RU2665133C1 - Method of personalized combined treatment of non-cell lung cancer 1b-111 stage on the basis of estimation of the levels of expression of monoresistence genes - Google Patents
Method of personalized combined treatment of non-cell lung cancer 1b-111 stage on the basis of estimation of the levels of expression of monoresistence genes Download PDFInfo
- Publication number
- RU2665133C1 RU2665133C1 RU2017112674A RU2017112674A RU2665133C1 RU 2665133 C1 RU2665133 C1 RU 2665133C1 RU 2017112674 A RU2017112674 A RU 2017112674A RU 2017112674 A RU2017112674 A RU 2017112674A RU 2665133 C1 RU2665133 C1 RU 2665133C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- level
- expression
- chemotherapy
- dose
- carboplatin
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title abstract description 69
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 title description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 title description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 title description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims abstract description 47
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 24
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 101000809797 Homo sapiens Thymidylate synthase Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 102100038618 Thymidylate synthase Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 101000876529 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-1 Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 20
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims abstract description 20
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 20
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 102100035186 DNA excision repair protein ERCC-1 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 102100024607 DNA topoisomerase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 101000830681 Homo sapiens DNA topoisomerase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102100033587 DNA topoisomerase 2-alpha Human genes 0.000 claims abstract 2
- 101000801505 Homo sapiens DNA topoisomerase 2-alpha Proteins 0.000 claims abstract 2
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 claims description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 39
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 38
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 13
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 claims description 11
- -1 AVSS5 Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 2
- 101150049389 tor2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101001074727 Homo sapiens Ribonucleoside-diphosphate reductase large subunit Proteins 0.000 abstract description 20
- 101000986622 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 5 Proteins 0.000 abstract description 18
- 102100028186 ATP-binding cassette sub-family C member 5 Human genes 0.000 abstract description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 102100036320 Ribonucleoside-diphosphate reductase large subunit Human genes 0.000 description 15
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 14
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 12
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 12
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 11
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 6
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 5
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 101150106148 TOR1 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101150026222 TUBB3 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000005015 mediastinal lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 3
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 108700040618 BRCA1 Genes Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 2
- 101150050700 ERCC1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150118217 RRM1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 2
- 238000011248 postoperative chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 101150036119 ABCC5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 101500028013 Bos taurus Spleen trypsin inhibitor II Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027893 Homeobox protein Nkx-2.1 Human genes 0.000 description 1
- 101000632178 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-2.1 Proteins 0.000 description 1
- 101000830670 Homo sapiens Prosalusin Proteins 0.000 description 1
- 101000830675 Homo sapiens Torsin-2A Proteins 0.000 description 1
- 101000845269 Homo sapiens Transcription termination factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010057765 Procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 101150109790 TYMS gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100024608 Torsin-2A Human genes 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229940088540 cordarone Drugs 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к онкологии, и касается способа персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) IB - III стадии на основе оценки уровней экспрессии генов монорезистентности.The invention relates to medicine, specifically to oncology, and relates to a method for personalized combined treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) of stage IB-III based on an assessment of the expression levels of monoresistance genes.
Рак легкого во всем мире в структуре онкологической заболеваемости и смертности в течение последних десятилетий прочно занимает лидирующие позиции [1].Lung cancer worldwide in the structure of oncological morbidity and mortality over the past decades has firmly held a leading position [1].
Основным радикальным методом лечения немелкоклеточного рака легкого на сегодняшний день является хирургический. Показатели 5-летней выживаемости прогрессивно снижаются в зависимости от местной и лимфогенной распространенности онкологического процесса, составляя всего 10%-30% у пациентов с III стадией заболевания [2]. Важнейшей задачей остается поиск дополнительного воздействия на опухолевый процесс с целью профилактики местного рецидива и отдаленных метастазов, т.е. применение комплексного лечения.The main radical treatment for non-small cell lung cancer today is surgical. 5-year survival rates are progressively decreasing depending on the local and lymphogenic prevalence of the oncological process, making up only 10 % -30 % in patients with stage III disease [2]. The most important task remains the search for additional effects on the tumor process in order to prevent local recurrence and distant metastases, i.e. the use of complex treatment.
В общей сложности 23 рандомизированных исследований с 1992 по 2005 годы и пять дополнительных мета-анализов показали, что адъювантная химиотерапия улучшает выживаемость у пациентов с резектабельными формами НМРЛ [3]. Послеоперационная химиотерапия может быть применима уже пациентам с IB стадией НМРЛ (при размере опухоли более 4 см) [3]. Однако преимущество в пятилетней выживаемости составляет чуть более 5% [4]. В этой связи остро стоит вопрос поиска возможностей повышения эффективности лекарственного лечения НМРЛ и одним из основных путей является персонализация подбора химиопрепаратов.A total of 23 randomized trials from 1992 to 2005 and five additional meta-analyzes showed that adjuvant chemotherapy improves survival in patients with resectable forms of NSCLC [3]. Postoperative chemotherapy may already be applicable to patients with IB stage NSCLC (with a tumor size of more than 4 cm) [3]. However, the advantage in five-year survival is just over 5 % [4]. In this regard, there is an urgent question of finding ways to increase the effectiveness of drug treatment for NSCLC and one of the main ways is to personalize the selection of chemotherapy drugs.
Существенная роль в формировании устойчивости опухоли легкого к химиопрепаратам принадлежит генам монорезистентности АВСС5, BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3, TYMS [5], в связи с чем экспрессию данных биомаркеров в опухолевой ткани легкого важно учитывать для персонализации лекарственной терапии НМРЛ.A significant role in the formation of resistance of a lung tumor to chemotherapy belongs to the monoresistance genes ABCC5 , BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2a, TUBB3, TYMS [5], and therefore, the expression of these biomarkers in lung tumor tissue is important to consider for personalizing drug therapy for NSCLC.
Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого IB-III стадии является способ, выбранный за прототип, включающий в себя неоадъювантную химиотерапию с последующей радикальной операцией. Далее в послеоперационном периоде дополнительно проводят персонализированную адъювантную химиотерапию [6]. По предложенному ранее способу неоадъювантная химиотерапия проводилась по схеме винорелбин / карбоплатин в количестве 2 курсов. После проведения курсов химиотерапии выполнялась радикальная операция. До начала предоперационной химиотерапии проводилась биопсия опухоли и молекулярно-генетический анализ экспрессии генов монорезистентности в опухолевой ткани (RRM1, TYMS, АВСС5, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3). После радикальной операции повторно определяется уровень экспрессии генов монорезистентности в опухолевой ткани по операционному образцу и, в зависимости от изменения уровней экспрессии генов после предоперационной химиотерапии, проводилась персонализированная адъювантная химиотерапия с использованием комбинации карбоплатина в дозе по AUC6 во 2-й день цикла с одним из цитостатиков (гемцитабин в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла; винорельбин в дозе 25 мг/м2 на 1 и 8 дни цикла; иринотекан в дозе 100 мг мг/м2 на 1 и 8 дни цикла; доксорубицин в дозе 50 мг/м2 в 1-й день) в количестве 3 курсов.Closest to the proposed method for the combined treatment of non-small cell lung cancer of stage IB-III is the method selected for the prototype, including neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery. Then, in the postoperative period, additionally carry out personalized adjuvant chemotherapy [6]. According to the previously proposed method, neoadjuvant chemotherapy was carried out according to the vinorelbine / carboplatin scheme in an amount of 2 courses. After conducting chemotherapy courses, a radical operation was performed. Before the start of preoperative chemotherapy, a tumor biopsy and molecular genetic analysis of the expression of monoresistance genes in tumor tissue ( RRM1, TYMS, ABCC5, ERCC1, TOP1, TOR2a, TUBB3 ) were performed . After radical surgery, the expression level of monoresistance genes in the tumor tissue is re-determined according to the operational sample and, depending on the change in gene expression levels after preoperative chemotherapy, a personalized adjuvant chemotherapy was carried out using a combination of carboplatin in a dose of AUC6 on the 2nd day of the cycle with one of the cytostatics (gemcitabine at a dose of 1250 mg / m 2 on days 1 and 8 of the cycle; vinorelbine at a dose of 25 mg / m 2 on days 1 and 8; irinotecan at a dose of 100 mg mg / m 2 on days 1 and 8 of the cycle; doxorubicin at a dose 50 mg / 2 in 1 day) in the amount of 3 courses.
Общим в прототипе и предлагаемом способе комбинированного лечения является использование персонализированного подхода к назначению адъювантной химиотерапии с включением 2-х цитостатиков с одинаковым режимом введения. Также общим является методика определения уровней генов монорезистентности в опухоли.Common in the prototype and the proposed method of combined treatment is the use of a personalized approach to the appointment of adjuvant chemotherapy with the inclusion of 2 cytostatics with the same mode of administration. Also common is the technique for determining the levels of monoresistance genes in a tumor.
Существенным отличием является тот факт, что в прототипе назначение персонализированной послеоперационной химиотерапии проводилось после проведения неоадъювантной химиотерапии, основываясь на динамике изменения экспрессии генов монорезистентности в процессе лечения. Известно, что неоадъювантное лечение вызывает повреждения ДНК в опухолевых клетках, и, таким образом, экспрессия биомаркеров в опухоли после предоперационной терапии больных раком легкого значительно отличается от таковой, детектированной в опухоли до лечения [7].A significant difference is the fact that in the prototype, the appointment of personalized postoperative chemotherapy was carried out after neoadjuvant chemotherapy, based on the dynamics of changes in the expression of monoresistance genes during treatment. Neoadjuvant treatment is known to cause DNA damage in tumor cells, and thus, the expression of biomarkers in a tumor after preoperative therapy of patients with lung cancer is significantly different from that detected in the tumor before treatment [7].
