так же термин «относительно выпрямленная форма» обычно обозначает любую форму, подходящую для развертывания устройства для доставки лекарственных средств в теле, включая, но не ограничиваясь этим, линейную или удлиненную форму, подходящую для размещения устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другого инструмента размещения, установленного в полости тела, такой как уретра.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройствам для доставки лекарственных средств не нужен удерживающий каркас для выполнения упругой деформации между относительно выпрямленной формой и формой удержания. В этих вариантах реализации настоящего изобретения материал, от которого выполнен корпус, делает устройство способным к упругой деформации между этими двумя формами.
В других вариантах реализации настоящего изобретения устройства для доставки лекарственных средств содержат удерживающий каркас, связанный с корпусом. Свойства удерживающего каркаса вынуждают устройство работать как пружина, деформируемая в ответ на сжимающую нагрузку, с самопроизвольным возвращением к своей первоначальной форме при снятии нагрузки.
Как показано на фиг. 8А-8В, 9, 11А-11В и 12А-12С, корпус может содержать соответственно одну или большее количество полостей 822, 922, 1122 и 1222 для удерживающего каркаса, через которые проходит соответственно по меньшей мере часть удерживающего каркаса 824, 924, 1124, 1224. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения корпус не содержит отдельную полость для удерживающего каркаса, при этом удерживающий каркас прикреплен к корпусу любыми другими средствами, такими как адгезив, или удерживающий каркас и лекарственное средство занимают одну и ту же полость.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения удерживающий каркас, как и сами устройства, может естественным образом принимать форму удержания, может быть деформирован в относительно выпрямленную форму и может совершать самопроизвольный возврат в форму удержания после введения в тело. Удерживающий каркас в форме удержания может быть выполнен в форме, подходящей для удержания в полости тела, при этом удерживающий каркас в относительно выпрямленной форме может быть выполнен в форме, подходящей для введения в тело через рабочий канал инструмента развертывания, такого как катетер или цистоскоп. Для достижения такого результата удерживающий каркас может иметь значения предела упругости, модуля упругости и/или коэффициента жесткости, выбранные так, чтобы препятствовать уже имплантированному устройству принимать форму с относительно более низким профилем. Такая конфигурация может ограничивать или предотвращать случайное изгнание устройства из тела под действием ожидаемых сил. Например, устройство может быть сохранено в мочевом пузыре во время мочеиспускания или сокращения мышцы детрузора.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения устройство способно выполнять упругую деформацию между относительно выпрямленной формой, подходящей для введения через катетер или цистоскоп, проходящих через уретру пациента, и искривленной или спиралевидной формой, подходящей для удержания устройства внутри мочевого пузыря (то есть, для предотвращения его изгнания из мочевого пузыря во время мочеиспускания) после высвобождения устройства из конца катетера или цистоскопа. В конкретной конфигурации этого примера реализации устройство содержит упругую проволоку или полоску, служащих в качестве удерживающего каркаса, и эта упругая проволока или полоска действует как пружина для поддержания устройства в искривленной или спиралевидной форме в отсутствие сжимающей нагрузки на устройство и при воздействии на устройство силы сжатия от стенок мочевого пузыря во время мочеиспускания или другого сокращения мышцы детрузора пациента.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения удерживающий каркас включает или содержит упругую проволоку или упругую полоску. В одном варианте реализации настоящего изобретения упругая проволока может содержать биологически совместимый материал с памятью формы или подверженный биологическому разложению материал с памятью формы, известные в данной области техники. Упругая проволока также может содержать эластомер с относительно низким значением модуля упругости, имеющий относительно меньшую вероятность раздражения или возникновения язвы внутри мочевого пузыря или другого места имплантации и способный быть подверженным биологическому разложению так, что отсутствует необходимость удаления устройства. Примеры эластомеров с низким значением модуля упругости включают полиуретан, силикон, винилбензоловый термопластичный эластомер, и поли-(себацинат глицерина). Упругая проволока может быть покрыта биологически совместимым полимером, таким как покрытие, образованное одним или большим количеством материалов из силикона, полиуретана, винилбензолового термопластичного эластомера, «Silitek», «Tecoflex», «С-flex» и «Percuflex».
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полость для удерживающего каркаса может содержать удерживающий каркас и наполнитель, такой как силиконовый связывающий материал, например, марки «MED3-4213» от компании «Nusil Technology LLC», хотя могут быть использованы и другие наполнители. Наполнитель представляет собой необязательный компонент и может быть опущен, однако, при его использовании может быть заполнено пустое пространство в полости для удерживающего каркаса вокруг удерживающего каркаса, и может быть уменьшена тенденция полости резервуара для лекарственного средства быть вытянутой вдоль или выполнять поворот или кручение вокруг удерживающего каркаса, что поддерживает полость резервуара для лекарственного средства в выбранной ориентации относительно удерживающего каркаса.
Удерживающий каркас, принявший форму кренделя, может быть относительно устойчивой к сжимающим силам. По существу форма в виде кренделя содержит два полукруга, каждый из которых имеет свою собственную меньшую дугу и совместно использует общую большую дугу. При первоначальном сжатии формы в виде кренделя более крупная дуга абсорбирует большую часть сжимающего усилия и начинает деформацию, но при продолжающемся сжатии меньшие дуги перекрывают друг друга и впоследствии все три дуги оказывают сопротивление сжимающему усилию. Сопротивление сжатию устройства как целого однократно увеличивает перекрытие этих двух полукругов, препятствуя разрушению и опорожнению устройства при сжатии мочевого пузыря во время мочеиспускания.
В вариантах реализации настоящего изобретения, в которых удерживающий каркас (или непосредственно корпус в вариантах реализации без удерживающего каркаса) содержит материал с памятью формы, материал, используемый для формирования каркаса, способен «запоминать» и самопроизвольно принимать форму удержания при приложении теплоты к устройству, например, при воздействии на него температуры тела после входа в мочевой пузырь. Витки, катушки или спирали каркаса могут иметь много конфигураций. Например, каркас может иметь конфигурацию витков, содержащую один или большее количества петлей, завитков или полукругов. Концы упругой проволоки могут быть выполнены так, чтобы избегать раздражения и рубцевания тканей, то есть они должны быть выполнены мягкими, тупыми, направленными внутрь, объединенными вместе или выполнены в виде их комбинации.
Удерживающий каркас может быть выполнен двумерным, то есть ограниченным плоскостью, трехмерной, то есть в виде конструкции, занимающей внутреннюю часть сфероида, или в виде некоторой их комбинации. Каркасы могут содержать одну или большее количество петель, завитков или полукругов, соединенных или линейно или радиально, выполняя поворот в том же самом или в противоположных направлениях с наложением или без наложения. Каркасы могут содержать один или большее количества кругов или овалов, размещенных в двумерной или трехмерной конфигурации, причем круги или овалы могут быть или закрыты или открыты, имея одинаковые или различные размеры, с наложением или без наложения, и объединяясь вместе в одной или в большем количестве соединительных точек. Часть удерживающего каркаса также может быть выполнена в виде трехмерной конструкции, выполненной с возможностью занимать пространство в форме сфероида или обвивать это пространство, например, сферическое пространство, пространство имеющее форму вытянутого сфероида, или пространство, имеющее форму сплюснутого сфероида. Части удерживающего каркаса могут быть выполнены с возможностью занимать сферическое пространство или обвивать это пространство. Часть удерживающего каркаса может обычно принимать форму двух пересекающихся кругов, лежащих в различных плоскостях, двух пересекающихся кругов, лежащих в различных плоскостях с искривленными вовнутрь концами, трех пересекающихся кругов, лежащих в различных плоскостях, или сферической спирали. В каждом из этих примеров часть удерживающего каркаса может быть растянута до линейной формы для развертывания через инструмент развертывания. Часть удерживающего каркаса может обвивать сферическое пространство или проходить через него, или через другое пространство в форме сфероида, множеством разных способов. Один элемент или оба элемента из удерживающего каркаса и полости для удерживающего каркаса могут быть опущены, и в этом случае сам корпус может принимать (или может быть деформирован в) любую описанную здесь форму удержания. Примеры альтернативных конфигураций описаны в заявках на патент США, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Рецептура лекарственного средства и твердые таблетки лекарственного средства
Обычно рецептура лекарственного средства выполнена в виде твердотельных единиц лекарственного средства, загруженных в корпус устройства. Каждая из твердотельных единиц лекарственного средства представляет собой твердый, дискретный объект, по существу сохраняющий селективно приданную форму (при значениях температуры и давления, которым устройство доставки обычно подвержено во время сборки, хранения и обращения перед имплантацией). Единицы лекарственного средства могут быть выполнены в виде таблеток, капсул, гранул или шариков, хотя возможны и другие конфигурации.
Твердые единицы лекарственного средства могут быть выполнены посредством устойчивого и масштабируемого производственного способа. В частности, размер и форма таблеток лекарственного средства предназначены для загрузки таблеток в корпус устройства для доставки лекарственных средств и эффективного хранения таблеток в нем, которое может быть развернуто в мочевом пузыре или в другой полости, полости или месте ткани в теле пациента минимально инвазивным способом.
Твердые единицы лекарственного средства могут быть выполнены посредством способа непосредственного уплотнения порошка или таблетирования, способа формования или другими способами, известными в фармацевтических областях техники. Способы формирования таблетки лекарственного средства описаны в публикации заявки на патент США №2010/0330149 (ТВ 102), содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки. Рецептура лекарственного средства также может быть загружена в корпус устройства в поддающейся обработке форме и подвержена отвердеванию в нем. Например, в вариантах реализации настоящего изобретения, в которых рецептура лекарственного средства выполнена с возможностью расплавления и отвердевания, рецептура лекарственного средства может быть расплавлена, инжектирована в корпус устройства в расплавленной форме и затем подвергнута отвердеванию. Рецептура лекарственного средства также может быть экструдирована вместе с корпусом устройства, подвергнута затвердеванию внутри корпуса и затем разрезана в определенных пространственных положениях вдоль длины корпуса с образованием сегментов с открытыми областями поверхности лекарственного средства. Твердотельная единица лекарственного средства включает рецептуру лекарственного средства, содержащую долю лекарственных средств и, возможно, долю вспомогательных материалов. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения доля лекарственных средств содержит одно или большее количество лекарственных средств, или активных фармацевтических ингредиентов, а доля вспомогательных материалов содержит один или большее количество фармацевтически приемлемых вспомогательных материалов. Рецептура лекарственного средства может содержать по существу любой терапевтический, профилактический, или диагностический реактив, например, реактив, который может быть полезен для локальной подачи к полости или полости тела или для зональной подачи по полости или полости тела. Рецептура лекарственного средства может содержать только активные фармацевтические ингредиенты, или могут быть добавлены один или большее количество вспомогательных материалов. При использовании здесь термин «лекарственное средство» в отношении любого описанного здесь конкретного лекарственного средства содержит его альтернативные формы выполнения, такие как формы в виде солей, формы в виде свободной кислоты, формы в виде свободного основания и гидраты. Термин «вспомогательный материал» известен в этой области техники и представительные примеры вспомогательных материалов, полезных в настоящих единицах лекарственного средства, могут включать такие ингредиенты, как связующие материалы, скользящие материалы, глиданты, разрыхлители, красители, наполнители, растворители, покрытия или консервирующие средства, а также другие неактивные ингредиенты, содействующие обработке, стабильности, диспергации, смачиваемости и/или кинетике высвобождения лекарственного средства или применения единицы лекарственного средства. Лекарственное средство может быть малой молекулой, макромолекулой, биопрепаратом или метаболитом, среди других форм выполнения/типов активных ингредиентов.
Для максимизации количества лекарственного средства, которое может быть сохранено в данном устройстве для доставки лекарственных средств выбранного (малого) размера и высвобождено из него, предпочтительно, чтобы единица лекарственного средства содержала высокую весовую долю лекарственного средства или активных фармацевтических ингредиентов, со сниженной или низкой весовой долей вспомогательных материалов, как это необходимо при производстве твердотельной разновидности единицы лекарственного средства и с точки зрения сборки и использования устройства. Для целей этого раскрытия такие термины, как «весовая доля» «весовой процент» и «массовая концентрация в процентах» по отношению к лекарственному средству или активному фармацевтическому ингредиенту, относятся к лекарственному средству или активному фармацевтическому ингредиенту в используемой форме выполнения, например, в форме в виде солей, форме в виде свободной кислоты, форме в виде свободного основания и форме в виде гидрата. Например, твердотельная единица лекарственного средства, содержащая 90% по весу лекарственного средства при выполнении в виде соли, может содержать меньше чем 90% по весу этого же лекарственного средства при выполнении в виде свободного основания.
В одном варианте реализации настоящего изобретения твердотельная единица лекарственного средства содержит лекарственного средства больше, чем 50% по весу. В другом варианте реализации настоящего изобретения 75% или большая доля веса твердотельной единицы лекарственного средства представляет собой лекарственное средство, а остаток веса представляет собой вспомогательные материалы, такие как скользящие и связывающие материалы, содействующие производству твердотельной единицы лекарственного средства. Для целей этого раскрытия термин «высокая весовая доля» в отношении лекарственного средства или активного фармацевтического ингредиента означает, что вспомогательные материалы составляют меньше, чем 25% веса, предпочтительно меньше, чем 20% веса, более предпочтительно меньше, чем 15% веса, и еще более предпочтительно меньше, чем 10% веса твердотельной единицы лекарственного средства. В некоторых случаях доля лекарственного средства составляет примерно 75% или больше от веса твердотельной единицы лекарственного средства. В частности, доля лекарственного средства может составлять примерно 80% или больше от веса таблетки лекарственного средства. Например, доля лекарственного средства может содержать примерно от 85% до примерно 99,9% от веса твердотельной единицы лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения доля вспомогательного материала может полностью отсутствовать.
