RU2663691C2 - Фармацевтическая композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана с пленочным покрытием и способы ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана с пленочным покрытием и способы ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663691C2 RU2663691C2 RU2013155512A RU2013155512A RU2663691C2 RU 2663691 C2 RU2663691 C2 RU 2663691C2 RU 2013155512 A RU2013155512 A RU 2013155512A RU 2013155512 A RU2013155512 A RU 2013155512A RU 2663691 C2 RU2663691 C2 RU 2663691C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycyl
- phenylhexanoyl
- tryptophan
- amide
- substance
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 239000007888 film coating Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 238000009501 film coating Methods 0.000 title claims abstract description 39
- ZBIQNIJICMOVKN-QFIPXVFZSA-N n-[2-[[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-6-phenylhexanamide Chemical group N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N)C(=O)CNC(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 ZBIQNIJICMOVKN-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 48
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- VXWDQXUVHUXBMW-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[[2-(6-phenylhexanoylamino)acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)CNC(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 VXWDQXUVHUXBMW-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 67
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 20
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 19
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 12
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 12
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 6 -phenylhexanoyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 108010058802 GB-115 Proteins 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 3
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 3
- 101800003089 GW-amide Proteins 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JTDTXGMXNXBGBZ-YVHUGQOKSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(O)=O)CCC1 JTDTXGMXNXBGBZ-YVHUGQOKSA-N 0.000 description 1
- JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700019404 Pro-Gly-Pro- ACTH (4-7) Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010046399 TP 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007474 nonparametric Mann- Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N semax Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CNC=N1 AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую анксиолитическим действием, содержащую амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в эффективном количестве, с пленочным покрытием и фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, пригодными для использования в фармацевтических композициях. Изобретение позволяет увеличить биодоступность амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана. 3 н.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 12 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества - амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана (ГБ-115) [Патент РФ 2227144], обладающий анксиолитической активностью. Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности применения лекарственного средства ГБ-115 - создание композиции с использованием покрытия, повышающего биодоступность амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана (ГБ-115).
Уровень техники
В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» разработан безопасный препарат на основе анксиогенного тетрапептида холецистокинина (ХЦК), идея которого состоит в достижении анксиолитического действия без прямого влияния на ГАМКд-рецепторы. Синтезированное на основе холецистокинина-4 соединение амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-триптофана реализует анксиолитическое действие, направленное на животных с «freezing» реакцией в условиях эмоционального стресса, при взаимодействии с центральными ХЦК1-рецепторами [Гудашева Т.А., Кирьянова Е.П., Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Середенин СБ. // Биоорган, химия. 2007. Т. 33. №4. С. 413-420; Колик Л.Г. Гудашева Т.А., Середенин С.Б. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2012. Т. 153, №6. С. 28-32; Kolik L.G, Gudasheva Т.А, Seredenin S.B. // Bull Exp Biol Med. 2003. V. 135, №5. P. 440-444; Kolik L.G., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. // Eur. Neuropsychopharmacol. 2011. V. 21 Suppl. 2. S 146-147.].
Согласно доклиническим исследованиям безопасности, амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-триптофана не влияет на показатели дыхания, деятельности сердца, кровообращение и артериальное давление, относится к практически нетоксичным соединениям (LD50>6 г/кг для крыс при введении per os) [Сорокина А.В., Алексеева СВ., Немова Е.П., Коваленко Л.П., Смольникова Н.М., Шипаева Е.В., Шредер О.В., Мирошкина И.А., Дюкова С.А., Даугель-Дауге H.О., Кулакова А.В., Колик Л.Г., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. Т. 73. №6. С. 29-32.], в экспериментальных исследованиях доказано отсутствие развития толерантности к анксиолитическому эффекту и синдрома отмены при длительном введении дипептидного анксиолитика ГБ-115, что выгодно его отличает от препаратов бенздиазепинового ряда [Колик Л.Г., Гарибова Т.Л., Литвинова С.А., Кузнецова А.Л., Капица И.Г., Кадников И.А., Константинопольский М.А., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2011. №7. С. 37-42]. Боле того, установлена способность амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-триптофана устранять анксиогенез, вызванный отменой бензодиазепиновых транквилизаторов [Колик Л.Г., Кадников И.А., Жуков В.Н., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. Т. 74. №10. С. 7-11].
В отличие от других пептидных препаратов, используемых в клинической практике для фармакотерапии тревожных расстройств (селанк, семакс), амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-триптофан по химической структуре принадлежит к коротким дипептидам и проявляет анксиолитические свойства при пероральном способе введения, что подтверждается результатами фармакодинамических исследований [Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Рыбина И.В., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 155. №2. С. 163-166].
Несмотря на расширяющийся поиск альтернативного пути введения и методов лекарственной доставки, оральный путь введения остается наиболее популярным. По подсчетам около 70% всех лекарственных форм (ЛФ) предназначены для перорального применения, так как данный способ введения является наиболее приемлемым и удобным для пациентов. Кроме того, это широко изученный и отработанный метод заводского производства, используемый для получения твердых лекарственных форм (ТЛФ). ТЛФ дешевы в производстве, у них оптимально соотношение цена - качество.
Среди ТЛФ наиболее часто используемыми являются таблетки и капсулы, которые могут различаться по размерам и содержимому. Твердые желатиновые капсулы (ТЖК) могут заполняться порошками, гранулами, пеллетами и другим содержимым, приемлемым для данной ЛФ.
Все большее распространение приобретают ТЛФ, покрытые оболочкой. Среди них различают ТЛФ, покрытые защитной, кишечнорастворимой или оболочкой пролонгированного действия, причем использование защитных оболочек является наиболее распространенным [Теоретические и экспериментальные основы процесса нанесения покрытий на твердые лекарственные формы: дис. на соиск. учен. степ, д-ра фармацевт, наук: специальность 15.00.01 «Технология лекарств и орг.фармацевт, дела» / Флисюк Елена Владимировна; [С.-Петерб. гос. хим. - фармацевт. акад. Росздрава]. - Санкт-Петербург: 2006. - 418 с: 25 ил.].