Недостатком прототипа также является проведение НАХТ, при которой, в случае прогрессирования заболевания, больные с потенциально резектабельным опухолевым процессом могут перейти в группу нерезектабельных с соответствующим плохим прогнозом и значимым ухудшением общей выживаемости.The disadvantage of the prototype is also the conduct of NACT, in which, in case of disease progression, patients with potentially resectable tumor process can go into the group of unresectable with a corresponding poor prognosis and a significant deterioration in overall survival.
Новый технический результат - повышение эффективности лечения немелкоклеточного рака легкого за счет персонализированного назначения адъювантной химиотерапии.A new technical result is an increase in the effectiveness of the treatment of non-small cell lung cancer due to the personalized appointment of adjuvant chemotherapy.
Для решения поставленной задачи в способа персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого IB - III стадии на основе оценки уровней экспрессии генов монорезистентности, включающем определение уровня экспрессии генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, BRCA1, ERCC1, ТОР1, ТОР2а, TUBB3 при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени, радикальное хирургическое вмешательство с последующей персонализированной адъювантной химиотрепией: при уровне экспрессии гена монорезистентности RRM1 или TYMS, менее 1,0, при уровне ТОР1 более 2, вводят иринотекан в дозе 100 мг мг/м2 на 1 и 8 дни цикла, при уровне TUBB3 0,6-1,5 вводят винорелбин в дозе 25 мг/м2 на 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР2а более 4 вводят доксорубицин в дозе 50 мг/м2 в 1-й день в количестве 3 курсов, на первом этапе лечения проводят радикальное хирургическое вмешательство, затем в ткани опухоли определяют дополнительно уровень экспрессии гена монорезистентности BRCA1, также, при проведении персонализированной адъювантной химиотерапии при АВСС5 менее 0,5, вводят гемцитабин в дозе 1000 мг/м2, а при уровне BRCA1 более 1,5 вводят паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в количестве 5 курсов.To solve the problem in a method for personalized combined treatment of non-small cell lung cancer of stage IB-III based on an assessment of the expression levels of monoresistance genes, including determining the expression level of monoresistance genes RRM1, TYMS, АВСС5, BRCA1, ERCC1, ТОР1, ТОР2а, TUBB3 using quantitative PCR real-time mode, radical surgery followed by personalized adjuvant chemotrepia: at a level of RRM1 or TYMS monoresistance gene expression, less than 1.0, at a TOP1 level more than 2, irinotecan is administered at a dose of 100 mg mg / m 2 on days 1 and 8 of the cycle, at a TUBB3 level of 0.6-1.5, vinorelbine is administered at a dose of 25 mg / m 2 on days 1 and 8 of the cycle, at a level of TOR2a more 4, doxorubicin is administered at a dose of 50 mg / m 2 on the 1st day in the amount of 3 courses, radical surgery is performed at the first stage of treatment, then the expression level of the BRCA1 monoresistance gene is additionally determined in the tumor tissue, also when conducting personalized adjuvant chemotherapy with ABCC5 less than 0.5, gemcitabine is administered at a dose of 1000 mg / m 2, and at the level of BRCA1 administered more than 1.5 na litaksel 175 mg / m 2 in an amount of 5 courses.
Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:The invention meets the criterion of "novelty," because, unlike the prototype, it has the following significant distinguishing features:
а) при лечении немелкоклеточного рака легкого не использовали персонализированную адъювантную химиотерапию дублетами на основании определения уровней экспрессии генов монорезистентности хемонаивной опухолевой ткани после радикальной операции;a) in the treatment of non-small cell lung cancer did not use personalized adjuvant chemotherapy with doublets based on the determination of the expression levels of the monoresistance genes of chemonive tumor tissue after radical surgery;
б) в предложенном способе лечения используется дополнительно ген монорезистентности хемонаивной опухолевой ткани BRCA1, который позволяет определить показания к назначению паклитаксела;b) the proposed method of treatment additionally uses the gene for monoresistance of the chemonative tumor tissue BRCA1 , which allows you to determine the indications for the appointment of paclitaxel;
в) гемцитабин назначают в дозировке в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла, что позволяет уменьшить токсичность используемых схем химиотерапии с включением данного цитостатика.c) gemcitabine is prescribed in a dosage of 1000 mg / m 2 on days 1 and 8 of the cycle, which reduces the toxicity of the chemotherapy regimens used with the inclusion of this cytostatic agent.
Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.The invention meets the criterion of "inventive step", because it does not explicitly follow for a person skilled in the art.
Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», т.к. оно использовано в клинической практике для лечения больных немелкоклеточным раком легкого IB - III стадии.The invention meets the criterion of "industrially applicable", because it is used in clinical practice for the treatment of patients with non-small cell lung cancer of IB - III stage.
Способ осуществляют следующим образом: на первом этапе проводят радикальное оперативное вмешательство с забором опухолевого материала. Полученные образцы помещают в консервирующий раствор RNALater (Ambion, USA), выдерживают сутки при температуре 4°С и далее сохраняют при температуре - 80°С. Выделение тотальной РНК из полученных образцов производят с помощью набора Plus RNeasy mini kit (Qiagen, Germany) с определением уровней экспрессии генов монорезистентности RRM1, BRCA1, TYMS, АВСС5, ERCC1, TOP1, TOP2a, TUBB3 в ткани опухоли при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени (qPCR) по технологии TaqMan:The method is as follows: at the first stage, radical surgery is performed with the collection of tumor material. The resulting samples are placed in a preservation solution of RNALater (Ambion, USA), incubated for a day at a temperature of 4 ° C and then stored at a temperature of -80 ° C. Isolation of total RNA from the obtained samples is performed using the Plus RNeasy mini kit (Qiagen, Germany) with determination of the expression levels of RRM1 , BRCA1 , TYMS , ABCC5 , ERCC1 , TOP1 , TOP2a , TUBB3 monoresistance genes in tumor tissue using real-time quantitative PCR time (qPCR) using TaqMan technology:
1. RRM1, наиболее важный ген для назначения гемцитабина: уровень экспрессии менее 1 - низкий (показан гемцитабин); 1-2 - средний уровень (назначение гемцитабина не определено); более 2 - высокий уровень (гемцитабин не показан).1. RRM1 , the most important gene for gemcitabine administration: expression level less than 1 - low (gemcitabine is indicated); 1-2 - average level (the appointment of gemcitabine is not defined); more than 2 - high level (gemcitabine is not shown).
2. TYMS, второй по значимости ген для гемцитабина: уровень экспрессии менее 1 -низкий (показан гемцитабин), 1-1,5 - средний уровень (назначение гемцитабина не определено), более 1,5 - высокий уровень (гемцитабин не показан).2. TYMS , the second most important gene for gemcitabine: the expression level is less than 1 low (gemcitabine is shown), 1-1.5 is the average level (gemcitabine is not determined), more than 1.5 is a high level (gemcitabine is not shown).
3. АВСС5, третий по значимости ген для назначения гемцитабина: уровень экспрессии менее 0,5 - низкий (показан гемцитабин), 0,5-1 - средний уровень (назначение гемцитабина не определено), более 1 - высокий уровень (гемцитабин не показан).3. ABCC5 , the third most important gene for gemcitabine administration: expression level less than 0.5 - low (gemcitabine is indicated), 0.5-1 - medium level (gemcitabine is not determined), more than 1 - high level (gemcitabine is not shown) .
4. ERCC1, маркер для назначения карбоплатина: уровень экспрессии менее 0,5 - низкий (показан карбоплатин), 0,5-1 - средний уровень (назначение карбоплатина не определено), более 1 - высокий уровень (карбоплатин не показан).4. ERCC1 , marker for the appointment of carboplatin: the expression level of less than 0.5 is low (carboplatin is shown), 0.5-1 is the average level (carboplatin is not determined), more than 1 is a high level (carboplatin is not shown).
5. ТОР1, маркер для назначения иринотекана: уровень экспрессии менее 1 - низкий, (иринотекан не показан), 1-2 - средний уровень (назначение иринотекана не определено), более 2 - высокий уровень (иринотекан показан).5. TOP1 , a marker for the appointment of irinotecan: the expression level is less than 1 - low, (irinotecan not shown), 1-2 - average level (purpose of irinotecan not determined), more than 2 - high level (irinotecan shown).
6. TUBB3, маркер для назначения винорелбина: уровень экспрессии ниже 0,6 - низкий (винорелбин не показан), уровень 0,6-1,5 - средний (показано назначение винорелбина), уровень более 1,5 - высокий (винорелбин не показан).6. TUBB3 , marker for the appointment of vinorelbine: the expression level below 0.6 is low (vinorelbine is not shown), the level of 0.6-1.5 is average (the purpose of vinorelbine is shown), the level above 1.5 is high (vinorelbine is not shown )
7. BRCA1, маркер для назначения паклитаксела: уровень экспрессии гена ниже 1,5 - низкий (паклитаксел не показан), более 1,5 - высокий (показан паклитаксел).7. BRCA1 , marker for paclitaxel administration: gene expression level below 1.5 is low (paclitaxel is not shown), more than 1.5 is high (paclitaxel is shown).
8. ТОР2а, маркер для назначения доксорубицина: уровень экспрессии менее 2 - низкий (не показан доксорубицин), 2-4 - средний уровень (назначение доксорубицина не определено), более 4 - высокий уровень (доксорубицин показан).8. TOR2a , a marker for the administration of doxorubicin: the expression level of less than 2 is low (doxorubicin is not shown), 2-4 is the average level (doxorubicin is not determined), more than 4 is a high level (doxorubicin is shown).