В одном варианте реализации настоящего изобретения лекарственное средство и вспомогательные материалы выбраны так, и рецептура твердотельной единицы лекарственного средства такова, что они растворимы в воде, так что твердотельные единицы лекарственного средства могут быть растворены при размещении устройства внутри мочевого пузыря для высвобождения растворенного лекарственного средства.
Отдельные твердотельные единицы лекарственного средства могут иметь по существу любые выбранные форму и размер для размещения внутри описанных здесь устройств. В одном варианте реализации настоящего изобретения твердотельные единицы лекарственного средства имеют такой размер и форму, что полости резервуара для лекарственного средства в корпусах по существу заполнены выбранным количеством твердотельных единиц лекарственного средства. Каждая твердотельная единица лекарственного средства может иметь форму поперечного сечения, которая по существу соответствует форме поперечного сечения полости резервуара для лекарственного средства конкретного корпуса. Например, единицы лекарственного средства могут быть по существу цилиндрическими по форме для размещения в по существу цилиндрической полости для резервуара для лекарственного средства. После загрузки твердотельные единицы лекарственного средства могут, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, по существу заполнять полости резервуара для лекарственного средства, образуя часть корпуса для лекарственного средства.
В одном варианте реализации настоящего изобретения твердотельные единицы лекарственного средства сформированы для выстраивания в ряд при нахождении устройства в своей конфигурации развертывания. Например, каждая твердотельная единица лекарственного средства может иметь форму поперечного сечения, которая соответствует форме поперечного сечения полостей резервуара для лекарственного средства в корпусе, и каждая твердотельная единица лекарственного средства может обладать формами торцевой поверхности, соответствующими торцевым поверхностям соседних твердотельных единиц лекарственного средства. Промежутки или разрывы между твердотельными единицами лекарственного средства могут воспринимать деформацию или перемещение устройства, например, во время развертывания, разрешая отдельным единицам лекарственного средства сохранять их твердотельную форму. Таким образом, устройство для доставки лекарственных средств может быть относительно гибким или способным к деформации, несмотря на его загруженность твердотельным лекарственным средством, поскольку каждой единице лекарственного средства разрешено перемещение относительно соседних единиц лекарственного средства.
В вариантах реализации настоящего изобретения, в которых твердотельные единицы лекарственного средства предназначены для введения или имплантации в полость или полость в теле, такую как мочевой пузырь, через устройство для доставки лекарственных средств, единицы лекарственного средства могут быть выполнены в виде «минитаблеток», имеющих соответствующий размер и форму для введения через естественную полость тела, например, уретру. С целью раскрытия изобретения обычно термин «минитаблетка» означает твердотельную единицу лекарственного средства, по существу, цилиндрическую по форме, имеющую торцевые поверхности и боковую поверхность, выполненную по существу цилиндрической. Диаметр минитаблетки, измеряемый вдоль торцевой поверхности, составляет от примерно 1,0 мм до примерно 3,2 мм, например, от примерно 1,5 мм до примерно 3,1 мм. Длина минитаблетки, измеряемая вдоль боковой поверхности, составляет от примерно 1,7 мм до примерно 4,8 мм, например, от примерно 2,0 мм до примерно 4,5 мм. Крошковатость таблетки может составлять меньше, чем примерно 2%. Примеры реализации твердотельных единиц лекарственного средства и систем и способов их выполнения дополнительно описаны ниже со ссылками на заявки на патент США, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
В одном варианте реализации настоящего изобретения рецептура лекарственного средства выполнена в твердотельной форме. В другом варианте реализации настоящего изобретения рецептура лекарственного средства выполнена в полутвердой форме, такой как эмульсия или суспензия, гель или паста. Например, рецептура лекарственного средства может быть очень вязкой эмульсией или суспензией. При использовании здесь твердотельная форма выполнения включает полутвердые формы, если не указано иначе. В одном варианте реализации настоящего изобретения рецептура лекарственного средства выполнена в жидкой форме.
Лекарственное средство может быть лекарственным средством с низкой растворимостью. При использовании здесь термин «низкая растворимость» относится к лекарственному средству, обладающему значением коэффициента растворимости от примерно 0,01 мг/мл до примерно 10 мг/мл воды при 37°C. В других вариантах реализации настоящего изобретения лекарственное средство представляет собой лекарственное средство с высокой растворимостью. При использовании здесь термин «высокая растворимость» относится к лекарственному средству, обладающему значением коэффициента растворимости больше примерно 10 мг/мл воды при 37°C. Например, приблизительные значения коэффициента растворимости для некоторых рецептур лекарственного средства составляют: хлорид троспия: 500 мг/мл, лидокаин (хлоргидрат): 680 мг/мл, лидокаин (свободное основание): 8 мг/мл, гемцитабин (хлоргидрат): 80 мг/мл, гемцитабин (свободное основание): 15 мг/мл, оксибутинин (хлоргидрат): 50 мг/мл, оксибутинин (свободное основание): 0,012 мг/мл, и тартрат толтеродина: 12 мг/мл.
В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство для доставки лекарственных средств использовано для лечения рака почечных или мочевых путей, например, рака мочевого пузыря и рака простаты. Лекарственные средства, которые могут быть использованы, включают антипролиферативные средства, цитотоксические средства, химиотерапевтические средства или их комбинации. Представительные примеры лекарственных средств, подходящие для использования при лечении рака мочевых путей, включают вакцину с бациллами Кальметта-Герена, доцетаксел, цисплатин, доксорубицин, валрубицин, гемцитабин, микобактериальный комплекс клеточная облочка - ДНК, метотрексат, винбластин, тиотепа, митомицин (например, митомицин С), фтороурацил, лейпрорелин, диэтилстилбэстрол, эстрамустин, ацетат мегестрола, ципротерон, флутамид, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (например, тамоксифен), ботулотоксины и циклофосфамиды. Лекарственное средство может содержать моноклональное антитело, ингибитор фактора некроза опухолей, антилейкин и т.п. Лекарственное средство также может быть иммуномодулятором, таким как TRL-агонист, включая имиквимод или другой агонист TLR7. Лекарственное средство также может включать, наряду с другими, ингибитор киназы, такой как рецептор 3 фактора роста фибробластов (FGFR3) - селективный ингибитор киназы тирозина, ингибитор фосфатидилинозитол 3 киназы (PI3K), или ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), или их комбинации. Другие примеры включают целеекоксиб, эрлотиниб, гефинитиб, паклитаксел, полифенон Е, валрубицин, неокарциностатин, апазиквон, белиностат, мебутат ингенола, уроцидин (МСС), проксиниум (VB 4845), «ВС 819» (компания «BioCancell Therapeutics»), гемоцианин брюхоногих моллюсков, «LOR 2040» (компания «Lorus Therapeutics»), уроканиновая кислота, «OGX 427» (компания «OncoGenex») и «SCH 721015» (компания «Schering - Plough»). Медикаментозное лечение может быть скомбинировано с обычной радиационной или хирургической терапией, нацеленной на злокачественную ткань.
В одном варианте реализации настоящего изобретения описанные здесь устройства загружены анестезирующим реактивом, болеутоляющим реактивом или их комбинацией. Анестезирующий реактив может быть аминоамидом, аминоэфиром или их комбинацией. Представительные примеры аминоамидов или анестезирующих средств класса амидов включают артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин, ропивакаин и тримекаин. Представительные примеры аминоэфиров или анестезирующих средств класса эфира включают амилокаин, бензокаин, бутакаин, хлоропрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин, гексилкаин, меприлкаин, метабутоксикаин, ортокаин, пиперокаин, новокаин, проксиметакаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ризокаин и тетракаин. Эти анестезирующие средства обычно представляют собой слабые основания и могут быть выполнены в виде соли, такой как соль хлоргидрата, для превращения их в водорастворимые реактивы, хотя анестезирующие средства также могут быть использованы в форме свободного основания или гидрата. Также могут быть использованы другие анестезирующие средства, например, лоптокаин. Лекарственное средство также может быть антимускариновым соединением, проявляющим анестезирующий эффект, например, оксибутинином или пропиверином. Лекарственное средство также может содержать другие описанные здесь лекарственные средства, само по себе или в комбинации с локальным анестизирующим реактивом.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения аналгезирующий реактив содержит опиоид. Представительные примеры агонистов опиоида включают алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, бутират диоксафетила, дипипанон, эптазокин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, фентанил этонизатена, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазокин, метадон, метапон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, пантопон, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Рассмотрены и другие опиоидные лекарственные средства, такие как мю-, каппа-, дельта- и ноцицепторные агонисты рецептора опиоида.
Представительные примеры других подходящих обезболивающих реактивов включают такие реактивы как салигенин, хлоргидрат феназопиридина, ацетоаминофен, ацетилсалициловая кислота, флуфенизал, ибупрофен, индопрофен, индометацин и напроксен.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения устройство для доставки лекарственных средств использовано для лечения воспалительных заболеваний, таких как внутритканевой цистит, радиационный цистит, болезненный синдром мочевого пузыря, простатит, уретрит, постоперационная боль и почечные камни. Неограничивающие примеры конкретных лекарственных средств для этих заболеваний включают лидокаин, гликозаминогликаны (например, сульфат хондроитина, сулодексид), пентозанполисульфатнатрий, диметилсульфоксид, оксибутинин, митомицин С, гепарин, флавоксат, кеторолак, циклоспорин или их комбинации. Для почечных камней лекарственное средство(-а) могут быть выбраны для утоления боли и/или для содействия растворению почечных камней.
Другие неограничивающие примеры лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении рака мочевого пузыря, включают антагонистов моноклонального антитела, нацеленного на фактор роста нервов, таких как танезумаб, и модуляторы кальциевого канала типа «альфа-2-дельта», такие как «PD-299685» или габепентин. Данные свидетельствуют, что мочевой пузырь выражает фактор роста нервов локально, следовательно экзогенная подача фактора роста нервов в мочевой пузырь вызывает гиперфункцию мочевого пузыря и увеличивает возбудимость диссоциированных афферентных нейронов мочевого пузыря (Nature Rev Neurosci 2008, 9:453 - 66). В соответствии с этим было бы выгодно локально подавать моноклональные антитела или другой реактив, действующий против фактора роста нервов при использовании описанных устройств доставки, что значительно уменьшает суммарную дозу, необходимую для терапевтической эффективности. Данные также свидетельствуют, что связывание блока «альфа-2-дельта» чувствительных к напряжению кальциевых каналов, посредством, например, габапентина, может быть эффективным при лечении болезней с нервнопатической болью, таких как фибромиалгия и что могут иметь место общие механизмы между раком мочевого пузыря и болезнями с нервнопатической болью (См. Tech Urol 2001 март, 7(1):47-49). В соответствии с этим, было бы выгодным локально подавать модулятор «альфа-2-дельта» кальциевого канала, такой как «PD-299685» или габапентин, используя описанные устройства доставки, что уменьшает связанную с дозой системную токсичность при лечении рака мочевого пузыря.
В других способах лечения рака мочевого пузыря используют малые молекулы, такие как апазиквон, адриамицин, «AD-32», доксорубицин, доксетаксел, эпурибикин, гемцитабин, «НТI-286» (аналог гемиэстерлина), идарубицин, γ-линоленовую кислоту, митозантрон, меглумин и тиотепа, большие молекулы, такие как EGF-декстран, НРС -доксорубицин, «IL-12», интерферон «a2b», интерферон γ, α-лактальбумин, аденовектор «р53», α-фактор некроза опухолей, комбинации, такие как эпурубикин + бацилла Кельметта-Герена, интерферон + фармарубицин, доксорубицин + 5-фторурацил (оральный), бацилла Кельметта-Герена + интерферон, и токсин коклюша + цистэктомия, активизированные клетки, такие как макрофаги и Т - лимфоциты, внутрипузырные инъекции, такие как «IL - 2» и доксорубицин, хемосенсибилизаторы, такие как бацилла Кельметта-Герена + антифиринолитики (параметилбензойная кислота или аминокапроновая кислота) и доксорубицин + верапимил, диагностические средства / средства отображения, такие как гексиламинолевулинат, 5-аминолевулиновая кислота, иододексиуридин, «HMFG1 Mab + Tc99m», и средства для управления местной токсичностью, такие как формалин (геморрагический цистит).
