RU2663289C2 - Phenothiazine derivatives and their use against tuberculosis - Google Patents
Phenothiazine derivatives and their use against tuberculosis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663289C2 RU2663289C2 RU2015125300A RU2015125300A RU2663289C2 RU 2663289 C2 RU2663289 C2 RU 2663289C2 RU 2015125300 A RU2015125300 A RU 2015125300A RU 2015125300 A RU2015125300 A RU 2015125300A RU 2663289 C2 RU2663289 C2 RU 2663289C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tuberculosis
- present
- phenothiazine
- derivatives
- drugs
- Prior art date
Links
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 title abstract description 12
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 title description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 27
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 6
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 6
- -1 thioridazine Chemical class 0.000 description 6
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)NCC1 HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N 0.000 description 3
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 3
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 108010038532 Enviomycin Proteins 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 description 3
- OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N Viomycin Natural products NCCCC(N)CC(=O)NC1CNC(=O)C(=CNC(=O)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC1=O)C2CC(O)NC(=N)N2 OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 3
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229950000219 enviomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 3
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 3
- 229950001272 viomycin Drugs 0.000 description 3
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 3
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 2
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010074581 mycothiol Proteins 0.000 description 1
- MQBCDKMPXVYCGO-FQBKTPCVSA-N mycothiol Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MQBCDKMPXVYCGO-FQBKTPCVSA-N 0.000 description 1
- MQBCDKMPXVYCGO-UHFFFAOYSA-N mycothiol Natural products CC(=O)NC(CS)C(=O)NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O MQBCDKMPXVYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N thietane 1-oxide Chemical compound O=S1CCC1 GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019143 vitamin K2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011728 vitamin K2 Substances 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical class C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к трициклическим производным фенотиазинов, феноксазинов, феназинов, акридинов, оксазепинов, диазепинов, ксантенов, тиоксантенов, а также к их применению.The present invention relates to tricyclic derivatives of phenothiazines, phenoxazines, phenazines, acridines, oxazepines, diazepines, xanthenes, thioxanthenes, as well as their use.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
Фенотиазиновые антипсихотические и антигистаминные препараты прохлорперазин, хлорпромазин и промазин продемонстрировали синергетическое взаимодействие с широким спектром антимикробных агентов. Минимальные ингибирующие концентрации антибиотиков в присутствии фенотиазинов в некоторых случаях снижались до 8000 раз.Phenothiazine antipsychotic and antihistamines prochlorperazine, chlorpromazine and promazine have shown synergistic interactions with a wide range of antimicrobial agents. Minimum inhibitory concentrations of antibiotics in the presence of phenothiazines in some cases decreased to 8000 times.
Кроме того, известно, что фенотиазины повышают отношение NADH/NAD в Mycobacterium tuberculosis за счет ингибирования NADH:менахинон-оксидоредуктазы типа II. Таким путем фенотиазины способны усилить восстановленное состояние клетки, действуя синергетически с лекарственными средствами, которым для активации необходим микотиол, например, изониазидом и этионамидом. Такая комбинированная терапия помогает ограничить появление устойчивости к антимикробным агентам. Было доказано, что фенотиазины, например тиоридазин, проявляют активность против мульти- и экстремально резистентных к лекарственным средствам форм Mycobacterium tuberculosis.In addition, it is known that phenothiazines increase the NADH / NAD ratio in Mycobacterium tuberculosis due to inhibition of NADH: type II menaquinone oxidoreductase. In this way, phenothiazines are able to enhance the restored state of the cell, acting synergistically with drugs that require mycothiol to activate, for example, isoniazid and ethionamide. Such combination therapy helps to limit the emergence of resistance to antimicrobial agents. Phenothiazines, such as thioridazine, have been shown to be active against multi- and extremely drug-resistant forms of Mycobacterium tuberculosis.
Фенотиазины продемонстрировали широкий спектр биологической активности, хотя изначально они применялись в основном в качестве нейролептических препаратов. Эти нейролептические свойства ограничивают антимикробное применение данных препаратов при таких заболеваниях, как туберкулез, поскольку они могут вызывать нежелательные побочные эффекты в центральной нервной системе в тех дозировках, которые применяются для борьбы с микобактериями.Phenothiazines have demonstrated a wide range of biological activity, although initially they were mainly used as antipsychotic drugs. These antipsychotic properties limit the antimicrobial use of these drugs in diseases such as tuberculosis, since they can cause unwanted side effects in the central nervous system at the dosages used to combat mycobacteria.
Таким образом, существует необходимость в модифицированных производных фенотиазина, которые не демонстрируют или демонстрируют минимальное нежелательное побочное воздействие на ЦНС.Thus, there is a need for modified phenothiazine derivatives that do not exhibit or exhibit minimal undesirable side effects on the central nervous system.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Согласно настоящему изобретению, разработано трициклическое производное формулы (1)According to the present invention, a tricyclic derivative of the formula (1) is developed
где R1 представляет собой алкилсульфонатную или сульфонамидную группу; R2 представляет собой водород, галоген, замещенную алкильную группу, тиоэфирную или ацетильную группу; Y представляет собой N или C; X представляет собой S, SO, SO2, N, O, CH2, C(O), CO2, NHCO; и цикл B представляет собой 6, 7 или 8-членный циклоалкил. Если производное (1) является производным фенотиазина, R2 не является H.where R 1 represents an alkyl sulfonate or sulfonamide group; R 2 represents hydrogen, halogen, a substituted alkyl group, a thioether or acetyl group; Y represents N or C; X represents S, SO, SO 2 , N, O, CH 2 , C (O), CO 2 , NHCO; and cycle B is 6, 7 or 8 membered cycloalkyl. If derivative (1) is a phenothiazine derivative, R 2 is not H.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 представляет собой (CH2)nSO3M, где n=1, 2, 3 или 4, и M = Na, K или H, или R1 представляет собой SO2Ar, где Ar необязательно является замещенным; R2 представляет собой H, Cl, Br, SMe, C(O)CH3 или CF3; Y представляет собой N или C; и X представляет собой S, SO, SO2, N, O, CH2, C(O), CO2, NHCO, и цикл B представляет собой 6, 7 или 8-членный циклоалкил. Заместители фрагмента Ar, если R1 представляет собой SO2Ar, включают орто- и пара-заместители, выбранные из NO2, NH2, SO3M, CO2R, где M = Na, K или H, и R = алкил.In a preferred embodiment, R 1 is (CH 2 ) n SO 3 M, where n = 1, 2, 3 or 4, and M = Na, K or H, or R 1 is SO 2 Ar, where Ar is optional is substituted; R 2 represents H, Cl, Br, SMe, C (O) CH 3 or CF 3 ; Y represents N or C; and X is S, SO, SO 2 , N, O, CH 2 , C (O), CO 2 , NHCO, and cycle B is 6, 7 or 8 membered cycloalkyl. Substituents of the Ar fragment, if R 1 is SO 2 Ar, include ortho and para substituents selected from NO 2 , NH 2 , SO 3 M, CO 2 R, where M = Na, K or H, and R = alkyl .