Вторым этапом, в послеоперационном периоде на 15 сутки, в зависимости от уровней экспрессии генов монорезистентности (RRM1, TYMS, АВСС5, BRCA1, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3), проводят персонализированную адъювантную химиотерапию с использованием комбинации карбоплатина в дозе по AUC6 во 2-й день цикла, при уровне экспрессии гена монорезистентности ERCC1 менее 0,5, в комбинации с одним из цитостатиков, выбор которого зависит от уровня экспрессии исследуемых генов монорезистентности: при уровне экспрессии гена монорезистентности RRM1 или TYMS, менее 1,0, АВСС5 менее 0,5, назначают гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР1 более 2, назначают иринотекан в дозе 100 мг мг/м2 на 1 и 8 дни цикла, при уровне TUBB3 0,6-1,5 назначают винорелбин в дозе 25 мг/м2 на 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР2а более 4 назначают доксорубицин в дозе 50 мг/м2 в 1-й день в количестве 3 курсов, при уровне BRCA1 более 1,5 назначают паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в количестве 5 курсов.The second stage, in the postoperative period on day 15, depending on the expression levels of the monoresistance genes ( RRM1 , TYMS , АВСС5 , BRCA1 , ERCC1 , TOP1 , ТОР2а , TUBB3 ), conduct personalized adjuvant chemotherapy using a combination of carboplatin in a dose of AUC6 in 2- day of the cycle, when the expression level of the monoresistance gene ERCC1 is less than 0.5, in combination with one of the cytostatics, the choice of which depends on the expression level of the studied monoresistance genes: when the expression level of the monoresistance gene RRM1 or TYMS is less than 1.0, ABCC5 is less than 0, 5 , prescribe gemcitabine at a dose of 1000 mg / m 2 on days 1 and 8, at a TOP1 level of more than 2, appoint irinotecan at a dose of 100 mg mg / m 2 on days 1 and 8, at a TUBB3 level of 0.6-1.5 prescribe vinorelbine at a dose of 25 mg / m 2 on days 1 and 8 of the cycle, at a TOR2a level of more than 4, doxorubicin at a dose of 50 mg / m 2 on the 1st day in an amount of 3 courses, at a level of BRCA1 of more than 1.5, paclitaxel is prescribed dose of 175 mg / m 2 in the amount of 5 courses.
Обоснование способа: в адъювантном лечении НМРЛ, как правило, используют четыре основных класса цитотоксических агентов: (1) алкилирующие агенты (цисплатин и карбоплатин), которые непосредственно вызывают повреждение ДНК, тем самым нарушая ее репликацию и транскрипцию; (2) антиметаболиты (пеметрексед, гемцитабин), противоопухолевая активность которых основана на структурном или функциональном подобии метаболитам, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот; (3) ингибиторы топоизомеразы - ключевые ферменты, которые расслабляют суперспирализацию ДНК во время репликации и транскрипции - включают в себя ингибиторы топоизомеразы I (топотекан и иринотекан) и топоизомеразы II (этопозид и доксорубицин); (4) микротрубочковые ингибиторы, которые подвергают полимеризации или деполимеризации микротрубочки митотического веретена, и включают в себя винорелбин, паклитаксел, доцетаксел [8, 9].Justification of the method: in the adjuvant treatment of NSCLC, as a rule, four main classes of cytotoxic agents are used: (1) alkylating agents (cisplatin and carboplatin) that directly cause DNA damage, thereby disrupting its replication and transcription; (2) antimetabolites (pemetrexed, gemcitabine) whose antitumor activity is based on structural or functional similarity to the metabolites involved in the synthesis of nucleic acids; (3) topoisomerase inhibitors — key enzymes that relax DNA supercoiling during replication and transcription — include topoisomerase I (topotecan and irinotecan) and topoisomerase II (etoposide and doxorubicin) inhibitors; (4) microtubule inhibitors that polymerize or depolymerize the microtubules of the mitotic spindle and include vinorelbine, paclitaxel, docetaxel [8, 9].
Использование стандартных схем химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого в значительной мере исчерпали свои возможности в плане повышения эффективности лечения. Основным препятствием на этом пути является развитие резистентности опухоли к проводимому химиотерапевтическому лечению [5].The use of standard chemotherapy regimens in the treatment of non-small cell lung cancer has largely exhausted its potential in terms of increasing the effectiveness of treatment. The main obstacle in this way is the development of tumor resistance to ongoing chemotherapeutic treatment [5].
Изучено большое количество биомаркеров химиочувствительности или резистентности, в том числе транспортеры препаратов, мишени и связанные с ними белки, вместе с элементами, участвующими в метаболических процессах детоксикации, способности репарации ДНК, регулировании клеточного цикла, апоптотических сигналов, и связанными с ними транскрипционными факторами. Тем не менее, лишь немногие биомаркеры являются потенциальными для клинического внедрения [10].A large number of biomarkers of chemosensitivity or resistance were studied, including drug transporters, targets, and proteins associated with them, together with elements involved in the metabolic processes of detoxification, DNA repair ability, regulation of the cell cycle, apoptotic signals, and related transcription factors. However, only a few biomarkers are potential for clinical introduction [10].
В настоящее время при немелкоклеточном раке легкого охарактеризованы такие гены, как BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3, TYMS, АВСС5. В устранении последствий модификации ДНК под воздействием препаратов платины решающую роль играет так называемая нуклеотидная эксцизионная репарация ДНК, ключевым ферментом которого является ERCC1. Высокая экспрессия b-тубулина III класса может снизить лечебный эффект таксанов и винкаалкалоидов. Положительный результат при назначении антрациклинов более вероятен при активации мишени этих препаратов - топоизомеразы II-альфа. Избыток тимидилатсинтетазы (TYMS) приводит к тому, что переносимые дозы гемцитабина не могут «насытить» этот фермент и оказываются заведомо неэффективными [11]. Высокий уровень экспрессии RRM1 ассоциируется с увеличенной репарацией поврежденной ДНК, обуславливая резистентность к гемцитабину. На клеточных линиях аденокарциномы легких было продемонстрировано, что чувствительность к иринотекану пропорциональна уровню ТОР1 [5]. Была установлена обратная зависимость между экспрессией АВСС5 и чувствительностью клетки к гемцитабину [5], BRCA1 играет решающую роль в репарации повреждений ДНК, контроле транскрипции, регуляции клеточного цикла и апоптоза [5].Currently, for non-small cell lung cancer, genes such as BRCA1 , RRM1 , ERCC1 , TOP1 , TOP2a , TUBB3 , TYMS , ABCC5 have been characterized . The so-called nucleotide excision DNA repair, the key enzyme of which is ERCC1, plays a decisive role in eliminating the consequences of DNA modification under the influence of platinum preparations. High expression of class III b-tubulin can reduce the therapeutic effect of taxanes and vinca alkaloids. A positive result when prescribing anthracyclines is more likely with the activation of the target of these drugs - topoisomerase II-alpha. An excess of thymidylate synthetase ( TYMS ) leads to the fact that tolerated doses of gemcitabine cannot “saturate” this enzyme and are obviously ineffective [11]. A high level of RRM1 expression is associated with increased repair of damaged DNA, causing resistance to gemcitabine. On cell lines of lung adenocarcinoma, it was demonstrated that sensitivity to irinotecan is proportional to the level of TOP1 [5]. An inverse relationship was established between ABCC5 expression and cell sensitivity to gemcitabine [5], BRCA1 plays a crucial role in repairing DNA damage, controlling transcription, regulating the cell cycle and apoptosis [5].
Под влиянием предоперационной химиотерапии происходят существенные молекулярно-генетические изменения первичной опухоли и лимфогенных метастазов, в том числе и смена экспрессионного портрета генов монорезистентности в опухолевых клетках [12]. При этом формируется феномен вторичной множественной лекарственной устойчивости [13]. В связи с этим эффективность назначения персонализированной адъювантной химиотерапии, основанная на определении уровней экспрессии генов монорезистентности без предшествующего предоперационного химиотерапевтического лечения, может значимо отличаться.Under the influence of preoperative chemotherapy, significant molecular genetic changes in the primary tumor and lymphogenous metastases occur, including the change in the expression portrait of monoresistance genes in tumor cells [12]. In this case, the phenomenon of secondary multidrug resistance is formed [13]. In this regard, the effectiveness of prescribing personalized adjuvant chemotherapy based on determining the expression levels of monoresistance genes without previous preoperative chemotherapeutic treatment may vary significantly.
Таким образом, взаимодействие вышеперечисленных противоопухолевых препаратов в персонализированном адъювантном режиме на основе уровней экспрессии генов монорезистентности оказывает сочетанную противоопухолевую активность, не увеличивая при этом побочные эффекты препаратов, а назначение цитостатиков после радикального удаления первичной опухоли позволяет эффективно воздействовать на циркулирующие микрометастазы.Thus, the interaction of the above antitumor drugs in a personalized adjuvant mode based on the expression levels of monoresistance genes has a combined antitumor activity, without increasing the side effects of the drugs, and the appointment of cytostatics after radical removal of the primary tumor allows you to effectively influence circulating micrometastases.
Пример 1Example 1
Больной К., 51 года, поступил в отделение 20.11.2014 г. с диагнозом: Периферический рак верхней доли левого легкого IB ст., Т2а N0 М0. Гистология №26937-51/14 от 16.12.14 г. (операционный материал): муцинозная инвазивная аденокарцинома (с позитивной ядерной экспрессией TTF1 и цитоплазматической экспрессией napsin) преимущественно криброзного и альвеолярного строения с немногочисленными фокусами солидного и lepidic компонентов. В лимфатических узлах (6 штук) - очаговый фиброз и отложение антракотического пигмента. По линии резекции опухоли нет.Patient K., 51 years old, was admitted to the department on November 20, 2014 with a diagnosis of Peripheral cancer of the upper lobe of the left lung IB st., T2a N0 M0. Histology No. 26937-51 / 14 dated December 16, 2014 (surgical material): mucinous invasive adenocarcinoma (with positive nuclear expression of TTF1 and cytoplasmic expression of napsin) of predominantly cribrotic and alveolar structure with few foci of solid and lepidic components. In the lymph nodes (6 pieces) - focal fibrosis and deposition of anthracotic pigment. There is no tumor along the line of resection.