Оболочки, предназначенные для создания защитных покрытий можно, в свою очередь, рассматривать как:
- оболочки, растворимые в воде и желудочном соке.
Эти оболочки улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений, от воздействия углекислоты и кислорода воздуха, но такие оболочки не предохраняют таблетки от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки наносятся на таблетки в виде водно-этанольньгх или водных растворов.
- оболочки, не растворимые в воде, но растворимые в желудочном соке.
Эти оболочки наносятся с целью предохранения лекарственного вещества (ЛВ) от воздействия влаги, и в то же время не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в течение 10-30 минут). Такие оболочки образуют полимеры, имеющие в молекуле заместители основного характера, главным образом, аминогруппы, например, диэтиламиноэтилцеллюлоза, бензиламиноцеллюлоза и другие.
Кишечнорастворимые покрытия наносят для создания лекарственных препаратов, растворимых только в щелочной среде кишечника. Кишечнорастворимые покрытия обладают выраженным влагозащитным эффектом. Они способствуют локализации ЛВ в кишечнике, пролонгируя в определенной степени их действие.
Варьируя различные полимеры и толщину пленки, можно добиться абсорбции ЛВ в определенном отделе кишечного тракта. Эти покрытия исключают побочное влияние некоторых ЛВ на слизистую оболочку желудка и устраняют диспептические явления, предотвращают разложение ЛВ.
Кишечнорастворимые покрытия образуют шеллак, ацетил фталилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, полиметакрилаты и другие вспомогательные вещества (ВВ).
Существует несколько видов покрытий: дражированные, суспензионные, прессованные и пленочные. В настоящее время наиболее перспективными и современными из всех существующих видов покрытий являются пленочные, так как применение этих оболочек обеспечивает необходимый профиль растворения и уровень биодоступности ЛВ.
Пленочные покрытия формируются на таблетках путем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая оболочка.
С экологической точки зрения наиболее перспективным является нанесение пленочных покрытий с применением водных растворов полимеров, так как это дает возможность существенно снизить стоимость, токсичность, огне- и взрывоопасность производства.
Задачей данного изобретения является разработка фармацевтических композиций с использованием покрытия, а также разработка на основе этой композиции ТЛФ, обеспечивающих высвобождение и однородность дозирования амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в ЛФ и соответствующих требованиям Государственной фармакопеи РФ XII издания и СССР XI издания.
Раскрытие изобретения
Фармацевтические композиции, выполненные в ТЛФ, содержат внутреннее ядро из растворимых или нерастворимых в воде ВВ в виде таблеток, микротаблеток или пеллет, в качестве действующего вещества - амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в терапевтически эффективном количестве, а в качестве покрытия - водорастворимые производные целлюлозы, поливинилового спирта.
В состав покрытия в качестве пленкообразующего вещества входит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающее производные целлюлозы (гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), выпускаемые в промышленности под наименованиями: AquaPolish (BIOGRUND GmbH, Германия), Pharmacoat® (Harke, Германия), VIVACOAT® (JRS Pharma, Германия), VIVAPHARM® HPMC (JRS Pharma, Германия), метилцеллюлозы, поливинилового спирта, выпускаемые промышленностью под наименованиями: Kollicoat IR (BASF, Германия).
Фармацевтические композиции в качестве ВВ, обеспечивающего достаточную массу таблетки-ядра (наполнитель), содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: целлюлоза и ее производные (микрокристаллическая целлюлоза, выпускаемая под наименованиями: Avicel (FMC, США), Tabulose (Blanver, Бразилия), Microcel (Blanver, Бразилия), Vivacel, Vivapur (JRS Pharma, Германия), Emcocel (JRS Pharma, Германия), Celocal (FMC, США), Prosolv (Penwest, США), MicroceLac (MEGGLE, Германия)); полиолы (лактоза и ее производные, выпускаемые под наименованиями: Tablettose (MEGGLE, Германия), FlowLac (MEGGLE, Германия), DuraLac (MEGGLE, Германия), Cellactose (MEGGLE, Германия), MicroceLac (MEGGLE, Германия), StarLac (Roquette, Франция), Pharmatose (DMV, Голландия), Ludipress (BASF, Германия); сахароза, выпускаемая под наименованиями CompriSugar (Sudzucker, Германия), Di-pac (American sugar, США); мальтоза, выпускаемая под наименованиями Advantose 100 (SPI Pharma, Франция); фруктоза, выпускаемая под наименованиями Advantose FS 95 (SPI Pharma, Франция); сорбит, выпускаемый под наименованиями Parteck SI (Merck Millipore, Германия); маннит, выпускаемый под наименованием Parteck М (Merck Millipore, Германия); ксилитол, выпускаемый под наименованиями XyliTab (MEGGLE, Германия)); соли неорганических соединений (кальция карбонат, выпускаемый под наименованиями Formaxx (Merck Millipore, Германия); кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат). Данные группы ВВ так же используют для приготовления пеллет непосредственно на производстве.
В качестве ВВ, предотвращающего налипание и обеспечивающего выталкивание из матрицы (антифрикционное), внутреннее ядро содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: стеариновая кислота и/или ее соли, коллоидный кремний (аэросил).
Внутреннее ядро пеллет представляет собой растворимые в воде гранулы, выпускаемые промышленностью: гранулы сахарозы, выпускаемые под наименованиями Sugar Spheres Sanaq® (Pharmatrans-Sanaq AG, Швейцария), SURINERTS® SUGAR SPHERES (IPS, Италия), SURINPATHICS® (IPS, Италия), SUGLETS® Sugar Spheres (Colorcon, Великобритания), Pharm-a-spheres™ sugar spheres (Harms G. Werner GmbH, Германия), SPRAYSPHERES™ - SS (UMANG PHARMATECH PVT. LTD., Индия); или, представляет собой не растворимые в воде гранулы, выпускаемые промышленностью: гранулы микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), выпускаемые под наименованиями Cellets (Harke, Германия), Cellets (Pharmatrans-Sanaq AG, Швейцария), Cellulose pellets (Blanver, Бразилия), SPRAYSPHERES™. MS (UMANG PHARMATECH PVT. LTD., Индия).