Устройство для доставки лекарственных средств может быть использовано, например, для лечения энуреза, частого мочеиспускания или неотложных позывов к мочеиспусканию, включая императивное недержание мочи и неврогенное недержание мочи, а также пригонит. Лекарственные средства, которые могут быть использованы, включают антихолинергические реактивы, спазмолитические реактивы, антимускаринные реактивы, β-2 агонисты, альфа-андренегетики, антиконвульсанты, ингибиторы поглощения норэпинефрина, ингибиторы поглощения серотонина, блокаторы кальциевого канала, раскрыватели калиевого канала и миорелаксанты мышцы. Представительные примеры подходящих лекарственных средств для лечения недержания включают оксибутинин, С - оксибутинин, эмепрониум, верапамил, имипрамин, флавоксат, атропин, пропантелин, толтеродин, роциверин, кленбутерол, дарифенацин, теродилин, троспий, гиосциамин, пропиверин, десмопрессин, вамикамид, бромид клидиния, дицикломин (хлоргидрат), эфир аминоспирта гликопирролата, бромид ипратропия, бромид мепензолата, бромид метскополамина, бромгидрат скополамина, бромид иотропия, фумарат фезотеродина, «YM-46303» (компания «Yamanouchi Со.», Япония), ланперизон (компания «Nippon Kayaku Со.», Япония), инаперизон, «NS-21» (компания ((Nippon Shinyaku Orion», Formenti, Япония/Италия), «NC-1800» (компания ((Nippon Chemiphar Со.», Япония), «ZD-6169» (компания «Zeneca Со.», Великобритания) и йодид стилониума. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения настоящее внутрипузырное устройство для доставки лекарственных средств использовано для лечения инфекций, затрагивающих мочевой пузырь, простату, почки и уретру. Антибиотики, антибактериальные, противогрибковые, антипротозойные, антисептические, противовирусные реактивы и другие антиинфекционные реактивы могут быть назначены для лечения таких инфекций. Представительные примеры лекарственных средств для лечения инфекций включают митомицин, ципрофлаксин, норфлоксацин, офлоксацин, метанамин, фурадонин, ампициллин, амоксициллин, нафциллин, триметоприм, сульфамиды триметопримсульфаметоксадола, эритромицин, доксициклин, метронизадол, тетрациклин, канамицин, пенициллины, цефалоспорины и аминогликозиды. В других вариантах реализации настоящего изобретения устройство для доставки лекарственных средств использовано для лечения фиброза мочеполового органа, такого как мочевой пузырь или матка. Представительные примеры лекарственных средств для лечения фиброзных опухолей включают пентоксфиллин (аналог ксантина), реактивы, противодействующие фактору некроза опухолей, реактивы, противодействующие трансформирующему фактору роста, аналоги гонадотропин-высвобождающему гормону, экзогенные прогестины, антипрогестины, селективные модуляторы рецептора эстрогена, даназол и нестероидные противовоспалительные реактивы.
Имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств также может быть использовано для лечения спастического или вялого неврогенного мочевого пузыря. Представительные примеры лекарственных средств для лечения неврогенного мочевого пузыря включают аналгезирующие или анестезирующие препараты, такие как лидокаин, бупивакаин, мепивакаин, прилокаин, артикаин, и ропивакаин, антихолинергические препараты, антимускариновые препараты, такие как оксибутинин или пропиверин, ваниллоид, такой как капсаицин или ресинифератоксин, антимускариновые прапараты, такие как прпараты, действующие на мускариновый ацетилхолиновый рецептор М3, спазмолитические средства, включающие агонистов гамма-аминобутановой кислоты В, таких как баклофен, ботулотоксины, капсаицины, альфа-адренергические антагонисты, антиконвульсанты, ингибиторы перепоглощения серотонина, такие как амитриптилин, и антагонисты фактора роста нервов. В различных вариантах реализации настоящего изобретения лекарственное средство может быть средством, действующим на афференты мочевого пузыря, или средством, действующим на эфферентную холинергическую передачу, как описано в статье Reitz и др., Spinal Cord 42:267 - 72 (2004).
В одном варианте реализации настоящего изобретения лекарственное средство выбрано из средств, известных для лечения недержания, вследствие неврологической повышенной активности детрузора и/или низкого послушного детрузора. Примеры этих типов лекарственных средств включают лекарственные средства для релаксации мочевого пузыря (например, оксибутинин (антимускариновый реактив с выраженной мышечной релаксационной активностью и локальной анестезирующей активностью), пропиверин, импратроприй, тиотропий, троспий, теродилин, толтеродин, пропантелин, оксифенциклимин, флавоксат и трициклические антидепрессанты), лекарственные средства для блокирования нервов, возбуждающих мочевой пузырь и уретру (например, ваниллоиды (капсаицин, резинифератоксин), А-токсин ботулизма), или лекарственные средства, модулирующие силу сокращения детрузора, рефлекс мочеиспускания, асинергию сфинктера детрузора (например, агонисты b-гамма-аминобутировой кислоты (баклофен), бензодиазапины). В другом варианте реализации настоящего изобретения лекарственное средство выбрано из средств, известных для лечения недержания вследствие неврологического недостатка сфинктера. Примеры этих лекарственных средств включают альфа-адренергические агонисты, эстрогены, бетаадреномиметики, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин). В еще одном варианте реализации настоящего изобретения лекарственное средство выбрано из известных средств для содействия секреции мочевого пузыря (например, альфа-адренергические антагонисты (фентоламин) или холинергики). В еще одном варианте реализации настоящего изобретения лекарственное средство выбрано из антихолинергических лекарственных средств (например, дицикломина), блокаторов кальциевого канала (например, верапамила), тропановых алкалоидов (например, атропина, скополамина), FQ ноцицептина/орфанина FQ и бетанехола (например, m3-мускариновый агонист, холиновый эфир).
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения лекарственное средство представляет собой стероид, например, такой как триамцинолон, будесонид или преднизолон.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения лекарственное средство представляет собой лидокаин, гемцитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, троспий, толтеродин, оксибутинин или митомицин С.
Другие особенности устройства
Описанные здесь устройства способны содержать непрозрачную для радиоизлучения часть или конструкцию, содействующие обнаружению или рассмотрению (например, посредством рентгеновского изображения или флюороскопии) устройства врачом в качестве части процедуры имплантации или извлечения. В одном варианте реализации настоящего изобретения корпус выполнен из материала, содержащего непрозрачный для радиоизлучения материал-наполнитель, например, барит или другой непрозрачный для радиоизлучения материал, известный в данной области техники. Некоторые корпуса могут быть выполнены непрозрачными для радиоизлучения посредством смешивания непрозрачных для радиоизлучения наполнителей, таких как барит или другой подходящий материал, во время обработки материала, от которого выполнен корпус. Непрозрачный для радиоизлучения материал может быть связан с удерживающим каркасом в тех вариантах реализации настоящего изобретения, которые включают удерживающий каркас. Ультразвуковое исследование или флюороскопия могут быть использованы для получения изображения устройства in vivo.
Корпус имплантируемого устройства доставки лекарственных средств может дополнительно содержать элемент для извлечения, например, пружину, петлю или другую конструкцию, содействующую удалению устройства из полости тела, например для удаления не подверженного рассасыванию тела устройства после высвобождения рецептуры лекарственного средства из твердотельных единиц лекарственного средства. В одном случае устройство может быть удалено из мочевого пузыря посредством взаимодействия с пружиной для вытягивания устройства через уретру. Устройство может быть выполнено с возможностью принятия относительно узкой или линейной формы при вытягивании устройства элементом извлечения в полость катетера или цистоскопа или в уретру.
Способы доставки лекарственных средств
Описанные в настоящей заявке устройства и способы могут быть приспособлены для использования в теле человека, или мужчины или женщины, взрослого или ребенка, или для использования в теле животных, например, для ветеринарных или животноводческих приложений. В соответствии с этим термин «пациент» может иметь отношение к человеку или другому млекопитающему объекту.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения способ обеспечения управляемого высвобождения лекарственного средства в тело пациента включает этапы, согласно которым: (i) развертывают устройство для доставки лекарственных средств в теле пациента, причем устройство содержит закрытую полость резервуара для лекарственного средства, ограниченную первой стеночной конструкцией и гидрофильной второй стеночной конструкцией, и (ii) высвобождают лекарственное средство из полости резервуара для лекарственного средства путем проникания через вторую стеночную конструкцию, причем первая стеночная конструкция выполнена непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стеночная конструкция выполнена проницаемой для лекарственного средства. В одном варианте реализации настоящего изобретения первая стеночная конструкция выполнена в виде цилиндрической трубки, а вторая стеночная конструкция выполнена в виде торцевой стенки, расположенной по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки, или первая стеночная конструкция и вторая стеночная конструкция примыкают друг к другу и совместно образуют цилиндрическую трубку. Например, устройство может содержать любые описанные в настоящей заявке элементы или комбинации этих элементов.
Устройство может быть имплантировано нехирургическим образом и может подавать лекарственное средство в течение нескольких дней, недель, месяцев или больше после окончания процедуры имплантации. В одном варианте реализации настоящего изобретения имплантация устройства доставки лекарственных средств в тело пациента включает введение устройства в полость тела или полость пациента через инструмент развертывания. Например, устройство может быть развернуто через инструмент развертывания, такой как катетер или цистоскоп, установленный в естественную полость тела, такого как уретра, или в полость тела, такую как мочевой пузырь. Инструмент развертывания обычно удаляют из полости тела, а устройство для доставки лекарственных средств оставляют в мочевом пузыре или в другой полости тела в течение предписанного периода лечения.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройство может быть развернуто в мочевом пузыре пациента в процессе независимой процедуры или в сочетании с другой урологической или другой процедурой или хирургической операцией, или до, или во время, или после другой процедуры. Устройство выполнено с возможностью высвобождения одного или большего количества лекарственных средств, подаваемых к локальным и/или зональным тканям для терапии или профилактики, или перед операцией, или после операции, или в обоих случаях.
В одном примере устройство имплантируют посредством прохождения устройства доставки лекарственных средств через инструмент развертывания и высвобождения устройства из инструмента развертывания в теле. В случаях развертывания устройства в полости тела, например, в мочевом пузыре, устройство принимает форму удержания, например, расширенную форму или форму с более высоким профилем, при выходе устройства из инструмента развертывания в полость. Инструмент развертывания может быть любым устройством, подходящим для полости, таким как катетер, например, уретральный катетер, или цистоскоп. Эти термины использованы здесь взаимозаменяемо, если явно не указано иное. Инструмент развертывания может быть устройством, выпускаемым промышленностью, или устройством, специально предназначенным для настоящих устройств доставки лекарственных средств. В одном варианте реализации настоящего изобретения развертывание устройства доставки лекарственных средств в теле пациента включает: (i) упругую деформацию устройства в относительно выпрямленную форму, (ii) введение устройства через уретру пациента, и (iii) высвобождение устройства в мочевой пузырь пациента таким образом, что оно принимает форму удержания, подходящую для удержания устройства внутри мочевого пузыря.
Устройство для доставки лекарственных средств может проходить через инструмент развертывания при содействии тонкого зонда или потока смазки или другой текучей среды, например, пока устройство для доставки лекарственных средств не выйдет из полости инструмента при его прохождении в мочевой пузырь. Таким образом, устройство может быть имплантировано в мочевой пузырь нуждающегося в лечении пациента, или мужчины или женщины, или взрослого или ребенка.
После развертывания in vivo устройство затем может обеспечивать возможность высвобождения одного или большего количества лекарственных средств для лечения одного или большего количества заболеваний, локально к одной или к большему количеству тканей на месте развертывания и/или зонально относительно других тканей, удаленных от места развертывания. Высвобождение может быть управляемым и может обеспечивать высвобождение лекарственного средства в эффективном количестве в течение длительного периода. Впоследствии устройство может быть удалено, поглощено, экскретировано или подвергнуто некоторой комбинации этих способов. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения устройство остается в мочевом пузыре, высвобождая лекарственное средство в течение заранее определенного периода, такого как две недели, три недели, четыре недели, месяц или больше.
После имплантации устройство способно обеспечивать продолжительное, непрерывное, прерывающееся или периодическое высвобождение необходимого количества лекарственного средства в течение необходимого, заранее определенного периода. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения устройство способно подавать необходимую дозу лекарственного средства в течение длительного периода, такого как 12 часов, 24 часа, 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней или 20, 25, 30, 45, 60 или 90 дней или больше. Скорость подачи и дозировка лекарственного средства могут быть выбраны в зависимости от подаваемого лекарственного средства и болезни или подлежащего лечению состояния. В одном варианте реализации настоящего изобретения скорость высвобождения лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств представляет собой скорость нулевого порядка в течение по меньшей мере 36 часов. В одном варианте реализации настоящего изобретения скорость высвобождения лекарственного средства из устройства доставки лекарственных средств представляет собой по существу скорость нулевого порядка в течение по меньшей мере 7 дней.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения элюция лекарственного средства из устройства имеет место после растворения лекарственного средства внутри устройства. Жидкость организма входит в устройство, входит в контакт с лекарственным средством и растворяет лекарственное средство, и после этого растворенное лекарственное средство диффундирует из устройства. Например, лекарственное средство может быть растворено после контакта с мочой в случаях имплантации устройства в мочевой пузырь. В одном варианте реализации настоящего изобретения высвобождение лекарственного средства из устройства включает растворение лекарственного средства водой, впитанной через вторую стеночную конструкцию, или через первую и вторую стеночные конструкции.
