RU2665680C2 - Bisulfate of janus kinaze (jak) inhibitor and method for its preparation - Google Patents
Bisulfate of janus kinaze (jak) inhibitor and method for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2665680C2 RU2665680C2 RU2015156142A RU2015156142A RU2665680C2 RU 2665680 C2 RU2665680 C2 RU 2665680C2 RU 2015156142 A RU2015156142 A RU 2015156142A RU 2015156142 A RU2015156142 A RU 2015156142A RU 2665680 C2 RU2665680 C2 RU 2665680C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- hexahydrocyclopenta
- methyl
- pyrrolo
- methoxy
- Prior art date
Links
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims abstract 4
- -1 3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- ODYDEDBPRBMSKE-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1CCC2CN(C(=O)N)CC21 ODYDEDBPRBMSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- DNBCBAXDWNDRNO-FOSCPWQOSA-N (3aS,6aR)-N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxamide Chemical compound COC1=NSC(NC(=O)N2C[C@H]3CC(C[C@H]3C2)N(C)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=N1 DNBCBAXDWNDRNO-FOSCPWQOSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 5
- GTVUGPOLOIQVEI-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC2CN(C(=O)O)CC21 GTVUGPOLOIQVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- WLFZBSSDZNVOJT-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)carbamate Chemical compound COC1=NSC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=N1 WLFZBSSDZNVOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000009287 biochemical signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJCCUUWVUOCZAA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound COC1=NSC(N)=N1 OJCCUUWVUOCZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- DIDQRACXWWEPDZ-ULKQDVFKSA-N tert-butyl (3as,6ar)-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C1C(O)C[C@@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]21 DIDQRACXWWEPDZ-ULKQDVFKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к бисульфату ингибитора Янус-киназы (JAK) и к способу его получения. Более конкретно настоящее изобретение относится к бисульфату (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксамида и к способу его получения.The present invention relates to bisulfate inhibitor of Janus kinase (JAK) and to a method for its preparation. More specifically, the present invention relates to (3aR, 5s, 6aS) -N- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5- (methyl (7H-pyrrolo [2,3-d] bisulfate) pyrimidin-4-yl) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxamide and a method for its preparation.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Артрит является наиболее распространенным хроническим заболеванием в мире, существует много причин, приводящих к артриту, и повреждения суставов, вызванные ими, различны. В настоящее время основные лекарственные средства для лечения ревматоидного артрита включают адалимумаб (Humira) компании America Abbott Laboratories, этанерцепт (Enbrel), совместно разработанный компаниями Pfizer и Amgen, и инфликсимаб (Remicade) фармацевтической компании Janssen. Эти лекарственные средства в настоящее время являются наиболее продаваемыми лекарственными средствами на фармацевтическом рынке, но стоит отметить, что эти наиболее продаваемые лекарственные средства являются только инъекционными лекарственными средствами. Хотя МТХ (метотрексат), который чаще всего вводят перорально, обладает значительной эффективностью, его токсичность очень высока.Arthritis is the most common chronic disease in the world, there are many causes that lead to arthritis, and the joint damage caused by them is different. Currently, the main drugs for treating rheumatoid arthritis include adalimumab (Humira) from America Abbott Laboratories, etanercept (Enbrel), jointly developed by Pfizer and Amgen, and infliximab (Remicade) from Janssen. These drugs are currently the best-selling drugs on the pharmaceutical market, but it is worth noting that these best-selling drugs are only injectable drugs. Although MTX (methotrexate), which is most often administered orally, has significant efficacy, its toxicity is very high.