Предложены варианты изготовления таблеток-ядер. Одним из вариантов способа изготовления является прямое прессование. Все ингредиенты просеиваются, в смесителе смешиваются наполнители. Таблеточная масса поступает на стадию опудривания и далее прессуется в матрице подходящего размера. Готовые таблетки обеспыливают. Последней стадией является нанесение покрытия.
Предложены также варианты изготовления ТЛФ с пленочным покрытием на основе предлагаемой композиции. Один из вариантов способа заключается в изготовлении ТЛФ методом нанесения пленочного покрытия на таблетки-ядра, микротаблетки-ядра или готовые пеллеты. Готовят водную суспензию пленочного покрытия путем добавления порошка покрытия к воде, образующей воронку при постоянном перемешивании. После образования гомогенной суспензии покрытия при постоянном перемешивании к суспензии добавляют амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, не растворимый в воде, и продолжают перемешивание. Полученную суспензию наносят на таблетки-ядра, микротаблетки-ядра или пеллеты. Полученными пеллетами или микротаблетками наполняют твердые желатиновые капсулы (ТЖК), или пеллеты спрессовывают в таблетки.
Второй вариант способа изготовления ТЛФ заключается в том, что на первой стадии технологического процесса амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана просеивается и смешивается с порошком пленочного покрытия до однородности. Затем готовят водную суспензию покрытия с амидом N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана и наносят пленочное покрытие на таблетки-ядра, микротаблетки-ядра или пеллеты. Покрытые пеллеты или микротаблетки помещают в ТЖК, или пеллеты спрессовывают в таблетки.
Еще один вариант способа изготовления ТЛФ заключается в том, что пеллеты с амидом N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана получают в процессе пеллетизации известными методами. Пеллеты с амидом N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана и пленочным покрытием помещают в ТЖК или спрессовывают в таблетки.
Еще один вариант способа изготовления ТЛФ заключается в том, что таблетки-ядра, микротаблетки-ядра или пеллеты покрывают пленочным покрытием, в которое включен не растворимый в воде амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, и затем дополнительно наносят еще одно покрытие. Пеллетами или микротаблетками наполняют ТЖК, или пеллеты спрессовывают в таблетки.
Осуществление изобретения
Фармацевтические композиции выполнены в ТЛФ, в виде таблеток или ТЖК, содержащих 0,0005-0,0200 г амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана. Масса полученной таблетки составляет от приблизительно 0,0500 г до приблизительно 0,2000 г.
Наилучшими показателями обладает композиция в виде таблетки-ядра или ТЖК, содержащая микротаблетки или пеллеты с пленочным покрытием, включающим ЛВ - амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, а в качестве ВВ - микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, и дополнительно, в качестве пленочного покрытия, гидроксипропилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт с допустимым, но необязательным добавлением пластификаторов, пигментов, корригентов запаха, вкуса и цвета, при следующем соотношении компонентов в масс. % в таблетке:
| Амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана | 0,50-10,00; |
| Пленочное покрытие | 3,00-5,00; |
| Наполнитель | 83,00-96,00; |
| Антифрикционное вещество | 0,50-2,00; |
Средняя масса таблетки может составлять 0,0500, 0,1000, 0,1500 и 0,2000 г.
ТЛФ отвечает всем требованиям Государственной Фармакопеи РФ XII издания и СССР XI издания.
Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтической композиции без ограничения объема притязаний по изобретению.
Пример 1. Все ингредиенты просеиваются. Приготовление ядер таблеток: смешиваются не растворимый в воде наполнитель (микрокристаллическая целлюлоза) и антифрикционное вещество (магния стеарат) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают прямому прессованию и таблетированию. Вес ядер составляет 0,09 г. В качестве пленочного покрытия используется водная суспензия гидроксипропилметилцеллюлозы, в которую после образования однородной суспензии вводится амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в сухом виде. Суспензию пленочного покрытия с амидом N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана наносят на таблетки-ядра при температуре 40±2°С в приборе INNOJET AirCoater 025. Прирост массы таблеток-ядер составляет не более 5%. Высушенные таблетки обеспыливают, фасуют и маркируют.
Соотношение компонентов в масс % в таблетке:
| Амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана | 1,05; |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Microcel) 102 | 93,69; |
| Магния стеарат | 1,05; |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 4,21; |
Пример 2. Все ингредиенты просеиваются.
Соотношение компонентов в масс % в таблетке:
| Амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана | 2,00; |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Microcel) 102 | 93,00; |
| Магния стеарат | 2,00; |
| Поливиниловый спирт | 3,00 |
Приготовление ядер таблеток: по способу, описанному в примере 1. Вес ядер составляет 0,09 г. В качестве пленочного покрытия выступает 5% водная суспензия поливинилового спирта, в которую после образования однородной суспензии вводится амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в сухом виде. Суспензию пленочного покрытия с амидом N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана наносят на таблетки-ядра при температуре 40±2°С в приборе INNOJET AirCoater 025. Прирост массы таблеток-ядер составляет не более 5%. Высушенные таблетки обеспыливают, фасуют и маркируют.
Пример 3. Все ингредиенты просеиваются. Соотношение компонентов в масс % в таблетке:
| Амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана | 3,00; |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Microcel) 102 | 93,00; |
| Магния стеарат | 1,00; |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 3,00 |
Приготовление таблеток-ядер: по способу, описанному в примере 2. Вес ядра составляет 0,09 г. Пленочное покрытие гидроксипропилметилцеллюлозы (порошок) смешивается с порошком амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана до получения однородной смеси. В качестве пленочного покрытия выступает 3% водная суспензия. Суспензию пленочного покрытия наносят на таблетки-ядра при температуре 40±2°С в приборе INNOJET AirCoater 025. Прирост массы ядер не превышает 6,0%. Высушенные таблетки обеспыливают, фасуют и маркируют.