Устройство может быть использовано для лечения внутритканевого цистита, радиационного цистита, тазовых болей, воспаления мочевого пузыря, синдрома сверхактивности мочевого пузыря, рака мочевого пузыря, неврогенного мочевого пузыря, нервнопатической или нервнопатической дисфункции сфинктера мочевого пузыря, инфекции, постоперационной боли или других болезней, нарушений и паталогий, вылечиваемых лекарственными средствами, подаваемыми к мочевому пузырю. Устройство способно высвобождать лекарственное средство локально к мочевому пузырю и зонально к другим местам вблизи мочевого пузыря. Устройство способно подавать лекарственные средства, улучшающие функцию мочевого пузыря, такую как емкость мочевого пузыря, податливость, и/или частота свободных сокращений, что уменьшает боль и дискомфорт в мочевом пузыре или в других соседних областях, или которые имеют другие эффекты или их комбинации. Развернутое в мочевом пузыре устройство также способно подавать терапевтически эффективное количество одного или большего количества лекарственных средств к другим мочеполовым органам внутри тела, таким как другие местоположения внутри урологических или репродуктивных систем тела, включая, среди другого почки, уретру, мочеточники, пенис, яички, семенные пузырьки, семявыносящий проток сосуда, семявыбрасывающие протоки, простату, влагалище, матку, яичники или маточные трубки, или их комбинации. Например, устройство для доставки лекарственных средств может быть использовано при лечении, среди других болезней, нарушений, и патологий, почечных камней или фиброза, эректильной дисфункции.
В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство может обладать двумя загрузками лекарственного средства, высвобождаемыми в разное время. Первая загрузка может быть приспособлена для относительно быстрого высвобождения, а вторая загрузка может быть приспособлена для более длительного высвобождения.
Затем устройство может быть извлечено из тела, например, в случаях, в которых устройство выполнено нерассасывающимся или должно быть удалено по другим причинам. Устройства извлечения для этой цели известны в данной области техники или могут быть специально произведены. Устройство также может быть выполнено полностью или частично биоэрозийным, рассасывающимся или биоразлагаемым, так что извлечение не нужно, поскольку или все устройство поглощено или устройство в достаточной степени разлагается для изгнания, например, из мочевого пузыря во время мочеиспускания. Устройство не может быть извлечено или поглощено, пока часть лекарственного средства, или предпочтительно большая часть или все лекарственное средство, не будут высвобождены. При необходимости новое загруженное лекарственным средством устройство может впоследствии быть имплантировано в процессе той же самой процедуры, как извлечение, или в более позднее время.
Настоящее изобретение может быть яснее понято со ссылками на последующие неограничивающие примеры.
Пример 1
Мешочки, образованные пленкой «Tecophilic™» и загруженные гемцитабином, были проверены in vitro относительно проникновения лекарственного средства. Было также изучено воздействие гамма - излучения на эти мешочки.
Мешочки были выполнены из пленок НР-93А-100 и HP-60D-60 с толщиной 0,5 мм (пленки поставлены компанией «Lubrizol») (http://www.lubrizol.com/Medical/Products/Tecophilic.html). Эти термопластические полиуретаны были выбраны вследствие их биосовместимости и способности абсорбировать равновесное влагосодержание вплоть до 100% от веса сухой смолы, а также вследствие других свойств. Физические свойства используемых пленочных материалов приведены ниже в Таблице 1.
Figure 00000001
Каждый мешочек был выполнен из 2 пленок, которые были уплотнены посредством высокой температуры по всем четырем краям каждого мешочка после загрузки каждого мешочка одной таблеткой гемцитабина (хлоргидрат) или гемцитабина (свободное основание), имеющих следующую рецептуру:
(1) Гемцитабин (хлоргидрат): 89% гемцитабин (хлоргидрат), 10% изомальт, 1% «Lubritab» (нерастворимый в воде), или
(2) Гемцитабин (свободное основание): 90% гемцитабин (свободное основание), 5% полиэтиленгликоль 8k, 5% поливинилпирролидон.
Некоторые из мешочков были облучены гамма-излучением (25 кГр). Мешочки были затем опущены в 21 мл деионизованной воды при 37°C. После этого, в каждый момент времени (5х инверсия) образец в 1 мл был извлечен с последующим добавлением 1 мл деионизованной воды.
Кумулятивное количество (в мг эквивалента в чистом основании) и процентное количество высвобожденного лекарственного средства показаны на фиг. 13-24. Результаты показывают, что гемцитабин, или в форме хлоргидрата или в форме свободного основания, проникал через 0,5-миллиметровую пленку «Tecophilic™». Для пленки НР-93А-100 (пониженная твердость) наблюдалось более быстрое высвобождение, чем для пленки HP-60D-60 (более высокая твердость). Гемцитабин (хлоргидрат) (более высокая растворимость) был высвобожден быстрее гемцитабина (свободное основание) (более низкая растворимость). Не наблюдалось никакого отрицательного эффекта от воздействия гамма-излучения.
Пример 1А
Мешочки были выполнены как в Примере 1, но каждый был загружен 1 таблеткой гемцитабина (хлоргидрат) и 4 таблетками мочевины. Мешочки были затем опущены в 21 мл деионизованной воды при 37°C. После этого, в каждый момент времени (5х инверсия) образец в 1 мл был извлечен с последующим добавлением 1 мл деионизованной воды.
Процентные количества лекарственного средства и мочевины, высвобожденных из образцов, показаны в Таблицах 2-4 ниже. Результаты показывают, что гемцитабин и мочевина проникают через 0,5-миллиметровую пленку «Tecophilic™» за один день. Для пленки НР-93А-100 (пониженная твердость) наблюдалось более быстрое высвобождение, чем для пленки HP-60D-60 (более высокая твердость).
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Пример IB
Квадратные участки (0,5 дюйма × 0,5 дюйма) пленок НР-93А-100 и HP-60D-60 толщиной 0,020 дюйма (пленки поставлены компанией «Lubrizol») были разрезаны и помещены в 50 мл деионизованной воды при 37°С.Масса каждой пленки была измерена в момент времени Т=0 и снова в момент времени Т=1 день для измерения водопоглощения пленки. Области каждой пленки были также измерены при Т=0 и снова при Т=1 день для измерения области пленки вследствие водопоглощения. Результаты показаны в Таблице 5 ниже. Было обнаружено, что пленка НР-93А-100 (пониженная твердость) увеличилась в массе и набухла от воды в большей степени, чем пленка НР-60D-60 (увеличенная твердость).
Figure 00000005
Пример 2
Силиконовая трубка, выполненная из силикона марки «MED-4750» (компания «Nusil»), имела размеры: внутренний диаметр 2,64 мм и толщину стенки 0,20 мм. Определенное количество таблеток гемцитабина (хлоргидрат) с внешним диаметром 2,6 мм было загружено в силиконовую трубку с общим количеством гемцитабина (хлоргидрат) примерно составляющим 380 мг. Каждый конец столбика таблеток лекарственного средства содержал диск толщиной 0,5 мм, выполненный из HP-60D-60 (термопластичные полиуретаны марки «Tecophilic™»). Диаметры дисков показаны на фиг. 25. Диски имели завышенный размер по сравнению с внутренним диаметром силиконовой трубки, и таким образом они были закреплены в трубке посредством трения. Порядок размещения каждого устройства в силиконовой трубке был таков: диск-таблетки-диск. Три устройства были выполнены и установлены в деоинизованной воде при 37°C для проведения эксперимента по высвобождению in vitro. Результаты показаны на фиг. 25. По оси Y отложена скорость высвобождения гемцитабина в единицах (мг эквивалента в чистом основании в сутки). Пример 3
Силиконовая трубка, выполненная из силикона марки «MED-4750» (компания «Nusil»), имела размеры: внутренний диаметр 2,64 мм и толщину стенки 0,20 мм. Множество таблеток гемцитабина (хлоргидрат) с внешним диаметром 2,6 мм были загружены в силиконовую трубку с общим количеством гемцитабина (хлоргидрат), примерно составляющим 200 мг. Каждое устройство содержало диск из НР-93А-100 (термопластичные полиуретаны марки «Tecophilic™») в каждом конце столбика таблеток лекарственного средства. Каждый диск имел размеры: толщина примерно 0,5 мм и внешний диаметр 3,0 мм. Внешний диаметр (3,0 мм) дисков превышал внутренний диаметр силиконовой трубки (2,64 мм), и таким образом, диски были посредством трения закреплены в силиконовой трубке. Кроме того, имела место кольцевая прокладка из силикона, выполненная из силикона марки «MED-4780» (компания «Nusil»), размещенная рядом с каждым диском посредством силиконового клея (марки «MED3-4213»), наложенного вокруг кольцевой прокладки для стабилизации направленного наружу перемещения диска. Кольцевая прокладка из силикона имела значения внутреннего диаметра, внешнего диаметра и длины, примерно составлявшие 2,5 мм, 3,2 мм и 2 мм, соответственно. Размещение каждого устройства в силиконовой трубке было таковым: кольцевая прокладка из силикона - диск - таблетки - диск - кольцевая прокладка из силикона. Шесть устройств были выполнены и установлены в деоинизованной воде при 37°C для проведения эксперимента по высвобождению in vitro. Они были разделены на две группы. В одной группе выполняющие высвобождение сосуды выполняли поворот в ротаторе с частотой 4 об/мин (обозначено как «ротатор») в противоположность другой группе (обозначенной как «статика»). Результаты показаны на фиг. 26. Каждое показанное ниже значение погрешности представляет собой среднеквадратичное отклонение вокруг среднего (n=3 для каждой группы). По оси Y отложена скорость высвобождения гемцитабина в единицах (мг эквивалента в чистом основании в сутки).
Пример 4
Силиконовая трубка, выполненная из силикона марки «MED-4750» (компания «Nusil»), имела размеры: внутренний диаметр 2,64 мм и толщину стенки 0,20 мм. Определенное количество таблеток гемцитабина (хлоргидрат) с внешним диаметром 2,6 мм было загружено в силиконовую трубку с общим количеством гемцитабина (хлоргидрат), примерно составляющим 97 мг. Устройство содержало диск из НР-93А-100 (термопластичные полиуретаны марки «Tecophilic™») на одном конце столбика таблеток лекарственного средства, а другой конец был уплотнен силиконовым клеем. Каждый диск имел размеры: толщина примерно 0,5 мм и внешний диаметр 3,0 мм Внешний диаметр (3,0 мм) дисков превышал внутренний диаметр силиконовой трубки (2,64 мм), и таким образом, диски были посредством трения закреплены в силиконовой трубке. Кроме того, имели место кольцевые прокладки из полиимида, размещенные с обеих сторон диска. Размеры кольцевых прокладок из полиимида составляли: внутренний диаметр 2,67 мм, толщина стенки 0,064 мм и длина примерно 1-2 мм. Внутренняя кольцевая прокладка была заполнена таблеткой так, чтобы диск был первоначально в контакте с таблеткой. Размещение каждого устройства в силиконовой трубке было таковым: внешняя кольцевая прокладка из полиимида - диск - внутренняя кольцевая прокладка из полиимида -таблетки - уплотнение. Три устройства были выполнены и установлены в деоинизованной воде при 37°C для проведения эксперимента по высвобождению in vitro. Результаты показаны на фиг. 27. Каждое показанное ниже значение погрешности представляет собой среднеквадратичное отклонение вокруг среднего (n=3 для каждой группы). По оси Y отложена скорость высвобождения гемцитабина в единицах (мг эквивалента в чистом основании в сутки).
Пример 5
Испытания были проведены для трех экспериментальных групп: 1) устройство с одним модулем с выполняющим высвобождение сосудом, выполняющим поворот в ротаторе с частотой 4 об/мин («ротатор») 2) устройство с одним модулем без выполняющего поворот сосуда («статичный»), и 3) устройство с четырьмя модулями без выполняющего поворот сосуда («статичный»). Каждый модуль состоял из силиконовой трубки, выполненной из силикона марки «MED-4750» (компания «Nusil») с размерами: внутренний диаметр 2,64 мм и толщина стенки 0,20 мм. Некоторое количество таблеток гемцитабина (хлоргидрат) с внешним диаметром 2,6 мм было загружено в силиконовую трубку, причем каждый модуль имел общую загрузку гемцитабином (хлоргидрат) примерно в 190 мг. Рецептура таблетки составляла: 90% гемцитабина (хлоргидрат), 5% поливинилпирролидона, 2,5% неусилина и 2,5% стеарата магния. Каждый модуль содержал диск из НР-93А-100 (термопластичные полиуретаны марки «Tecophilic™») на каждом конце столбика таблеток лекарственного средства. Каждый диск имел размеры: толщина примерно 0,5 мм и внешний диаметр 3,0 мм. Внешний диаметр (3,0 мм) дисков превышал внутренний диаметр силиконовой трубки (2,64 мм), и таким образом, диски были посредством трения закреплены в силиконовой трубке. Каждый модуль содержал внешнюю кольцевую прокладку из силикона, выполненную из силикона марки «MED-4780» (компания «Nusil»), размещенную рядом с каждым диском посредством силиконового клея («MED3-4213»), нанесенного вокруг кольцевой прокладки для стабилизации направленного наружу перемещения диска. Внешняя кольцевая прокладка из силикона имела значения внутреннего диаметра, внешнего диаметра и длины, примерно составлявшие 2,5 мм, 3,2 мм и 2 мм, соответственно. Кроме того, каждый модуль содержал внутреннюю кольцевую прокладку из полиимида с внутренним диаметром 2,67 мм, толщиной стенки 0,064 мм и длиной примерно 4 мм. Внутренняя кольцевая прокладка был заполнена таблеткой так, чтобы диск был первоначально в контакте с таблеткой. Размещение каждого модуля в силиконовой трубке было таковым: внешняя кольцевая прокладка из силикона - диск - полиимид внутренняя кольцевая прокладка из полиимида - таблетки - внутренняя кольцевая прокладка из полиимида - диск - внешняя кольцевая прокладка из силикона.