Исследования показали, что расстройства биохимического пути передачи сигнала множеством цитокинов играют важную роль в патофизиологическом процессе ревматоидного артрита (PA). Воспалительный каскад, опосредованный серией неконтролируемых цитокинов, ведет к множеству клеток, связанных с РА, включая T-клетки, B-клетки, моноциты, макрофаги и остеокласты в долговременном активированном состоянии, вызывая посредством этого устойчивое воспаление и структурное повреждение суставов. Биохимический путь передачи сигнала Янус-киназы (JAK) может регулировать провоспалительную активность клеток, связанных с РА, где JAK является хаб-белком при преобразовании сигнала в сети воспалительных цитокинов, и уровень JAK значительно увеличивается в синовиальных тканях сустава, пораженного РА. В настоящее время тофацитиниб (СР-690550), разработанный компанией Pfizer, является ингибитором JAK1. Результаты фазы III клинического испытания показали, что эффективность тофацитиниба компании Pfizer значительно лучше, чем метотрексата. В данном испытании исследователи рандомизировали пациентов в группы, одной группе пациентов вводили 5 мг/10 мг тофацитиниба в виде монотерапии, а другой группе пациентов вводили 5 мг/10 мг метотрексата. Результаты показали, что эффективность тофацитиниба при ингибировании внутреннего структурного повреждения человека была несколько лучше, чем метотрексата в течение периода в шесть месяцев, он может эффективно улучшать различные симптомы у пациентов с ревматоидным артритом.Studies have shown that disorders of the biochemical signal transduction pathway by multiple cytokines play an important role in the pathophysiological process of rheumatoid arthritis (PA). An inflammatory cascade mediated by a series of uncontrolled cytokines leads to a multitude of cells associated with RA, including T cells, B cells, monocytes, macrophages and osteoclasts in a long-term activated state, thereby causing persistent inflammation and structural damage to the joints. The biochemical signal transduction pathway of Janus kinase (JAK) can regulate the pro-inflammatory activity of RA-related cells, where JAK is the hub protein when the signal is transformed into a network of inflammatory cytokines, and JAK levels increase significantly in the synovial tissues of the joint affected by RA. Currently, tofacitinib (CP-690550), developed by Pfizer, is a JAK1 inhibitor. The results of a phase III clinical trial showed that Pfizer’s tofacitinib was significantly better than methotrexate. In this trial, the researchers randomized patients into groups, 5 mg / 10 mg of tofacitinib as monotherapy was administered to one group of patients, and 5 mg / 10 mg of methotrexate was administered to another group of patients. The results showed that the effectiveness of tofacitinib in inhibiting human internal structural damage was slightly better than methotrexate for a period of six months, it can effectively improve various symptoms in patients with rheumatoid arthritis.
Авторы изобретения исходили из идеи разработки ингибиторов киназы JAK и следили за направлением разработки аналогичных международных лекарственных средств. Основываясь на структуре тофацитиниба, авторы изобретения разработали серию лекарственных средств, обладающих активностью in vitro и in vivo и высокой абсорбцией, и соединение формулы (IV) было успешно получено как ингибитор киназы JAK. Что касается соединения формулы (IV), информация о нем была полностью описана в заявке на патент РСТ № PCT/CN2012/086922, поданной заявителем совместно с другим лицом, полностью включенной в настоящий документ посредством ссылки.The inventors proceeded from the idea of developing JAK kinase inhibitors and followed the direction of development of similar international drugs. Based on the structure of tofacitinib, the inventors developed a series of drugs having in vitro and in vivo activity and high absorption, and the compound of formula (IV) was successfully prepared as a JAK kinase inhibitor. As for the compound of formula (IV), information about it was fully described in PCT patent application No. PCT / CN2012 / 086922, filed by the applicant together with another person, fully incorporated herein by reference.
С учетом более низкой растворимости соединения формулы (IV) авторы изобретения изучили образование им солей для улучшения его растворимости и биодоступности, где исследуемые кислоты включали лимонную кислоту, соляную кислоту и серную кислоту. Основываясь на данных растворимости полученных в результате солей и фармакокинетических результатах экспериментов на животных, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соединение формулы (I) должно являться предпочтительным соединением в качестве ингибитора киназы JAK, которое обладает важной научной значимостью при лечении ревматизма и ревматоидного артрита.Given the lower solubility of the compounds of formula (IV), the inventors studied their formation of salts to improve its solubility and bioavailability, where the studied acids included citric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid. Based on the solubility data of the resulting salts and the pharmacokinetic results of animal experiments, the inventors unexpectedly found that the compound of formula (I) should be the preferred compound as a JAK kinase inhibitor, which has important scientific value in the treatment of rheumatism and rheumatoid arthritis.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION
В изобретении предложена соль ингибитора киназы JAK, обладающая лучшей растворимостью в воде и улучшенной фармакокинетической активностью. Более конкретно в изобретении предложен бисульфат (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксамида формулы (I) и способ его получения.The invention provides a JAK kinase inhibitor salt having better water solubility and improved pharmacokinetic activity. More specifically, the invention provides (3aR, 5s, 6aS) -N- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5- (methyl (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine bisulfate) -4-yl) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -carboxamide of the formula (I) and a method for its preparation.
Стехиометрическое отношение (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксамида к серной кислоте составляет 1:1.The stoichiometric ratio of (3aR, 5s, 6aS) -N- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5- (methyl (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl ) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxamide to sulfuric acid is 1: 1.