Другие производные по настоящему изобретению, относящиеся к трициклическим производным, могут быть выбраны из:Other derivatives of the present invention related to tricyclic derivatives may be selected from:
Дополнительные производные по настоящему изобретению, относящиеся к трициклическим производным, могут быть выбраны из:Additional derivatives of the present invention related to tricyclic derivatives may be selected from:
Настоящее изобретение относится к трициклическим производным формулы (1), которые определены выше, в т.ч. производным фенотиазина формулы (1), где n=3 и R2=H, для применения в лечении туберкулеза, предпочтительно чувствительных и резистентных к лекарственным средствам форм туберкулеза, к указанным производным для применения в лечении туберкулеза, где эти производные применяются индивидуально или в комбинации с известными препаратами против туберкулеза.The present invention relates to tricyclic derivatives of the formula (1) as defined above, including a phenothiazine derivative of the formula (1), where n = 3 and R 2 = H, for use in the treatment of tuberculosis, preferably drug-sensitive and drug-resistant forms of tuberculosis, to said derivatives for use in the treatment of tuberculosis, where these derivatives are used individually or in combination with famous anti-tuberculosis drugs.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения туберкулеза, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества трициклического производного формулы (1), которое определено выше, в т.ч. производного фенотиазина формулы (1), где n=3 и R2=H, пациенту, которому это необходимо, где введение этого производного осуществляется в комбинации со вторым лекарственным средством против туберкулеза, причем оба препарата могут входить в состав одной дозированной формы или двух отдельных дозированных форм.The present invention also relates to a method for the treatment of tuberculosis, wherein said method comprises administering a therapeutically effective amount of a tricyclic derivative of the formula (1) as defined above, including a phenothiazine derivative of the formula (1), where n = 3 and R 2 = H, to a patient who needs it, where the administration of this derivative is carried out in combination with a second drug against tuberculosis, both drugs can be part of the same dosage form or two separate dosage forms.
Другие аспекты настоящего изобретения относятся к противотуберкулезным лекарственным средствам, выбранным из изониазида, этионамида, этамбутола, пиразинамида, рифампицина, амикацина, канамицина, капреомицина, виомицина, энвиомицина, ципрофлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина, рифабутина, кларитромицина, линезолида, тиоацетазона, протионамида. Other aspects of the present invention relate to anti-tuberculosis drugs selected from isoniazid, ethionamide, ethambutol, pyrazinamide, rifampicin, amikacin, kanamycin, capreomycin, viomycin, enviomycin, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacinacidin, rixoflacacinacidin, riksoflacacinacidin, rixoflacacinacidin, riksoflacacidacin, ricofacinacidazin, rinfoxacidazacin, rixofacitazacidin, ricampsacinacidin, ricampsacinazidin, ricampsacinacidin, ricampsacinacidin, ricampsacinazidin, ricampsacinazidin, ricampacinazinacin, ricampacinazidacin, ricampsacinacidin, ricampsacinazidin.
Далее, настоящее изобретение относится к применению трициклического производного формулы (1), которое определено выше, в т.ч. производного фенотиазина формулы (1), где n=3 и R2=H, в производстве лекарственного средства для лечения туберкулеза.Further, the present invention relates to the use of a tricyclic derivative of the formula (1) as defined above, including a phenothiazine derivative of formula (1), where n = 3 and R 2 = H, in the manufacture of a medicament for the treatment of tuberculosis.
Далее, настоящее изобретение относится к лекарственному средству в виде стандартной дозированной формы, отличающемуся тем, что каждая единица дозированной формы содержит трициклическое производное формулы (1), которое определено выше, в т.ч. производное фенотиазина формулы (1), где n=3 и R2=H, а также второе противотуберкулезное средство.Further, the present invention relates to a medicinal product in the form of a standard dosage form, characterized in that each unit of the dosage form contains a tricyclic derivative of the formula (1) as defined above, including a phenothiazine derivative of the formula (1), where n = 3 and R 2 = H, as well as a second anti-tuberculosis drug.
