RU2666598C1 - Agent for correcting autism spectrum disorders - Google Patents
Agent for correcting autism spectrum disorders Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666598C1 RU2666598C1 RU2017125144A RU2017125144A RU2666598C1 RU 2666598 C1 RU2666598 C1 RU 2666598C1 RU 2017125144 A RU2017125144 A RU 2017125144A RU 2017125144 A RU2017125144 A RU 2017125144A RU 2666598 C1 RU2666598 C1 RU 2666598C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- afobazole
- autism
- autism spectrum
- social
- spectrum disorders
- Prior art date
Links
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- WWNUCVSRRUDYPP-UHFFFAOYSA-N fabomotizole Chemical compound N1C2=CC(OCC)=CC=C2N=C1SCCN1CCOCC1 WWNUCVSRRUDYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960000871 fabomotizole Drugs 0.000 claims abstract description 37
- OFMVMQZFMVQDFO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(6-ethoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]morpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CC(OCC)=CC=C2NC=1SCCN1CCOCC1 OFMVMQZFMVQDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 36
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 25
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 25
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 21
- 208000035478 Interatrial communication Diseases 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 206010003664 atrial septal defect Diseases 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 12
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000012549 training Methods 0.000 description 9
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 3
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000036395 Fetal valproate spectrum disease Diseases 0.000 description 2
- 206010066485 Foetal anticonvulsant syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 201000004291 fetal valproate syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000007542 postnatal development Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000003304 psychophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOUJYDALKBDQZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OCC)=CC=C2N=C1SCCN1CCOCC1 KQOUJYDALKBDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011597 CGF1 Diseases 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 208000013714 Cerebral lipidosis with dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000003606 Congenital Rubella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010619 Congenital rubella infection Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001080 anti-teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006578 cerebral lipidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021703 chronic tic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000000276 neural tube Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000009237 prenatal development Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000012501 relaxation of skeletal muscle Effects 0.000 description 1
- 208000013406 repetitive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000003989 repetitive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 230000004039 social cognition Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003439 teratogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается применения 5-этокси 2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида (Афобазола) и фармацевтической композиции на его основе в качестве средства коррекции расстройств аутистического спектра.The invention relates to medicine, in particular to pharmacology, and for the use of 5-ethoxy 2- [2- (morpholino) ethylthio] benzimidazole dihydrochloride (Afobazole) and a pharmaceutical composition based thereon as a means of correcting autism spectrum disorders.
Термин расстройства аутистического спектра (РАС, англ.: ASD - autism spectrum disorders) относится к группе состояний, связанных с развитием нервной системы и характеризующихся нарушениями в трех сферах: социальном взаимодействии, коммуникации (использовании вербального и невербального языка), а также ограниченными и повторяющимися моделями в поведении, интересах и деятельности. Растущая с каждым годом распознаваемость этой группы расстройств, эмоциональное влияние, оказываемое ими на семьи, и связанное с их лечением и социальной помощью бремя финансовых затрат делают РАС важным заболеванием с точки зрения науки, общественного здравоохранения и защиты прав человека [IACAPAP Textbook of Child and Adolescent Mental Health. Autism spectrum disorder, 2015. Гл. C. 2: 1-38; Wallace S, Fein D, Rosanoff M, Dawson G, Hossain S, Brennan L. et al. A global public health strategy for autism spectrum disorders // Autism Res., 2012. Vol. 5(3): 211-217]. Сегодня распространение аутизма сравнивают по масштабу с эпидемией, охватившей весь мир, а количество больных детей уже достигает одного на 200 и более [Wallace S, Fein D, Rosanoff M, Dawson G, Hossain S, Brennan L. et al. A global public health strategy for autism spectrum disorders // Autism Res., 2012. Vol. 5(3): 211-217]. По данным Всемирной организации аутизма, в 2008 году 1 случай аутизма приходился на 150 детей; за 10 лет количество детей с аутизмом выросло в 10 раз. Риск развития аутизма опосредован генетическими и средовыми факторами и их сочетанием [IACAPAP Textbook of Child and Adolescent Mental Health. Autism spectrum disorder, 2015. Гл. C. 2: 1-38].The term autism spectrum disorder (ASD, English: ASD - autism spectrum disorders) refers to a group of conditions associated with the development of the nervous system and characterized by disorders in three areas: social interaction, communication (using verbal and non-verbal language), as well as limited and repetitive models in behavior, interests and activities. The increasing recognition of this group of disorders each year, the emotional impact that they have on families, and the burden of financial costs associated with their treatment and social assistance make ASD an important disease in terms of science, public health and human rights [IACAPAP Textbook of Child and Adolescent Mental health. Autism spectrum disorder, 2015. Ch. C. 2: 1-38; Wallace S, Fein D, Rosanoff M, Dawson G, Hossain S, Brennan L. et al. A global public health strategy for autism spectrum disorders // Autism Res., 2012. Vol. 5 (3): 211-217]. Today, the prevalence of autism is compared in scale to an epidemic that has spread throughout the world, and the number of sick children is already one in 200 or more [Wallace S, Fein D, Rosanoff M, Dawson G, Hossain S, Brennan L. et al. A global public health strategy for autism spectrum disorders // Autism Res., 2012. Vol. 5 (3): 211-217]. According to the World Autism Organization, in 2008, 1 case of autism occurred in 150 children; over 10 years, the number of children with autism has grown 10 times. The risk of developing autism is mediated by genetic and environmental factors and their combination [IACAPAP Textbook of Child and Adolescent Mental Health. Autism spectrum disorder, 2015. Ch. C. 2: 1-38].
Расстройство аутистического спектра - это расстройство развития, характеризующееся стойким дефицитом способности поддерживать и инициировать социальное взаимодействие и социальные связи, а также стереотипными формами поведения, ограниченностью интересов, повышенной тревожностью. Эти качественные нарушения являются общими чертами индивидуального развития и проявляются во всех ситуациях, хотя могут варьировать по степени выраженности. Независимо от наличия или отсутствия умственной отсталости, эпилептических приступов, врожденной краснухи, туберозного склероза, церебрального липидоза, фрагильной X-хромосомы, которые нередко сопровождают аутизм, расстройство определяется только по наличию особенностей поведения, не соответствующих умственному развитию.An autism spectrum disorder is a developmental disorder characterized by a persistent lack of ability to maintain and initiate social interaction and social connections, as well as stereotyped forms of behavior, limited interests, and increased anxiety. These qualitative disorders are common features of individual development and are manifested in all situations, although they can vary in degree of severity. Regardless of the presence or absence of mental retardation, epileptic seizures, congenital rubella, tuberous sclerosis, cerebral lipidosis, and fragile X chromosomes, which often accompany autism, the disorder is determined only by the presence of behavioral characteristics that are not consistent with mental development.