В другом аспекте, в изобретении предложен способ получения бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксамида, включающий стадию реакции образования соли соединения формулы (IV) и серной кислоты.In another aspect, the invention provides a method for producing (3aR, 5s, 6aS) -N- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5- (methyl (7H-pyrrolo [2,3] bisulfate -d] pyrimidin-4-yl) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxamide, comprising the step of forming a salt of a compound of formula (IV) and sulfuric acid.
Описанную выше реакцию можно проводить в растворителе, где растворитель реакции представляет собой смешанный растворитель из галогеналканов и спиртов, имеющих количество атомов углерода, меньшее или равное 3, предпочтительно смешанный растворитель из дихлорметана и метанола.The reaction described above can be carried out in a solvent, where the reaction solvent is a mixed solvent of haloalkanes and alcohols having a carbon number of less than or equal to 3, preferably a mixed solvent of dichloromethane and methanol.
Предпочтительная температура описанной выше реакции составляет 10-30°C, и предпочтительное время реакции составляет 0,5-4 часа.The preferred temperature of the reaction described above is 10-30 ° C, and the preferred reaction time is 0.5-4 hours.
В другом аспекте в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая бисульфат (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксамида формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising (3aR, 5s, 6aS) -N- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5- (methyl (7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxamide of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
В другом аспекте изобретение относится к применению бисульфат (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксамида формулы (I) или содержащих его фармацевтических композиций для получения лекарственного средства для лечения ревматизма и ревматоидного артрита.In another aspect, the invention relates to the use of (3aR, 5s, 6aS) -N- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5- (methyl (7H-pyrrolo [2,3-d) bisulfate ] pyrimidin-4-yl) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxamide of the formula (I) or pharmaceutical compositions containing it for the manufacture of a medicament for the treatment of rheumatism and rheumatoid arthritis.
Бисульфит формулы (I), полученный в соответствии со способом по изобретению, не содержал остаточный растворитель или содержал лишь небольшое количество остаточного растворителя и удовлетворял требованиям по ограничению содержания остаточного растворителя релевантных фармацевтических препаратов, указанных в Китайской фармакопее, следовательно, бисульфат формулы (I) согласно изобретению можно надлежащим образом применять в качестве активной фармацевтической субстанции.The bisulfite of formula (I) obtained in accordance with the method according to the invention did not contain a residual solvent or contained only a small amount of residual solvent and met the requirements for limiting the residual solvent content of the relevant pharmaceutical preparations indicated in the Chinese Pharmacopoeia, therefore, the bisulfate of formula (I) according to The invention can be suitably applied as an active pharmaceutical substance.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВОПЛОЩЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯPREFERRED EMBODIMENTS OF THE INVENTION
Приведенные ниже примеры служат для подробной иллюстрации изобретения и описания технических решений настоящего изобретения. Следует понимать, что приведенные ниже примеры не ограничивают сущность и объем настоящего изобретения.The following examples serve to illustrate the invention in detail and describe the technical solutions of the present invention. It should be understood that the following examples do not limit the nature and scope of the present invention.
ПРИМЕР 1: Получение соединения формулы (IV) (описанного в PCT/CN2012/086922)EXAMPLE 1: Obtaining the compounds of formula (IV) (described in PCT / CN2012 / 086922)
Соединение формулы (IV) может быть получено в соответствии со следующим путем:The compound of formula (IV) can be obtained in accordance with the following path:
где получение соединения d было предложено, как описано ниже:where the preparation of compound d was proposed as described below:
Конкретно получение соединения формулы (IV) включает следующие две части:Specifically, the preparation of a compound of formula (IV) comprises the following two parts:
Часть I: Получение соединения dPart I: Preparation of Compound d
Стадия 1Stage 1
(3aR,5r,6aS)-трет-бутил-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат(3aR, 5r, 6aS) -tert-butyl-5 - ((methylsulfonyl) oxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate
(3aR,5r,6aS)-трет-бутил-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат 1d (9 г, 40 ммоль) растворяли в 150 мл дихлорметана с последующим добавлением метилсульфонилхлорида (4,70 мл, 60 ммоль) и триэтиламина (11,20 мл, 80 ммоль) при 0°C. После взаимодействия в течение 2 часов при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляли 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Разделяли водную фазу и органическую фазу. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, указанного в заголовке, (3aR,5r,6aS)-трет-бутил-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилат 2d (12,00 г, выход 98,4%) в виде желтой жидкости.(3aR, 5r, 6aS) -tert-butyl-5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate 1d (9 g, 40 mmol) was dissolved in 150 ml of dichloromethane followed by methyl sulfonyl chloride (4.70 ml, 60 mmol) and triethylamine (11.20 ml, 80 mmol) at 0 ° C. After reacting for 2 hours at room temperature, 200 ml of a saturated sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture. The aqueous phase and the organic phase were separated. The organic phase was washed with a saturated solution of sodium chloride (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title product, (3aR, 5r, 6aS) -tert-butyl-5 - ((methylsulfonyl) oxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate 2d (12.00 g, yield 98.4%) as a yellow liquid.