Другие аспекты настоящего изобретения относятся к противотуберкулезным лекарственным средствам, выбранным из изониазида, этионамида, этамбутола, пиразинамида, рифампицина, амикацина, канамицина, капреомицина, виомицина, энвиомицина, ципрофлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина, рифабутина, кларитромицина, линезолида, тиоацетазона, протионамида.Other aspects of the present invention relate to anti-tuberculosis drugs selected from isoniazid, ethionamide, ethambutol, pyrazinamide, rifampicin, amikacin, kanamycin, capreomycin, viomycin, enviomycin, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacinacidin, rixoflacacinacidin, riksoflacacinacidin, rixoflacacinacidin, riksoflacacidacin, ricofacinacidazin, rinfoxacidazacin, rixofacitazacidin, ricampsacinacidin, ricampsacinazidin, ricampsacinacidin, ricampsacinacidin, ricampsacinazidin, ricampsacinazidin, ricampacinazinacin, ricampacinazidacin, ricampsacinacidin, ricampsacinazidin.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛАBRIEF DESCRIPTION OF THE ILLUSTRATIVE MATERIAL
Ниже по тексту настоящее описание будет описано с привлечением примеров, в которых осуществляются ссылки на сопроводительный иллюстративный материал, в котором:Below, the present description will be described with reference to examples in which reference is made to the accompanying illustrative material, in which:
на фиг. 1 показана антимикобактериальная активность изониазида (INH), тиоридазина (TZ) и синтезированных в настоящем изобретении производных фенотиазина C3, C4, C31, C32 и C33 против M.tb H37Rv.gfp, которую определяли с использованием анализа GFAP на микропланшете, а также таблица, в которой приведены полученные значения MIC50;in FIG. Figure 1 shows the antimycobacterial activity of isoniazid (INH), thioridazine (TZ) and the phenothiazine derivatives C3, C4, C31, C32 and C33 synthesized in the present invention against M.tb H37Rv.gfp, which was determined using microplate GFAP analysis, as well as the table. which shows the obtained MIC 50 values;
на фиг. 2 показана активность тестируемых соединений против внутриклеточных M.tb H37Rv при обработке инфицированных макрофагов INH, TZ и тестируемыми соединениями, соответственно, в указанных концентрациях в течение пяти дней;in FIG. Figure 2 shows the activity of the test compounds against intracellular M.tb H37Rv in the treatment of infected macrophages INH, TZ and test compounds, respectively, at the indicated concentrations for five days;
на фиг. 3a и 3b показаны результаты анализа связывания радиоактивного лиганда, указывающие на отсутствие активности, направленной на связывание с дофаминергическими рецепторами подтипов D1, D2, D3 и серотонинергическими рецепторами подтипов 5-HT1A, 5-HT2A и 5-HT2C;in FIG. 3a and 3b show the results of a radioactive ligand binding assay indicating a lack of activity directed to binding to dopaminergic receptors of subtypes D1, D2, D3 and serotonergic receptors of subtypes 5-HT1A, 5-HT2A and 5-HT2C;
фиг. 3c является графическим представлением ингибирования C3 (D50031) в процентах относительно результатов для ингибиторов дофамина и серотонина;FIG. 3c is a graphical representation of C3 inhibition (D50031) as a percentage of the results for dopamine and serotonin inhibitors;
фиг. 3d является графическим представлением ингибирования C4 (D50032) в процентах относительно результатов для ингибиторов дофамина и серотонина;FIG. 3d is a graphical representation of the inhibition of C4 (D50032) as a percentage of the results for dopamine and serotonin inhibitors;
фиг. 3e является графическим представлением ингибирования C31 (D50033) в процентах относительно результатов для ингибиторов дофамина и серотонина;FIG. 3e is a graphical representation of C31 inhibition (D50033) as a percentage of the results for dopamine and serotonin inhibitors;
фиг. 3f является графическим представлением ингибирования C32 (D50034) в процентах относительно результатов для ингибиторов дофамина и серотонина; и FIG. 3f is a graphical representation of C32 inhibition (D50034) as a percentage of the results for dopamine and serotonin inhibitors; and
фиг. 3g является графическим представлением ингибирования C33 (D50035) в процентах относительно результатов для ингибиторов дофамина и серотонина;FIG. 3g is a graphical representation of the inhibition of C33 (D50035) as a percentage of the results for dopamine and serotonin inhibitors;
фиг. 4 представляет собой график, демонстрирующий дневные изменения массы тела мышей, получающих ежедневные дозы 100 мг/кг либо C3, либо C4, а также мышей, не получавших препаратов, в течение 14-дневного периода; и FIG. 4 is a graph showing daily changes in body weight of mice receiving daily doses of 100 mg / kg of either C3 or C4, as well as mice not receiving the preparations, over a 14-day period; and
на фиг. 5 изображены графики, демонстрирующие массы органов мышей в конце 14-дневного эксперимента, в течение которого мышам вводили ежедневные дозы 100 мг/кг C3 либо C4 или не вводили препаратов.in FIG. 5 are graphs showing the organ masses of mice at the end of a 14-day experiment during which mice were dosed daily with 100 mg / kg C3 or C4 or no drugs were administered.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ СО ССЫЛКАМИ НА ИЛЛЮСТРАТИВНЫЙ МАТЕРИАЛDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION WITH REFERENCES TO THE ILLUSTRATIVE MATERIAL
В изобретении предложены трициклические производные приведенной ниже общей формулы (1)The invention provides tricyclic derivatives of the following general formula (1)
где R1 представляет собой алкилсульфонатную или сульфонамидную группу; R2 представляет собой водород, галоген, замещенную алкильную группу, тиоэфирную или ацетильную группу; Y представляет собой N или C; X представляет собой S, SO, SO2, N, O, CH2, C(O), CO2, NHCO; и цикл B представляет собой 6-, 7- или 8-членный циклоалкил. Если производное (1) является производным фенотиазина, R2 не является H.where R 1 represents an alkyl sulfonate or sulfonamide group; R 2 represents hydrogen, halogen, a substituted alkyl group, a thioether or acetyl group; Y represents N or C; X represents S, SO, SO 2 , N, O, CH 2 , C (O), CO 2 , NHCO; and cycle B is 6-, 7- or 8-membered cycloalkyl. If derivative (1) is a phenothiazine derivative, R 2 is not H.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 представляет собой (CH2)nSO3M, где n=1, 2, 3 или 4, и M = Na, K или H, или R1 представляет собой SO2Ar, где Ar необязательно является замещенным; R2 представляет собой H, Cl, Br, SMe, C(O)CH3 или CF3; Y представляет собой N или C; X представляет собой S, SO, SO2, N, O, CH2, C(O), CO2, NHCO; и цикл B представляет собой 6, 7 или 8-членный циклоалкил.In a preferred embodiment, R 1 is (CH 2 ) n SO 3 M, where n = 1, 2, 3 or 4, and M = Na, K or H, or R 1 is SO 2 Ar, where Ar is optional is substituted; R 2 represents H, Cl, Br, SMe, C (O) CH 3 or CF 3 ; Y represents N or C; X represents S, SO, SO 2 , N, O, CH 2 , C (O), CO 2 , NHCO; and cycle B is 6, 7 or 8 membered cycloalkyl.