На сегодняшний день отсутствуют средства патогенетической терапии РАС [Психиатрия детского и подросткового возраста / под ред. Гиллберга К., Хеллгрена Л., рус. изд. под общ. ред. акад. РАМН Сидорова П.И. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 544 с.]. Выбор препарата проводится с учетом особенностей психопатологической структуры расстройства, наличия или отсутствия со11утствующих психических, неврологических и соматических нарушений [Симашкова Н.В. Эффективная фармакотерапия и реабилитация больных с расстройствами аутистического спектра. «Неврология и психиатрия», 2011. №3: 14-22]. Антипсихотики назначаются для коррекции таких симптомов, как раздражительность и стереотипное поведение, на фоне терапии некоторыми из них (галоперидол, трифлуоперазин) наблюдается увеличение социальных контактов [Doyle СА, McDougle CJ. Pharmacologic treatments for the behavioral symptoms associated with autism spectrum disorders across the lifespan. Dialogues Clin Neurosci. 2012. 14: 263-279]. При этом типичные нейролептики эффективнее атипичных, однако на их фоне наблюдаются многочисленные побочные эффекты: острые дистонические реакции, акатизия, седация и др. [Faretra G, Dooher L, Dowling J. Comparison of haloperidol and fluphenazine in disturbed children. Am J Psychiatry. 1970. 126:1670-1673]. Антидепрессанты группы ингибиторов обратного захвата серотонина у пациентов с РАС применяются для терапии навязчивого стереотипного поведения, их назначение может сопровождаться такими побочными эффектами, как нарушения цикла «сон-бодрствование», сухость во рту, констипация, дистония, депрессия, слабость и нарушения поведения [Doyle СА, McDougle CJ. Pharmacologic treatments for the behavioral symptoms associated with autism spectrum disorders across the lifespan. Dialogues Clin Neurosci. 2012. 14:263-279]. В 40-59% случаев у детей с РАС диагностируются критерии синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [Gadow KD, Sverd J. Attention deficit hyperactivity disorder, chronic ticdisorder, and methylphenidate. Adv Neurol 2006. 99:197-207; Goldstein S, Schwebach AJ. The comorbidity of pervasive developmental disorder and attention deficit hyperactivity disorder: results of a retrospective chart review. J Autism Dev Disord. 2004. 34:329-339]. При назначении таким пациентам лекарственных средств, используемых для терапии СДВГ, эффективность лечения ниже, чем у детей с СДВГ, при увеличении частоты развития побочных эффектов [Doyle СА, McDougle CJ. Pharmacologic treatments for the behavioral symptoms associated with autism spectrum disorders across the lifespan. Dialogues Clin Neurosci. 2012. 14:263-279]. В РФ в комплексной терапии РАС разрешены к использованию и некоторые противосудорожные препараты, а также лекарственные средства с ноотропным действием. В частности, антиковульсант вальпроат натрия применяют для купирования двигательных и поведенческих стереотипий [Симашкова Н.В. Эффективная фармакотерапия и реабилитация больных с расстройствами аутистического спектра. «Неврология и психиатрия», 2011. №3:14-22]. Данные об использование противосудорожных препаратов для терапии РАС за рубежом отсутствуют, а из средств с ноотропной активностью назначается мемантин с целью улучшения социальной адаптации и коррекции нарушений внимания у детей [Erickson СА, Posey DJ, Stigler KA, Mullett J, Katschke AR, McDougle CJ. A retrospective study of memantine in children and adolescents with pervasive developmental disorders. Psychopharmacology (Berl). 2007. 191:141-147].To date, there are no means of pathogenetic therapy of ASD [Psychiatry of childhood and adolescence / ed. Gillberg K., Hellgren L., Rus. ed. under the general. ed. Acad. RAMS Sidorova P.I. M .: GEOTAR-MED, 2004. 544 p.]. The choice of drug is carried out taking into account the characteristics of the psychopathological structure of the disorder, the presence or absence of concomitant mental, neurological and somatic disorders [Simashkova N.V. Effective pharmacotherapy and rehabilitation of patients with autism spectrum disorders. "Neurology and Psychiatry", 2011. No. 3: 14-22]. Antipsychotics are prescribed to correct symptoms such as irritability and stereotypical behavior, while some of them (haloperidol, trifluoperazin) are being treated with increased social contacts [Doyle CA, McDougle CJ. Pharmacologic treatments for the behavioral symptoms associated with autism spectrum disorders across the lifespan. Dialogues Clin Neurosci. 2012.14: 263-279]. Typical antipsychotics are more effective than atypical ones, however, numerous side effects are observed against them: acute dystonic reactions, akathisia, sedation, etc. [Faretra G, Dooher L, Dowling J. Comparison of haloperidol and fluphenazine in disturbed children. Am J Psychiatry. 1970. 126: 1670-1673]. Antidepressants of the serotonin reuptake inhibitor group in patients with ASD are used to treat obsessive stereotypical behavior, their purpose may be accompanied by side effects such as sleep-wake cycle disturbances, dry mouth, constipation, dystonia, depression, weakness and behavior disorders [Doyle CA, McDougle CJ. Pharmacologic treatments for the behavioral symptoms associated with autism spectrum disorders across the lifespan. Dialogues Clin Neurosci. 2012.14: 263-279]. In 40-59% of cases, children with ASD are diagnosed with the criteria for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) [Gadow KD, Sverd J. Attention deficit hyperactivity disorder, chronic ticdisorder, and methylphenidate. Adv Neurol 2006. 99: 197-207; Goldstein S, Schwebach AJ. The comorbidity of pervasive developmental disorder and attention deficit hyperactivity disorder: results of a retrospective chart review. J Autism Dev Disord. 2004.34: 329-339]. When prescribing medications used for the treatment of ADHD to such patients, the effectiveness of treatment is lower than in children with ADHD, with an increase in the incidence of side effects [Doyle CA, McDougle CJ. Pharmacologic treatments for the behavioral symptoms associated with autism spectrum disorders across the lifespan. Dialogues Clin Neurosci. 2012.14: 263-279]. In the Russian Federation, several anticonvulsants, as well as drugs with a nootropic effect, are allowed to be used in the complex therapy of ASD. In particular, the anticovulsant sodium valproate is used to stop motor and behavioral stereotypes [Simashkova N.V. Effective pharmacotherapy and rehabilitation of patients with autism spectrum disorders. "Neurology and Psychiatry", 2011. No. 3: 14-22]. There are no data on the use of anticonvulsants for the treatment of ASD abroad, and memantine is prescribed from drugs with nootropic activity to improve social adaptation and correct attention disorders in children [Erickson CA, Posey DJ, Stigler KA, Mullett J, Katschke AR, McDougle CJ. A retrospective study of memantine in children and adolescents with pervasive developmental disorders. Psychopharmacology (Berl). 2007.191: 141-147].
Транквилизаторы (анксиолитики) не нашли широкого применения у больных РАС.Классические анксиолитики могут давать парадоксальные реакции у детей с аутизмом. Так, диазепам в дозе 10 мг/сут вызвал драматическое усиление тревоги, агрессивности и взрывчатости, которые прошли сразу после отмены препарата [Бородина Л.Г. Лекарственная терапия расстройств аутистического спектра у детей: опыт зарубежных психофармакологов // Аутизм и нарушения развития. 2012. №4. С. 1-18].Tranquilizers (anxiolytics) are not widely used in patients with RAS. Classical anxiolytics can produce paradoxical reactions in children with autism. So, diazepam at a dose of 10 mg / day caused a dramatic increase in anxiety, aggressiveness and explosiveness, which passed immediately after discontinuation of the drug [Borodina L.G. Drug therapy of autism spectrum disorders in children: experience of foreign psychopharmacologists // Autism and developmental disorders. 2012. No4. S. 1-18].
В целом арсенал лекарственных средств для терапии РАС ограничен вследствие развития нежелательных побочных эффектов, отсутствия доказательной эффективности и разрешения к применению препаратов в детском возрасте [Симашкова Н.В. Эффективная фармакотерапия и реабилитация больных с расстройствами аутистического спектра. «Неврология и психиатрия», 2011. №3:14-22; Kohane IS. An autism case history to review the systematic analysis of large-scale data to refine the diagnosis and treatment of neuropsychiatric disorders, Biol Psychiatry. 2015. 77(1):59-65].In general, the arsenal of drugs for the treatment of ASD is limited due to the development of undesirable side effects, the lack of evidence of effectiveness and permission to use drugs in childhood [Simashkova N.V. Effective pharmacotherapy and rehabilitation of patients with autism spectrum disorders. "Neurology and Psychiatry", 2011. No. 3: 14-22; Kohane IS. An autism case history to review the systematic analysis of large-scale data to refine the diagnosis and treatment of neuropsychiatric disorders, Biol Psychiatry. 2015. 77 (1): 59-65].
Таким образом, разработка новых способов коррекции расстройств аутистического спектра является актуальной задачей.Thus, the development of new methods for the correction of autism spectrum disorders is an urgent task.