Стадия 2Stage 2
(3aR,5s,6aS)-трет-бутил-5-(метиламино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат(3aR, 5s, 6aS) -tert-butyl-5- (methylamino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate
(3aR,5r,6aS)-трет-бутил-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат 2d (60 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 10 мл метанола с последующим добавлением 5 мл метиламина. После взаимодействия в течение 16 часов при 40°C реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, указанного в заголовке, (3aR,5s,6aS)-трет-бутил-5-(метиламино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилата 3d (60 мг, коричневое масло), который непосредственно использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.(3aR, 5r, 6aS) -tert-butyl-5 - ((methylsulphonyl) oxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate 2d (60 mg, 0.2 mmol) was dissolved in 10 ml of methanol, followed by addition 5 ml of methylamine. After reacting for 16 hours at 40 ° C., the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude title product, (3aR, 5s, 6aS) -tert-butyl-5- (methylamino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 ( 1H) -carboxylate 3d (60 mg, brown oil), which was directly used in the next step without further purification.
Масс-спектрометрия (МС) m/z (ионизация электрораспылением (ИЭР)): 241,5 [М+1].Mass spectrometry (MS) m / z (electrospray ionization (ESI)): 241.5 [M + 1].
Стадия 3Stage 3
(3aR,5s,6aS)-трет-бутил-5-(метил(7Н-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино) гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат(3aR, 5s, 6aS) -tert-butyl-5- (methyl (7H-pyrrole [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate
(3aR,5s,6aS)-трет-бутил-5-(метиламино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат 3d (200 мг, 0,8 ммоль) и 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 4d (127 мг, 0,8 ммоль) растворяли в 5 мл н-бутанола с последующим добавлением триэтиламина (168 мг, 1,6 ммоль). После взаимодействия в течение 48 часов при 100°C реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с последующим добавлением 10 мл H2O и 10 мл этилацетата. Водную фазу и органическую фазу разделяли. Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с получением продукта, указанного в заголовке, (3aR,5s,6aS)-трет-бутил-5-(метил(7Н-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата 5d (5 мг, выход 5,0%) в виде белого твердого вещества.(3aR, 5s, 6aS) -tert-butyl-5- (methylamino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate 3d (200 mg, 0.8 mmol) and 4-chloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine 4d (127 mg, 0.8 mmol) was dissolved in 5 ml of n-butanol, followed by the addition of triethylamine (168 mg, 1.6 mmol). After reacting for 48 hours at 100 ° C, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, followed by the addition of 10 ml of H 2 O and 10 ml of ethyl acetate. The aqueous phase and the organic phase were separated. The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by high performance liquid chromatography (HPLC) to obtain the title product, (3aR, 5s, 6aS) -tert-butyl-5- (methyl (7H-pyrrole [2,3 -d] pyrimidin-4-yl) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate 5d (5 mg, 5.0% yield) as a white solid.
MC m/z (ИЭР): 358,5 [М+1]MS m / z (ESI): 358.5 [M + 1]
1H ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, CDCl3): δ 10,07 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 6,55 (s, 1Н), 5,58-5,54 (m, 1Н), 3,65-3,62 (m, 2Н), 3,27-3,23 (m, 5Н), 2,86-2,81 (m, 2Н), 2,06-2,02 (m, 2Н), 1,93-1,91 (m, 2Н), 1,49 (s, 6Н). 1 H NMR (Nuclear Magnetic Resonance) (400 MHz, CDCl 3 ): δ 10.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.58-5.54 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 5H), 2.86-2.81 ( m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
Стадия 4Stage 4
Гидрохлорид N-метил-N-((3aR,5s,6aS)-октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-аминаN-methyl-N - ((3aR, 5s, 6aS) -octahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine hydrochloride
(3aR,5s,6aS)-трет-бутил-5-(метил(7Н-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилат 5d (1,5 г, 4,2 ммоль) растворяли в 20 мл раствора 1 М хлорида водорода в метаноле. После взаимодействия в течение 16 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, указанного в заголовке, гидрохлорида N-метил-N-((3aR,5s,6aS)-октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина d (1,5 г, коричневое твердое вещество).(3aR, 5s, 6aS) -tert-butyl-5- (methyl (7H-pyrrole [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate 5d (1 5 g, 4.2 mmol) was dissolved in 20 ml of a solution of 1 M hydrogen chloride in methanol. After reacting for 16 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude title product, N-methyl-N - ((3aR, 5s, 6aS) octahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -7H- hydrochloride pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine d (1.5 g, brown solid).