Пример 4. Соотношения всех ингредиентов взяты из примера 2. Приготовление таблеток-ядер: по способу, описанному в примере 2. Вес ядра составляет 0,09 г. Пленочное покрытие поливинилового спирта (порошок) смешивается с порошком амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана до получения однородной смеси. Далее готовят водную суспензию пленочного покрытия. Суспензию пленочного покрытия наносят на таблетки-ядра при температуре 40±2°С в приборе INNOJET AirCoater 025. Прирост массы ядер не превышает 5%. Высушенные таблетки обеспыливают, фасуют и маркируют.
Пример 5. Соотношения всех ингредиентов взяты из примера 2. Приготовление таблеток-ядер: по способу, описанному в примере 2. В качестве наполнителя взята гидроксипропилцеллюлоза, а в качестве скользящего - коллоидный кремний. Вес ядра составляет 0,09 г. Пленочное покрытие поливинилового спирта (порошок) смешивается с порошком амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана до получения однородной смеси. Далее готовят водную суспензию пленочного покрытия с амидом N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана. Суспензию пленочного покрытия наносят на таблетки-ядра при температуре 40±2°С в приборе INNOJET AirCoater 025. Прирост массы ядер не превышает 5%. Высушенные таблетки обеспыливают, фасуют и маркируют.
Пример 6. Все ингредиенты просеиваются.
Соотношение компонентов в масс % в таблетке:
| Амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана | 3,00; |
| Маннит | 90,00; |
| Магния стеарат | 2,00; |
| Поливиниловый спирт | 5,00 |
Приготовление ядер таблеток: смешиваются наполнитель (маннит) и антифрикционное вещество (магния стеарат) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают прямому прессованию и таблетированию. Вес ядер составляет 0,09 г. В качестве пленочного покрытия используется 5% водная суспензия поливинилового спирта, в которую после образования однородной суспензии вводится амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в сухом виде. Суспензию пленочного покрытия с амидом N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана наносят на таблетки-ядра при температуре 40±2°С в приборе INNOJET AirCoater 025. Прирост массы таблеток-ядер составляет не более 8%. Высушенные таблетки обеспыливают, фасуют и маркируют.
Пример 7. Соотношения всех ингредиентов взяты из примера 3. Приготовление таблеток-ядер: по способу, описанному в примере 3. В качестве наполнителя взята сахароза, а в качестве скользящего - магния стеарат. Вес ядра составляет 0,09 г. Пленочное покрытие поливинилового спирта (порошок) смешивается с порошком амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана до получения однородной смеси. Далее готовят водную суспензию пленочного покрытия с амидом N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана. Суспензию пленочного покрытия наносят на таблетки-ядра при температуре 40±2°С в приборе INNOJET AirCoater 025. Прирост массы ядер не превышает 6%. Высушенные таблетки обеспыливают, фасуют и маркируют.
Пример 8. Соотношения всех ингредиентов взяты из примера 2. Приготовление таблеток-ядер: по способу, описанному в примере 2. В качестве наполнителя взята лактоза, а в качестве скользящего - коллоидный кремний. Вес ядра составляет 0,09 г. Пленочное покрытие поливинилового спирта (порошок) смешивается с порошком амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана до получения однородной смеси. Далее готовят водную суспензию пленочного покрытия с амидом N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана. Суспензию пленочного покрытия наносят на таблетки-ядра при температуре 40±2°С в приборе INNOJET AirCoater 025. Прирост массы ядер не превышает 5%. Высушенные таблетки обеспыливают, фасуют и маркируют.
Пример 9. Все ингредиенты просеиваются. Приготовление таблеток-ядер: смешиваются два вида наполнителя (лактоза и микрокристаллическая целлюлоза), оболочка - суспензия смеси ГБ-115 и гидроксипропилметицеллюлозы. Смесь наполнителей подвергают таблетированию. Суспензию пленочного покрытия с лекарственным веществом наносят на таблетки-ядра при температуре 40±2°С в приборе INNOJET AirCoater 025. Прирост массы ядра не превышает 12%. Высушенные таблетки обеспыливают, фасуют и маркируют.
| Амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана | 9,00; |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Microcel) 102 | 85,00; |
| Лактоза | 1,00; |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 3,00; |
| Магния стеарат | 2,00 |
Пример 10. Результаты теста «Растворение» вариантов фармацевтической композиции на основе амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, изготовленной согласно примерам 1-9.
Согласно Биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System, 1995 г. ), подразделяющей все лекарственные вещества в зависимости от их растворимости и проницаемости в кишечнике, ГБ-115 относится ко II классу веществ, характеризующихся низкой растворимостью и высокой степенью проницаемости. Лекарственные вещества II класса являются классическими объектами для теста "Растворение", поскольку именно для них наибольшее значение имеют такие факторы, как размер частиц субстанции, ее кристаллическое состояние, вид и свойства лекарственной формы [Великая Е.В. и др. Хим.-фарм. журнал. 2004 №5. С. 38-41.]. Корреляция испытаний invivo I invitro с наибольшей вероятностью может быть обнаружена для веществ II класса [Конюшкова А.Н. и др. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности дженериковых лекарственных средств. Требования FDA. Ремедиум. 2011. №5. С. 54-56]. Для всех предлагаемых вариантов выполнения фармацевтической композиции ГБ-115, раскрытых в примерах, был осуществлен тест «Растворение» (согласно ОФС 42-0003-04.), что позволяет экстраполировать значения высвобождения in vitro на эксперименты in vivo и обосновывает достаточность приводимых в описании изобретения сведений для подтверждения фармакокинетических и фармакодинамических свойств заявляемой композиции (Раменская, Г.В. In vivo in vitro корреляция (ivivc): современный инструмент для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo / invitro Г.В. Раменская, Шохин И.Е., Давыдова К.С., Савченко А.Ю. // Медицинский альманах. - №1. - 2011. - С. 222-226).