Афобазол (5-этокси 2-[2-(морфолино) этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид) - оригинальный анксиолитик, обладающий антиоксидантными, нейропротекторными, цитопротекторными, антитератогенными и антимутагенными свойствами [Дурнев А.Д., Жанатаев А.К., Шредер О.В., Середенин С.Б. Антимутагенные и антитератогенные свойства афобазола. Экспер. и клин, фарм., 2009. Т. 72. №1:46-51]. Известно, что введение Афобазола беременным самкам крыс снижает выраженность неблагоприятных эффектов вследствие патогенных воздействий на их организм и на развитие плодов. Так, Афобазол корригирует воздействия торфяного дыма у беременных крыс и их плодов, а именно: повышает сниженный прирост массы тела, снижает постимплантационную гибель, а также число гематом и кровоизлияния у плодов [Горбатова Д.М., Немова Е.П., Соломина А.С., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Пренатальные эффекты продуктов сгорания торфа и их коррекция афобазолом у потомства крыс. Бюл. экспер. биол. и мед. 2014, Т. 158. №11:604-608]. Пероральное введение афобазола беременным крысам со стрептозотоциновым диабетом приводит к снижению нарушений развития и пре- и постимплантационной гибели эмбрионов, а также нормализует гликемический статус и уменьшает выраженность нарушений когнитивных функций у потомства [Забродина В.В., Шредер Е.Д., Шредер О.В., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Нарушения пренатального развития и гликемического статуса у потомства крыс с экспериментальным стрептозоциновым диабетом и их коррекция афобазолом. Бюл. Экспер. Биол. и Мед. 2014. Т. 158. №7:20-24; Забродина ВВ, Шредер ОВ, Шредер ЕД, Дурнев АД. Влияние «Афобазола» и Бетаина на нарушения когнитивных способностей с повреждениями ДНК. Бюл. Экспер. Биол. и Мед. 2016. Т. 161. №3: 335-342].Afobazole (5-ethoxy 2- [2- (morpholino) ethylthio] benzimidazole dihydrochloride) is an original anxiolytic with antioxidant, neuroprotective, cytoprotective, ant teratogenic and antimutagenic properties [Durnev A.D., Zhanataev A.K., Shreder A.K., Shreder V., Seredenin S.B. Antimutagenic and anti-teratogenic properties of afobazole. Expert. and wedge, pharm., 2009. T. 72. No. 1: 46-51]. It is known that the administration of Afobazole to pregnant female rats reduces the severity of adverse effects due to pathogenic effects on their body and on the development of the fetus. So, Afobazole corrects the effects of peat smoke in pregnant rats and their fetuses, namely: it increases reduced body weight gain, reduces post-implantation death, as well as the number of hematomas and hemorrhages in the fetus [Gorbatova DM, Nemova EP, Solomina A .S., Durnev A.D., Seredenin S.B. Prenatal effects of peat combustion products and their correction with afobazole in rat offspring. Bull. an expert. biol. and honey. 2014, T. 158. No. 11: 604-608]. Oral administration of afobazole to pregnant rats with streptozotocin diabetes leads to a decrease in impaired development and pre- and post-implantation death of embryos, as well as normalizes glycemic status and decreases the severity of cognitive impairment in offspring [Zabrodina VV, Schroeder ED, Schroeder O. V., Durnev A.D., Seredenin S.B. Disorders of prenatal development and glycemic status in the offspring of rats with experimental streptozocin diabetes and their correction with afobazole. Bull. Expert. Biol. and Honey. 2014. T. 158. No. 7: 20-24; Zabrodina VV, Schröder OV, Schröder ED, Durnev AD The influence of Afobazole and Betaine on cognitive impairment with DNA damage. Bull. Expert. Biol. and Honey. 2016. T. 161. No. 3: 335-342].
Известно, что Афобазол в однократной дозе 10 мг оптимизирует ряд психофизиологических характеристик у стресс-неустойчивых индивидуумов, не вызывая негативных изменений показателей внимания, психомоторного реагирования и скорости принятия решений при моделировании операторской деятельности [Богдан Н.Г., Колотилинская Н.В., Надоров С.А., Яркова М.А., Бадыштов Б.А. Влияние афобазола на психофизиологические показатели здоровых добровольцев. Экспер. и клин, фармак., 2011. Т. 74, №8: 8-12]. Особенностью Афобазола является то, что он не вызывает заторможенности и сонливости, напротив, обладает легким активизирующим действием, снимая при этом тревожность, напряжение, раздражительную слабость, ощущение постоянно грозящей опасности, позволяет человеку собраться с силами и адаптироваться в коллективе. Афобазол не токсичен, не вызывает расслабления скелетных мышц, не оказывает отрицательного воздействия на память и концентрацию внимания, не вызывает привыкания и лекарственной зависимости.It is known that Afobazole in a single dose of 10 mg optimizes a number of psychophysiological characteristics in stress-unstable individuals without causing negative changes in attention indicators, psychomotor response, and decision-making speed when modeling operator activity [Bogdan N.G., Kolotilinskaya N.V., Nadorov S.A., Yarkova M.A., Badyshtov B.A. The effect of afobazole on the psychophysiological parameters of healthy volunteers. Expert. and wedge, pharmac., 2011. T. 74, No. 8: 8-12]. A feature of Afobazole is that it does not cause lethargy and drowsiness, on the contrary, it has a slight activating effect, while relieving anxiety, tension, irritable weakness, a feeling of constantly threatening danger, allows a person to gather strength and adapt in a team. Afobazole is not toxic, does not cause relaxation of skeletal muscles, does not adversely affect memory and concentration, does not cause addiction and drug dependence.
Задачей настоящего изобретения был поиск препарата, обладающего способностью снижать проявления нарушений аутистического спектра.The objective of the present invention was to find a drug with the ability to reduce the manifestations of autism spectrum disorders.
Техническим результатом по изобретению является уменьшение степени выраженности основных симптомов, характерных для расстройств аутистического спектра, расширение арсенала препаратов, используемых при РАС и не имеющих нежелательных побочных эффектов.The technical result of the invention is to reduce the severity of the main symptoms characteristic of autism spectrum disorders, expanding the arsenal of drugs used in ASD and not having undesirable side effects.
Поставленная задача решалась посредством применения в качестве препарата, снижающего выраженность расстройств аутистического спектра, в особенности в социальной сфере, Афобазола (5-этокси 2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола), что поясняется нижеследующими примерами, но не ограничена ими.The problem was solved by using Afobazole (5-ethoxy 2- [2- (morpholino) ethylthio] benzimidazole) as a drug that reduces the severity of autism spectrum disorders, especially in the social sphere, which is illustrated by the following examples, but not limited to them.