МС m/z (ИЭР): 258,1 [М+1].MS m / z (ESI): 258.1 [M + 1].
Часть II: Получение соединения формулы (IV)Part II: Obtaining the compounds of formula (IV)
Стадия 1Stage 1
Фенил-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)карбаматPhenyl- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) carbamate
3-Метокси-1,2,4-тиадиазол-5-амин a (500 мг, 3,82 ммоль) и фенилкарбонохлоридат b (600 мг, 3,82 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана с последующим добавлением триэтиламина (0,8 мл, 5,73 ммоль). После взаимодействия в течение 16 часов к реакционной смеси добавляли 30 мл H2O для разбавления раствора. Водную фазу и органическую фазу разделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном
МС m/z (ИЭР): 252,0 [М+1].MS m / z (ESI): 252.0 [M + 1].
Стадия 2Stage 2
(3aS,5s,6aS)-N-(3-Метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамид(3aS, 5s, 6aS) -N- (3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5- (methyl (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino ) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxamide
Гидрохлорид N-метил-N-((3aR,5s,6aS)-октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина d (120 мг, 0,47 ммоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением фенил(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)карбамата с (117 мг, 0,47 ммоль) и триэтиламина (0,13 мл, 0,94 ммоль). После взаимодействия в течение 5 часов при 60°C реакционную смесь смешивали с 30 мл H2O и экстрагировали дихлорметаном
МС m/z (ИЭР): 412,9 [М-1].MS m / z (ESI): 412.9 [M-1].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,60 (m, 2Н), 8,08 (s, 1Н), 7,06-7,05 (m, 1Н), 6,53-6,51 (m, 1Н), 5,48-5,44 (m, 1Н), 3,90 (s, 3H), 3,69-3,65 (m, 2Н), 3,37-3,32 (m, 2Н), 3,16 (s, 3H), 2,90-2,88 (m, 2Н), 2,02-1,99 (m, 2Н), 1,80-1,77 (m, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.60 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.53-6 51 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.80-1.77 (m , 2H).
ПРИМЕР 2: Получение бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида (соединенияEXAMPLE 2: Preparation of (3aR, 5s, 6aS) -N- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5- (methyl (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 4-yl) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxamide (compounds
формулы (I))formulas (I))
(3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксамид (IV) (140 г, 0,34 моль), безводный метанол (350 г) и дихлорметан (2,0 кг) добавляли в реакционную колбу на 10 л при перемешивании. Серную кислоту (34,8 г, 0,36 моль) медленно добавляли при комнатной температуре, и реакционный раствор становился прозрачным. После перемешивания в течение 30 мин нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и высушивали с получением продукта, указанного в заголовке, 135 г - 168 г, выход: 80-90%.(3aR, 5s, 6aS) -N- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5- (methyl (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino ) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxamide (IV) (140 g, 0.34 mol), anhydrous methanol (350 g) and dichloromethane (2.0 kg) were added to a 10 L reaction flask with stirring. Sulfuric acid (34.8 g, 0.36 mol) was slowly added at room temperature, and the reaction solution became clear. After stirring for 30 minutes, the insoluble matter was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain the title product, 135 g - 168 g, yield: 80-90%.