Близкие внутриинтервальные показатели высвобождения ГБ-115 из фармацевтических композиций позволяют сделать вывод о возможности установления для данного лекарственного средства корреляции in vivo-in vitro и о близости значений фармакокинетических/фармакодинамических показателей для композиций по всем приведенным примерам (Таблица 1).
Пример 11. Фармакологический эксперимент на крысах после перорального введения субстанции и фармацевтической композиции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана.
Эксперименты были выполнены на беспородных белых крысах-самцах, массой 220-260 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария, включая пищевой и водный режимы, 1 неделю до начала эксперимента. В течение 3-4 дней до тестирования с каждым животным проводили процедуру «хэндлинга» для снижения уровня стресса, вызванного экспериментатором. Крыс помещали в стандартные клетки, по 8-10 особей в каждую, не позднее, чем за 3 часа до начала основной части эксперимента, который выполняли в период с 17.00 до 20.00 час в отдельной затемненной комнате при рассеянном свете.
Оценку анксиолитической активности субстанции и фармацевтических композиций амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, их влияние на выраженность тревоги у контрольных и опытных крыс выполняли, используя тест «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) в базовой модификации. Данный тест рассматривается как наиболее специфический для выявления анксиолитической активности биологически активных соединений. Процедура тестирования в ПКЛ выполнялась в течение 5 минут.Регистрировали стандартные показатели активности животных в ПКЛ, наиболее адекватно характеризующие анксиолитическую активность - число заходов в открытые рукава лабиринта и время пребывания в них [Т.А. Гудашева, М.А. Константинопольский, Р.У. Островская, С.Б. Середенин. Бюлл. экспер. биол. и мед. №5, 2001 г., с. 547-550; S. Pellow, P. Chopin, S.E. File, М. Briley. J. Neyrosci. Methods, 1985, v 14(3): 149-167; S.E. File. Behav. Brain Res. 1993, v 58 (1-2), 199-202].
Водные растворы исследуемой субстанции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана и ее фармацевтической композиции готовили ex tempore с добавлением твин 80 в объеме от 6 до 10 капель в зависимости от массы навески амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана с последующим растиранием в стеклянном бюксе. Введение твин 80 в растворитель обусловлено низкой растворимостью в воде субстанции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-тршггофана. Напротив, фармацевтическая композиция амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана обладала хорошей растворимостью в воде (твин 80 в этом случае добавляли для создания равных по составу растворителей для фармацевтической композиции и субстанции). При приготовлении раствора фармацевтической композиции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана и соответствующего ей раствора плацебо учитывали соотношение субстанции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана к массе ее фармацевтической композиции, равное 1/80. Полученные растворы вводили животным перорально (внутрижелудочно) в объеме 1 мл/ 1 кг массы тела. В качестве контроля вводили равные объемы растворителя для субстанции (дистиллированная вода + твин 80) или водный раствор плацебо + твин 80 при изучении фармацевтической композиции.
Полученные результаты обрабатывали статистически, используя непараметрический критерий "Mann-Whitney - U-test" и описательную статистику для оценки средних значений и различий внутри групп (стандартная ошибка среднего отмечена на диаграммах вертикальными линиями, уровни статистической значимости обозначены как * - Р<0,05; ** - Р<0,01; *** - Р<0,001. Каждый столбец диаграммы отражает усредненные данные по 10-20 животным).
Полученные результаты представлены на фиг. 1-4.
Субстанция амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана при введении в дозе 0,3 мг/кг через 30 минут в тесте «приподнятого крестообразного лабиринта» увеличивала число заходов в открытые рукава в 2,8 раза (Р<0,001) и в дозе 0,7 мг/кг через 45 минут - в 1,8 раза (Р<0,05); при этом время пребывания в открытых рукавах через 30 минут после введения данной субстанции в дозе 0,3 мг/кг возрастало в 3,6 раза, Р<0,01 (фиг. 1-2).
Фармакологическое изучение фармацевтической композиции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана показало наличие выраженной анксиолитической активности у данной композиции - число заходов в открытые рукава возрастало в 2,1 раза через 45 минут после введения в дозе 0,3 мг/кг, Р<0,05 (фиг. 3). Более выражено увеличивалось время пребывания в открытых рукавах - через 45 минут после введения дозы 0,3 мг/кг - в 3,2 раза, после введения дозы 0,9 мг/кг - в 3,9 раза, Р<0,01. Эффект фармацевтической композиции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в дозе 0,3 мг/кг был продолжительным - через 60 минут после введения в дозе 0,3 мг/кг время пребывания в открытых рукавах превышало соответствующий показатель для контрольной группы (плацебо) в 3,7 раза, Р<0,01 (фиг. 4).
Полученные результаты позволяют заключить, что изученная фармацевтическая композиция амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана демонстрирует выраженную анксиолитическую активность по специфическим показателям - числу заходов в открытые рукава «приподнятого крестообразного лабиринта» и времени пребывания в них. Фармацевтическая композиция амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана показала специфическую эффективность по анксиолитическому действию в дозе 0,3 мг/кг в интервале времени 45-60 минут после перорального введения животным. Фармацевтическая композиция амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана хорошо растворима в воде, без признаков образования взвеси, осадка, хлопьев или помутнения раствора. Субстанция амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана была близка по выраженности анксиолитического эффекта к показателям для фармацевтической композиции и демонстрировала эффективность также в дозе 0,3 мг/кг через 30 минут после введения.