Пример 1.Example 1
Одним из первых отличительных признаков РАС является нарушение социального взаимодействия. Исследование проводят на грызунах в тесте «Социальное взаимодействие» [Shah CR, Forsberg CG, Kang J, Veenstra-Vanderweele J. Letting a typical mouse judge whether mouse social interactions are atypical // Autism Res., 2013. V. 6(3): P. 212-220]. Установка представляет собой камеру разделенной прозрачными стенками на три равных отсека. Тестируемое животное помещают в центральный отсек, а в крайние отсеки помещают цилиндры в которых располагаются новые объекты: социальный объект - незнакомое животное того же вида, пола и возраста, и новый несоциальный объект. Тестирование поведения животного проводят в течение 10 минут. Регистрируется время, которое тестируемое животное проводит в отсеке с социальным объектом и с новым несоциальным объектом. Если время, проведенное в отсеках с разными по социальной значимости объектами, статистически не отличается, или время, проведенное в отсеке с несоциальным объектом, больше, чем в отсеке с социальным объектом, - регистрируется утрата общительности, характерная для РАС [Kaidanovich-Beilin О, Lipina Т, Vukobradovic I, Roder J., Woodgett JR. Assessment of Social Interaction Behaviors // J. Vis. Exp. 2011. (48), e2473, doi: 10.3791/2473]. Подобное поведение характерно для мышей линии Balb/C, наряду с другими фенотипическими проявлениями, близкими к аутистическому состоянию, и именно эта линия животных использовалась в эксперименте для оценки влияния афобазола на нарушения ЦНС при аутизме [Brodkin ES. BALB/c mice: low sociability and other phenotypes that may be relevant to autism. Behav Brain Res. 2007; 176: 53-65; Moy SS., Nadler JJ., Рое MD., Nonneman RJ., Young NB., Koller ВН., Crawley JN., Duncan GE., Bodfish JW. Development of a mouse test for repetitive, restricted behaviors: relevance to autism. Behav Brain Res. 2008; 188(1):178-194].One of the first distinguishing features of ASD is a violation of social interaction. The study was conducted on rodents in the Social Interaction test [Shah CR, Forsberg CG, Kang J, Veenstra-Vanderweele J. Letting a typical mouse judge whether mouse social interactions are atypical // Autism Res., 2013. V. 6 (3) : P. 212-220]. The installation is a chamber divided by transparent walls into three equal compartments. The test animal is placed in the central compartment, and cylinders are placed in the extreme compartments in which new objects are located: a social object - an unfamiliar animal of the same species, gender and age, and a new non-social object. Testing the behavior of the animal is carried out for 10 minutes. The time that the test animal spends in the compartment with the social object and with the new non-social object is recorded. If the time spent in compartments with objects of different social significance is not statistically different, or the time spent in a compartment with a non-social object is longer than in the compartment with a social object, a loss of sociability characteristic of ASD is recorded [Kaidanovich-Beilin O, Lipina T, Vukobradovic I, Roder J., Woodgett JR. Assessment of Social Interaction Behaviors // J. Vis. Exp. 2011. (48), e2473, doi: 10.3791 / 2473]. This behavior is typical for Balb / C mice, along with other phenotypic manifestations close to the autistic state, and this animal line was used in the experiment to assess the effect of afobazole on CNS disorders in autism [Brodkin ES. BALB / c mice: low sociability and other phenotypes that may be relevant to autism. Behav Brain Res. 2007; 176: 53-65; Moy SS., Nadler JJ., Roy MD., Nonneman RJ., Young NB., Koller BH., Crawley JN., Duncan GE., Bodfish JW. Development of a mouse test for repetitive, restricted behaviors: relevance to autism. Behav Brain Res. 2008; 188 (1): 178-194].
По полученным показателям вычисляли коэффициент предпочтения социального объекта тестируемым животным по формуле: К=Б/(А+Б), где А - время нахождения в отсеке с несоциальным объектом и Б - время нахождения в отсеке с социальным объектом.According to the obtained indicators, the coefficient of preference of the social object to the tested animals was calculated by the formula: K = B / (A + B), where A is the time spent in the compartment with the non-social object and B is the time spent in the compartment with the social object.
Также регистрировали время обнюхивания объектов, и число заходов в отсеки с объектами и число подходов к объектам.We also recorded the time of sniffing objects, and the number of entries into compartments with objects and the number of approaches to objects.
Эксперимент проводили на мышах-самцах линии Balb/C массой 22-25 г., полученных из питомника РАН «Столбовая» и содержащихся на стандартном корме и воде (ad libitum) в условиях регламентированных нормативными документами (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №199н "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики" и СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)», утвержденным Главным Государственным санитарным врачом 29.08.2014 г. №51).The experiment was performed on male Balb / C mice weighing 22-25 g. Obtained from the Stolbovaya nursery and kept on standard feed and water (ad libitum) under the conditions regulated by regulatory documents (Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 01.04.2016 No. 199n "On the approval of the Rules of Good Laboratory Practice" and SP 2.2.1.3218-14 "Sanitary and epidemiological requirements for the design, equipment and maintenance of experimental biological clinics (vivariums)", approved by the Chief State Sanitary Doctor om August 29, 2014 No. 51).
Афобазол вводили внутрь в дозе 10 мг/кг за 40 минут до каждого тестирования. Контрольным животным линии Balb/C вводили внутрь физиологический раствор в эквивалентном объеме (0,1 мл на 10 г массы мыши) за 40 минут до тестирования.Afobazole was administered orally at a dose of 10 mg / kg 40 minutes before each test. Balb / C control animals were injected with physiological saline in an equivalent volume (0.1 ml per 10 g of mouse weight) 40 minutes before testing.
Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с помощью программы «Statistica V. 6.0.», используя однофакторный дисперсионный анализ; непараметрический анализ для независимых переменных (U-тест Манна-Уитни) и парный критерий Стьюдента для внутригрупповых сравнений. Данные в таблицах представлены в виде средних значений и стандартной ошибки среднего.Statistical processing of experimental data was carried out using the program “Statistica V. 6.0.”, Using one-way analysis of variance; nonparametric analysis for independent variables (Mann-Whitney U-test) and paired student criterion for intragroup comparisons. The data in the tables are presented as mean values and standard error of the mean.
Контрольные животные проводили больше 53% времени в отсеке с несоциальным объектом, затрачивали равное время на обнюхивание разных по социальной значимости объектов (Табл. 1), что позволяло судить о мышах линии Balb/C как о малообщительных, демонстрирующих низкий уровень социального взаимодействия, что характерно для аномалий поведения при аутизме.Control animals spent more than 53% of the time in the compartment with a non-social object, spent equal time sniffing objects of different social significance (Table 1), which made it possible to judge Balb / C mice as uncommunicative, demonstrating a low level of social interaction, which is typical for abnormalities in autism behavior.
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой.Note: * - p <0.05 compared with the control group.
# - р<0,05 по сравнению с продолжительностью нахождения в отсеке с незнакомым предметом (внутригрупповое сравнение);# - p <0.05 compared with the length of stay in the compartment with an unfamiliar object (intragroup comparison);
tопыт(%)=100%*tопыт/(tопыт+tконтроль).t experience (%) = 100% * t experience / (t experience + t control ).
Афобазол способствовал увеличению на 36,8% времени нахождения животных в отсеке с социальным объектом по сравнению с противоположным отсеком (внутригрупповое сравнение) и достоверному росту предпочтения социального объекта по сравнению с контролем (Табл. 1). На фоне введения афобазола увеличилось на 27,4% число заходов животных в отсек с социальным объектом по сравнению с числом заходов в отсек с несоциальным объектом, и отмечался достоверный рост на 45,4% числа подходов к цилиндру с социальным объектом по сравнению с данными контрольной группы (Табл. 2).Afobazole contributed to a 36.8% increase in the time the animals were in the compartment with the social object compared to the opposite compartment (intragroup comparison) and a significant increase in the preference of the social object compared to the control (Table 1). Against the background of the introduction of afobazole, the number of visits of animals to the compartment with a social object increased by 27.4% compared with the number of visits to the compartment with a non-social object, and there was a significant increase by 45.4% of the number of approaches to the cylinder with a social object compared to the control data groups (Table 2).
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой.Note: * - p <0.05 compared with the control group.
Таким образом, результаты проведенного эксперимента свидетельствуют о значимом благоприятном влиянии афобазола на способность мышей линии Balb/C к социальному взаимодействию.Thus, the results of the experiment indicate a significant beneficial effect of afobazole on the ability of Balb / C mice to social interaction.