Кумулятивное и процентное количества высвобожденного лекарственного средства, а также скорость высвобождения лекарственного средства показаны на фиг. 28-31: устройство с одним модулем (статичное), устройство с одним модулем (ротатор), и устройство с четырьмя модулями (статичное) (n=3 в каждой группе). На фиг. 31 каждое значение погрешности представляет собой среднеквадратичное отклонение от среднего, а по оси Y отложена скорость высвобождения гемцитабина в единицах (мг эквивалента в чистом основании в сутки). Некоторые значения погрешности меньше графического обозначения. Не было обнаружено никакой существенной разницы в скорости высвобождения гемцитабина между группой высвобождения без перемешивания и группой с перемешиванием (статика в сопоставлении с ротатором). Кроме того, скорость высвобождения гемцитабина для устройства с четырьмя модулями была примерно в четыре раза больше, чем для устройства с одним модулем.
Пример 6
Испытания гемцитабина (хлоргидрат) был проведены для устройства с четырьмя модулями. Каждый модуль состоит из силиконовой трубки, выполненной из силикона марки «MED-4750» (компания «Nusil») с размерами: внутренний диаметр 2,64 мм и толщина стенки 0,20 мм. Определенное количество таблеток с внешним диаметром 2,6 мм было загружено в силиконовую трубку. Рецептура таблетки составляла: 90% гемцитабина (хлоргидрат), 5% поливинилпирролидона, 2,5% неусилина и 2,5% стеарата магния. Масса таблетки, загруженная в устройство с четырьмя модулями, составляла примерно 800 мг. Силиконовая трубка содержала дополнительную полость с внутренним диаметром 0,51 мм и толщиной стенки 0,20 мм, как на фиг. 5А, а нитиноловый удерживающий каркас был вставлен в полость. Каждый модуль содержал диск из НР-93А-100 (термопластичные полиуретаны марки «Tecophilic™») на обоих концах столбика таблеток лекарственного средства. Каждый диск имел размеры: толщина примерно 0,5 мм и внешний диаметр 3,0 мм. Внешний диаметр (3,0 мм) дисков превышал внутренний диаметр силиконовой трубки (2,64 мм), и таким образом, диски были посредством трения закреплены в силиконовой трубке.
Каждый модуль содержал внутренние и внешние кольцевые прокладки из силикона, выполненные из силикона марки «MED-4780» (компания «Nusil») и размещенные рядом с дисками посредством силиконового клея, нанесенного вокруг кольцевых прокладок для прикрепления их к силиконовой трубке. Внешняя кольцевая прокладка из силикона имела значения внутреннего диаметра, внешнего диаметра и длины, примерно составлявшие 2,5 мм, 3,2 мм и 2 мм, соответственно, а внутренняя кольцевая прокладка из силикона имела значения внутреннего диаметра, внешнего диаметра и длины, примерно составлявшие 1,58 мм, 2,77 мм и 2 мм, соответственно. Размещение каждого модуля в силиконовой трубке было таковым: внешняя кольцевая прокладка из силикона - диск - внутренняя кольцевая прокладка из силикона - таблетки - внутренняя кольцевая прокладка из силикона - диск - внешняя кольцевая прокладка из силикона.
Эксперимент по высвобождению in vitro с тремя блоками (R204 - от 4 до 6) был выполнен при 37°C. Средой высвобождения была деминерализованная вода, и образцы, собранные в определенные моменты времени, были собраны в течение 14 дней. Были измерены кумулятивное количество высвобожденного лекарственного средства и концентрация мочи в образцах. Результаты показаны на фиг. 32. Каждое значение погрешности представляет собой среднеквадратичное отклонение от среднего (n=3). Некоторые значения погрешности меньше графического обозначения.
Устройства с одинаковой конструкцией были испытаны in vivo на трех геттингенских минисвинках. Каждое устройство было введено в мочевой пузырь каждого животного через уретру нехирургическим образом посредством цистоскопа. В течение 8-дневного периода были измерены концентрация в моче гемцитабина плюс 2',2'-дифторо-2'- дезоксиуридина (dFdU), его окончательного метаболита.
Результаты показаны на фиг. 33. После 8 - дневного исследования каждое устройство было удалено через уретру нехирургическим образом посредством цистоскопа и пинцета.
Пример 7
Испытания хлорида троспия были проведены для устройства с одним модулем. Модуль состоял из силиконовой трубки, выполненной из силикона марки «MED-4750» (компания «Nusil») с размерами: внутренний диаметр 2,64 мм и толщина стенки 0,20 мм. Определенное количество таблеток троспия с внешним диаметром 2,6 мм было загружено в силиконовую трубку. Рецептура таблетки составляла хлорид троспия без какого-либо вспомогательного материала, масса таблетки, загруженная в каждый модуль, составляла примерно 330 мг, и длина столбика таблеток составляла 5 см. Силиконовая трубка содержала дополнительную полость с внутренним диаметром 0,51 мм и толщиной стенки 0,20 мм, как на фиг. 5А, а нитиноловый удерживающий каркас был вставлен в полость. Каждый модуль содержал диск из НР-93А-100 (термопластичные полиуретаны марки «Tecophilic™») на одном конце столбика таблеток лекарственного средства, а другой конец был уплотнен силиконовым клеем. Каждый диск имел размеры: толщина примерно 0,5 мм и внешний диаметр 3,0 мм. Внешний диаметр (3,0 мм) дисков превышал внутренний диаметр силиконовой трубки (2,64 мм), и таким образом, диски были посредством трения закреплены в силиконовой трубке. Каждый модуль содержал кольцевую прокладку из силикона, выполненную из силикона марки «MED-4780» (компания «Nusil»), размещенную рядом с каждым диском посредством силиконового клея, нанесенного вокруг кольцевой прокладки. Кольцевая прокладка из силикона имела значения внутреннего диаметра, внешнего диаметра и длины, примерно составлявшие 2,5 мм 3,2 мм, и 2 мм, соответственно. Размещение каждого модуля в силиконовой трубке было таковым: кольцевая прокладка из силикона - диск - таблетки - уплотнение.
Эксперимент по высвобождению in vitro с тремя блоками был выполнен при 37°C. Средой высвобождения были 150 мМ буферного раствора ацетата аммония при pH 4,5 от Дня 0 до Дня 14. Затем, от Дня 14 до Дня 21, каждый блок от L104-1 до L104-3 был перемещен в один из растворов искусственной мочи с разными факторами pH и осмоляльностями: pH 8 и 1000 ммол/кг, pH 4 и 450 ммол/кг, и pH 8 и 450 ммол/кг, соответственно. Затем, со Дня 21, среда высвобождения была возвращена к 150 мМ буферного раствора ацетата аммония при pH 4,5 для всех блоков. Кумулятивное количество высвобожденного лекарственного средства показано на фиг.34. Пример 8
Испытания хлорида троспия были проведены для устройства с одним модулем. Модуль состоял из силиконовой трубки, выполненной из силикона марки «MED-4750» (компания «Nusil») с размерами: внутренний диаметр 2,64 мм и толщина стенки 0,20 мм. Определенное количество таблеток троспия с внешним диаметром 2,6 мм было загружено в силиконовую трубку. Рецептура таблетки была такой: хлорид троспия (80,75% по весу), «Plasdone K-29/32» (4,25% по весу), «PROSOLV SMCC 50» (14,0% по весу) и стеарат магния (1% по весу), масса таблеток, загруженных в каждый модуль, составляла примерно 900 мг, а длина столбика таблетки была 14 см. Силиконовая трубка содержала дополнительную полость с внутренним диаметром 0,51 мм и толщиной стенки 0,20 мм, а нитиноловый удерживающий каркас был вставлен в полость. Каждый модуль содержал диск из НР-93А-100 (термопластичные полиуретаны марки «Tecophilic™») на одном конце столбика таблеток лекарственного средства, а другой конец был уплотнен силиконовым клеем. Каждый диск имел размеры: толщина примерно 0,5 мм и внешний диаметр 3,0 мм. Внешний диаметр (3,0 мм) дисков превышал внутренний диаметр силиконовой трубки (2,64 мм), и таким образом, диски были посредством трения закреплены в силиконовой трубке. Каждый модуль содержал кольцевую прокладку из силикона, выполненную из силикона марки «MED-4780» (компания «Nusil»), размещенную рядом с каждым диском посредством силиконового клея («MED3-4213»), нанесенного вокруг кольцевой прокладки. Кольцевая прокладка из силикона имела значения внутреннего диаметра, внешнего диаметра и длины, примерно составлявшие 2,5 мм, 3.2 мм и 2 мм, соответственно. Размещение каждого модуля в силиконовой трубке было таковым: кольцевая прокладка из силикона - диск - таблетки - уплотнение.
Эксперимент по высвобождению in vitro с тремя блоками был выполнен при 37°C, средой высвобождения были 150 мМ буферного раствора ацетата аммония при pH 4,5 и образцы были собраны в течение 3-месячного периода. Среду высвобождения изменяли на новую каждые две недели. Результаты показаны на фиг. 35. Каждое значение погрешности представляет собой среднеквадратичное отклонение от среднего (n=3). Некоторые значения погрешности меньше графического обозначения.
Пример 9
Испытания лидокаина (хлоргидрат) были проведены для устройства с одним модулем Модуль состоял из силиконовой трубки, выполненной из силикона марки «MED-4750» (компания «Nusil») с размерами: внутренний диаметр 2,64 мм и толщина стенки 0,20 мм. Определенное количество таблеток лидокаина (хлоргидрат) с внешним диаметром 2,64 мм было загружено в силиконовую трубку. Рецептура таблетки была такова: моногидрат лидокаина (89,5% по весу), «Plasdone K-29/32» (2,5% по весу) и «Polyglykol 8000 PF» (8,0% по весу), масса таблеток, загруженных в каждый модуль, составляла примерно 320 мг, и длина столбика таблеток составляла 5 см. Каждый модуль содержал диск из НР-93А-100 (термопластичные полиуретаны марки «Tecophilic™») на одном конце столбика таблеток лекарственного средства, а другой конец был уплотнен силиконовым клеем. Каждый диск имел размеры: толщина примерно 0,5 мм и внешний диаметр 3,0 мм. Внешний диаметр (3,0 мм) дисков превышал внутренний диаметр силиконовой трубки (2,64 мм), и таким образом, диски были посредством трения закреплены в силиконовой трубке. Каждый модуль содержал кольцевые прокладки из силикона, выполненные из силикона марки «MED-4780» (компания «Nusil»), размещенные рядом с каждым диском посредством силиконового клея, нанесенного вокруг кольцевой прокладки для закрепления ее. Кольцевая прокладка из силикона имела значения внутреннего диаметра, внешнего диаметра и длины, примерно составлявшие 2,5 мм, 3,2 мм и 2 мм, соответственно. Размещение каждого модуля в силиконовой трубке было таковым: кольцевая прокладка из силикона - диск - таблетки - уплотнение.
Эксперимент по высвобождению in vitro был выполнен в деминерализованной воде при 37°C, и образцы были собраны в течение периода в 8 дней. Результаты приведены на фиг. 36. Каждое значение погрешности представляет собой среднеквадратичное отклонение от среднего (n=3). Некоторые значения погрешности меньше графического обозначения.
Пример 10
Испытания для лидокаина (хлоргидрат) были проведены в устройстве с боковым отверстием со следующим размещением: внутренняя силиконовая трубка с двумя отверстиями - гидрофильная полимерная полоска - внешний силиконовый рукав с двумя отверстиями. Внутренняя силиконовая трубка была выполнена из силикона марки «MED-4750» (компания «Nusil») с размерами: внутренний диаметр 1,52 мм, толщина стенки 0,2 мм, и содержала таблетки лидокаина. Рецептура таблеток была такова: моногидрат лидокаина (89,5% по весу), «Plasdone K - 29/32» (2,5% по весу) и «Polyglykol 8000 PF» (8,0% по весу). Загруженная масса таблеток составляла примерно 105 мг и длина столбика таблеток составляла 5 см. Два отверстия имели диаметр, примерно составляющий 1,2 мм, и были выполнены ручным перфоратором и во внутренней силиконовой трубке и во внешнем рукаве из силикона. Два пробитых отверстия были размещены друг напротив друга. Гидрофильная полимерная полоска была выполнена из НР-93А-100 (термопластичные полиуретаны марки «Tecophilic™») с размерами: внешний диаметр 2,64 мм, толщина стенки 0,2 мм и длина 1 см. Внешний рукав из силикона имеет внутренний диаметр 3,05 мм, толщину стенки 0,2 мм и длину 2 см. Связывающий материал из силикона был нанесен между внутренней трубкой из силикона и внешним рукавом из силикона. Отверстия во внутренней силиконовой трубке и внешнем рукаве из силикона были выровнены.
Эксперимент по высвобождению in vitro был выполнен в деминерализованной воде при 37°C, и образцы были собраны в течение периода в 7 дней. Результаты показаны на фиг. 37. Каждое показанное ниже значение погрешности представляет собой среднеквадратичное отклонение вокруг среднего (n=2 для каждой группы). Некоторые значения погрешности меньше графического обозначения.
Процитированные здесь публикации и материалы, относительно которых они были процитированы, в частности, включены в настоящую заявку посредством ссылки. Модификации и вариации описанных здесь способов и устройств будут очевидны специалистам в данной области техники из предшествующего подробного описания изобретения. Такие модификации и вариации предназначены для того, чтобы оставаться в рамках приложенных пунктов формулы изобретения.