Пример 12. Изучение экспериментальной фармакокинетики и биодоступности субстанции ГБ-115 и его фармацевтической композиций для перорального применения
Экспериментальные животные. Фармакокинетику ГБ-115 изучали после перорального введения субстанции и фармацевтической композиции в виде водной суспензии белым беспородным крысам самцам (массой 180П220 г), полученных из питомника «Столбовая». Животных содержали в стандартных условиях вивария при 12 часовом световом режиме и свободном доступе к корму и воде. Исследования проводили на здоровых, бодрствующих животных. До проведения исследования животные находились в течение 12 ч на водной диете.
Масс-спектрометрический анализ соединения ГБ-115 в плазме крови крыс. Анализ биологических проб ГБ-115 проводили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектором для точной идентификации структуры пептида. Разделение проводили с помощью хроматографа Agilent 1200 Series LC-MSD TRAP (Agilent Technologies, Palo Alto, США) с автоматическим вводом проб, детектора Agilent 6300 series ion-trap (США) и компьютера с соответствующим пакетом для обсчета хроматограмм. Мобильная фаза состояла из 1 л водного раствора с добавлением 50 мл 0.1 М раствора аммония ацетата и 5 мл муравьиной кислоты (А) и 100% ацетонитрила (В). ВЭЖХ анализ проводился в режиме градиентного элюирования: 0 мин - 5% (В), 5 мин - 60% (В), 7 мин - 80% (В), 12 мин - 80% (В), 15 мин - 10% (В). Скорость потока подвижной фазы составляла 0,25 мл/мин. Температура колонки составила 30°С. Объем вкола: 1 мкл.
Масс-спектры были получены с использованием ионизации электрораспылением (ИЭР) и регистрацией как положительных, так и отрицательных ионов. В результате позитивной ионизации образуется ряд положительных ионов с m/z 473, 457, 435, 418, которые предположительно соответствуют катионированным молекулярным ионам [М+K]+, [M+Na]+, [МН]+ и [MH-NH3]+ соответственно. Наличие большого количества пиков затрудняет количественное определение анализируемого вещества. Поэтому была выбрана негативная ионизация, посредством которой образуется один отрицательный ион с m/z=434, который в дальнейшем подвергается фрагментации с образованием ионов с массовыми числами - 286 и 304, что предположительно соответствует следующим фрагментам: ацетат глицил-L-триптофана и гидроксилированный ацетат глицил-L-триптофана, соответственно.
В качестве распыляющего газа использовали азот со скоростью - 9 л/мин.
Методика количественного определения соединения ГБ-115 в плазме крови крыс с применением метода высокоэффективной хроматографии с УФ-детектором. Разделение проводили на жидкостном хроматографе, состоящем из изократической помпы SYSTEM COLD 127 (США), ультрафиолетового детектора и компьютера с соответствующим пакетом программ для обсчета хроматограмм "Амперсенд" (Россия).
Хроматографическое разделение проводили на аналитической колонке - Luna 5μ С 18(2), 250×4,6 мм, детектирование проводили при длине волны 282 нм, что позволило избежать влияния коэкстрактивных веществ, которые мешали бы определению ГБ-115. При использовании диапазона длин волн 200-230 нм наблюдается совпадение максимумов поглощения ГБ-115 и примесей, что и обусловило выбор максимума поглощения в УФ-свете при длине волны 282 нм.
Подвижная фаза - ацетонитрил:вода (400:450), трифторуксусная кислота. Скорость потока подвижной фазы - 1,0 мл/мин. рН раствора составлял 3,2.
Хроматографический анализ проводили при комнатной температуре (22-24°С). Перед хроматографированием подвижную фазу дегазировали на ультразвуковой бане. Пробу вводили при помощи микрошприца в петлю хроматографа объемом 100 мкл.
Обработка биологических проб, экстракция ГБ-115 из биологических образцов
Подготовка плазмы крови крыс к хроматографическому анализу.
Экстракцию ГБ-115 из биологических образцов проводили следующим образом: к 1 мл плазмы крови, содержащей ГБ-115, добавляли двукратный объем ацетонитрила для осаждения белков. Водно-ацетонитрильный раствор центрифугировали при Т -2°С со скоростью 4000 об/мин в течение 10 мин. Далее отбирали очищенную от белков плазму, добавляли 5 мл эфира, встряхивали в течение 15 мин, отделяли эфирный слой и высушивали в токе азота досуха, остаток растворяли в элюенте и вводили в систему ВЭЖХ-УФ.
Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных
Основные фармакокинетические параметры рассчитаны модельно-независимым методом (программа «М-IND») [Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и внемодельные характеристики распределения и элиминации лекарственных средств. // Хим-фарм. журн. - 1984, №. 7, - С. 845-849]
AUC0→∞ (нг/мл×мин) - площадь под кривой «концентрация лекарственного вещества - время», рассчитывается от момента введения до бесконечности;
AUC0→Т (нг/мл×мин) - площадь под фармакокинетической кривой, рассчитывается от момента введения до момента последней регистрации концентрации исследуемого соединения;
С (нг/мл) - концентрация препарата в плазме крови после перорального введения;
Тмакс (мин) - время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови после перорального введения;
Смаке (нг/мл) - максимальная концентрация лекарственного вещества в плазме крови после перорального введения;
Смаке/AUC (мин-1) - параметр, характеризующий скорость всасывания препарата в системный кровоток;
MRT (мин) - среднее время пребывания лекарственного вещества в организме;
Кэл (мин-1) - константа скорости элиминации, параметр, характеризующий скорость выведения препарата из организма;
Т1/2 (мин) - период, за который выводится половина введенной и всосавшейся дозы лекарственного вещества;
Vzpo, (л) - гипотетический объем распределения;
F (%) - относительная биодоступность: (AUC0→T(A)/AUC0→T(B)×100%).
Статистическая обработка полученных результатов Полученные экспериментальные данные были обработаны с помощью программы «Excel v. 11.0». Достоверность различий для сравниваемых концентраций исследуемых соединений оценивали с помощью критерия Стьюдента [Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях - М.; ГЕОТАР-МЕД, 2001, - с. 256].