Заместители фрагмента Ar, если R1 представляет собой SO2Ar, включают орто- и паразаместители, выбранные из NO2, NH2, SO3M, CO2R, где M = Na, K или H, и R = алкил.Substituents of the Ar fragment, if R 1 is SO 2 Ar, include ortho and para substituents selected from NO 2 , NH 2 , SO 3 M, CO 2 R, where M = Na, K or H, and R = alkyl.
Приведенные ниже соединения представляют собой предпочтительные варианты осуществления трициклических производных общей формулы (1):The following compounds are preferred embodiments of the tricyclic derivatives of the general formula (1):
В более предпочтительных вариантах осуществления трициклические производные общей формулы (1) могут быть выбраны из:In more preferred embodiments, the implementation of the tricyclic derivatives of General formula (1) can be selected from:
Способ получения N-алкилсульфонатов фенотиазина включает:A method for producing phenothiazine N-alkyl sulfonates comprises:
(a) получение аниона фенотиазина и(a) obtaining an phenothiazine anion; and
(b) взаимодействие указанного аниона с циклическими алкилсульфонатами, например, 1,3-пропан сультоном или 1,4-бутан сультоном, которое в общих чертах описано в патенте Соединенных Штатов №7855287.(b) reacting said anion with cyclic alkyl sulfonates, for example, 1,3-propane sulfone or 1,4-butane sulfone, which are generally described in United States Patent No. 7,855,287.
Менее эффективный многостадийный способ синтеза был опубликован ранее в Journal of Physical Chemistry, 1986, 90, 2469-2415.A less efficient multi-step synthesis method was previously published in Journal of Physical Chemistry, 1986, 90, 2469-2415.
Было показано, что производные фенотиазина по настоящему изобретению имеют ограниченную токсичность против культур основных макрофагов, а также ограниченную психотропную активность.The phenothiazine derivatives of the present invention have been shown to have limited toxicity against major macrophage cultures, as well as limited psychotropic activity.
Считается, что антишизофреническое действие фенотиазиновых препаратов включает блокирование синаптических дофаминовых рецепторов в мозге. С помощью молекулярных моделей заполнения пространства было показано, что предпочтительные Ван-дер-Вальсовы взаимодействия между аминогруппой боковой цепи фенотиазинов и заместителем в положении 2 цикла A могут способствовать образованию конформации, имитирующей структуру дофамина. Таким образом, модификации, которые вызывают отклонение от этой предпочтительной ориентации, могли бы уменьшить связывание с дофаминовым рецептором и уменьшить воздействие на ЦНС.It is believed that the antischizophrenic effect of phenothiazine drugs involves blocking the synaptic dopamine receptors in the brain. Using molecular models of space filling, it was shown that the preferred van der Waals interactions between the amino group of the phenothiazine side chain and the substituent at
Стандартные исследования ингибирования дофамина и серотонина соединениями по настоящему изобретению выявили полную инактивацию связывания, что позволяет сделать предположение о полном устранении воздействия на ЦНС.Standard studies of the inhibition of dopamine and serotonin by the compounds of the present invention revealed complete inactivation of binding, which suggests the complete elimination of the effects on the central nervous system.
Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали статистически значимое ингибирующее действие против вирулентных бактерий Mycobacterium tuberculosis, показав минимальную ингибирующую концентрацию (MIC50) ~6-12 мкг/мл в прямом анализе уничтожения бактерий.The compounds of the present invention showed a statistically significant inhibitory effect against virulent bacteria Mycobacterium tuberculosis, showing a minimum inhibitory concentration (MIC 50 ) of ~ 6-12 μg / ml in a direct analysis of the destruction of bacteria.
В исследованиях in vitro было убедительно показано, что алкилсульфонаты производных фенотиазина, которые представлены выше, являются очень эффективными при уничтожении вирулентных бактерий M. tuberculosis, если они находятся в непосредственном контакте с бактериями, указывая на то, что соединения по настоящему изобретению обходят механизмы, которые используются M. tuberculosis для проявления устойчивости к лекарственным средствам, например, эффлюксный насос. Кроме того, было надежно установлено, что M. tuberculosis выживают в фагосомах макрофагов, т.е. первичных клеток-хозяев бактерий, где определенные стратегии уклонения позволяют им избежать слияния с лизосомами и за счет этого предотвратить разрушение лизосомальными ферментами. Одна из ключевых задач для потенциальных кандидатов в новые лекарственные средства заключается в преодолении нескольких подобных мембранных систем для попадания в целевой микроорганизм и инициирования его уничтожения. Полученные данные явным образом демонстрируют, что соединения по настоящему изобретению обладают способностью преодолевать все мембранные системы и подавлять размножение M.tuberculosis. По сравнению с тиоридазином, который проявляет нейролептическое и цитотоксическое действие, соединения по настоящему изобретению обладают более благоприятными свойствами в плане цитотоксичности и не обладают нейролептическими свойствами.In vitro studies have convincingly shown that the phenylthiazine derivative alkyl sulfonates described above are very effective in killing virulent M. tuberculosis bacteria if they are in direct contact with bacteria, indicating that the compounds of the present invention bypass mechanisms that M. tuberculosis is used to show drug resistance, such as an efflux pump. In addition, it was reliably established that M. tuberculosis survive in macrophage phagosomes, i.e. primary host cells of bacteria, where certain evasion strategies allow them to avoid fusion with lysosomes and thereby prevent destruction by lysosomal enzymes. One of the key tasks for potential candidates for new drugs is to overcome several similar membrane systems to enter the target microorganism and initiate its destruction. The data obtained clearly demonstrate that the compounds of the present invention have the ability to overcome all membrane systems and inhibit the reproduction of M. tuberculosis. Compared with thioridazine, which exhibits a neuroleptic and cytotoxic effect, the compounds of the present invention have more favorable cytotoxicity properties and do not have antipsychotic properties.