По результатам обследования: видеобронхоскопия (17.11.2014) - смешанный эндобронхит (атрофический и катаральный). По данным спиральной компьютерной томографии (05.11.2014) - периферическая опухоль левого легкого в SI-II, расположена субплеврально с вовлечением висцеральной плевры, размерами до 4, 5 см в наибольшем измерении, увеличением отдельных лимфоузлов средостения, умеренный диффузный пневмофиброз.According to the results of the examination: video bronchoscopy (11/17/2014) - mixed endobronchitis (atrophic and catarrhal). According to spiral computed tomography (11/05/2014) - a peripheral tumor of the left lung in SI-II, it is located subpleurally with the involvement of the visceral pleura, up to 4.5 cm in the largest dimension, an increase in individual mediastinal lymph nodes, moderate diffuse pneumofibrosis.
Первым этапом проведено хирургическое лечение. Операция 04.12.2014 г., в объеме торакотомии слева, верхней лобэктомии, медиастинальной лимфодиссекции. Послеоперационный период протекал без осложнений, швы сняты на 12 сутки, заживление послеоперационной раны первичным натяжением, осложнений не наблюдалось.The first step was surgical treatment. Operation December 4, 2014, in the volume of a thoracotomy on the left, upper lobectomy, mediastinal lymphatic dissection. The postoperative period was uneventful, the sutures were removed on the 12th day, postoperative wound healing by first intention, no complications were observed.
На основании операционного материала проведен молекулярно-генетический анализ опухолевой ткани, определены уровни экспрессии генов монорезистентности: RRM1=0,457, TYMS=2,616, АВСС5=0,602, ERCC1=0,303, BRCA1=0,615, ТОР1=0,390, TUBB3=2,263, ТОР2а=12,718.Based on the surgical material, a molecular genetic analysis of the tumor tissue was performed, the expression levels of the monoresistance genes were determined: RRM1 = 0.457, TYMS = 2.616, ABCC5 = 0.602, ERCC1 = 0.303, BRCA1 = 0.615, TOR1 = 0.390, TUBB3 = 2.263, TOR2a = 12.718.
По данным молекулярно-генетического анализа операционного материала зафиксирована высокая экспрессия гена TUBB3 (2,263) и низкая экспрессия уровня BRCA1 (0,615), что говорило о химиорезистентности к винорелбину и паклитакселу соответственно. Высокая экспрессия уровня ТОР2а (12,718) свидетельствует о химиочувствительности опухоли к доксорубицину. Уровень генов RRM1 составил 0,457 (низкий), TYMS - 2,616 (высокий), АВСС5 - 0,602 (средний), что свидетельствует о химиочувствительности к гемцитабину. Низкая экспрессия гена ERCC1 (0,306) определяет чувствительность к препаратам платины. На основании данного анализа определена чувствительность к карбоплатину, доксорубицину, гемцитабину.According to the molecular genetic analysis of the surgical material, high expression of the TUBB3 gene (2.263) and low expression of the level of BRCA1 (0.615) were recorded, which indicated chemoresistance to vinorelbine and paclitaxel, respectively. High expression of TOR2a level (12.718) indicates the tumor's chemosensitivity to doxorubicin. The level of RRM1 genes was 0.457 (low), TYMS - 2.616 (high), ABCC 5 - 0.602 (average), which indicates chemosensitivity to gemcitabine. Low gene expression of ERCC1 (0.306) determines sensitivity to platinum preparations. Based on this analysis, sensitivity to carboplatin, doxorubicin, gemcitabine was determined.
По результатам полученного анализа экспрессии генов принято решение о назначении схемы химиотерапии гемцитабин/карбоплатин. После операции на 15 сутки (19.12.2014) проведен один курс персонализированной адъювантной химиотерапии путем внутривенного капельного введения гемцитабина в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) в 1 и 8 дни цикла (19.12.2014 г., 26.12.2014 г.) в 12.00. Во 2 день, через 24 часа после введения гемцитабина внутривенно капельно в 12.00 вводился карбоплатин в дозе 640 мг (AUC6), (20.12.2014 г.). Интервал между курсами химиотерапии составил 21 день.Based on the results of the analysis of gene expression, it was decided to prescribe the chemotherapy scheme gemcitabine / carboplatin. After surgery on day 15 (12/19/2014), one course of personalized adjuvant chemotherapy was carried out by intravenous drip of gemcitabine at a dose of 2000 mg (1000 mg / m 2 ) on days 1 and 8 of the cycle (12/19/2014, 12/26/2014. ) at 12.00. On day 2, 24 hours after the administration of gemcitabine, carboplatin in a dose of 640 mg (AUC6) was administered dropwise at 12:00 at 12.00 (December 20, 2014). The interval between chemotherapy courses was 21 days.
С 16.01.2015 по 23.01.2015 проведен 2 курс адъювантной химиотерапии по схеме гемцитабин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From January 16, 2015 to January 23, 2015, 2 courses of adjuvant chemotherapy were carried out according to the gemcitabine / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 13.02.2015 по 20.02.2015 проведен 3 курс адъювантной химиотерапии по схеме гемцитабин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From February 13, 2015 to February 20, 2015, the 3rd course of adjuvant chemotherapy was carried out according to the gemcitabine / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 13.03.2015 по 20.03.2015 проведен 4 курс адъювантной химиотерапии по схеме гемцитабин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From March 13, 2015 to March 20, 2015, a 4th course of adjuvant chemotherapy was carried out according to the gemcitabine / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 10.04.2015 по 17.04.2015 проведен 5 курс адъювантной химиотерапии по схеме гемцитабин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From April 10, 2015 to April 17, 2015, the 5th course of adjuvant chemotherapy was carried out according to the gemcitabine / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
Таким образом, комбинированное лечение, состоящее из радикальной операции и персонифицированной адъювантной химиотерапии, было завершено 17.04.2015 г. Курсы адъювантной химиотерапии пациент перенес удовлетворительно, с явлениями токсического гепатита 1 степени и лейкопении 2 степени. На фоне успешно проводимой симптоматической терапии удалось провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки. После завершения комбинированного лечения проведено контрольное комплексное обследование, данных за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получено. Больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем пациент наблюдался в контрольные сроки через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца. Данные за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получены.Thus, the combination treatment consisting of radical surgery and personified adjuvant chemotherapy was completed on 04/17/2015. The patient underwent adjuvant chemotherapy courses satisfactorily, with symptoms of toxic hepatitis of the 1st degree and leukopenia of the 2nd degree. Against the background of successful symptomatic therapy, it was possible to carry out a full range of therapeutic measures at the scheduled time. After completion of the combined treatment, a comprehensive control examination was carried out, data on the progression of the disease, tumor recurrence, and distant metastasis were not obtained. The patient was discharged from the hospital in satisfactory condition. Subsequently, the patient was observed in the control period after 3, 6, 9, 12, 18 and 24 months. Data for disease progression, tumor recurrence, distant metastasis were not received.
Пример 2Example 2
Больной У., 39 лет, поступил в отделение 20.11.2014 г. с диагнозом: Центральный рак верхней доли правого легкого IIIA ст., Т3 N2 М0. Гистология №12871-94/14 от 21.05.14 г. (операционный материал): плоскоклеточный рак легкого с участками умеренной и низкой степени дифференцировки без ороговения, с очагами некроза и метастазами в лимфоузлы средостения.Patient U., 39 years old, was admitted to the department on November 20, 2014 with a diagnosis of Central cancer of the upper lobe of the right lung, IIIA art., T3 N2 M0. Histology No. 12871-94 / 14 of 05.21.14 (operational material): squamous cell carcinoma of the lung with areas of moderate and low degree of differentiation without keratinization, with foci of necrosis and metastases to the mediastinal lymph nodes.
По результатам обследования: видеобронхоскопия (14.05.2014) - опухоль промежуточного бронха справа с распространением на главный, эндоскопические признаки увеличения перибронхиальных лимфоузлов. По данным спиральной компьютерной томографии (12.05.2014) - справа нижняя доля уменьшена в объеме, уплотнена; в проекции промежуточного бронха с распространением на главный бронх образование 25×27 мм, паратрахеальные и бифуркационные лимфатические узлы до 12-14 мм.According to the results of the examination: video bronchoscopy (05/14/2014) - a tumor of the intermediate bronchus on the right with spread to the main, endoscopic signs of an increase in peribronchial lymph nodes. According to spiral computed tomography (05/12/2014) - on the right, the lower lobe is reduced in volume, compacted; in the projection of the intermediate bronchus with the spread to the main bronchus, the formation is 25 × 27 mm, paratracheal and bifurcation lymph nodes up to 12-14 mm.
Первым этапом проведено хирургическое лечение. Операция 03.06.2014 г.в объеме торакотомии справа, пневмонэктомии, медиастинальной лимфодиссекции. Послеоперационный период протекал без осложнений, швы сняты на 14 сутки, заживление послеоперационной раны первичным натяжением, осложнений не наблюдалось.The first step was surgical treatment. Operation 06/03/2014 in the volume of thoracotomy on the right, pneumonectomy, mediastinal lymphatic dissection. The postoperative period was uneventful, the sutures were removed on the 14th day, postoperative wound healing by first intention, no complications were observed.
На основании операционного биопсийного материала проведен молекулярно-генетический анализ, определены уровни экспрессии генов монорезистентности: RRM1=0,829, TYMS=1,961, АВСС5=2,635, ERCC1=0,173, BRCA1=0,521, ТОР1=0,834, TUBB3=1,45, ТОР2а=2,879.Based on the operative biopsy material, a molecular genetic analysis was carried out, the expression levels of monoresistance genes were determined: RRM1 = 0.829, TYMS = 1.961, ABCC5 = 2.635, ERCC1 = 0.173, BRCA1 = 0.521, TOR1 = 0.834, TUBB3 = 1.45, TOR2a = 2.879 .