Представленные фармакокинетические кривые были построены по усредненным значениям 5-8 полученных данных на каждую временную точку, поэтому при расчетах фармакокинетических параметров отсутствует статистическая обработка результатов. На всех графиках представлены средние значения Xcp±SD (SD - стандартное отклонение).
На фиг. 5 представлены фармакокинетические кривые ГБ-115 в плазме крови крыс после однократного перорального введения ГБ-115 в виде водного раствора субстанции, а также его фармацевтической композици в дозе 100 мг/кг.
Как видно из фиг. 5 ГБ-115 быстро всасывается в ЖКТ, поступает в системный кровоток и определяется в плазме крови крыс уже через 5 мин после введения как субстанции, так и фармацевтической композиции. В таблице 2 представлены средние концентрации ГБ-115 после перорального введения субстанций ГБ-115 крысам в дозе 100 мг/кг. Время регистрации ГБ-115 в плазме крови крыс 60 мин. Максимум его концентрации наблюдаются через 20 мин после введения субстанции.
На фиг. 5 представлены фармакокинетические кривые ГБ-115 полученные после перорального однократного введения в дозе 100 мг/кг субстанции (1) и фармацевтической композиции (2).
Фармацевтическая композиция отличается начальным резким подъемом концентрации фармакологически активного соединения: уже через 5 мин после введения она составляет более 106,67 нг/мл и достигает максимума через 15 мин - 121,5 нг/мл. В последующие интервалы времени концентрация ГБ-115 постепенно снижается на протяжении 1,5 ч и в конечный период времени (через 90 мин) регистрируется в достаточно высоком количестве - 53,68 нг/мл.
На основании полученных экспериментальных данных рассчитаны основные фармакокинетические параметры ГБ-115, которые представлены в сводной табл.3. Для сравнения длительности пребывания активного вещества в неизменном виде в организме испытуемых животных после введения каждого из рассматриваемых объектов необходимо сравнить следующие параметры: Kel, T1/2, MRT. ГБ-115 быстрее выводится из организма после введения субстанции: значение константы скорости элиминации - 0,0323 мин-1, период полувыведения - 21,49 мин и время удержания лекарственного вещества в плазме крови крыс - 39,87 мин. Фармацевтическая композиция отличается от субстанции более медленным выведением неизмененного вещества, что является хорошим показателем для фармацевтических композиций, содержащих пептидные соединения, Kel 0,0109 мин-1. Получены следующие фармакокинетические характеристики для фармацевтической композиции: невысокое значение клиренса Clpo 1,585 мл/мин, длительный период полувыведения - 63,86 мин и значительная величина показателя среднего времени удержания ГБ-115 в плазме крови крыс - MRT - 95,75 мин, значение клиренса невысокое Clpo 1,585 мл/мин.
Для фармацевтической композиции характерно высокое значение гипотетического объема распределения - 146,00 мл, что выше объема распределения субстанции - 124,40 мл.
По сравнению с субстанцией при введении животным фармацевтической композиции наблюдается большее значение площади под фармакокинетической кривой ГБ-115 (табл. 3) - показатель относительной биодоступности составляет 133,83%, что указывает на преимущество композиции перед субстанцией.
Описание чертежей
Фиг. 1. Влияние субстанции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана на число заходов крыс в открытые рукава приподнятого крестообразного лабиринта. По оси абсцисс представлены группы животных и соответствующие дозы вводимых веществ: 1 - контроль (Н2О + твин 80); 2 - 0,3 мг/кг; 3 - 0,7 мг/кг для субстанции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана. По оси ординат - число заходов в открытые рукава лабиринта; вертикальные линии на столбцах показывают стандартную ошибку среднего. Статистическая значимость (Р): * - Р<0,05; *** - Р<0,001. Число животных в каждой группе 9-11.
Фиг.2. Влияние субстанции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, вводимой per os за 30 минут до тестирования, на время пребывания крыс в открытых рукавах приподнятого крестообразного лабиринта. По оси абсцисс представлены группы животных и соответствующие дозы вводимых веществ: 1 - контроль (Н2О + твин 80); 2 - 0,3 мг/кг; 3 - 0,7 мг/кг для субстанции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана. По оси ординат - время пребывания крыс в открытых рукавах лабиринта в секундах; вертикальные линии на столбцах показывают стандартную ошибку среднего. Статистическая значимость: ** - Р<0,01. Число животных в каждой группе 9-11.
Фиг. 3. Влияние фармацевтической композиции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана на число заходов, совершенных крысами, в открытые рукава приподнятого крестообразного лабиринта. По оси абсцисс представлены группы животных и соответствующие им дозы веществ, вводимые на каждом из временных интервалов (15-45 мин): 1 - контроль (плацебо + твин 80); 2 - 0,3 мг/кг; 3 - 0,7 мг/кг; 4 - 0,9 мг/кг для фармацевтической композиции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана; по оси ординат - число заходов в открытые рукава; вертикальные линии на столбцах показывают стандартную ошибку среднего. Статистическая значимость: * - Р<0,05. Число животных в каждой группе 10-12.
Фиг. 4. Влияние фармацевтической композиции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана на время пребывания крыс в открытых рукавах приподнятого крестообразного лабиринта. По оси абсцисс представлены группы животных и соответствующие им дозы веществ, вводимые на каждом из временных интервалов (15-45 мин): 1. - контроль (плацебо + твин 80); 2. - 0,3 мг/кг; 3. - 0,7 мг/кг; 4. - 0,9 мг/кг для фармацевтической композиции амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана; по оси ординат - время пребывания крыс в открытых рукавах лабиринта в секундах; вертикальные линии на столбцах показывают стандартную ошибку среднего. Статистическая значимость: * - Р<0,05; ** - Р<0,01. Число животных в каждой группе 10-12.