Пример 2.Example 2
Зацикленное, повторяющееся, стереотипное поведение, ограниченный круг интересов и активности и невозможность или трудность изменения рутинных повседневных схем поведения являются характерными проявлениями аутизма [South М, Ozonoff S, McMahon WM. Repetitive behavior profiles in Asperger syndrome and highfunctioning autism. J Autism Dev Disord. 2005; 35:145-158]. Т-образный лабиринт, лабиринт Морриса используются для выявления данного нарушения - пища или платформа перемещается в другое место после того, как проведено обучение и воспроизведение навыка. В настоящем исследовании для оценки влияния вещества на аутичные проявления у мышей линии Balb/C использовалась методика, предложенная Моу и соавторами [Моу SS, Nadler J J, Young NB. et, al. Mouse behavioral tasks relevant to autism: phenotypes of ten inbred strains. Behav. Brain. Res. 2007; 176: 4-20 (Special Issue on Animal Models of Autism)]. Изучалось влияние соединения на процесс обучения пространственному навыку и на способность осуществить новое пространственное движение при переобучении в водном лабиринте Морриса.Looping, repetitive, stereotyped behavior, a limited range of interests and activity, and the impossibility or difficulty of changing routine daily patterns of behavior are characteristic manifestations of autism [South M, Ozonoff S, McMahon WM. Repetitive behavior profiles in Asperger syndrome and highfunctioning autism. J Autism Dev Disord. 2005; 35: 145-158]. The T-shaped labyrinth, Morris labyrinth are used to detect this violation - the food or platform moves to another place after the training and reproduction of the skill are carried out. In the present study, to evaluate the effect of a substance on autistic manifestations in Balb / C mice, the technique proposed by Moe et al. [Moe SS, Nadler J J, Young NB. et al. Mouse behavioral tasks relevant to autism: phenotypes of ten inbred strains. Behav. Brain. Res. 2007; 176: 4-20 (Special Issue on Animal Models of Autism)]. The effect of the compound on the learning process of spatial skill and on the ability to implement a new spatial movement during retraining in the Morris water maze was studied.
Лабиринт Морриса представляет собой круглый бассейн диаметром 122 см, глубиной 25 см, заполненный водой температурой 25-28°C. В бассейн помещали круглую платформу диаметром 12 см. Центр платформы располагали на расстоянии 30 см от краев бассейна.The Morris Labyrinth is a circular pool with a diameter of 122 cm, a depth of 25 cm, filled with water at a temperature of 25-28 ° C. A circular platform with a diameter of 12 cm was placed in the pool. The center of the platform was located at a distance of 30 cm from the edges of the pool.
Процедура эксперимента:Experiment Procedure:
1 этап. Ознакомление с условиями опыта.Stage 1. Familiarization with the conditions of experience.
Платформу располагают на 0,5 см выше уровня воды. Мышь помещают на платформу на 20 секунд. Затем мышь опускают в воду на противоположной стороне бассейна и позволяют в течение 60 секунд найти платформу и взобраться на нее, где оставляют животное на 20 секунд. Процесс повторяют, опуская мышь в воду с другой, отличной от предыдущей попытки, стороны бассейна (всего 4 попытки).The platform is placed 0.5 cm above the water level. The mouse is placed on the platform for 20 seconds. Then the mouse is lowered into the water on the opposite side of the pool and within 60 seconds it is possible to find the platform and climb onto it, where the animal is left for 20 seconds. The process is repeated, lowering the mouse into the water on the other side of the pool, different from the previous attempt (4 attempts in total).
2 этап. Обучение животных пространственному навыку.2 stage. Teaching animals spatial skills.
В течение 4-х последующих дней платформу погружают в воду на 0,5 см ниже ее уровня. Ежедневно животным предоставляют по 4 попытки найти платформу, опуская их в воду с 3-х различных областей бассейна, противоположных области расположению платформы. На каждый поиск отводится по 60 секунд. Интервал между попытками составляет 20 секунд, в течение которого мыши находятся на платформе. Перед каждой первой попыткой животное на 20 секунд помещают на платформу.Over the next 4 days, the platform is immersed in water 0.5 cm below its level. Animals are provided with 4 attempts each day to find the platform, dipping them in water from 3 different areas of the pool, opposite the area to the location of the platform. Each search has 60 seconds. The interval between attempts is 20 seconds, during which the mice are on the platform. Before each first attempt, the animal is placed on the platform for 20 seconds.
Регистрируют время, прошедшее от момента спуска животного в воду до подъема на платформу, и количество результативных попыток поиска платформы.Record the time elapsed from the moment the animal was lowered into the water until it ascended to the platform, and the number of successful attempts to find the platform.
3-й этап. Воспроизведение пространственного навыка.3rd stage. Reproduction of spatial skill.
Через 48 часов после последнего дня обучения платформу убирают, и животных однократно помещают в бассейн на 60 секунд. Регистрируют время, в течение которого животное находится в квадранте, где в дни обучения располагалась платформа, что служит показателем эффективности обучения и воспроизведения пространственного навыка.48 hours after the last day of training, the platform is removed and the animals are once placed in the pool for 60 seconds. Record the time during which the animal is in the quadrant, where on the days of training the platform was located, which serves as an indicator of the effectiveness of training and reproduction of spatial skill.
4-й этап. Сшибка пространственного навыка - переобучение и новое воспроизведение.4th stage. Spatial skill collision - retraining and new reproduction.
На следующий день после воспроизведения пространственного навыка платформу перемещают в область бассейна, диагонально противоположную прежнему ее местоположению, и погружают в воду на 0,5 см ниже ее уровня. Повторяются процедуры обучения (2 дня) и воспроизведения навыка по описанной выше схеме.The day after the spatial skill is reproduced, the platform is moved to the basin area diagonally opposite to its previous location, and immersed in water 0.5 cm below its level. The training procedures are repeated (2 days) and the skill is reproduced according to the scheme described above.
Эксперимент проводили на мышах-самцах линии Balb/C массой 22-25 г. Афобазол вводили внутрь в дозе 10 мг/кг за 40 минут до каждого тестирования. Контрольным животным линии Balb/C вводили внутрь физиологический раствор в эквивалентном объеме (0,1 мл на 10 г массы мыши) за 40 минут до каждого тестирования.The experiment was performed on male Balb / C mice weighing 22-25 g. Afobazole was administered orally at a dose of 10 mg / kg 40 minutes before each test. Balb / C control animals were injected with physiological saline in an equivalent volume (0.1 ml per 10 g of mouse weight) 40 minutes before each test.
Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с помощью программы «Statistica V6.0.», используя однофакторный дисперсионный анализ и непараметрический анализ для независимых переменных (U-тест Манна-Уитни). Данные в таблицах представлены в виде средних значений и стандартной ошибки среднего.Statistical processing of experimental data was carried out using the program “Statistica V6.0.”, Using one-way analysis of variance and non-parametric analysis for independent variables (Mann-Whitney U-test). The data in the tables are presented as mean values and standard error of the mean.
В процессе обучения мышей линии Balb/C пространственному навыку в водном лабиринте Морриса позитивного влияния афобазола (10 мг/кг, ежедневно, перорально) на оперативную и долговременную память не выявлено. Так, в дни обучения, время поиска платформы и количество результативных попыток в группе мышей, получавших афобазол, не отличались от соответствующих показателей группы контрольных животных, так же, как и не отличались показатели, регистрируемые при воспроизведении пространственного навыка через 48 часов после последнего дня обучения (Табл. 3).During the training of Balb / C mice in spatial skill in the Morris water maze, the positive effect of afobazole (10 mg / kg, daily, oral) on operative and long-term memory was not detected. So, on training days, the platform search time and the number of successful attempts in the group of mice treated with afobazole did not differ from the corresponding indices of the control animal group, just as the indices recorded when reproducing the spatial skill 48 hours after the last day of training did not differ (Table 3).
Однако, после пространственной «сшибки» сформированного навыка (перенос положения платформы в противоположный квадрант бассейна) на фоне введения афобазола отмечено достоверное улучшение показателей переобучения и воспроизведения рефлекса в новых условиях у мышей линии Balb/C. Так, в первый день переобучения время поиска платформы мышами, получавшими афобазол, значимо снизилось на 46% при достоверном увеличении на 56,5% количества результативных попыток поиска платформы по сравнению с контрольной группой. Во второй день переобучения благоприятное влияние афобазола на поведение мышей было еще более выраженным: на его фоне количество результативных попыток поиска платформы равнялось 100%, а время ее поиска достоверно уменьшилось на 65,5% относительно группы контрольных животных (Табл. 4).However, after a spatial “collision” of the formed skill (transfer of the platform position to the opposite quadrant of the pool) with the introduction of afobazole, there was a significant improvement in retraining and reproduction of the reflex under new conditions in Balb / C mice. So, on the first day of retraining, the search time for the platform by mice receiving afobazole significantly decreased by 46% with a significant increase by 56.5% in the number of successful attempts to search for the platform compared to the control group. On the second day of retraining, the beneficial effect of afobazole on the behavior of mice was even more pronounced: against its background, the number of successful attempts to search for the platform was 100%, and its search time was significantly reduced by 65.5% relative to the group of control animals (Table 4).