По данным молекулярно-генетического анализа операционного материала зафиксирована высокая экспрессия гена TUBB3 (1,45) - химиочувствительность к винорелбину. Средний уровень экспрессии ТОР2А (3,355) - чувствительность к доксорубицину не определена. С учетом уровня экспрессии BRCA1 (0,521) - назначение паклитаксела не показано. Уровень генов RRM1 составил 0, 829 (низкий), TYMS -1,961 (высокий), АВСС5 - 2,635 (высокий) - гемцитабин не показан. Низкая экспрессия гена ERCC1 (0,173) определяла чувствительность к препаратам платины. На основании данного анализа назначена схема химиотерапии винорелбин/карбоплатин.According to the molecular genetic analysis of the surgical material, a high expression of the TUBB3 gene (1.45) was recorded - chemosensitivity to vinorelbine. The average level of expression of TOR2A (3,355) - sensitivity to doxorubicin has not been determined. Given the level of expression of BRCA1 (0.521), paclitaxel is not indicated. The level of RRM1 genes was 0.829 (low), TYMS -1.961 (high), ABCC5 - 2.635 (high) - gemcitabine was not shown. The low expression of the ERCC1 gene (0.173) determined the sensitivity to platinum preparations. Based on this analysis, a chemotherapy regimen for vinorelbine / carboplatin was prescribed.
Вторым этапом, по результатам полученного анализа экспрессии генов, после операции на 15 сутки (17.06.2014) проведен один курс персонализированной адъювантной химиотерапии путем внутривенного капельного введения винорелбина в дозе 45 мг на 1 и 8 дни цикла (17.06.2014, 24.06.2014) в 10.00. Во 2 день, через 24 часа после введения винорелбина внутривенно капельно в 10.00 вводился карбоплатин в дозе 710 мг по AUC6 (18.06.2014). Интервал между курсами химиотерапии составил 21 день.The second stage, according to the results of the analysis of gene expression, after surgery on day 15 (06/17/2014), one course of personalized adjuvant chemotherapy was carried out by intravenous drip of vinorelbine at a dose of 45 mg on days 1 and 8 of the cycle (06/17/2014, 06/24/2014) at 10.00. On day 2, 24 hours after the administration of vinorelbine, carboplatin in a dose of 710 mg according to AUC6 was administered dropwise at 10.00 at 06:00 (06/18/2014). The interval between chemotherapy courses was 21 days.
С 15.07.2014 по 22.07.2014 проведен 2 курс адъювантной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From July 15, 2014 to July 22, 2014, a second course of adjuvant chemotherapy was carried out according to the vinorelbine / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 12.08.2014 по 19.08.2014 проведен 3 курс адъювантной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From August 12, 2014 to August 19, 2014, the 3rd course of adjuvant chemotherapy was carried out according to the vinorelbine / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 09.09.2014 по 16.09.2014 проведен 4 курс адъювантной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From September 9, 2014 to September 16, 2014, 4 courses of adjuvant chemotherapy were carried out according to the vinorelbine / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 07.10.2014 по 14.10.2014 проведен 5 курс адъювантной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From October 7, 2014 to October 14, 2014, the 5th course of adjuvant chemotherapy was carried out according to the vinorelbine / carboplatin scheme in the previous doses and time intervals.
Комбинированное лечение окончено 14.10.2014 г. Курсы адъювантной химиотерапии пациент перенес удовлетворительно, осложнений не наблюдалось, что позволило провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки. Больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии. Пациенту проводилось комплексное обследование в контрольные сроки через 3 6, 9, 12, 18 и 24 месяца после операции. Данные за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получены.The combined treatment was completed on October 14, 2014. The patient satisfactorily passed the courses of adjuvant chemotherapy, there were no complications, which made it possible to carry out a full range of therapeutic measures on schedule. The patient was discharged from the hospital in satisfactory condition. The patient underwent a comprehensive examination in the control period after 3 6, 9, 12, 18 and 24 months after the operation. Data for disease progression, tumor recurrence, distant metastasis were not received.
Пример 3Example 3
Больной В., 66 лет, поступил в отделение 30.04.2014 г. с диагнозом: Центральный рак верхнедолевого бронха справа ША ст., T1b N2 М0. Гистология №11737-79/14 от 30.05.14 г. (операционный материал): плоскоклеточный рак низкой степени дифференцировки с мтс в 1 лимфоузел средостения; по линии резекции опухоли нет.Patient V., 66 years old, was admitted to the department on April 30, 2014 with a diagnosis of Central cancer of the upper lobe bronchus on the right of the ShA, T1b N2 M0. Histology No. 11737-79 / 14 of 05.30.14 (operational material): squamous cell carcinoma of a low degree of differentiation with MTS in 1 lymph node of the mediastinum; there is no tumor along the line of resection.
По результатам обследования: видеобронхоскопия (14.04.2014) - ствол верхнедолевого бронха узкий, шпора сглажена, S1 не дифференцируется, S2 сужен на
Первым этапом проведено хирургическое лечение. Операция 21.05.2014 г., в объеме торакотомии справа, верхней лобэктомии, медиастинальной лимфодиссекции. Послеоперационный период протекал без осложнений, швы сняты на 10 сутки, заживление послеоперационной раны первичным натяжением, осложнений не наблюдалось.The first step was surgical treatment. Operation 05.21.2014, in the amount of thoracotomy on the right, upper lobectomy, mediastinal lymphatic dissection. The postoperative period was uneventful, the sutures were removed on the 10th day, postoperative wound healing by first intention, no complications were observed.
На основании операционного биопсийного материала проведен молекулярно-генетический анализ, определены уровни экспрессии генов монорезистентности: RRM1=0,850, TYMS=1,961, АВСС5=0,683, ERCC1=0,140, BRCA1=0,441, ТОР1=0,095, TUBB3=1,794, ТОР2а=8,321.Based on the operative biopsy material, a molecular genetic analysis was performed, the expression levels of the monoresistance genes were determined: RRM1 = 0.850, TYMS = 1.961, ABCC5 = 0.683, ERCC1 = 0.140, BRCA1 = 0.441, TOR1 = 0.095, TUBB3 = 1.794, TOR2a = 8.321.
По данным молекулярно-генетического анализа операционного материала зафиксирована высокая экспрессия гена TUBB3 (2,263) и низкая экспрессия гена BRCA1 (0,441), что определяет химиорезистентность к винорелбину и паклитакселу соответственно. Высокая экспрессия уровня ТОР2а (8,321) говорит о химиочувствительности к доксорубицину, Уровень генов RRM1 составил 0,850 (низкий), TYMS - 1,961 (высокий), АВСС5 - 0,683 (средний) - чувствительность к гемцитабину. Низкая экспрессия гена ERCC1 (0,140) определяет чувствительность к препаратам платины. На основании данного анализа выявлена чувствительность опухоли к карбоплатину и доксорубицину, что определило назначение АХТ по данной схеме.According to the molecular genetic analysis of the surgical material, high expression of the TUBB3 gene (2.263) and low expression of the BRCA1 gene (0.441) were recorded, which determines the chemoresistance to vinorelbine and paclitaxel, respectively. High expression of TOR2a level (8.321) indicates chemosensitivity to doxorubicin, RRM1 gene level was 0.850 (low), TYMS - 1.961 (high), ABCC5 - 0.683 (medium) - sensitivity to gemcitabine. Low gene expression of ERCC1 (0.140) determines sensitivity to platinum preparations. Based on this analysis, the sensitivity of the tumor to carboplatin and doxorubicin was revealed, which determined the purpose of AXT according to this scheme.
Вторым этапом, по результатам полученного анализа экспрессии генов, после операции на 15 сутки (05.06.2014 г.) проведен один курс персонализированной адъювантной химиотерапии по схеме доксорубицин/карбоплатин путем внутривенного капельного введения доксорубицина в дозе 100 мг (50 мг/м2) и карбоплатин в дозе 650 мг (по AUC6) в один день последовательно, начало инфузии в 10:00. Интервал между курсами химиотерапии составил 21 день.The second stage, according to the results of the analysis of gene expression, after surgery on day 15 (06/05/2014), one course of personalized adjuvant chemotherapy was performed according to the doxorubicin / carboplatin scheme by intravenous drip of doxorubicin at a dose of 100 mg (50 mg / m 2 ) and carboplatin in a dose of 650 mg (according to AUC6) in one day in a row, the infusion begins at 10:00. The interval between chemotherapy courses was 21 days.
С 08.07.2014 г. проведен 2 курс адъювантной химиотерапии по схеме доксорубицин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.Since July 08, 2014, the 2nd course of adjuvant chemotherapy was carried out according to the doxorubicin / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 30.07.2014 г. проведен 3 курс адъювантной химиотерапии по схеме доксорубицин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.Since July 30, 2014, the 3rd course of adjuvant chemotherapy was carried out according to the doxorubicin / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 20.08.2014 г. проведен 4 курс адъювантной химиотерапии по схеме доксорубицин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.On August 20, 2014, 4 courses of adjuvant chemotherapy were performed according to the doxorubicin / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 10.09.2014 г. проведен 5 курс адъювантной химиотерапии по схеме доксорубицин/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.On September 10, 2014, the 5th course of adjuvant chemotherapy was performed according to the doxorubicin / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
Таким образом, комбинированное лечение, состоящее из радикальной операции и персонифицированной адъювантной химиотерапии, было завершено 10.09.2014 г. Курсы адъювантной химиотерапии пациент перенес удовлетворительно, осложнений не наблюдалось, что позволило провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки. После завершения комбинированного лечения проведено контрольное комплексное обследование, данных за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получено. Больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем пациент наблюдался в контрольные сроки через 3 6, 9, 12, 18 и 24 месяца. Данные за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получены.Thus, the combined treatment, consisting of radical surgery and personified adjuvant chemotherapy, was completed on September 10, 2014. The patient underwent adjuvant chemotherapy courses satisfactorily, no complications were observed, which made it possible to carry out a full range of treatment measures as scheduled. After completion of the combined treatment, a comprehensive control examination was carried out, data on the progression of the disease, tumor recurrence, and distant metastasis were not obtained. The patient was discharged from the hospital in satisfactory condition. Subsequently, the patient was observed in the control period after 3 6, 9, 12, 18 and 24 months. Data for disease progression, tumor recurrence, distant metastasis were not received.