МС m/z (ИЭР): 415,1651 [М+1].MS m / z (ESI): 415.1651 [M + 1].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,75 (s, 1Н), 11,04 (s, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 7,41-7,42 (t, 1Н), 6,89 (s, 1Н), 5,15-5,19 (m, 1Н), 3,89 (s, 3H), 3,68-3,70 (m, 2Н), 3,38-3,40 (m, 2Н), 3,29 (s, 3H), 2,95 (s, 2Н), 2,09-2,16 (m, 2Н), 1,92-1,97 (m, 2Н) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.75 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41-7.42 (t , 1H), 6.89 (s, 1H), 5.15-5.19 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3, 38-3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.92-1.97 ( m, 2H)
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
Проводили сравнительные эксперименты по растворимости (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксамида (соединение формулы (IV)) и соответствующего цитрата, гидрохлорида, сульфата, бисульфата в воде и 0,1 н HCl. Результаты показали, что растворимость его бисульфата была значительно повышена, а также была значительно лучше, чем других солей. Подробные результаты показаны в таблице 1.Comparative solubility experiments were performed on (3aR, 5s, 6aS) -N- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5- (methyl (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 4-yl) amino) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxamide (compound of formula (IV)) and the corresponding citrate, hydrochloride, sulfate, bisulfate in water and 0.1 N HCl. The results showed that the solubility of its bisulfate was significantly increased, and was also significantly better than other salts. Detailed results are shown in table 1.
ПРИМЕР 4EXAMPLE 4
Фармакокинетические свойства соединения формулы (IV) и его различных форм солей были исследованы у макак-резусов, и природу различных форм соединений подробно оценивали. В качестве тестируемых животных использовали четырех макак-резусов, половина самцов и половина самок. Макакам-резусам вводили в однократной дозе 50 мг/кг; для введения тестируемым животным различных лекарственных средств был адаптирован план исследования с перекрестным сравнением множества случаев, и период реконвалесценции каждого цикла составлял трое суток; образцы крови (0,5 мл) брали из бедренной вены до введения (0 ч) и через 0,25 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч и 24 ч после введения, хранили в гепаринизированных пробирках, тщательно перемешивали и центрифугировали в течение 10 минут при 3500 об/мин для отделения плазмы крови. Образцы плазмы хранили при низкой температуре, для измерения концентрации лекарственного средства в плазме и печени использовали жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС), и фармакокинетические параметры анализировали с помощью программы WinNonlin 5.3. Результаты экспериментов представлены ниже:The pharmacokinetic properties of the compounds of formula (IV) and its various salt forms were studied in rhesus monkeys, and the nature of the various forms of the compounds was evaluated in detail. Four rhesus monkeys, half males and half females were used as test animals. Rhesus monkeys were administered in a single dose of 50 mg / kg; for the administration of various drugs to the test animals, a research plan was adapted with cross-comparison of many cases, and the period of convalescence of each cycle was three days; blood samples (0.5 ml) were taken from the femoral vein before administration (0 h) and 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h and 24 h after administration, stored in heparinized tubes, mixed thoroughly and centrifuged for 10 minutes at 3500 rpm to separate blood plasma. Plasma samples were stored at low temperature, liquid chromatography with mass spectrometry (LC-MS / MS) was used to measure the concentration of the drug in plasma and liver, and the pharmacokinetic parameters were analyzed using WinNonlin 5.3. The experimental results are presented below:
где AUC - площадь под кривой зависимости концентрации от времени, от англ. Area Under the Curve; MRT - среднее время удержания препарата в организме, от англ. mean residence time.where AUC is the area under the concentration versus time curve, versus English. Area Under the Curve; MRT - the average retention time of the drug in the body, from English. mean residence time.