При повторном воспроизведении навыка после пространственной «сшибки», установлено, что изучаемый препарат улучшает долговременную память животных, достоверно увеличивая на 86,8% длительность пребывания мышей в квадранте, где находилась платформа при новом обучении навыку по сравнению с контрольной группой. При этом число животных в группе «Афобазол», находившихся в «правильном» квадранте дольше среднего времени пребывания в нем мышей контрольной группы, было на 50% больше, чем в контроле (Табл. 4).When reproducing the skill after a spatial “collision”, it was found that the studied drug improves the long-term memory of animals, significantly increasing by 86.8% the length of time the mice stay in the quadrant, where the platform was located with new skill training compared with the control group. Moreover, the number of animals in the Afobazole group that were in the “correct” quadrant longer than the average time the mice of the control group were in it was 50% more than in the control (Table 4).
Примечания: * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой.Notes: * - p <0.05 compared with the control group.
Таким образом, результаты проведенного эксперимента свидетельствуют о значимом благоприятном влиянии афобазола на способность мышей линии Balb/C к смене парадигмы поведения при изменении условия среды - смене положения платформы в водном лабиринте Морриса и способности к улучшению когнитивных показателей в условиях эмоционально-стрессового воздействия.Thus, the results of the experiment indicate a significant beneficial effect of afobazole on the ability of Balb / C mice to change behavior paradigm when environmental conditions change - the position of the platform in the Morris water maze and the ability to improve cognitive performance under conditions of emotional stress.
Пример 3.Example 3
В качестве экспериментальной модели аутизма у животных использовали модель дисфункции нервной системы, вызываемой пренатальным введением тератогенного агента - высокой дозы (500-800 мг/кг) вальпроевой кислоты (ВПК) и ее соли. Данное воздействие приводит к появлению фетального вальпроатного синдрома (ФВС) у потомства, который характеризуется комплексом признаков схожим с РАС, в том числе нарушениями в социальном взаимодействии [Gottfried С, Bambini-Junior V, Baronio D. et al. Valproic Acid in Autism Spectrum Disorder: From an Environmental Risk Factor to a Reliable Animal Model / in book: Recent Advances in Autism Spectrum Disorders // InTech, Chapters published. 2013. V. 1. Ch.8.: 143-163], и является пригодной для поиска новых терапевтических агентов для лечения данных расстройств [Foley AG, Gannon S, Rombach-mullan N, Prendergast A, Barry C, Cassidy AW. et al. Class I histone deacetylase inhibition ameliorates social cognition and cell adhesion molecule plasticity deficits in a rodent model of autism spectrum disorder // Neuropharmacology, 2012. V. 63(4): 750-760]. Воздействие ВПК на эмбрион является причиной дефектов развития нервной трубки и появления таких поведенческих отклонений как снижение социального взаимодействия (общительности), низкая болевая чувствительность, повышение тревожности и страха у щенят и взрослых животных [Kerr DM, Downey L, Conboy M, et al. Alterations in the endocannabinoid system in the rat valproic acid model of autism // Behav. Brain Research, 2013. V. 249: 124-132].As an experimental model of animal autism, a model of nervous system dysfunction caused by prenatal administration of a teratogenic agent, a high dose (500-800 mg / kg) of valproic acid (VPA) and its salt, was used. This effect leads to the appearance of fetal valproate syndrome (PVF) in the offspring, which is characterized by a complex of signs similar to ASD, including disturbances in social interaction [Gottfried C, Bambini-Junior V, Baronio D. et al. Valproic Acid in Autism Spectrum Disorders: From an Environmental Risk Factor to a Reliable Animal Model / in book: Recent Advances in Autism Spectrum Disorders // InTech, Chapters published. 2013. V. 1. Ch.8 .: 143-163], and is suitable for the search for new therapeutic agents for the treatment of these disorders [Foley AG, Gannon S, Rombach-mullan N, Prendergast A, Barry C, Cassidy AW. et al. Class I histone deacetylase inhibition ameliorates social cognition and cell adhesion molecule plasticity deficits in a rodent model of autism spectrum disorder // Neuropharmacology, 2012. V. 63 (4): 750-760]. The effect of VPA on the embryo causes defects in the development of the neural tube and the appearance of behavioral abnormalities such as decreased social interaction (sociability), low pain sensitivity, increased anxiety and fear in puppies and adult animals [Kerr DM, Downey L, Conboy M, et al. Alterations in the endocannabinoid system in the rat valproic acid model of autism // Behav. Brain Research, 2013. V. 249: 124-132].
Исследования выполнены на самцах крыс линии Вистар. Родительское поколение (самки и самцы линии Вистар) было получено из питомника РАН «Столбовая». Животные содержались на стандартном корме и воде (ad libitum) в условиях, регламентированных нормативными документами (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №199н "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики" и СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)», утвержденным Главным Государственным санитарным врачом 29.08.2014 г. №51).Studies were performed on male Wistar rats. The parent generation (females and males of the Wistar line) was obtained from the Stolbovaya nursery. The animals were kept on standard feed and water (ad libitum) under the conditions regulated by regulatory documents (Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of April 01, 2016 No. 199n “On approval of the Rules of Good Laboratory Practice” and SP 2.2.1.3218-14 “Sanitary and Epidemiological requirements for the design, equipment and maintenance of experimental biological clinics (vivariums) ”, approved by the Chief State Sanitary Doctor on August 29, 2014 No. 51).
ВПК (Sigma-Aldrich Company) вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 500 мг/кг на 13 день гестации (беременности) самкам крыс линии Вистар. Для получения животных пассивного контроля самкам крыс линии Вистар на 13 день гестации вводили воду для инъекций в эквивалентном объеме (0,2 мл на 100 г веса животного). Новорожденных крысят содержали в одной клетке с самкой до 21 дня постнатального развития, после чего проводили их отлучение от матери, равномерное распределение по экспериментальным группам. Начиная с 30 дня жизни крысята получали афобазол (10 мг/кг) или воду для инъекций (активный и пассивный контроль) перорально (внутрижелудочно) при помощи зонда однократно ежедневно.MIC (Sigma-Aldrich Company) was administered once intraperitoneally at a dose of 500 mg / kg on the 13th day of gestation (pregnancy) to female Wistar rats. To obtain passive control animals, female Wistar rats were injected with an equivalent volume of water for injection on the 13th day of gestation (0.2 ml per 100 g of animal weight). Newborn rat pups were kept in the same cage with the female until 21 days of postnatal development, after which they were weaned from the mother, and evenly distributed among the experimental groups. Starting from the 30th day of life, pups received afobazole (10 mg / kg) or water for injection (active and passive control) orally (intragastrically) with a probe once daily.
Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с помощью статистических пакетов "BioStat" для Windows, пакета Excel. Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Достоверность различий рассчитывали, используя непараметрический анализ для независимых переменных (U-тест Манна-Уитни), критерий Уилкоксона и парный критерий Стьюдента для внутригрупповых сравнений. Различия между группами считали достоверными при р<0,05. Данные представлены в виде средних значений и стандартной ошибки среднего.Statistical processing of experimental data was performed using the statistical package "BioStat" for Windows, the Excel package. The normality of the distribution was checked using the Shapiro-Wilk test. Significance of differences was calculated using nonparametric analysis for independent variables (Mann-Whitney U-test), Wilcoxon test and paired student test for intragroup comparisons. Differences between groups were considered significant at p <0.05. Data are presented as mean values and standard error of the mean.