Известно, что фенотиазины улучшают эффективность изониазида в моделях латентности in vivo и in vitro. Однако фармакокинетика и фармакодинамика, которые способствуют проявлению их психотических свойств, препятствуют их применимости в качестве антимикробных препаратов in vivo.Phenothiazines are known to improve isoniazid efficacy in in vivo and in vitro latency models. However, pharmacokinetics and pharmacodynamics, which contribute to the manifestation of their psychotic properties, impede their applicability as antimicrobial agents in vivo.
Производные фенотиазина по настоящему изобретению могут применяться независимо или в комбинации с известными противотуберкулезными препаратами, например, средствами 1-й линии: этамбутолом, изониазидом, пиразинамидом, рифампицином; средствами 2-й линии: аминогликозидами (например, амикацином, канамицином), полипептидами (например, капреомицином, виомицином, энвиомицином); фторхинолонами (например, ципрофлоксацином, левофлоксацином, моксифлоксацином), тиоамидами (например, этионамидом, протионамидом); средствами 3-й линии: рифабутином, макролидами (например, кларитромицином), линезолидом, тиоацетазоном, тиоридазином, аргинином, витамином D и R207910.The phenothiazine derivatives of the present invention can be used independently or in combination with known anti-TB drugs, for example, 1st-line drugs: ethambutol, isoniazid, pyrazinamide, rifampicin; means of the 2nd line: aminoglycosides (for example, amikacin, kanamycin), polypeptides (for example, capreomycin, viomycin, enviomycin); fluoroquinolones (e.g. ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin), thioamides (e.g. ethionamide, protionamide); 3rd line agents: rifabutin, macrolides (e.g. clarithromycin), linezolid, thioacetazone, thioridazine, arginine, vitamin D and R207910.
Считается, что потенциальное синергетическое действие комбинированной терапии подобного типа особенно подходит для чувствительных и резистентных к лекарственным средствам форм M. tuberculosis.It is believed that the potential synergistic effect of combination therapy of this type is particularly suitable for drug-sensitive and drug-resistant forms of M. tuberculosis.
Настоящее изобретение относится к способу лечения туберкулеза, где указанный способ включает введение пациенту, которому это необходимо, эффективного количества трициклического производного по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения введение соединения по настоящему изобретению осуществляют в комбинации со вторым противотуберкулезным лекарственным средством. Применение этого комбинированного лечения осуществляют путем введения обоих препаратов, т.е. трициклического производного по настоящему изобретению и второго противотуберкулезного средства, в составе одной дозированной формы или последовательного введения двух отдельных дозированных форм.The present invention relates to a method for treating tuberculosis, wherein said method comprises administering to a patient in need thereof an effective amount of a tricyclic derivative of the present invention. In one embodiment of the present invention, administration of a compound of the present invention is carried out in combination with a second anti-TB drug. The use of this combination treatment is carried out by administering both drugs, i.e. a tricyclic derivative of the present invention and a second anti-TB agent in a single dosage form or sequential administration of two separate dosage forms.
Далее, настоящее изобретение относится к применению трициклического производного по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения туберкулеза. Это лекарственное средство производят в виде твердой дозированной формы для перорального введения, которая представляет собой таблетку, пилюлю или капсулу, или в виде жидкой дозированной формы для перорального введения, или в виде порошка в форме аэрозоля для легочной доставки, которые включают как трициклическое производное по настоящему изобретению, так и второе противотуберкулезное средство, или каждый из действующих ингредиентов отдельно для последовательного введения.Further, the present invention relates to the use of the tricyclic derivative of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of tuberculosis. This drug is produced in the form of a solid dosage form for oral administration, which is a tablet, pill or capsule, or in the form of a liquid dosage form for oral administration, or in the form of a powder in the form of an aerosol for pulmonary delivery, which include the tricyclic derivative of the present the invention, and the second anti-tuberculosis drug, or each of the active ingredients separately for sequential administration.
Лекарственное средство, включающее комбинацию действующих ингредиентов, которые являются трициклическим производным по настоящему изобретению и вторым противотуберкулезным средством, предпочтительно должно представлять собой стандартную дозированную форму. Т.е. оба действующих ингредиента предпочтительно будут содержаться в одной таблетке, пилюле, капсуле и т.п. Присутствие обоих действующих ингредиентов в одной дозированной форме упрощает введение препаратов пациентам, особенно, если пациенту необходимо самостоятельно вводить препараты. Это приводит также к улучшению приверженности пациента лечению и меньшей вероятности развития микробных форм, резистентных к лекарственным препаратам, в результате частичного невыполнения схемы лечения.A medicament comprising a combination of active ingredients that are a tricyclic derivative of the present invention and a second anti-tuberculosis agent should preferably be in unit dosage form. Those. both active ingredients will preferably be contained in one tablet, pill, capsule, and the like. The presence of both active ingredients in one dosage form simplifies the administration of drugs to patients, especially if the patient needs to administer the drugs on his own. This also leads to an improvement in patient adherence to treatment and a lesser likelihood of developing drug-resistant microbial forms as a result of partial failure to follow the treatment regimen.