Claims (42)

1. Внутрипузырное устройство для доставки лекарственных средств, содержащее:
корпус, содержащий закрытую полость резервуара для лекарственного средства, ограниченную первой стеночной конструкцией из первого материала и гидрофильной второй стеночной конструкцией из второго материала, и
лекарственное средство, содержащееся в полости резервуара для лекарственного средства,
причем первая стеночная конструкция выполнена непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стеночная конструкция выполнена проницаемой для лекарственного средства, при этом
(i) первая стеночная конструкция представляет собой цилиндрическую трубку, а вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку, размещенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки, или
(ii) первая стеночная конструкция и вторая стеночная конструкция примыкают друг к другу и совместно образуют цилиндрическую трубку, и
твердость первого и второго материалов выбрана так, чтобы сделать указанное устройство податливым в мочевом пузыре пациента.
2. Устройство по п. 1, которое выполнено с возможностью удержания в мочевом пузыре.
3. Устройство по п. 2, которое выполнено с возможностью упругой деформации между относительно выпрямленной формой, подходящей для введения через уретру пациента и в мочевой пузырь пациента, и формой удержания, подходящей для удержания указанного устройства внутри мочевого пузыря.
4. Устройство по п. 3, дополнительно содержащее полость для удерживающего каркаса и удерживающий каркас, размещенный в указанной полости.
5. Устройство по п. 1, в котором первая стеночная конструкция содержит силикон.
6. Устройство по п. 1, в котором вторая стеночная конструкция содержит термопластичный полиуретан.
7. Устройство по п. 1, в котором первая стеночная конструкция выполнена в виде цилиндрической трубки, а вторая стеночная конструкция представляет собой торцевую стенку, размещенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки, и выполнена в виде диска, закрепленного в полости цилиндрической трубки.
8. Устройство по п. 7, в котором диск размещен между внутренней кольцевой прокладкой и внешней кольцевой прокладкой.
9. Устройство по п. 1, в котором первая стеночная конструкция и вторая стеночная конструкция примыкают друг к другу и совместно образуют цилиндрическую трубку, причем первый и второй материалы представляют собой термопластические полимеры и первая и вторая стеночные конструкции сформированы в процессе совместной экструзии.
10. Устройство по п. 1, в котором лекарственное средство выполнено в виде одной или большего количества твердотельных единиц лекарственного средства.
11. Устройство по п. 1, в котором лекарственное средство представляет собой лекарственное средство с низкой растворимостью.
12. Устройство по п. 1, в котором лекарственное средство представляет собой лекарственное средство с высокой растворимостью.
13. Устройство по п. 1, в котором лекарственное средство содержит лидокаин, гемцитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, троспий, толтеродин, оксибутинин или митомицин С.
14. Устройство по п. 1, в котором первая и вторая стеночные конструкции являются водопроницаемыми.
15. Устройство по п. 1, в котором первая стеночная конструкция содержит силикон, а вторая стеночная конструкция содержит термопластический полиуретан.
16. Устройство по п. 15, в котором силикон обладает значением твердости по Шору от примерно 50А до примерно 70А.
17. Устройство по п. 15, в котором термопластический полиуретан обладает значением твердости по Шору от примерно 80А до примерно 65D.
18. Устройство по п. 9, в котором вторая стеночная конструкция выполнена в виде полоски, вытянутой вдоль по меньшей мере части длины первой стеночной конструкции.
19. Способ обеспечения управляемого высвобождения лекарственного средства в пациента, согласно которому:
развертывают устройство для доставки лекарственных средств в теле пациента, причем указанное устройство содержит закрытую полость резервуара для лекарственного средства, ограниченную первой стеночной конструкцией из первого материала и гидрофильной второй стеночной конструкцией из второго материала, и
высвобождают лекарственное средство из полости резервуара для лекарственного средства путем проникания через вторую стеночную конструкцию,
причем первая стеночная конструкция выполнена непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стеночная конструкция выполнена проницаемой для лекарственного средства, при этом
(i) первая стеночная конструкция выполнена в виде цилиндрической трубки,
а вторая стеночная конструкция выполнена в виде торцевой стенки, расположенной по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки, или
(ii) первая стеночная конструкция и вторая стеночная конструкция примыкают друг к другу и совместно образуют цилиндрическую трубку, и
твердость первого и второго материалов выбрана так, чтобы сделать указанное устройство податливым в мочевом пузыре пациента.
20. Способ по п. 19, согласно которому развертывание устройства для доставки лекарственных средств в тело пациента включает введение этого устройства в полость тела или в полость у пациента посредством инструмента развертывания.
21. Способ по п. 19, согласно которому развертывание устройства для доставки лекарственных средств в тело пациента включает:
упругую деформацию указанного устройства в относительно выпрямленную форму;
введение указанного устройства через уретру пациента; и
высвобождение указанного устройства в мочевой пузырь пациента таким образом, что оно принимает форму удержания, подходящую для удержания этого устройства внутри мочевого пузыря.
22. Способ по п. 19, согласно которому скорость высвобождения лекарственного средства из устройства для доставки лекарственных средств представляет собой скорость нулевого порядка в течение по меньшей мере 36 часов.
23. Способ по п. 19, согласно которому скорость высвобождения лекарственного средства из устройства для доставки лекарственных средств представляет собой по существу скорость нулевого порядка в течение по меньшей мере 7 дней.
24. Способ по п. 23, согласно которому лекарственное средство содержит лидокаин, гемцитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, троспий, толтеродин, оксибутинин или митомицин С.
25. Способ по п. 19, согласно которому высвобождение лекарственного средства дополнительно включает растворение этого лекарственного средства в воде, впитанной через вторую стеночную конструкцию или через первую и вторую стеночные конструкции.
26. Способ по п. 25, согласно которому лекарственное средство выполнено в виде одного или большего количества твердотельных единиц лекарственного средства.
RU2015139934A 2013-03-15 2014-03-17 Устройство для доставки лекарственных средств с проницаемым для лекарственного средства компонентом и способ доставки лекарственных средств RU2666684C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361799733P 2013-03-15 2013-03-15
US61/799,733 2013-03-15
PCT/US2014/030437 WO2014145638A1 (en) 2013-03-15 2014-03-17 Drug delivery devices with drug-permeable component and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015139934A RU2015139934A (ru) 2017-04-21
RU2666684C2 true RU2666684C2 (ru) 2018-09-11

Family

ID=50983103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015139934A RU2666684C2 (ru) 2013-03-15 2014-03-17 Устройство для доставки лекарственных средств с проницаемым для лекарственного средства компонентом и способ доставки лекарственных средств

Country Status (24)

Country Link
US (4) US10315019B2 (ru)
EP (2) EP2968880B1 (ru)
JP (5) JP6517186B2 (ru)
KR (3) KR102293280B1 (ru)
CN (1) CN105163794B (ru)
AU (2) AU2014232801B2 (ru)
BR (1) BR112015022433B1 (ru)
CA (1) CA2903164C (ru)
DK (1) DK2968880T3 (ru)
ES (1) ES3033937T3 (ru)
FI (1) FI2968880T3 (ru)
HR (1) HRP20250587T1 (ru)
IL (1) IL240917B (ru)
LT (1) LT2968880T (ru)
MX (2) MX384384B (ru)
NZ (1) NZ711546A (ru)
PL (1) PL2968880T3 (ru)
PT (1) PT2968880T (ru)
RS (1) RS66842B1 (ru)
RU (1) RU2666684C2 (ru)
SG (2) SG10201708522SA (ru)
SI (1) SI2968880T1 (ru)
SM (1) SMT202500203T1 (ru)
WO (1) WO2014145638A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5814913B2 (ja) 2009-04-28 2015-11-17 サーモディクス，インコーポレイテッド 生物活性薬剤の送達装置および送達方法
US10369327B2 (en) * 2010-04-28 2019-08-06 Clph, Llc Catheters with lubricious linings and methods for making and using them
US9861727B2 (en) 2011-05-20 2018-01-09 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agent particles
CN112516154A (zh) 2012-08-31 2021-03-19 塔里斯生物医药公司 用于治疗前列腺的药物递送系统和方法
SG11201501424SA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Taris Biomedical Llc Drug delivery systems and methods for treatment of bladder cancer comprising oxaliplatin
SG11201502104YA (en) 2012-09-18 2015-05-28 Taris Biomedical Llc Drug delivery systems and methods for treatment of bladder voiding dysfunction and other lower urinary tract disorders by using trospium
US11246963B2 (en) 2012-11-05 2022-02-15 Surmodics, Inc. Compositions and methods for delivery of hydrophobic active agents
EP2964310A1 (en) 2013-03-05 2016-01-13 TARIS Biomedical LLC Drug delivery devices and methods for controlled drug release through device orifice
IL299897B2 (en) 2013-08-19 2024-02-01 Taris Biomedical Llc Devices and methods for administering multiple units of drug
BR112016010103A8 (pt) 2013-11-05 2018-01-30 Taris Biomedical Llc métodos, kits e dispositivos de suprimento de fármaco osmótico.
PT3113782T (pt) * 2014-03-06 2023-01-05 Taris Biomedical Llc Sistemas e métodos de administração de fármaco para tratamento do cancro da bexiga com gemcitabina
CN106456950A (zh) 2014-05-12 2017-02-22 塔里斯生物医药公司 药物递送装置和方法
JP6856380B2 (ja) 2014-06-26 2021-04-07 タリス バイオメディカル エルエルシー 弾性ポリマー−薬物マトリックス系を含む膀胱内薬物送達デバイス及び方法
WO2016172704A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Taris Biomedical Llc Drug delivery devices with drug-permeable component and methods
EP3325079B1 (en) 2015-07-23 2023-09-06 Novaflux, Inc. Implants and constructs including hollow fibers
US11185670B2 (en) 2016-01-26 2021-11-30 Taris Biomedical Llc Multi-lumen drug delivery devices
PL3452053T3 (pl) 2016-05-06 2023-05-08 Taris Biomedical Llc Sposób leczenia urotelialnego nowotworu złośliwego dolnych dróg
US10502351B2 (en) * 2016-07-18 2019-12-10 Rainmaker Solutions, Inc. Wireless actuation system for hydration system
US10898446B2 (en) * 2016-12-20 2021-01-26 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces
MX2019009080A (es) * 2017-02-01 2019-10-15 Taris Biomedical Llc Dispositivos de suministro de farmacos in vivo y metodos para el suministro de farmacos.