Выводы: Приведенные выше фармакокинетические результаты для обезьян показали, что воздействие in vivo соединения формулы (IV) составляет 41111 нг/мл*ч, но имеются значительные индивидуальные различия; воздействие in vivo цитрата аналогично воздействию основания; воздействие in vivo бисульфата возрастало на 50% относительно воздействия основания, и индивидуальные различия были небольшими, как можно видеть, бисульфат обладал значительным воздействием in vivo и небольшими индивидуальными различиями, следовательно, он подходит для медицинских целей.Conclusions: The above pharmacokinetic results for monkeys showed that the in vivo effect of the compound of formula (IV) is 41111 ng / ml * h, but there are significant individual differences; exposure to in vivo citrate is similar to that of the base; the in vivo effect of bisulfate increased by 50% relative to the effect of the base, and the individual differences were small, as you can see, the bisulfate had a significant in vivo effect and small individual differences, therefore, it is suitable for medical purposes.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310227683.X | 2013-06-07 | ||
| CN201310227683 | 2013-06-07 | ||
| PCT/CN2014/076794 WO2014194741A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-05-05 | Bisulfate of janus kinase (jak) inhibitor and preparation method therefor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015156142A RU2015156142A (en) | 2017-07-17 |
| RU2015156142A3 RU2015156142A3 (en) | 2018-03-19 |
| RU2665680C2 true RU2665680C2 (en) | 2018-09-04 |
Family
ID=52007520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015156142A RU2665680C2 (en) | 2013-06-07 | 2014-05-05 | Bisulfate of janus kinaze (jak) inhibitor and method for its preparation |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9422300B2 (en) |
| EP (1) | EP3006445B1 (en) |
| JP (1) | JP6323885B2 (en) |
| KR (1) | KR102275326B1 (en) |
| CN (1) | CN104470927B (en) |
| AU (1) | AU2014277506B2 (en) |
| BR (1) | BR112015029463B1 (en) |
| CA (1) | CA2913194C (en) |
| ES (1) | ES2655074T3 (en) |
| HU (1) | HUE036533T2 (en) |
| MX (1) | MX372932B (en) |
| PT (1) | PT3006445T (en) |
| RU (1) | RU2665680C2 (en) |
| TW (1) | TWI641609B (en) |
| WO (1) | WO2014194741A1 (en) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105566327A (en) * | 2014-10-09 | 2016-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | JAK kinase inhibitor bisulfate crystal type I and preparation method thereof |
| KR102522895B1 (en) * | 2014-11-05 | 2023-04-17 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | Crystal Form of JAK Kinase inhibitor Bisulfate and a preparation method therefor |
| MX380989B (en) | 2016-02-19 | 2025-03-12 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A JANUS KINASE INHIBITOR OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF. |
| EP3543241B8 (en) * | 2016-11-23 | 2022-10-12 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative |
| TW201827436A (en) * | 2017-01-20 | 2018-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method thereof |
| JP2021503505A (en) * | 2017-11-20 | 2021-02-12 | 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | Pharmaceutical composition for topical administration and its preparation method |
| US10744136B2 (en) * | 2018-11-05 | 2020-08-18 | Avista Pharma Solutions, Inc. | Sulfonamide derivatives as JAK inhibitors |
| CN111205290B (en) * | 2018-11-22 | 2021-10-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Crystal form of JAK kinase inhibitor and preparation method thereof |
| CN111440127B (en) * | 2019-01-17 | 2022-07-26 | 青岛农业大学 | A kind of thiazole amide compound and its preparation and application |
| EP4025578A1 (en) * | 2019-09-05 | 2022-07-13 | Universität Bern | Tricyclic janus kinase (jak) inhibitors and their use in the treatment of autoimmune diseases |
| CN113698404B (en) * | 2020-05-21 | 2023-06-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Hexahydrocyclopenta [ c ] pyrrole-2 (1H) -formamide compound with low solvent residue and preparation method thereof |
| US11730740B2 (en) | 2020-07-28 | 2023-08-22 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Laureth-4 containing topical formulations |
| AU2021381899A1 (en) | 2020-11-17 | 2023-07-06 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for deep dermal drug delivery |
| CN112457272B (en) * | 2020-12-02 | 2022-04-19 | 上海再启生物技术有限公司 | Preparation method of (3-methoxy-1, 2, 4-thiadiazole-5-amino) phenyl formate |
| AU2022387493A1 (en) | 2021-11-11 | 2024-06-06 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions of spironolactone for deep dermal drug delivery |
| IL313482A (en) | 2021-12-15 | 2024-08-01 | Arcutis Biotherapeutics Inc | Stable formulations of shr0302 |
| WO2024165036A1 (en) * | 2023-02-07 | 2024-08-15 | 瑞石生物医药有限公司 | Pharmaceutical composition for local administration, preparation method therefor, and use thereof |
| KR20250085523A (en) | 2023-12-05 | 2025-06-12 | 김동균 | Smart Farm Plant Growth Lighting Optimization System Using Optical Fiber |
| CN119894868B (en) * | 2024-09-04 | 2025-11-21 | 上海再启生物技术有限公司 | Synthesis method of key intermediate of JAK kinase inhibitor |
| CN119907789B (en) * | 2024-09-06 | 2025-11-18 | 上海再启生物技术有限公司 | A method for preparing a key intermediate of a JAK kinase inhibitor |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1439010A (en) * | 2000-06-26 | 2003-08-27 | 辉瑞产品公司 | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressants |
| CN1798559A (en) * | 2003-04-04 | 2006-07-05 | 诺瓦提斯公司 | Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases |
| RU2434871C2 (en) * | 2005-02-03 | 2011-11-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Pyrrolopyrimidines used as protein kinase inhibitors |
| WO2012171863A1 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New selective ccr2 antagonists |
| WO2013091539A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method therefor, and medicinal uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4516064B2 (en) * | 2003-04-04 | 2010-08-04 | ノバルティス アーゲー | Quinolin-2-one derivatives for the treatment of airway diseases |
| WO2011097087A1 (en) * | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Pfizer Inc. | Pyrrolo [ 2, 3 - d] pyrimidine urea compounds as jak inhibitors |
-
2014
- 2014-05-05 RU RU2015156142A patent/RU2665680C2/en active
- 2014-05-05 KR KR1020157035615A patent/KR102275326B1/en active Active
- 2014-05-05 ES ES14807030.3T patent/ES2655074T3/en active Active
- 2014-05-05 HU HUE14807030A patent/HUE036533T2/en unknown
- 2014-05-05 WO PCT/CN2014/076794 patent/WO2014194741A1/en not_active Ceased
- 2014-05-05 MX MX2015016513A patent/MX372932B/en active IP Right Grant
- 2014-05-05 EP EP14807030.3A patent/EP3006445B1/en active Active
- 2014-05-05 JP JP2016517135A patent/JP6323885B2/en active Active
- 2014-05-05 AU AU2014277506A patent/AU2014277506B2/en active Active
- 2014-05-05 US US14/895,117 patent/US9422300B2/en active Active
- 2014-05-05 CA CA2913194A patent/CA2913194C/en active Active
- 2014-05-05 PT PT148070303T patent/PT3006445T/en unknown
- 2014-05-05 BR BR112015029463-4A patent/BR112015029463B1/en active IP Right Grant
- 2014-05-05 CN CN201480001854.XA patent/CN104470927B/en active Active
- 2014-05-14 TW TW103116955A patent/TWI641609B/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1439010A (en) * | 2000-06-26 | 2003-08-27 | 辉瑞产品公司 | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressants |
| CN1798559A (en) * | 2003-04-04 | 2006-07-05 | 诺瓦提斯公司 | Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases |
| RU2434871C2 (en) * | 2005-02-03 | 2011-11-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Pyrrolopyrimidines used as protein kinase inhibitors |
| WO2012171863A1 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New selective ccr2 antagonists |
| WO2013091539A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method therefor, and medicinal uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RU 2618673 C2, дата приоритета 21.12.2011. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112015029463B1 (en) | 2023-01-10 |
| KR102275326B1 (en) | 2021-07-12 |
| HUE036533T2 (en) | 2018-07-30 |
| AU2014277506B2 (en) | 2017-08-31 |
| CA2913194C (en) | 2021-03-02 |
| PT3006445T (en) | 2018-01-09 |
| RU2015156142A (en) | 2017-07-17 |
| MX2015016513A (en) | 2016-04-15 |
| ES2655074T3 (en) | 2018-02-16 |
| CN104470927B (en) | 2016-05-04 |
| TW201514180A (en) | 2015-04-16 |
| TWI641609B (en) | 2018-11-21 |
| MX372932B (en) | 2020-03-23 |
| US20160102098A1 (en) | 2016-04-14 |
| AU2014277506A1 (en) | 2016-01-21 |
| EP3006445B1 (en) | 2017-11-15 |
| JP2016520134A (en) | 2016-07-11 |
| US9422300B2 (en) | 2016-08-23 |
| JP6323885B2 (en) | 2018-05-16 |
| EP3006445A4 (en) | 2016-11-23 |
| WO2014194741A1 (en) | 2014-12-11 |
| CA2913194A1 (en) | 2014-12-11 |
| BR112015029463A2 (en) | 2017-07-25 |
| RU2015156142A3 (en) | 2018-03-19 |
| CN104470927A (en) | 2015-03-25 |
| HK1206026A1 (en) | 2015-12-31 |
| KR20160032021A (en) | 2016-03-23 |
| EP3006445A1 (en) | 2016-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2665680C2 (en) | Bisulfate of janus kinaze (jak) inhibitor and method for its preparation | |
| AU2023254980B2 (en) | RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| EP3788045B1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| ES2461967T3 (en) | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds | |
| WO2021046382A1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| RU2464271C1 (en) | Method of producing diamine derivative | |
| JP2010520293A (en) | Metalloprotease inhibitors containing heterocyclic moieties | |
| EP4025575A1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| JP2021534259A (en) | [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine compound as a JAK inhibitor and its use | |
| CN119923257A (en) | JAK inhibitor analogs, preparations and uses thereof | |
| EP3670500A1 (en) | Chemical compound, pharmaceutical composition thereof, and use and application thereof | |
| HK1206026B (en) | Bisulfate of jak kinase inhibitor and preparation methods thereof | |
| HK40041257B (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| HK40041257A (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same |