Химически модифицированные фенотиазины по настоящему изобретению сохраняют антимикробную активность и не обладают токсичностью по отношению к макрофагам. Специалист в данной области техники поймет, что новые фенотиазины по настоящему изобретению будут иметь измененные фармакокинетику и фармакодинамику проникновения через гематоэнцефалический барьер, что приводит к минимизации или исчезновению психотического действия. Кроме того, существуют многочисленные модификации и видоизменения вариантов осуществления настоящего изобретения, которые могли бы быть очевидны специалисту в данной области техники, которые, как считается, входят в объем настоящего изобретения, сущность которого определяется приведенным выше описанием и примерами.The chemically modified phenothiazines of the present invention retain antimicrobial activity and are not toxic to macrophages. A person skilled in the art will understand that the novel phenothiazines of the present invention will have altered pharmacokinetics and pharmacodynamics of penetration through the blood-brain barrier, which will result in minimization or disappearance of the psychotic effect. In addition, there are numerous modifications and variations of the embodiments of the present invention, which could be obvious to a person skilled in the art, which are considered to be included in the scope of the present invention, the essence of which is determined by the above description and examples.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Производные фенотиазина демонстрируют прямую антибактериальную активность против M. tuberculosis в культуреPhenothiazine derivatives show direct antibacterial activity against M. tuberculosis in culture
Для скрининга бактерицидной/бактериостатической активности производных фенотиазина исследовали действие пяти соединений, а именно C3, C4, C31, C32 и C33 (показаны ниже), против M. tuberculosis, используя анализ GFP (зеленого флуоресцентного белка) в микропланшетах (GFPMA).To screen the bactericidal / bacteriostatic activity of phenothiazine derivatives, five compounds, namely C3, C4, C31, C32 and C33 (shown below), were tested against M. tuberculosis using microplate analysis of GFP (green fluorescent protein) (GFPMA).
Результаты сравнивали с результатами для производного фенотиазина тиоридазина (TZ) и для лекарственного препарата первой линии изониазида (INH), которые использовались в качестве положительного контроля для оценки эффективности против микобактерий. Полученные результаты показали, что все тестируемые соединения, за исключением C33, продемонстрировали дозозависимое ингибирующее действие на рост M.tb-H37Rv.gfp, и полученные значения MIC50 показаны на фиг. 1. Полученные значения MIC50 для INH и TZ соответствовали опубликованным данным. Статистически значимая антибактериальная активность была продемонстрирована для C3 и C4, которые имели наиболее низкие значения MIC, а также для C31 и C32.The results were compared with the results for the phenothiazine thioridazine derivative (TZ) and for the first-line isoniazid drug (INH), which were used as a positive control to evaluate efficacy against mycobacteria. The results showed that all tested compounds, with the exception of C33, showed a dose-dependent inhibitory effect on M.tb-H37Rv.gfp growth, and the obtained MIC 50 values are shown in FIG. 1. The obtained MIC 50 values for INH and TZ were consistent with published data. Statistically significant antibacterial activity was demonstrated for C3 and C4, which had the lowest MIC values, as well as for C31 and C32.
Производные фенотиазина являются нетоксичными для культуры макрофагов, выделенных из костного мозгаPhenothiazine derivatives are non-toxic to the culture of macrophages isolated from bone marrow
Исследовали токсическое действие C3, C4, C31, C32 и C33 на макрофаги, выделенные из костного мозга (BMDM), in vitro в концентрациях от 0,1953 до 25 мкг/мл. Костный мозг изолировали из бедренных костей интактных мышей C57BI/6 и культивировали макрофаги при 37°C в атмосфере 5% CO2 до зрелости. Полученные данные показали, что соединения не оказывали воздействия на жизнеспособность клеток при всех концентрациях после 5 дней инкубирования (таблица 1 ниже). В противоположность этому, TZ оказался токсичным и вызывал смерть клеток после 3 дней инкубирования (данные не показаны). Через 5 дней инкубирования с TZ наблюдалась смерть 100% клеток при концентрациях от 25 мкг/мл до 6,25 мкг/мл. Проведенный анализ включал также исследование INH в диапазоне концентраций от 0,00078 мкг/мл до 0,1 мкг/мл, и было обнаружено, что INH не является токсичным (данные не показаны).The toxic effects of C3, C4, C31, C32, and C33 on macrophages isolated from bone marrow (BMDM) were studied in vitro at concentrations from 0.1953 to 25 μg / ml. Bone marrow was isolated from the femurs of intact C57BI / 6 mice and macrophages were cultured at 37 ° C in an atmosphere of 5% CO 2 until maturity. The data obtained showed that the compounds did not affect cell viability at all concentrations after 5 days of incubation (table 1 below). In contrast, TZ was toxic and caused cell death after 3 days of incubation (data not shown). After 5 days of incubation with TZ, 100% cell death was observed at concentrations from 25 μg / ml to 6.25 μg / ml. The analysis also included an INH assay in a concentration range from 0.00078 μg / ml to 0.1 μg / ml, and it was found that INH is not toxic (data not shown).
Цитотоксичность тестируемых соединений в отношении макрофагов. Макрофаги обрабатывали соединениями в течение 5 дней и оценивали выживаемость клетокTable 1
Cytotoxicity of test compounds against macrophages. Macrophages were treated with compounds for 5 days and cell survival was assessed.