Пример 4Example 4
Больная Б., 65 лет, поступила в отделение 11.06.2015 г. с диагнозом: Периферический рак верхней доли правого легкого с централизацией, перибронхиальный рост с метастатическим поражением лимфоузлов средостения ст. IIIA T3N2M0. Гистология №12607-25\15 от 30.06.15 (операционный материал): инвазивная немуцинозная аденокарцинома с преимущественно lepidic-строением (80%), наличием участков папиллярного, ацинарного и солидного строения; с обширными участками некроза и неравномерной перифокальной воспалительной инфильтрацией; граница резекции – б/о, метастазы в лимфоузлы средостения.Patient B., 65 years old, was admitted to the department on 06/11/2015 with a diagnosis of Peripheral cancer of the upper lobe of the right lung with centralization, peribronchial growth with metastatic lesion of the lymph nodes of the mediastinal st. IIIA T3N2M0. Histology No. 12607-25 \ 15 from 06/30/15 (surgical material): invasive nemcinous adenocarcinoma with a predominantly lepidic structure (80%), the presence of sections of papillary, acinar and solid structures; with extensive areas of necrosis and uneven perifocal inflammatory infiltration; the boundary of the resection is n / a, metastases to the lymph nodes of the mediastinum.
По результатам обследования: видеобронхоскопия (02.06.15) - перибронхиальная компрессия верхнедолевых и нижнедолевых бронхов справа. По данным спиральной компьютерной томографии (28.05.15) - в корне легкого имеется опухоль до 30 мм в диаметре, сливающаяся с лимфатическими узлами корня и средостения, промежуточный бронх до уровня главного и артерия справа инфильтрированы, ателектаз S6 правого легкого.According to the results of the examination: video bronchoscopy (02.06.15) - peribronchial compression of the upper lobar and lower lobar bronchi on the right. According to spiral computed tomography (05/28/15), there is a tumor in the root of the lung up to 30 mm in diameter, merging with the lymph nodes of the root and mediastinum, the intermediate bronchus is infiltrated to the level of the main and arteries on the right, atelectasis S6 of the right lung.
Первым этапом проведено хирургическое лечение. Операция 23.06.2015 г. в объеме торакотомии справа, пульмонэктомии, медиастинальной лимфодиссекции. Послеоперационный период осложнился пароксизмом фибрилляции предсердий, купирован назначением кордарона. Швы сняты на 11 сутки, заживление послеоперационной раны первичным натяжением.The first step was surgical treatment. Surgery on June 23, 2015 in the amount of thoracotomy on the right, pulmonectomy, mediastinal lymphatic dissection. The postoperative period was complicated by paroxysm of atrial fibrillation, stopped by the appointment of cordarone. Sutures were removed on day 11, healing of the postoperative wound by primary intention.
На основании операционного биопсийного материала проведен молекулярно-генетический анализ, определены уровни экспрессии генов монорезистентности: RRM1=1,748, TYMS=1,228, АВСС5=1,349, ERCC1=0,442, BRCA1=0,420, ТОР1=2,308, TUBB3=4,298, ТОР2а=2,003.Based on the operative biopsy material, a molecular genetic analysis was carried out, the expression levels of monoresistance genes were determined: RRM1 = 1.748, TYMS = 1.228, ABCC5 = 1.349, ERCC1 = 0.442, BRCA1 = 0.420, TOR1 = 2.308, TUBB3 = 4.298, TOR2a = 2.003.
По данным молекулярно- генетического анализа операционного материала зафиксирована высокая экспрессия гена TUBB3 (4,298) и АВСС5 (1,349), что свидетельствует о химиорезистентности к винорелбину и гемцитабину соответственно. Средние уровни экспрессии генов RRM1 (1,748), TYMS (1,228) и ТОР2а (2,003) не позволяют однозначно определить показания к назначению гемцитабина и доксорубицина. Низкая экспрессия гена BRCA1 (0,420) определяет химиорезистентность к паклитакселу. Низкая экспрессия гена ERCC1 (0,442) и высокая экспрессия ТОР1 (2,308) определяют чувствительность к препаратам платины и иринотекану соответственно. На основании данного анализа определены показания для назначения схемы химиотерапии иринотекан/карбоплатин.According to the molecular genetic analysis of the surgical material, high expression of the TUBB3 (4,298) and ABCC5 (1,349) gene was recorded, which indicates chemoresistance to vinorelbine and gemcitabine, respectively. The average expression levels of the RRM1 (1,748), TYMS (1,228), and TOP2a (2,003) genes do not allow us to unambiguously determine the indications for the administration of gemcitabine and doxorubicin. Low BRCA1 gene expression (0.420) determines paclitaxel chemoresistance. Low expression of the ERCC1 gene (0.442) and high expression of TOP1 (2.308) determine the sensitivity to platinum and irinotecan, respectively. Based on this analysis, indications for the appointment of an irinotecan / carboplatin chemotherapy regimen are determined.
Вторым этапом, по результатам полученного анализа экспрессии генов, после операции на 15 сутки (08.07.15) проведен первый курс персонализированной адъювантной химиотерапии по схеме иринотекан/карбоплатин путем внутривенного капельного введения иринотекана в дозе 200 мг (100 мг/м2) и карбоплатин в дозе 620 мг (по AUC6) в один день последовательно, начало инфузии в 10: 00. Интервал между курсами химиотерапии составил 21 день.The second stage, according to the results of the analysis of gene expression, after surgery on day 15 (07/08/15), the first course of personalized adjuvant chemotherapy was carried out according to the irinotecan / carboplatin scheme by intravenous drip of irinotecan at a dose of 200 mg (100 mg / m 2 ) and carboplatin a dose of 620 mg (according to AUC6) on one day in a row, the infusion began at 10:00. The interval between courses of chemotherapy was 21 days.
С 05. 08. 2015 г.по 12.08.2015 проведен 2 курс адъювантной химиотерапии по схеме иринотекан/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From 05. 08. 2015 to 12.08.2015, the 2nd course of adjuvant chemotherapy was carried out according to the irinotecan / carboplatin scheme in the previous doses and time intervals.
С 02. 09. 2015 г.по 09.09.2015 проведен 3 курс адъювантной химиотерапии по схеме иринотекан/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From 02. 09. 2015 to 09.09.2015, 3 courses of adjuvant chemotherapy were carried out according to the irinotecan / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 30. 09. 2015 г.по 07.10.2015 проведен 4 курс адъювантной химиотерапии по схеме иринотекан/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From 30. 09. 2015 to 07.10.2015, 4 courses of adjuvant chemotherapy were carried out according to the irinotecan / carboplatin regimen in the previous doses and time intervals.
С 28. 10. 2015 г.по 04.11.2015 проведен 5 курс адъювантной химиотерапии по схеме иринотекан/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.From 28. 10. 2015 to 04.11.2015, the 5th course of adjuvant chemotherapy was conducted according to the irinotecan / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
Таким образом, комбинированное лечение, состоящее из радикальной операции и персонализированной адъювантной химиотерапии, было завершено 04. 11. 2015 г. Курсы адъювантной химиотерапии пациентка перенесла удовлетворительно, с явлениями диареи и анемии 1 степени, купируемые симптоматической терапией, что позволило провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки. После завершения комбинированного лечения проведено контрольное комплексное обследование, данных за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получено. Больная выписана из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем пациентка наблюдалась в контрольные сроки через 3, 6, 9 и 12 месяцев. Данные за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получены.Thus, the combined treatment, consisting of radical surgery and personalized adjuvant chemotherapy, was completed on 04. 11. 2015. The patient underwent adjuvant chemotherapy courses satisfactorily, with symptoms of diarrhea and anemia of the 1st degree, stopped by symptomatic therapy, which made it possible to carry out a full range of treatment measures on schedule After completion of the combined treatment, a comprehensive control examination was carried out, data on the progression of the disease, tumor recurrence, and distant metastasis were not obtained. The patient was discharged from the hospital in satisfactory condition. Subsequently, the patient was observed in the control period after 3, 6, 9 and 12 months. Data for disease progression, tumor recurrence, distant metastasis were not received.
Пример 5Example 5
Больной У., 65 лет, поступил в отделение 12.01.16 г. с диагнозом: Периферический рак нижней доли левого легкого с централизацией, перибронхиальный рост, с метастатическим поражением в бронхопульмональные лимфоузлы ст. IIIA T3N1M0. Гистология №1911-51\16 от 09.02.16 (операционный материал): низкодифференцированный плоскоклеточный рак с метастатическим поражением 1 из 24 лимфоузлов (бронхопульмонального).Patient U., 65 years old, was admitted to the department 12.01.16 with a diagnosis of Peripheral cancer of the lower lobe of the left lung with centralization, peribronchial growth, with metastatic lesion in the bronchopulmonary lymph nodes st. IIIA T3N1M0. Histology No. 1911-51 \ 16 of 02/09/16 (surgical material): low-grade squamous cell cancer with metastatic lesion of 1 out of 24 lymph nodes (bronchopulmonary).
По результатам обследования: видеобронхоскопия (21.01.16) - Все сегментарные бронхи в нижнедолевом бронхе слева сужены до 0,1 см за счет перибронхиальной инфильтрации; процесс переходит на ствол нижнедолевого бронха слева. По данным спиральной компьютерной томографии (19.01.16) - центральный рак нижнедолевых бронхов левого легкого с распространением на в/долевой бронх, костальную плевру, с вовлечением внутригрудных лимфоузлов, размерами до 46×44 мм.According to the results of the examination: video bronchoscopy (01/21/16) - All segmental bronchi in the lower lobe bronchus on the left are narrowed to 0.1 cm due to peribronchial infiltration; the process goes to the trunk of the lower lobe bronchus on the left. According to spiral computed tomography (01/19/16) - central cancer of the lower lobar bronchi of the left lung with spread to the I / lobar bronchus, costal pleura, involving intrathoracic lymph nodes, up to 46 × 44 mm in size.