CN106693295B (zh) * 2017-03-29 2023-07-28 金华市中心医院 分段给药的吞咽训练笔
SG11201913251VA (en) 2017-07-25 2020-01-30 Taris Biomedical Llc Methods of treating tumor metastasis
CN111787926A (zh) 2017-11-08 2020-10-16 塔里斯生物医药公司 使用吉西他滨对膀胱癌进行治疗和维持疗法的方法
EP3829582A4 (en) 2018-08-01 2022-04-27 TARIS Biomedical LLC METHODS OF TREATING OVERACTIVE BLADDER USING TROSPIUM
US20210386978A1 (en) * 2018-11-09 2021-12-16 Taris Biomedical Llc Drug Delivery Devices and Systems for Local Drug Delivery to the Upper Urinary Tract
US12226552B2 (en) 2019-09-30 2025-02-18 Surmodics, Inc. Active agent depots formed in situ
CN112107742B (zh) * 2020-10-22 2024-05-14 南京佑羲医药科技有限公司 一种长效智能植入式载药装置及其制造方法
AU2022365014A1 (en) 2021-10-12 2024-05-30 Taris Biomedical Llc Erdafitinib formulations and systems for intravesical administration
CN118715037A (zh) 2021-12-21 2024-09-27 塔里斯生物医药公司 用于膀胱内装置的泌尿放置导管
KR20240145513A (ko) * 2022-02-18 2024-10-07 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 에르다피티닙 제형 및 방광내 투여를 위한 삼투성 시스템
JP7758394B2 (ja) 2022-06-03 2025-10-22 エルジー エナジー ソリューション リミテッド バッテリーパック
WO2024092159A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Taris Biomedical Llc Methods of treating bladder cancer with gemcitabine
KR20250143348A (ko) 2023-02-13 2025-10-01 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 방광암 치료에 사용하기 위한 방광내 투여용 에르다피티닙
CN120731077A (zh) 2023-02-17 2025-09-30 塔里斯生物医药公司 膀胱内施用厄达替尼以用于治疗膀胱癌
WO2024215682A1 (en) 2023-04-10 2024-10-17 Taris Biomedical Llc Gemcitabine for use in methods of treating high-risk non-muscle invasive bladder cancer unresponsive to bacillus calmette-guerin therapy
WO2025076007A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Taris Biomedical Llc Methods of treating high-risk non-muscle invasive bladder cancer unresponsive to bacillus calmette-guérin therapy

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033511A1 (en) * 1994-06-07 1995-12-14 C.R. Bard, Inc. Method and device for long-term delivery of drugs
WO2003024357A2 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Martin Francis J Microfabricated nanopore device for sustained release of therapeutic agent
RU49719U1 (ru) * 2005-06-22 2005-12-10 Миргалеев Эдуард Ирикович Устройство для введения медицинских препаратов в уретру
US20090029958A1 (en) * 2006-03-08 2009-01-29 Lilian Alcaraz Phenethanolamine derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists
US20120191068A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-26 Taris Biomedical, Inc. Methods for Sustained Treatment of Bladder Pain and Irritative Voiding
WO2012106714A1 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Taris Biomedical, Inc. Implantable device for controlled release of low solubility drug

Family Cites Families (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2118631A (en) 1935-04-03 1938-05-24 Wappler Frederick Charles Catheter stylet
US3279996A (en) 1962-08-28 1966-10-18 Jr David M Long Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
DE2224963C3 (de) 1972-05-23 1975-03-27 Otto Thaemert, Textil Und Kunststoff Gmbh & Co Kg, 3006 Grossburgwedel Brustprothese
US4016251A (en) 1972-08-17 1977-04-05 Alza Corporation Vaginal drug dispensing device
US3786813A (en) 1972-12-27 1974-01-22 Alza Corp Drug delivery device with self actuated mechanism for retaining device in selected area
US3888975A (en) 1972-12-27 1975-06-10 Alza Corp Erodible intrauterine device
US3901232A (en) 1973-10-26 1975-08-26 Alza Corp Integrated device for administering beneficial drug at programmed rate
US3935860A (en) 1974-08-21 1976-02-03 Alza Corporation Intrauterine device with restrictor for maintaining device in uterine cavity
US4014335A (en) * 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
DE2823174A1 (de) 1977-07-06 1979-01-25 Astra Laekemedel Ab Arzneimittel fuer die prophylaktische behandlung postoperativer tiefer venenthrombose
US4235236A (en) 1979-02-12 1980-11-25 Alza Corporation Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations
US4392848A (en) 1979-06-25 1983-07-12 The Procter & Gamble Company Catheterization
GB2079158B (en) 1980-06-09 1985-01-09 Ahi Operations Ltd Intra-vaginal devices
US4475916A (en) 1982-03-18 1984-10-09 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US5366738A (en) 1982-07-29 1994-11-22 Merck & Co., Inc. Controlled release drug dispersion delivery device
US4629449A (en) 1982-07-29 1986-12-16 Alza Corporation Vaginal dispenser for dispensing beneficial hormone
US4605412A (en) 1983-01-20 1986-08-12 Medical Engineering Corp. Mammary prosthesis having adjustable projection
US4655219A (en) 1983-07-22 1987-04-07 American Hospital Supply Corporation Multicomponent flexible grasping device
DE3332156A1 (de) 1983-09-06 1985-03-21 Peter 6000 Frankfurt Prezelj Nasenspange
GB8403138D0 (en) 1984-02-07 1984-03-14 Graham N B Sustained release of active ingredient
NZ207341A (en) 1984-03-01 1988-02-29 Harvey Alex Ind Ltd Device containing chemical impregnants for insertion into a body cavity of an animal
US4968507A (en) 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
US4655766A (en) * 1985-08-01 1987-04-07 Alza Corporation Fluid imbibing pump with self-regulating skin patch
US5066290A (en) 1986-02-07 1991-11-19 Baxter International Inc. Sterilizable multi-layer plastic materials for medical containers and the like
DE3615726C1 (de) 1986-05-09 1987-08-27 S & G Implants Gmbh Brustprothese
US4871542A (en) 1987-04-30 1989-10-03 Ferring Service Center, N.V. Method and apparatus useful for delivering medicinal compositions into the bladder and urinary tract
US4940465A (en) 1987-05-27 1990-07-10 Felix Theeuwes Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties
DE3837196C1 (ru) 1988-11-02 1989-08-03 Uromed Kurt Drews Gmbh, 2000 Oststeinbek, De
NZ228382A (en) 1989-03-17 1992-08-26 Carter Holt Harvey Plastic Pro Drug administering coil-like device for insertion in body cavity of animal
US5545208A (en) 1990-02-28 1996-08-13 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
US5086290A (en) 1990-03-08 1992-02-04 Murray Shawn G Mobile perimeter monitoring system
US5005591A (en) 1990-05-03 1991-04-09 Austad Eric D Self-inflating tissue expander
US5146933A (en) 1991-09-20 1992-09-15 Dow Corning Wright Corporation Implantable prosthetic device and tethered inflation valve for volume
WO1993006792A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Scimed Life Systems, Inc. Biodegradable drug delivery vascular stent
CA2115648C (en) 1991-10-10 2002-04-09 Eun Soo Lee Osmotic drug delivery devices with hydrophobic wall materials
US5441550A (en) 1992-03-26 1995-08-15 The University Of Tennessee Research Corporation Post-treatment of laminated nonwoven cellulosic fiber webs
US5499997A (en) 1992-04-10 1996-03-19 Sharpe Endosurgical Corporation Endoscopic tenaculum surgical instrument
EP0572932B1 (en) 1992-06-02 2000-09-13 C.R. Bard, Inc. Method and implant device for long term delivery of drugs
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5516522A (en) 1994-03-14 1996-05-14 Board Of Supervisors Of Louisiana State University Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same
US5630843A (en) 1994-06-30 1997-05-20 Rosenberg; Paul H. Double chamber tissue expander
IL116433A (en) 1994-12-19 2002-02-10 Galen Chemicals Ltd INTRAVAGINAL DRUG DELIVERY DEVICES FOR THE ADMINISTRATION OF 17β-OESTRADIOL PRECURSORS
US5662708A (en) 1995-08-08 1997-09-02 Novamed Medical Products Manufacturing, Inc. Rheologically modified and osmotically balanced fill material for implant
GB9522403D0 (en) 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
US6090063A (en) 1995-12-01 2000-07-18 C. R. Bard, Inc. Device, system and method for implantation of filaments and particles in the body
US6171298B1 (en) 1996-05-03 2001-01-09 Situs Corporation Intravesical infuser
GB9610862D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Evans Brian K Pharmaceutical products
US5869081A (en) 1996-06-28 1999-02-09 The Population Council Progesterone vaginal ring for treatment of infertility
US5797898A (en) 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US6368356B1 (en) 1996-07-11 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties
US5700288A (en) 1996-07-18 1997-12-23 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Breast prosthesis
US5972372A (en) 1996-07-31 1999-10-26 The Population Council, Inc. Intravaginal rings with insertable drug-containing core
US5697974A (en) 1996-08-15 1997-12-16 Wang; Sui-Mu Inflatable prosthesis insertable in adjustable brassiere
US5868719A (en) 1997-01-15 1999-02-09 Boston Scientific Corporation Drug delivery balloon catheter device
US6458069B1 (en) * 1998-02-19 2002-10-01 Endology, Inc. Multi layer radiation delivery balloon
WO1998034667A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Leuven Research & Development Vzw Groot Begijnhof Gene therapeutic treatment of blood vessel associated disorders
US5830230A (en) 1997-03-07 1998-11-03 Micro Therapeutics, Inc. Method of intracranial vascular embolotherapy using self anchoring coils
US6017361A (en) 1997-03-13 2000-01-25 Endo Care, Inc. Urethral warming catheter
US6039967A (en) 1997-04-03 2000-03-21 Point Biomedical Corporation Intravesical drug delivery system
TW358031B (en) 1997-04-11 1999-05-11 Akze Nobel N V Drug delivery system for 2 or more active substances
CN1184957C (zh) 1997-05-07 2005-01-19 盖伦(化学制品)有限公司 用于给药睾酮和睾酮前体的阴道内给药装置
KR100583275B1 (ko) 1997-05-28 2006-05-24 인터랙 돼지용 질내 삽입기구
US6197327B1 (en) 1997-06-11 2001-03-06 Umd, Inc. Device and method for treatment of dysmenorrhea
US6039968A (en) 1997-06-24 2000-03-21 Hoechst Marion Roussel Intravaginal drug delivery device
US5922853A (en) 1997-07-15 1999-07-13 Smithkline Beecham Corporation Human pelota homolog
US6267761B1 (en) 1997-09-09 2001-07-31 Sherwood Services Ag Apparatus and method for sealing and cutting tissue
ES2292206T3 (es) 1997-10-10 2008-03-01 Bioniche Life Sciences Inc. Sistema de administracion de farmacos.
US6638308B2 (en) 1997-10-10 2003-10-28 John D. Corbitt, Jr. Bioabsorbable breast implant
US6749617B1 (en) 1997-11-04 2004-06-15 Scimed Life Systems, Inc. Catheter and implants for the delivery of therapeutic agents to tissues
US6183461B1 (en) * 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
US6347241B2 (en) 1999-02-02 2002-02-12 Senorx, Inc. Ultrasonic and x-ray detectable biopsy site marker and apparatus for applying it
US6482837B1 (en) 1998-04-24 2002-11-19 University Of Rochester Antimuscarinic compounds and methods for treatment of bladder diseases
US20010004709A1 (en) 1998-06-09 2001-06-21 William R. Dubrul Tissue expander apparatus with magnetically locatable injection site and methods for use
US6159143A (en) 1998-06-17 2000-12-12 Scimed Life Systems, Inc. Method and device for delivery of therapeutic agents in conjunction with isotope seed placement
US6464999B1 (en) 1998-06-17 2002-10-15 Galt Incorporated Bioadhesive medical devices
WO2000040234A1 (en) 1999-01-06 2000-07-13 Richard Henry Topical anesthesia of the urinary bladder
US6695830B2 (en) 1999-01-15 2004-02-24 Scimed Life Systems, Inc. Method for delivering medication into an arterial wall for prevention of restenosis
US6293923B1 (en) 1999-03-15 2001-09-25 Innoventions, Inc. Intravesicular balloon
US6083933A (en) 1999-04-19 2000-07-04 Stellar International Inc. Treatment of cystitis-like symptoms with chondroitin sulfate following administration of a challenge solution
US6283998B1 (en) 1999-05-13 2001-09-04 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Alloplastic vertebral disk replacement
US6139535A (en) 1999-05-27 2000-10-31 Situs Corporation Method and apparatus for placement and activation of a medical device within a body cavity
US7048717B1 (en) 1999-09-27 2006-05-23 Essex Technology, Inc. Rotate-to-advance catheterization system
ATE425738T1 (de) 1999-11-17 2009-04-15 Boston Scient Ltd Miniaturisierte vorrichtungen zur abgabe von molekulen in einer tragerflussigkeit
ATE323470T1 (de) 1999-12-10 2006-05-15 Massachusetts Inst Technology Mikrochip-arzneistoffverabreichungssysteme und herstellungsverfahren
US20050238733A1 (en) 2000-01-05 2005-10-27 Richard Henry Topical anesthesia of the urinary bladder
US6753011B2 (en) 2000-01-14 2004-06-22 Osmotica Corp Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
JP2001218833A (ja) 2000-02-10 2001-08-14 Sumitomo Bakelite Co Ltd 導尿カテーテル
US6379382B1 (en) 2000-03-13 2002-04-30 Jun Yang Stent having cover with drug delivery capability
US6976950B2 (en) 2000-04-14 2005-12-20 Solace Therapeutics, Inc. Implantable valved pressure attenuation device
US6682473B1 (en) 2000-04-14 2004-01-27 Solace Therapeutics, Inc. Devices and methods for attenuation of pressure waves in the body
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US7232421B1 (en) 2000-05-12 2007-06-19 C. R. Bard, Inc. Agent delivery systems
US6730072B2 (en) 2000-05-30 2004-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Methods and devices for sealing microchip reservoir devices
US6398718B1 (en) 2000-06-15 2002-06-04 Innoventions, Inc. Intravesicular device
GB0015617D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Vectura Ltd Improved preparations for dermal delivery of active substances
US6511474B1 (en) 2000-07-12 2003-01-28 Corpak, Inc. Bolus for non-occluding high flow enteral feeding tube
US20020045668A1 (en) 2000-07-17 2002-04-18 Wenbin Dang Compositions for sustained release of analgesic agents, and methods of making and using the same
CA2420348C (en) 2000-08-24 2009-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Non-hormonal vaginal contraceptive
FI20002093L (fi) 2000-09-22 2002-03-23 Nokia Corp Osoitetiedon siirtäminen protokollapinossa
US7785323B2 (en) 2000-12-04 2010-08-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Loop structure including inflatable therapeutic device
US6682437B2 (en) 2001-01-13 2004-01-27 Metaldyne Machining And Assembly Company, Inc. Static unbalance-type balance shafts with axis alignment preservation
US6752829B2 (en) 2001-01-30 2004-06-22 Scimed Life Systems, Inc. Stent with channel(s) for containing and delivering a biologically active material and method for manufacturing the same