Внутриклеточное ингибирование воспроизведения M. tuberculosis в макрофагах производными фенотиазина по настоящему изобретениюIntracellular Inhibition of Reproduction of M. tuberculosis in Macrophages by Phenothiazine Derivatives of the Present Invention
Для выяснения того, способны ли соединения по настоящему изобретению проникать сквозь систему клеточных мембран и попадать внутрь бактериальных клеток, ингибируя их размножение, BMDM инфицировали M. tuberculosis и культуру инфицированных клеток в течение 5 дней обрабатывали производными фенотиазина по настоящему изобретению, а именно C3 и C4. Рассчитывали показатели ингибирования внутриклеточного размножения бактерий соединениями C3 или C4 и выражали полученные величины в процентах от значений, полученных для необработанных клеточных культур. Одновременно определяли также токсическое действие препаратов на инфицированные макрофаги, используя анализ выживаемости клеток CellTiter-Blue Cell Viability Assay. Процентную долю выживших клеток вычисляли, исходя из значений для инфицированных клеток (обработанных или необработанных) относительно значений для неинфицированных клеток. Как видно на фиг. 2, как INH, так и TZ продемонстрировали более чем 90% ингибирование роста внутриклеточных M. tuberculosis в концентрациях 1 мкг/мл и 3 мкг/мл соответственно. Интересно отметить, что оба тестируемых соединения C3 и C4 при концентрации 25 мкг/мл продемонстрировали статистически значимую антибактериальную активность в диапазоне 40-50%, хотя и оказались менее эффективными по сравнению с INH и TZ. Заслуживает упоминания, что все инфицированные макрофаги выжили почти полностью после обработки лекарственными средствами. После этого макрофаги подвергали лизису и супернатант распределяли по планшетам для определения CFU.To determine whether the compounds of the present invention are able to penetrate the cell membrane system and enter the bacterial cells, inhibiting their proliferation, BMDM infected M. tuberculosis and the infected cell culture was treated for 5 days with phenothiazine derivatives of the present invention, namely C3 and C4 . The inhibition of intracellular growth of bacteria by C3 or C4 compounds was calculated and the obtained values were expressed as a percentage of the values obtained for untreated cell cultures. At the same time, the toxic effect of the drugs on infected macrophages was also determined using CellTiter-Blue Cell Viability Assay cell survival analysis. The percentage of surviving cells was calculated based on the values for infected cells (treated or untreated) relative to the values for uninfected cells. As seen in FIG. 2, both INH and TZ showed more than 90% inhibition of growth of intracellular M. tuberculosis at concentrations of 1 μg / ml and 3 μg / ml, respectively. It is interesting to note that both tested compounds C3 and C4 at a concentration of 25 μg / ml showed a statistically significant antibacterial activity in the range of 40-50%, although they were less effective compared to INH and TZ. It is worth mentioning that all infected macrophages survived almost completely after treatment with drugs. Thereafter, macrophages were lysed and the supernatant was distributed onto CFU plates.
Исследование связывания серотонина и дофаминаSerotonin and Dopamine Binding Assay
Результаты анализа связывания радиоактивных лигандов показали отсутствие способности связываться с дофаминергическими рецепторами подтипов D1, D2, D3 и серотонинергическими рецепторами подтипов 5-HT1A, 5-HT2A и 5-HT2C (фиг. 3a-g). В качестве эталонов для сравнения были выбраны и одновременно протестированы немодифицированные фенотиазины, а именно тиоридазин и хлорпромазин. Для структурных гомологов, т.е. C3, C4, C31, C32 и C33 (обозначенных как DS0031, DS0032, DS0033, DS0034, DS0035), удалось добиться почти полного устранения связывания с рецепторами дофамина и серотонина.The results of the analysis of the binding of radioactive ligands showed a lack of ability to bind to dopaminergic receptors of subtypes D1, D2, D3 and serotonergic receptors of subtypes 5-HT1A, 5-HT2A and 5-HT2C (Fig. 3a-g). Unmodified phenothiazines, namely thioridazine and chlorpromazine, were selected and tested as reference standards for comparison. For structural homologues, i.e. C3, C4, C31, C32 and C33 (designated as DS0031, DS0032, DS0033, DS0034, DS0035), almost complete elimination of binding to dopamine and serotonin receptors was achieved.
Токсический потенциал соединений C3 и C4 в модели мелких животных (мыши C57BI/6)The toxic potential of compounds C3 and C4 in a model of small animals (C57BI / 6 mice)
Оценивали токсичность производных фенотиазина C3 и C4 в дозировке 100 мг/кг, которая являлась максимальной исходной дозой, и сравнивали результаты с данными для известных, одобренных для клинического применения препаратов, а именно фенотиазина и тиоридазина (TZ), и с результатами для животных, которым не вводили препаратов. The toxicity of the phenothiazine derivatives C3 and C4 was evaluated at a dosage of 100 mg / kg, which was the maximum initial dose, and the results were compared with the data for known drugs approved for clinical use, namely phenothiazine and thioridazine (TZ), and with the results for animals that no drugs were administered.
Первое исследование проводили для оценки максимально переносимой дозы TZ у мышей, поскольку в литературе имелся широкий разброс данных в диапазоне от 160 мг/кг до 20 мг/кг. В этом исследовании самкам мышей C57BI/6 в возрасте 6-8 недель (n=10 особей/группу) вводили 100 мг/кг, 40 мг/кг, 20 мг/кг и 10 мг/кг препарата путем принудительного кормления через рот, при этом наблюдали за выживанием животных и регистрировали изменение массы их тела. В начальном исследовании введения сублетальных концентраций TZ вводили один раз в начале эксперимента в объеме 200 мкл и наблюдали за выживанием и изменением массы тела животных. Было обнаружено, что тестируемые дозы 40 мг/кг и 100 мг/кг оказывали временное токсическое действие и животные находились в параличе в течение 6 ч. Однако в течение 24-48 ч животные восстанавливались. Животные временно теряли массу тела, но восстанавливались через 3-4 дня. Введение одной дозы TZ не вызывало смертности в любой из исследованных дозировок в течение 2-недельного периода.The first study was conducted to evaluate the maximum tolerated dose of TZ in mice, since there was a wide range of data in the literature ranging from 160 mg / kg to 20 mg / kg. In this study, female C57BI / 6 mice aged 6-8 weeks (n = 10 animals / group) were injected with 100 mg / kg, 40 mg / kg, 20 mg / kg and 10 mg / kg of the drug by force-feeding by mouth, with this was observed for the survival of animals and recorded changes in their body mass. In the initial study, the introduction of sublethal concentrations of TZ was administered once at the beginning of the experiment in a volume of 200 μl and the survival and change in body weight of the animals was monitored. It was found that the tested doses of 40 mg / kg and 100 mg / kg had a temporary toxic effect and the animals were paralyzed for 6 hours. However, the animals were restored within 24-48 hours. Animals temporarily lost body weight, but recovered after 3-4 days. Administration of a single dose of TZ did not cause mortality in any of the studied dosages over a 2-week period.