После предоперационной подготовки (коррекция дыхательной недостаточности) проведено хирургическое лечение. Операция 03.02.16 г., в объеме торакотомии слева, пульмонэктомии, медиастинальной лимфодиссекции. Послеоперационный период осложнился анемией 1 степени, проводилась коррекция препаратами железа. Швы сняты на 10 сутки, заживление послеоперационной раны первичным натяжением.After preoperative preparation (correction of respiratory failure), surgical treatment was performed. Operation 03.02.16, in the volume of a thoracotomy on the left, pulmonectomy, mediastinal lymphatic dissection. The postoperative period was complicated by anemia of the 1st degree, correction with iron preparations was carried out. Sutures were removed on the 10th day, postoperative wound healing by primary intention.
На основании операционного биопсийного материала проведен молекулярно-генетический анализ, определены уровни экспрессии генов монорезистентности: RRM1=1,650, TYMS=0,000, АВСС5=3,924, ERCC1=0,000, BRCA1=2,911, TOP1=0,238, TUBB3=0,390, TOP2a=0,000.Based on the operative biopsy material, a molecular genetic analysis was performed, the expression levels of monoresistance genes were determined: RRM1 = 1.650, TYMS = 0.000, ABCC5 = 3.924, ERCC1 = 0.000, BRCA1 = 2.911, TOP1 = 0.238, TUBB3 = 0.390, TOP2a = 0.000.
По данным молекулярно-генетического анализа операционного материала зафиксирована высокая экспрессия гена АВСС5 (3,924), что свидетельствует о химиорезистентности к гемцитабину. Средний уровень экспрессии генов RRM1 (1,650) не позволяет однозначно определить показания к назначению гемцитабина, а низкий уровень экспрессии гена TYMS (0,000) указывает на чувствительность к гемцитабину. Таким образом, по совокупности экспрессии генов RRM1, TYMS и АВСС5 - выбор гемцитабина неоднозначен. Низкая экспрессия гена TUBB3 (0,390), ТОР1 (0,238) и ТОР2а (0,000) определяет химиорезистентность к винорелбину, иринотекану и доксорубицину соответственно. Низкая экспрессия гена ERCC1 (0,000) и высокая экспрессия BRCA1 (2,911) определяют чувствительность к препаратам платины и паклитакселу соответственно. На основании данного анализа определены показания для назначения схемы химиотерапии паклитаксел/карбоплатин.According to the molecular genetic analysis of the surgical material, high expression of the ABCC5 gene was detected (3.924), which indicates chemoresistance to gemcitabine. The average level of RRM1 gene expression (1,650) does not allow us to unambiguously determine the indications for gemcitabine administration, and the low TYMS gene expression level (0,000) indicates sensitivity to gemcitabine. Thus, the combination of gene expression of RRM1, TYMS and ABCC5 - the choice of gemcitabine is ambiguous. The low gene expression of TUBB3 (0.390), TOP1 (0.238) and TOP2a (0.000) determines the chemoresistance to vinorelbine, irinotecan, and doxorubicin, respectively. Low gene expression of ERCC1 (0.000) and high expression of BRCA1 (2.911) determine the sensitivity to platinum and paclitaxel, respectively. Based on this analysis, indications for prescribing a paclitaxel / carboplatin chemotherapy regimen have been determined.
Вторым этапом после операции на 15 сутки (18.02.16) проведен первый курс персонализированной адъювантной химиотерапии путем внутривенного капельного введения паклитаксела в дозе 320 мг (175 мг/м2) и карбоплатин в дозе 550 мг (по AUC6) в один день последовательно, начало инфузии в 10: 00. Интервал между курсами химиотерапии составил 21 день.The second stage after surgery on day 15 (02/18/16) was the first course of personalized adjuvant chemotherapy by intravenous drip of paclitaxel at a dose of 320 mg (175 mg / m 2 ) and carboplatin at a dose of 550 mg (according to AUC6) one day in a row, beginning infusion at 10:00. The interval between chemotherapy courses was 21 days.
С 10.03.2016 г. проведен 2 курс адъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.On March 10, 2016, the 2nd course of adjuvant chemotherapy was carried out according to the paclitaxel / carboplatin regimen in the previous doses and time intervals.
С 31.03.2016 г. проведен 3 курс адъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.On March 31, 2016, the 3rd course of adjuvant chemotherapy was performed according to the paclitaxel / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
С 21.04.2016 г. проведен 4 курс адъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.Since April 21, 2016, 4 courses of adjuvant chemotherapy have been performed according to the paclitaxel / carboplatin regimen at previous doses and time intervals.
С 12.05.2016 г. проведен 5 курс адъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах.On May 12, 2016, the 5th course of adjuvant chemotherapy was conducted according to the paclitaxel / carboplatin regimen at the previous doses and time intervals.
Таким образом, комбинированное лечение, состоящее из радикальной операции и персонализированной адъювантной химиотерапии, было завершено 12.05.2016 г. Курсы адъювантной химиотерапии пациент перенес в целом удовлетворительно, наблюдались явления артралгии 1-2 ст, купируемые НПВС, что позволило провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки. После завершения комбинированного лечения проведено контрольное комплексное обследование, данных за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получено. Больной выписана из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем пациент наблюдался в контрольные сроки через 3, 6, 9 и 12 месяцев. Данные за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получены.Thus, the combined treatment, consisting of radical surgery and personalized adjuvant chemotherapy, was completed on 05/12/2016. The patient underwent adjuvant chemotherapy courses generally satisfactorily, the phenomena of arthralgia of 1-2 st, stopped by NSAIDs, which made it possible to carry out a full range of therapeutic measures in scheduled dates. After completion of the combined treatment, a comprehensive control examination was carried out, data on the progression of the disease, tumor recurrence, and distant metastasis were not obtained. The patient was discharged from the hospital in satisfactory condition. Subsequently, the patient was observed in the control period after 3, 6, 9 and 12 months. Data for disease progression, tumor recurrence, distant metastasis were not received.
Данным способом пролечено 12 больных НМРЛ IB-III стадии в возрасте 49-66 лет. В 11 случаях больные - мужчины, в 1 случае - женщина. По гистологическому типу преобладал плоскоклеточный рак - 7 случаев, аденокарцинома - 5 случаев. Хирургическое лечение проведено у всех больных в радикальном объеме - выполнено 10 лобэктомий и 1 пневмонэктомия. Интра- и послеоперационных осложнений не выявлено, репаративные процессы протекали без особенностей. Всем пациентам проведено 5 курсов персонализированной адъювантной химиотерапии в соответствии с уровнями экспрессии генов монорезистентности: по схеме винорелбин/карбоплатин - 3 пациента, гемцитабин / карбоплатин - 7 пациентов, доксорубицин / карбоплатин - 1 пациент, паклитаксел / карбоплатин - 1 пациент. Курсы адъювантной химиотерапии пациенты перенес удовлетворительно, осложнений не наблюдалось, что позволило провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки.This method treated 12 patients with NSCLC IB-III stage at the age of 49-66 years. In 11 cases, patients are men, in 1 case - a woman. According to the histological type, squamous cell carcinoma prevailed - 7 cases, adenocarcinoma - 5 cases. Surgical treatment was performed in all patients in a radical volume - 10 lobectomies and 1 pneumonectomy were performed. No intra- and postoperative complications were detected, reparative processes proceeded without features. All patients received 5 courses of personalized adjuvant chemotherapy in accordance with the levels of monoresistance gene expression: according to the vinorelbine / carboplatin scheme, 3 patients, gemcitabine / carboplatin, 7 patients, doxorubicin / carboplatin, 1 patient, paclitaxel / carboplatin, 1 patient. Patients underwent adjuvant chemotherapy courses satisfactorily, no complications were observed, which made it possible to carry out a full range of therapeutic measures on schedule.
Период наблюдения за больными составил 6-30 месяцев, на этапах обследования больных после проведенного комбинированного лечения выявлен 1 случай метастатического поражения печени (безрецидивная выживаемость составила 91, 7%).The follow-up period was 6-30 months; at the stages of examination of patients after the combined treatment, 1 case of metastatic liver damage was revealed (relapse-free survival was 91, 7%).
Таким образом, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить выживаемость больных НМРЛ за счет снижения частоты местных рецидивов, отдаленных метастазов и осложнений проводимого комбинированного лечения.Thus, the use of this treatment method allows to achieve a new technical result, namely, to improve the survival of patients with NSCLC by reducing the frequency of local relapses, distant metastases and complications of the combined treatment.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описанияSources of information taken into account when compiling the description
1. J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit, S. Eser, C. Mathers, M. Rebelo, D.M. Parkin, D. Forman, F. Bray (2014). Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International Journal of Cancer doi:10. 1002/ijc. 29210 PMID: 25220842 Published online 9 October 2014.1. J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit, S. Eser, C. Mathers, M. Rebelo, D.M. Parkin, D. Forman, F. Bray (2014). Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International Journal of Cancer doi: 10. 1002 / ijc. 29210 PMID: 25220842 Published online 9 October 2014.
2. Chansky K, Sculier JP, Crowley JJ, et al, International Staging Committee and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: prognostic factors and pathologic TNM stage in surgically managed non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4: 792-801.2. Chansky K, Sculier JP, Crowley JJ, et al, International Staging Committee and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: prognostic factors and pathologic TNM stage in surgically managed non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4: 792-801.
3. Vansteenkiste J., De Ruysscher D., Eberhardt W. E. E., Lim E., Senan S., Felip E., Peters S. Early-Stage and Locally Advanced (non-metastatic) Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. - Ann. Oncol. 2013; 24 (Suppl. 6): vi89-vi98.3. Vansteenkiste J., De Ruysscher D., Eberhardt WEE, Lim E., Senan S., Felip E., Peters S. Early-Stage and Locally Advanced (non-metastatic) Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. - Ann. Oncol. 2013; 24 (Suppl. 6): vi89-vi98.
4. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group.J Clin Oncol 2008; 26:3552-9.4. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008; 26: 3552-9.