US7575596B2 (en) 2001-02-21 2009-08-18 Amoena Medizin-Orthopädie-Technik GmbH Two-layer external breast prosthesis with self-shaping feature and process for the manufacture thereof
DE10114245A1 (de) 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung
IL157771A0 (en) 2001-03-27 2004-03-28 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
US6632217B2 (en) 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
WO2002096389A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Microchips, Inc. Conformal coated microchip reservoir devices
US6875208B2 (en) 2001-05-31 2005-04-05 Massachusetts Institute Of Technology Microchip devices with improved reservoir opening
US7438701B2 (en) 2001-07-26 2008-10-21 Durect Corporation Local concentration management system
US20030118649A1 (en) 2001-10-04 2003-06-26 Jinming Gao Drug delivery devices and methods
US7722894B2 (en) 2001-10-22 2010-05-25 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer
US20030077310A1 (en) 2001-10-22 2003-04-24 Chandrashekhar Pathak Stent coatings containing HMG-CoA reductase inhibitors
US7005138B2 (en) 2001-12-21 2006-02-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Method of systematically delivering SSRIs
US7473273B2 (en) 2002-01-22 2009-01-06 Medtronic Vascular, Inc. Stent assembly with therapeutic agent exterior banding
US20030144734A1 (en) 2002-01-28 2003-07-31 Dreschnack Paul A. Breast implant with locatable injection site
US20030147936A1 (en) 2002-02-07 2003-08-07 Velayudhan Sahadevan Prostatic hormonal implants treatment of prostate cancer
US8685427B2 (en) 2002-07-31 2014-04-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Controlled drug delivery
GB2385273B (en) 2002-02-13 2004-05-26 Deborah Huang Drug delivery device
US6899890B2 (en) 2002-03-20 2005-05-31 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive drug delivery system
US6949125B2 (en) 2002-04-16 2005-09-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Ureteral stent with end-effector and related methods
AU2003234439A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-11 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
US20040013702A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Glover Eugene G. Implantable devices for the controlled release of cytotoxic agents
DE10247689A1 (de) 2002-10-12 2004-04-22 Martin Rahe Implantat in der Harnblase
US7504387B2 (en) 2002-10-16 2009-03-17 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Glycosaminoglycan composition and method for treatment and prevention of interstitial cystitis
JP2006506385A (ja) 2002-10-22 2006-02-23 ザ バイオメリックス コーポレーション 治療剤を小嚢内デリバリーするための方法およびシステム
WO2004058105A2 (en) 2002-12-16 2004-07-15 The Regents Of The University Of Michigan Assembly and planar structure for use therein which is expandable into a 3-d structure such as a stent and device for making the planar structure
WO2004058336A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Medtronic, Inc. Permeable membrane catheters, systems, and methods
CA2437639C (en) 2003-08-11 2016-07-05 Valera Pharmaceuticals, Inc. Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture
US7858110B2 (en) 2003-08-11 2010-12-28 Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture
US20090208540A1 (en) * 2003-08-11 2009-08-20 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Implantable device for the delivery of naltrexone and methods of use thereof
US20050228482A1 (en) 2003-09-26 2005-10-13 William Herzog Stent covered by a layer having a layer opening
WO2005032524A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Alza Corporation Osmotically driven active agent delivery device providing an ascending release profile
PL1708722T3 (pl) 2004-01-28 2014-10-31 Univ California Nowa śródmiąższowa terapia dla natychmiastowego złagodzenia objawów i przewlekła terapia śródmiąższowego zapalenia pęcherza
EP1718359B1 (en) 2004-02-10 2011-11-23 Synecor, LLC Intravascular delivery system for therapeutic agents
US7647112B2 (en) 2004-02-11 2010-01-12 Ethicon, Inc. System and method for selectively stimulating different body parts
WO2005115245A1 (en) 2004-05-28 2005-12-08 Dynaventions Inc. Intravesicular device
US20060264897A1 (en) 2005-01-24 2006-11-23 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
US7972295B2 (en) 2005-03-11 2011-07-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Apparatus and methods for delivering a bolus of therapeutic material
WO2006113913A2 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Cook Incorporated Joint for medical device delivery system
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
DK1933810T3 (da) * 2005-08-11 2013-01-28 Childrens Medical Center Intravesikal lægemiddelafgivelsesindretning og fremgangsmåde
US20070196423A1 (en) 2005-11-21 2007-08-23 Med Institute, Inc. Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent
CN1810301B (zh) 2006-01-24 2012-07-04 广州卫视博生物科技有限公司 人工玻璃体囊袋及其制作工艺
US20070172508A1 (en) 2006-01-26 2007-07-26 Paul Zupkas Transluminal drug delivery methods and devices
US20070172507A1 (en) 2006-01-26 2007-07-26 Paul Zupkas Transluminal drug delivery methods and devices
US7910126B2 (en) 2006-03-20 2011-03-22 Teva Women's Health, Inc. Flexible, compressed intravaginal rings, methods of making and using the same, and apparatus for making the same
US20070255222A1 (en) 2006-03-27 2007-11-01 Changqing Li Catheter assembly including internal bolster
SG170806A1 (en) 2006-03-31 2011-05-30 Qlt Plug Delivery Inc Nasolacrimal drainage system implants for drug therapy
US20070275035A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Microchips, Inc. Minimally Invasive Medical Implant Devices for Controlled Drug Delivery
US7824383B2 (en) 2006-06-16 2010-11-02 Family Health International Vaginal drug delivery system and method
US9265865B2 (en) 2006-06-30 2016-02-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent having time-release indicator
ES2398126T3 (es) 2006-08-09 2013-03-13 Intarcia Therapeutics, Inc Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón
AU2007287201B2 (en) 2006-08-23 2012-11-15 Svip 2 Llc Devices and methods for altering eating behavior
EP2096983A2 (en) 2006-09-28 2009-09-09 Medvision Inc. Examination device
EP2089010A1 (en) 2006-10-24 2009-08-19 The John Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
US20080119729A1 (en) 2006-11-22 2008-05-22 Copa Vincent G Built-In Balloon Actuator for Urological Device
WO2008115536A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Urological medical devices for release of prostatically beneficial therapeutic agents
WO2008115543A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Urological medical devices for release of therapeutic agents
US20080281419A1 (en) 2007-05-10 2008-11-13 Matheny Robert G Breast implants and compositions of extracellular matrix
US7785314B2 (en) 2007-06-15 2010-08-31 Kyphon SÀRL Systems and methods for needle access to an intervertebral disc
US8962010B2 (en) 2007-06-26 2015-02-24 Warner Chilcott Company, Llc Intravaginal drug delivery devices for the delivery of macromolecules and water-soluble drugs
DE102007039871A1 (de) 2007-08-21 2009-02-26 Friedrich-Baur-Gmbh Weichgewebe-Implantat mit antibakterieller Wirkung
US8271101B2 (en) 2007-08-29 2012-09-18 Advanced Bionics Modular drug delivery system for minimizing trauma during and after insertion of a cochlear lead
US8303536B2 (en) 2007-08-30 2012-11-06 Sunstorm Research Corp. Implantable delivery device
EP2231254B9 (en) 2007-12-11 2015-04-08 Massachusetts Institute of Technology Implantable drug delivery device
US20090187254A1 (en) 2007-12-19 2009-07-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Urological medical devices for release of urologically beneficial agents
US20090171465A1 (en) 2007-12-28 2009-07-02 Boston Scientific Scimed, Inc. Polymeric Regions For Implantable Or Insertable Medical Devices
US8343140B2 (en) * 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
KR101689786B1 (ko) 2008-08-09 2016-12-26 메사츄세츠 인스티튜트 어브 테크놀로지 남성 비뇨생식기 및 주위 조직을 치료하는 방법 및 체내이식형 약물 전달 장치
US7772872B2 (en) 2008-09-08 2010-08-10 Altera Corporation Multi-row block supporting row level redundancy in a PLD
WO2010039643A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Implantable device for the delivery of histrelin and methods of use thereof
RU2549473C2 (ru) 2008-09-30 2015-04-27 Эндо Фармасьютикалз Солюшнз Инк. Имплантируемое устройство для доставки октреотида и способы его применения
KR101707791B1 (ko) 2008-09-30 2017-02-17 엔도 파마슈티컬즈, 솔루션스 아이엔씨. 리스페리돈 전달용 이식형 장치
US8414656B2 (en) 2008-12-05 2013-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous ureteral stent
WO2010105093A2 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Delpor, Inc. Implantable device for long-term delivery of drugs
US8352827B2 (en) * 2009-06-25 2013-01-08 Nec Laboratories America, Inc. LDPC hard decision decoder for high-speed wireless data communications
CA2765734C (en) 2009-06-26 2016-12-13 Taris Biomedical, Inc. Implantable drug delivery devices and methods of making the same
US20110052497A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Taris Biomedical, Inc. Minimally Invasive Systems and Methods for In Vivo Testing of Materials
US8721621B2 (en) 2009-09-10 2014-05-13 Taris Biomedical, Inc. Systems and methods for deploying devices to genitourinary sites
US9017312B2 (en) 2009-09-10 2015-04-28 Taris Biomedical Llc Implantable device for controlled drug delivery
US8167836B2 (en) 2009-12-08 2012-05-01 Taris Biomedical, Inc. Tissue expander configured for drug delivery
HRP20250946T1 (hr) 2009-12-17 2025-10-10 Taris Biomedical Llc Intravezikalno podnošljiv implantabilni uređaj
US20110218488A1 (en) 2010-03-05 2011-09-08 Taris Biomedical, Inc. Systems and Methods for Implanting Devices in the Bladder and Other Genitourinary Sites
SMT202000670T1 (it) 2010-08-05 2021-01-05 Taris Biomedical Llc Dispositivo e kit di somministrazione di farmaci per stent ureterale
EP3711750B1 (en) 2010-08-05 2023-09-06 TARIS Biomedical LLC Implantable drug delivery devices for genitourinary sites
US9457176B2 (en) 2010-10-06 2016-10-04 Taris Biomedical Llc Implantable drug delivery device with bladder retention feature
WO2012048114A1 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Taris Biomedical, Inc. Time-selective bioresorbable or collapsible drug delivery systems and methods
US20140209100A1 (en) 2011-07-20 2014-07-31 Patrick F. Kiser Intravaginal devices for drug delivery
US9061125B2 (en) 2012-03-21 2015-06-23 Ams Research Corporation Bladder drug eluting device
US10058688B2 (en) 2012-05-09 2018-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Medicament, method, and drug delivery device for treatment of ovarian cancer
JP6691715B2 (ja) 2014-08-19 2020-05-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 局所的薬物送達のためのインプラント及びその使用
DE102015112920A1 (de) 2015-08-06 2017-02-09 Getrag Getriebe- Und Zahnradfabrik Hermann Hagenmeyer Gmbh & Cie Kg Getriebeanordnung und elektrische Maschine für Kraftfahrzeug und Temperaturerfassungsverfahren hierfür

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033511A1 (en) * 1994-06-07 1995-12-14 C.R. Bard, Inc. Method and device for long-term delivery of drugs
WO2003024357A2 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Martin Francis J Microfabricated nanopore device for sustained release of therapeutic agent
RU49719U1 (ru) * 2005-06-22 2005-12-10 Миргалеев Эдуард Ирикович Устройство для введения медицинских препаратов в уретру
US20090029958A1 (en) * 2006-03-08 2009-01-29 Lilian Alcaraz Phenethanolamine derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists
US20120191068A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-26 Taris Biomedical, Inc. Methods for Sustained Treatment of Bladder Pain and Irritative Voiding
WO2012106714A1 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Taris Biomedical, Inc. Implantable device for controlled release of low solubility drug

Also Published As

Publication number Publication date
KR102398262B1 (ko) 2022-05-13
US10315019B2 (en) 2019-06-11
KR20210104941A (ko) 2021-08-25
JP2019111421A (ja) 2019-07-11
HRP20250587T1 (hr) 2025-07-04
JP2021094412A (ja) 2021-06-24
KR102293280B1 (ko) 2021-08-23
JP2023033323A (ja) 2023-03-10
SG11201507294WA (en) 2015-10-29
JP6517186B2 (ja) 2019-05-22
CN105163794B (zh) 2020-03-27
JP2025092505A (ja) 2025-06-19
US10286199B2 (en) 2019-05-14
US11285304B2 (en) 2022-03-29
EP2968880A1 (en) 2016-01-20
WO2014145638A1 (en) 2014-09-18
RS66842B1 (sr) 2025-06-30
PT2968880T (pt) 2025-07-07
JP2016512763A (ja) 2016-05-09
KR20150127107A (ko) 2015-11-16
AU2019202670B2 (en) 2020-04-02
SG10201708522SA (en) 2017-12-28
BR112015022433A2 (pt) 2017-07-18
DK2968880T3 (da) 2025-05-19
CA2903164C (en) 2024-06-11
IL240917A0 (en) 2015-10-29
JP7122999B2 (ja) 2022-08-22
AU2019202670A1 (en) 2019-05-16
PL2968880T3 (pl) 2025-06-23
EP4570239A3 (en) 2025-08-20
AU2014232801A1 (en) 2015-09-17
LT2968880T (lt) 2025-06-25
US20190329011A1 (en) 2019-10-31
AU2014232801B2 (en) 2019-01-17
MX384384B (es) 2025-03-14
EP2968880B1 (en) 2025-04-30
KR20220068268A (ko) 2022-05-25
SI2968880T1 (sl) 2025-07-31
MX2021007933A (es) 2021-08-16
US20160339217A1 (en) 2016-11-24
ES3033937T3 (en) 2025-08-11
RU2015139934A (ru) 2017-04-21
CA2903164A1 (en) 2014-09-18
US20220211987A1 (en) 2022-07-07
SMT202500203T1 (it) 2025-07-22
MX2015012367A (es) 2016-05-31
NZ711546A (en) 2017-12-22
IL240917B (en) 2020-09-30
EP4570239A2 (en) 2025-06-18
BR112015022433B1 (pt) 2022-06-21
FI2968880T3 (fi) 2025-06-05
CN105163794A (zh) 2015-12-16
JP7455084B2 (ja) 2024-03-25
US12409304B2 (en) 2025-09-09
US20140276636A1 (en) 2014-09-18
KR102557326B1 (ko) 2023-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2666684C2 (ru) Устройство для доставки лекарственных средств с проницаемым для лекарственного средства компонентом и способ доставки лекарственных средств
US20230405292A1 (en) Drug Delivery Devices with Drug-Permeable Component and Methods
US9107816B2 (en) Implantable device for controlled dissolution and diffusion of low solubility drug
WO2010151896A1 (en) Solid drug tablets for implantable drug delivery devices