Влияние афобазола (5-этокси 2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида) на социальную общительность 36-дневных самцов крыс Вистар с ФВС изучали в тесте «Социальное взаимодействие».The effect of afobazole (5-ethoxy 2- [2- (morpholino) ethylthio] benzimidazole dihydrochloride) on the social interpersonal skills of 36-day-old male Wistar rats with FVS was studied in the Social Interaction test.
Полученные данные подтвердили, что пренатальное введение высокой дозы ВПК вызывает выраженные отклонения в поведении крыс и обладает негативным воздействием на формирование их внутривидовых реакций, что выражалось в снижении социальных контактов, предпочтении несоциального объекта социальному (Табл. 5).The obtained data confirmed that prenatal administration of a high dose of VPA causes marked deviations in the behavior of rats and has a negative effect on the formation of their intraspecific reactions, which was manifested in a decrease in social contacts and a preference for a non-social object over a social one (Table 5).
На фоне введения афобазола в дозе 10 мг/кг у крыс с ФВС отмечалось повышение уровня социального взаимодействия, что характеризовалось увеличением времени пребывания животных в отсеке с социальным объектом, увеличением коэффициента предпочтения отсека с социальным объектом до 0,62 и увеличением времени обследования социального объекта на 31% по сравнению с параметром группы ФВС (Табл. 5).Against the background of the administration of afobazole at a dose of 10 mg / kg in rats with FVS, an increase in the level of social interaction was noted, which was characterized by an increase in the time spent by animals in the compartment with the social object, an increase in the preference coefficient of the compartment with the social object to 0.62 and an increase in the time of examination of the social object 31% compared with the parameter of the FVS group (Table 5).
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой «ФВС»; # - р<0,05 относительно времени в отсеке с социальным объектом (внутригрупповое сравнение).Note: * - p <0.05 compared with the group "FVS"; # - p <0.05 relative to the time in the compartment with the social object (intragroup comparison).
Влияние афобазола на локомоторную, исследовательскую и цикличную (стереотипную) активности крыс с ФВС на 36 день их постнатального развития, а также на тревожность, изучали в тесте «Открытое поле» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Миронов А.Н., Бунятян Н.Д. и др. // «Гриф и К» ФГБУ «НЦЭМСП» Минздравсоцразвития России. 2012. Часть 1. С. 941]. Установка «Открытое поле» для мышей представляет собой арену круглой формы диаметром 63 см с бортом по всему периметру арены высотой 32 см. Пол арены расчерчен на 19 секторов, которые располагаются в 3 ряда (центр арены, прецентральная зона арены - 2/3 поля и периферия (прибортовая область арены), и имеет 13 круглых отверстий диаметром 1 см (МПО «Открытая наука», Россия). Регистрация поведения животных проводилась в течение 3-х минут в условиях обычной освещенности. Регистрировали вертикальную активность (число «стоек» животного), горизонтальную двигательную активность на периферии, в прецентральной зоне поля, число выходов в центр «поля» и число актов груминга (поведение животных, направленное на очистку поверхности тела: умывание, чесание и т.д.).The effect of afobazole on the locomotor, research, and cyclical (stereotypic) activity of rats with PFV on the 36th day of their postnatal development, as well as on anxiety, was studied in the Open Field test [Guide for preclinical studies of drugs / Mironov AN, Bunyatyan N.D. et al. // “Grif and K” FSBI “NTsEMSP” of the Ministry of Health and Social Development of Russia. 2012. Part 1. P. 941]. The Open Field installation for mice is a circular arena with a diameter of 63 cm with a side around the entire perimeter of the arena 32 cm high. The floor of the arena is divided into 19 sectors, which are arranged in 3 rows (the center of the arena, the precentral zone of the arena - 2/3 of the field and the periphery (the instrument area of the arena), and has 13 round holes with a diameter of 1 cm (MPO Open Science, Russia). Animal behavior was recorded for 3 minutes under normal lighting conditions. Vertical activity was recorded (the number of animal “stands”) horizontal door reproductive activity on the periphery, in the precentral zone of the field, the number of exits to the center of the “field” and the number of grooming acts (animal behavior aimed at cleaning the body surface: washing, scratching, etc.).
У животных с ФВС выявлено нарушение ориентировочно-исследовательского поведения, что выражалось в снижении горизонтальной двигательной активности, особенно в центральной (в 4 раза) и прецентральной (в 3 раза) зонах установки, в уменьшении на 62,6% вертикальной активности по сравнению с показателями контрольной группы крыс (Табл. 6). Кроме того, у крысят с экспериментальным РАС определяли индекс тревожности - соотношение показателя горизонтальной активности в центральном и прецентральном секторах поля к сумме показателей активности на периферии, прецентральном и центральном секторах поля [Калинина Т.С., Шимширт А.А., Кудряшов Н.В., Воронина Т.А, Середенин СБ. Нейростероидогенез и ориентировочно-исследовательское поведение грызунов // Экспер. и клин. фармак. 2014. Т. 77, №2:3-7], который в 3,7 раза отличался от показателя интактных крыс. Повышенный индекс тревожности крыс с ФВС коррелировал с увеличенным у них в 2 раза числом актов груминга по сравнению с интактными животными: что, также, свидетельствует о повышенной тревожности животных с ФВС (Табл. 6).In animals with PFV, impaired orientational-research behavior was revealed, which was expressed in a decrease in horizontal locomotor activity, especially in the central (4 times) and precentral (3 times) zones of the installation, and a decrease of 62.6% in vertical activity compared to indicators the control group of rats (Table. 6). In addition, anxiety index was determined in rat pups with experimental ASD — the ratio of the index of horizontal activity in the central and precentral sectors of the field to the sum of the indicators of activity on the periphery, precentral and central sectors of the field [Kalinina TS, Shimshirt AA, Kudryashov N. V., Voronina T.A., Seredenin SB. Neurosteroidogenesis and orienting research behavior of rodents // Expert. and wedge. pharmacist. 2014. T. 77, No. 2: 3-7], which was 3.7 times different from that of intact rats. An increased anxiety index in rats with FVS correlated with a 2-fold increase in the number of grooming acts compared with intact animals: which also indicates an increased anxiety in animals with FVS (Table 6).
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой «ФВС».Note: * - p <0.05 compared with the group “FVS”.
Афобазол (10 мг/кг) оказал положительное влияние на ориентировочно-исследовательское поведение крыс с ФВС, что выразилось в достоверном увеличении в 1,7 раза вертикальной активности, в значимом росте в 2,2 раза числа пересечений прецентральной части поля, в увеличении на уровне тенденции (р<0,06) общей горизонтальной активности и в 3,5 раза числа заходов в центр поля, а также в уменьшении на 25% числа актов груминга относительно группы «ФВС» без терапии (Табл. 6). Индекс тревожности при введении афобазола был равен 1,61, что в 3,4 раза отличалось от соответствующего показателя группы крыс с ФВС (Табл. 6) и свидетельствует о явном снижении проявлений аутизма у животных с РАС на фоне введения афобазола, среди которых тревожность, повторяющееся обнюхивание одних и тех же мест в пространстве или объектов, а также чрезмерный груминг и повышенная нецеленаправленная двигательная активность.Afobazole (10 mg / kg) had a positive effect on the orientational-research behavior of rats with PFV, which resulted in a significant 1.7-fold increase in vertical activity, a significant 2.2-fold increase in the number of intersections of the precentral part of the field, and an increase at tendencies (p <0.06) of total horizontal activity and 3.5 times the number of visits to the center of the field, as well as a 25% decrease in the number of grooming acts relative to the FVS group without therapy (Table 6). The anxiety index with the administration of afobazole was 1.61, which was 3.4 times different from the corresponding indicator in the group of rats with FVS (Table 6) and indicates a clear decrease in the manifestations of autism in animals with ASD after administration of afobazole, among which anxiety, repeated sniffing of the same places in space or objects, as well as excessive grooming and increased unfocused motor activity.