5. Цыганов M.M., Родионов E.O., Миллер С.В., Литвяков Н.В. Обоснование использования экспрессионных маркеров для персонализации химиотерапии рака легкого // Антибиотики и химиотерапия. - 2015. - №9-10. - С. 34-42.5. Tsyganov M.M., Rodionov E.O., Miller SV, Litvyakov N.V. The rationale for the use of expression markers to personalize chemotherapy for lung cancer // Antibiotics and chemotherapy. - 2015. - No. 9-10. - S. 34-42.
6. Миллер С.В., Литвяков Н.В., Тузиков С.А., Родионов Е.О., Цыганов М.М., Юмов Е.Л., Фролова И.Г., Полищук Т.В., Байдала П.Г. Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого IB-III стадии с персонификацией адъювантной химиотерапии. Пат.RU 2593342 С1, МПК G01N 33/48, A61K 31/282, A61K 31/704, A61K 31/7068, А61Р 35/00; заявитель и патентообладатель Томский НИИ онкологии. - №2015111049/15; заявл. 26. 03. 2015; опубл. 10. 08. 16, Бюл. №22. - 15 с.: ил.6. Miller S.V., Litvyakov N.V., Tuzikov S.A., Rodionov E.O., Tsyganov M.M., Yumov E.L., Frolova I.G., Polishchuk T.V., Baidala P.G. A method for the combined treatment of non-small cell lung cancer of the IB-III stage with the personification of adjuvant chemotherapy. Pat.RU 2593342 C1, IPC G01N 33/48, A61K 31/282, A61K 31/704, A61K 31/7068, A61P 35/00; applicant and patent holder Tomsk Research Institute of Oncology. - No. 2015111049/15; declared 03.26.2015; publ. 10.08.16, bull. Number 22. - 15 p.: Ill.
7. Jakobsen J. N. and
8. Gascoigne KE, Taylor SS. How do anti-mitotic drags kill cancer cells? J. Cell Sci. 2009; 122(Pt 15): 2579-2585.8. Gascoigne KE, Taylor SS. How do anti-mitotic drags kill cancer cells? J. Cell Sci. 2009; 122 (Pt 15): 2579-2585.
9. Переводчикова Н.И., Горбунова B.A. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 4-е изд., расш. и доп.- М.: Практическая медицина, 2015. - 688 с.9. Translators N. N., Gorbunova B.A. Guidelines for chemotherapy for tumor diseases. - 4th ed., Ext. and additional - M.: Practical Medicine, 2015 .-- 688 p.
10. Stewart DJ. Tumor and host factors that may limit efficacy of chemotherapy in non-small cell and small cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(3): 173-234.10. Stewart DJ. Tumor and host factors that may limit efficacy of chemotherapy in non-small cell and small cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75 (3): 173-234.
11. Имянитов E. H., Хансон К. П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. -СПбМАПО, 2007. - 212 с.11. Imyanitov E. H., Hanson K. P. Molecular oncology: clinical aspects. -SPbMAPO, 2007 .-- 212 p.
12. Цыганов М.М., Дерюшева И.В., Родионов Е.О., Ибрагимова М.К., Миллер С.В., Литвяков Н.В. Оценка прогностической значимости изменения экспрессии генов ABC-транспортеров в процессе неоадъювантной химиотерапии у больных немелкоклеточном раке легкого // Медицинская генетика. 2016. Т. 15. №5 (167). С. 52-55.12. Tsyganov M.M., Deryusheva I.V., Rodionov E.O., Ibragimova M.K., Miller S.V., Litvyakov N.V. Evaluation of the prognostic significance of changes in gene expression of ABC transporters during neoadjuvant chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer // Medical Genetics. 2016.Vol. 15. No. 5 (167). S. 52-55.
13. Блохин Д.Ю. Механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолевых клеток // Клиническая онкогематология. 2009. №2.13. Blokhin D.Yu. Mechanisms for the formation of drug resistance of tumor cells // Clinical Oncohematology. 2009. No2.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017112674A RU2665133C1 (en) | 2017-04-12 | 2017-04-12 | Method of personalized combined treatment of non-cell lung cancer 1b-111 stage on the basis of estimation of the levels of expression of monoresistence genes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017112674A RU2665133C1 (en) | 2017-04-12 | 2017-04-12 | Method of personalized combined treatment of non-cell lung cancer 1b-111 stage on the basis of estimation of the levels of expression of monoresistence genes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2665133C1 true RU2665133C1 (en) | 2018-08-28 |
Family
ID=63459697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017112674A RU2665133C1 (en) | 2017-04-12 | 2017-04-12 | Method of personalized combined treatment of non-cell lung cancer 1b-111 stage on the basis of estimation of the levels of expression of monoresistence genes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2665133C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706718C1 (en) * | 2019-06-14 | 2019-11-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Method for combined treatment of non-small cell lung cancer ib-iii stage using personalized perioperative chemotherapy |
| CN111394467A (en) * | 2020-04-30 | 2020-07-10 | 浙江树人学院（浙江树人大学） | Detection reagent and method for expression quantity of cancer treatment drug related gene and application |
| RU2784958C1 (en) * | 2022-01-24 | 2022-12-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Method for personalized combined treatment of patients with locally advanced non-small cell lung cancer stage ii-iii |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2593342C1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-08-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский научно-исследовательский институт онкологии" (Томский НИИ онкологии) | Method of combination treatment of non-small cell lung cancer stage 1b-111 with customization of adjuvant chemotherapy |
| US20170002357A1 (en) * | 2013-03-15 | 2017-01-05 | Fundació Institut De Recerca Biomèdica (Irb Barcelona) | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of cancer metastasis |
-
2017
- 2017-04-12 RU RU2017112674A patent/RU2665133C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170002357A1 (en) * | 2013-03-15 | 2017-01-05 | Fundació Institut De Recerca Biomèdica (Irb Barcelona) | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of cancer metastasis |
| RU2593342C1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-08-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский научно-исследовательский институт онкологии" (Томский НИИ онкологии) | Method of combination treatment of non-small cell lung cancer stage 1b-111 with customization of adjuvant chemotherapy |
Non-Patent Citations (4)
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706718C1 (en) * | 2019-06-14 | 2019-11-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Method for combined treatment of non-small cell lung cancer ib-iii stage using personalized perioperative chemotherapy |
| CN111394467A (en) * | 2020-04-30 | 2020-07-10 | 浙江树人学院（浙江树人大学） | Detection reagent and method for expression quantity of cancer treatment drug related gene and application |
| RU2784958C1 (en) * | 2022-01-24 | 2022-12-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Method for personalized combined treatment of patients with locally advanced non-small cell lung cancer stage ii-iii |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chang | Chemotherapy, chemoresistance and the changing treatment landscape for NSCLC | |
| Bossi et al. | The role of systemic therapy in the management of sinonasal cancer: a critical review | |
| Mimeault et al. | Recent advances on the molecular mechanisms involved in the drug resistance of cancer cells and novel targeting therapies | |
| Kurahara et al. | Prognostication by inflammation-based score in patients with locally advanced pancreatic cancer treated with chemoradiotherapy | |
| Petri et al. | New imidazo [2, 1-b][1, 3, 4] thiadiazole derivatives inhibit FAK phosphorylation and potentiate the antiproliferative effects of gemcitabine through modulation of the human equilibrative nucleoside transporter-1 in peritoneal mesothelioma | |
| O'Regan et al. | Targeting forkhead box M1 transcription factor in breast cancer | |
| He et al. | SULF2 enhances GDF15-SMAD axis to facilitate the initiation and progression of pancreatic cancer | |
| Yu et al. | The pivotal application of patient-derived organoid biobanks for personalized treatment of gastrointestinal cancers | |
| Jung et al. | A phase 2 study of palbociclib for recurrent or refractory advanced thymic epithelial tumors (KCSG LU17-21) | |
| RU2665133C1 (en) | Method of personalized combined treatment of non-cell lung cancer 1b-111 stage on the basis of estimation of the levels of expression of monoresistence genes | |
| Lee et al. | Long-term follow-up of preoperative pelvic radiation therapy and concomitant boost irradiation in locally advanced rectal cancer patients: a multi-institutional phase II study (KROG 04-01) | |
| Maione et al. | The role of targeted therapy in non-small cell lung cancer | |
| RU2593342C1 (en) | Method of combination treatment of non-small cell lung cancer stage 1b-111 with customization of adjuvant chemotherapy | |
| Purim et al. | Biomarker-driven therapy in metastatic gastric and esophageal cancer: real-life clinical experience | |
| Kang et al. | Differences in the expression profiles of excision repair crosscomplementation group 1, X-ray repair crosscomplementation group 1, and βiII-Tubulin between primary non-small cell lung cancer and metastatic lymph nodes and the significance in mid-term survival | |
| RU2784958C1 (en) | Method for personalized combined treatment of patients with locally advanced non-small cell lung cancer stage ii-iii | |
| RU2706718C1 (en) | Method for combined treatment of non-small cell lung cancer ib-iii stage using personalized perioperative chemotherapy | |
| Cai et al. | New insights into potential therapeutic targets for neuroendocrine prostate cancer: from bench to clinic | |
| Ducreux et al. | Radiation plus docetaxel and cisplatin in locally advanced pancreatic carcinoma: a non-comparative randomized phase II trial | |
| Srinivas et al. | A phase II study of docetaxel and oxaliplatin for second-line treatment of urothelial carcinoma | |
| Zhang et al. | The multiple functions and mechanisms of long non-coding RNAs in regulating breast cancer progression | |
| Chen et al. | LncRNA-ZFAS1 contributes to colon cancer progression through the miR-150-5p/VEGFA axis | |
| Mukherjee et al. | Esophageal adenocarcinoma: treatment modalities in the era of targeted therapy | |
| Rocha | Adjuvant Therapy for Early-Stage Cancers of the Bile Ducts and Gallbladder | |
| Lee et al. | Target molecule expression profiles in metastatic renal cell carcinoma: development of individual targeted therapy |