Claims (7)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая анксиолитическим действием, содержащая амид N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в эффективном количестве, с пленочным покрытием и фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, пригодными для использования в фармацевтических композициях, улучшающая биодоступность амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана при следующем соотношении компонентов в мас.% в таблетках и/или пеллетах:
где в качестве пленочного покрытия используется по меньшей мере, одно, выбранное из группы: гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт;
в качестве наполнителя - вспомогательного вещества, обеспечивающего достаточную массу таблетки-ядра, - может содержать по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы: целлюлоза и ее производные; полиолы; сахароза; мальтоза; фруктоза; сорбит; маннит; ксилитол; соли неорганических соединений;
в качестве антифрикционного вещества - вспомогательного вещества, предотвращающего налипание и обеспечивающего выталкивание из матрицы, - может содержать по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы: стеариновая кислота и/или ее соли, коллоидный кремний.
2. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 1, включающий следующие технологические стадии: просеивание и смешивание наполнителей и антифрикционных веществ до получения однородной массы, получение таблеток-ядер методом прямого прессования; приготовление водной дисперсии пленочного покрытия, введение в нее амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана в сухом виде при непрерывном перемешивании, нанесение полученной суспензии на таблетки-ядра при температуре 40±2°С.
3. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 1, включающий следующие технологические стадии: просеивание и смешивание наполнителей и антифрикционных веществ до получения однородной массы, получение таблеток-ядер методом прямого прессования; приготовление водной суспензии из предварительно смешанных порошков пленочного покрытия и амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, нанесение этой суспензии на таблетки-ядра при температуре 40±2°С.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013155512A RU2663691C2 (ru) | 2013-12-13 | 2013-12-13 | Фармацевтическая композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана с пленочным покрытием и способы ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013155512A RU2663691C2 (ru) | 2013-12-13 | 2013-12-13 | Фармацевтическая композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана с пленочным покрытием и способы ее получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013155512A RU2013155512A (ru) | 2015-06-20 |
| RU2663691C2 true RU2663691C2 (ru) | 2018-08-08 |
Family
ID=53433587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013155512A RU2663691C2 (ru) | 2013-12-13 | 2013-12-13 | Фармацевтическая композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана с пленочным покрытием и способы ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2663691C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2756312C1 (ru) * | 2020-10-08 | 2021-09-29 | Нестерук Владимир Викторович | Препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, и способ его получения |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4849408A (en) * | 1986-01-18 | 1989-07-18 | (501) Fresenius Ag | Method of treatment of cerebral disturbances with oligopeptides containing tryptophan |
| RU2227144C2 (ru) * | 2001-11-15 | 2004-04-20 | Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН | Замещенные триптофансодержащие дипептиды с холецистокининонегативной или холецистокининопозитивной активностью |
| RU2429874C1 (ru) * | 2010-04-16 | 2011-09-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова Российской академии медицинских наук | Анальгетическое средство для купирования висцеральной боли |
-
2013
- 2013-12-13 RU RU2013155512A patent/RU2663691C2/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4849408A (en) * | 1986-01-18 | 1989-07-18 | (501) Fresenius Ag | Method of treatment of cerebral disturbances with oligopeptides containing tryptophan |
| RU2227144C2 (ru) * | 2001-11-15 | 2004-04-20 | Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН | Замещенные триптофансодержащие дипептиды с холецистокининонегативной или холецистокининопозитивной активностью |
| RU2429874C1 (ru) * | 2010-04-16 | 2011-09-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова Российской академии медицинских наук | Анальгетическое средство для купирования висцеральной боли |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Карбовская Ю. В., Флисюк Е. В. Изучение влияния состава пленочного покрытия на биодоступность таблеток // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения, 2010, N1, стр. 357-358. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2756312C1 (ru) * | 2020-10-08 | 2021-09-29 | Нестерук Владимир Викторович | Препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, и способ его получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013155512A (ru) | 2015-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3236943B1 (en) | Compositions for ileo-jejunal drug delivery | |
| JP3536106B2 (ja) | 製剤及びその製造方法 | |
| US10772888B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor | |
| BR112012028035A2 (pt) | forma de dosagem e formulação de liberação imediata, e, uso das mesmas | |
| JP7586523B2 (ja) | 改善されたブロモクリプチン製剤 | |
| US11278498B2 (en) | Sustained release solid dosage forms for modulating the colonic microbiome | |
| RU2672573C2 (ru) | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин | |
| KR102847418B1 (ko) | 결정질 에피네프린 말로네이트염 | |
| EP2848242A1 (en) | Orally disintegrating formulations of Linagliptin | |
| US20110268798A1 (en) | Orally disntegrating tablets for the treatment of pain | |
| RU2663691C2 (ru) | Фармацевтическая композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана с пленочным покрытием и способы ее получения | |
| US20250161290A1 (en) | Co-crystals | |
| KR101506626B1 (ko) | 아세브로필린 및 소수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물 | |
| EP2893928B1 (en) | Hydromorphone hydrochloride-containing oral sustained-release pharmaceutical composition | |
| EP3089740B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN112315927A (zh) | 一种帕利哌酮缓释口崩片及其制备方法 | |
| US20240115492A1 (en) | An orodispersible pharmaceutical solid dosage form of rasagiline | |
| US20060188565A1 (en) | Rapidly bioavailable tablet and capsule formulations of diclofenac | |
| KR102754738B1 (ko) | 콜린 알포세레이트를 포함하는 서방성코팅 연질캡슐 제제 및 이의 제조 방법 | |
| CN115804774B (zh) | 一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用 | |
| KR101506627B1 (ko) | 아세브로필린 및 친수성 서방기제를 포함하는 서방형 약학 조성물 | |
| US12016851B2 (en) | Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone | |
| KR20140072673A (ko) | 경구용 위장질환 치료를 위한 정제 | |
| RU2602742C2 (ru) | Фармацевтическая композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана, выполненная в твердой лекарственной форме | |
| Pradyumna et al. | In-vivo study of Budesonide mini-tablets in enteric coated capsules for the treatment of ulcerative colitis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200529 |