Таким образом, на модели ФВС, вызванного введением большой дозы вальпроата натрия самкам крыс линии Вистар на 13-й день гестации, показано, что Афобазол при введении в дозе 10 мг/кг субхронически повышает уровень социального взаимодействия у крысят с РАС, оказывает положительное влияние на их ориентировочно-исследовательское поведение и снижает уровень тревожности.Thus, in a model of PFV caused by the administration of a large dose of sodium valproate to female Wistar rats on the 13th day of gestation, it was shown that Afobazole, when administered at a dose of 10 mg / kg, subchronic increases the level of social interaction in pups with ASD, has a positive effect on their orientation and research behavior and reduces anxiety.
Результаты опытов, проведенных на двух экспериментальных моделях РАС, где объектами служили, в первом случае, мыши линии Balb/C, обладающие фенотипическими особенностями, сходными с аутистическими проявлениями, а во втором - крысы линии Вистар с фетальным вальпроатным синдромом, вызывающим дисфункцию нервной системы, которая характеризуется комплексом признаков, схожим с РАС, показали способность Афобазола улучшать показатели социального взаимодействия, уменьшать тревожность, увеличивать зону интересов животных, уменьшать стереотипность поведения, облегчать приспособление к изменениям среды обитания.The results of experiments conducted on two experimental models of ASD, where the objects were, in the first case, Balb / C mice with phenotypic features similar to autistic manifestations, and in the second, Wistar rats with fetal valproate syndrome, causing nervous system dysfunction, which is characterized by a complex of features similar to ASD, showed Afobazole's ability to improve indicators of social interaction, reduce anxiety, increase the zone of interest of animals, and reduce stereotypicity s behavior, to facilitate the adaptation to changes in environment.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017125144A RU2666598C1 (en) | 2017-07-14 | 2017-07-14 | Agent for correcting autism spectrum disorders |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017125144A RU2666598C1 (en) | 2017-07-14 | 2017-07-14 | Agent for correcting autism spectrum disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2666598C1 true RU2666598C1 (en) | 2018-09-11 |
Family
ID=63580275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017125144A RU2666598C1 (en) | 2017-07-14 | 2017-07-14 | Agent for correcting autism spectrum disorders |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2666598C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2820315C1 (en) * | 2023-07-06 | 2024-06-03 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Adamantyl derivatives of benzimidazole, having antiparkinsonian activity |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA000768B1 (en) * | 1996-03-11 | 2000-04-24 | Эли Лилли Энд Компани | Method for treating autism |
| RU2403034C2 (en) * | 2008-07-30 | 2010-11-10 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН (НЦ ПЗСРЧ СО РАМН) | Application of madopar for correction of cognitive, motivation, emotional disturbances in children with autistic spectrum disorders |
| RU2429831C2 (en) * | 2009-11-16 | 2011-09-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН | Application of gliatilin and transcranial micropolarisation in treatment of children with autistic disturbances |
| RU2507205C2 (en) * | 2008-11-28 | 2014-02-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Arylcyclohexyl esters of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin v1a receptor antagonists |
| US20140309271A1 (en) * | 2013-04-11 | 2014-10-16 | Richard Louis Price | Treatment of autistic spectrum disorder |
| WO2016054403A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | University Of South Florida | Afobazole nanoparticles formulation for enhanced therapeutics |
-
2017
- 2017-07-14 RU RU2017125144A patent/RU2666598C1/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA000768B1 (en) * | 1996-03-11 | 2000-04-24 | Эли Лилли Энд Компани | Method for treating autism |
| RU2403034C2 (en) * | 2008-07-30 | 2010-11-10 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН (НЦ ПЗСРЧ СО РАМН) | Application of madopar for correction of cognitive, motivation, emotional disturbances in children with autistic spectrum disorders |
| RU2507205C2 (en) * | 2008-11-28 | 2014-02-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Arylcyclohexyl esters of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin v1a receptor antagonists |
| RU2429831C2 (en) * | 2009-11-16 | 2011-09-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН | Application of gliatilin and transcranial micropolarisation in treatment of children with autistic disturbances |
| US20140309271A1 (en) * | 2013-04-11 | 2014-10-16 | Richard Louis Price | Treatment of autistic spectrum disorder |
| WO2016054403A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | University Of South Florida | Afobazole nanoparticles formulation for enhanced therapeutics |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| А.С.Аведисова, Р.В.Ахапкин, Эффективность и переносимость терапии Афобазолом, Журнал Психиатрия и Психофармакотерапия, том 09, N 3, 2007, с.16-23. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2820315C1 (en) * | 2023-07-06 | 2024-06-03 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Adamantyl derivatives of benzimidazole, having antiparkinsonian activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Napolitano et al. | Sex differences in autism spectrum disorder: diagnostic, neurobiological, and behavioral features | |
| Li et al. | Understanding autism spectrum disorders with animal models: applications, insights, and perspectives | |
| Kim et al. | The critical period of valproate exposure to induce autistic symptoms in Sprague–Dawley rats | |
| Servadio et al. | Modeling autism-relevant behavioral phenotypes in rats and mice: Do ‘autistic’rodents exist? | |
| Tsiouris et al. | Neuropsychiatric symptoms of fragile X syndrome: pathophysiology and pharmacotherapy | |
| Bambini-Junior et al. | Animal model of autism induced by prenatal exposure to valproate: behavioral changes and liver parameters | |
| Alshammari et al. | Analysis of the molecular and behavioral effects of acute social isolation on rats | |
| Choudhry et al. | LPHN3 and attention‐deficit/hyperactivity disorder: interaction with maternal stress during pregnancy | |
| Jantzie et al. | Repetitive neonatal erythropoietin and melatonin combinatorial treatment provides sustained repair of functional deficits in a rat model of cerebral palsy | |
| Santana-Coelho et al. | Advancing autism research from mice to marmosets: Behavioral development of offspring following prenatal maternal immune activation | |
| Liu et al. | Social deficits and repetitive behaviors are improved by early postnatal low-dose VPA intervention in a novel shank3-deficient zebrafish model | |
| Fisher et al. | Developmental toxicity of antiepileptic drugs: relationship to postnatal dysfunction | |
| Xiang et al. | P2Y12 receptor-mediated microglia activation involved in delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning | |
| RU2666598C1 (en) | Agent for correcting autism spectrum disorders | |
| Varga et al. | Haloperidol rescues the schizophrenia-like phenotype in adulthood after rotenone administration in neonatal rats | |
| Roberts et al. | Autism spectrum disorders | |
| de Oliveira Ferreira et al. | Maternal treatment with aripiprazole prevents the development of a valproic acid-induced autism-like phenotype in juvenile male mice | |
| Ferguson et al. | Oral treatment with ACCUTANE® does not increase measures of anhedonia or depression in rats | |
| US20230256009A1 (en) | Bromide source for use in treating autism spectral disorder | |
| Chen et al. | Age‐related changes in behavior profile in male offspring of rats treated with poly I: C‐induced maternal immune activation in early gestation | |
| Parvan et al. | Effects of agmatine on radial‐arm maze memory performance and autistic‐like behaviors in a male rat model of autism | |
| Hill-Yardin et al. | Translating preclinical environmental enrichment studies for the treatment of autism and other brain disorders: comment on Woo and Leon (2013). | |
| Santos da Silva Calado et al. | Early-life malnutrition role in memory, emotional behavior and motor impairments in early brain lesions with potential for neurodevelopmental disorders: a systematic review with meta-analysis | |
| Minniti et al. | Expanding the phenotype of Brunner syndrome from childhood to adulthood: Description of the second pediatric patient and his mother | |
| Danborg et al. | Long-term Changes in Observed Behaviour after Exposure to Psychiatric Drugs A Systematic Review of Animal Studies |