Для оценки токсичности введения одиночной дозы (100 мг/кг) C3 и C4 производные фенотиазина по настоящему изобретению вводили путем принудительного кормления через рот в объеме 200 мкл. Так же, как и в случае животных, не получавших препаратов, ни одно из животных не продемонстрировало статистически значимой потери массы на протяжении 14-дневного периода. Аналогично, у животных не наблюдалось потери массы тела при введении одиночной дозы TZ 20 мг/кг. Мыши демонстрировали временную летаргию, но восстанавливались через 24 ч. Исследования введения одиночной дозы повторяли с аналогичными результатами.To assess the toxicity of a single dose (100 mg / kg), C3 and C4 phenothiazine derivatives of the present invention were administered by force-feeding through the mouth in a volume of 200 μl. Just as in the case of animals not receiving drugs, none of the animals showed a statistically significant weight loss over a 14-day period. Similarly, no weight loss was observed in animals with a single dose of TZ of 20 mg / kg. The mice showed temporary lethargy, but recovered after 24 hours. Single dose studies were repeated with similar results.
Затем оценивали токсическое действие у животных, которые получали препараты в ежедневном режиме. Говоря вкратце, мыши (n=10-15 особей/группу) получали либо TZ (10 мг/кг или 20 мг/кг); C3 (100 мг/кг) или C4 (100 мг/кг) в 200 мкл воды путем принудительного кормления через рот в ежедневном режиме. Изменения массы тела определяли и фиксировали также в ежедневном режиме (фиг. 4). Эксперимент завершали через 14 дней, всех животных умерщвляли гуманным способом, после чего извлекали и взвешивали органы (сердце, легкие, почки, печень и селезенку) (фиг. 5). Собирали кровь и сохраняли сыворотку для дальнейшего анализа.Then evaluated the toxic effect in animals that received drugs on a daily basis. In short, mice (n = 10-15 individuals / group) received either TZ (10 mg / kg or 20 mg / kg); C3 (100 mg / kg) or C4 (100 mg / kg) in 200 μl of water by force-feeding by mouth daily. Changes in body weight were determined and recorded also on a daily basis (Fig. 4). The experiment was completed after 14 days, all animals were sacrificed in a humane manner, after which organs (heart, lungs, kidneys, liver and spleen) were removed and weighed (Fig. 5). Blood was collected and serum was stored for further analysis.
Животные, не получавшие никаких препаратов, вначале набирали массу тела, а затем происходила ее стабилизация. Животные, которые ежедневно получали 100 мг/кг, продемонстрировали быструю потерю примерно 10% массы тела в первую неделю, после чего масса тела стабилизировалась с возможностью восстановления к концу недели 2.Animals that received no medication initially gained body weight, and then stabilized. Animals that received 100 mg / kg daily showed a rapid loss of about 10% of body weight in the first week, after which body weight stabilized with the possibility of recovery by the end of
Измерение массы органов животных, получавших C3 и C4, продемонстрировало статистически значимое снижение массы селезенки в обеих группах, по сравнению с животными, не получавшими препаратов. Масса всех остальных органов не зависела от введения препаратов.Measurement of the organ mass of animals treated with C3 and C4 showed a statistically significant decrease in spleen weight in both groups compared with animals not treated. The mass of all other organs did not depend on the administration of drugs.
Сравнительные профили токсичности соединений C3 и C4 оказались значимо лучше, чем профиль одобренного для клинического применения фенотиазина, т.е. TZ, даже при условии, что последний тестировался в концентрации, которая была в 10 раз ниже концентрации C3 или C4. При ежедневном введении любой из доз 100 мг/кг или 40 мг/кг TZ приводил к 100% смертности животных в течение 48 ч, тогда как все животные выжили после введения 100 мг/кг C3 или C4. Хотя мыши выжили после инфекции, животные, получавшие C3 и C4, тем не менее, потеряли приблизительно 10% массы тела. Что касается взвешенных органов, мозг, печень, легкие, почки и сердце продемонстрировали нормальное распределение массы, тогда как масса селезенки статистически значимо снизилась. В целом животные не продемонстрировали аномальных изменений и перенесли введение C3 в течение 14-дневного периода.Comparative toxicity profiles of compounds C3 and C4 were significantly better than the profile of phenothiazine approved for clinical use, i.e. TZ, even though the latter was tested at a concentration that was 10 times lower than the concentration of C3 or C4. When administered daily, any of the doses of 100 mg / kg or 40 mg / kg TZ resulted in 100% mortality of the animals within 48 hours, while all animals survived after the administration of 100 mg / kg of C3 or C4. Although the mice survived the infection, animals treated with C3 and C4 nonetheless lost approximately 10% of their body weight. As for suspended organs, the brain, liver, lungs, kidneys, and heart showed a normal distribution of mass, while spleen mass decreased statistically significantly. In general, the animals did not show abnormal changes and postpone C3 administration over a 14-day period.
Следует иметь в виду, что существуют многочисленные модификации и видоизменения вариантов осуществления настоящего изобретения, которые могли бы быть очевидны специалисту в данной области техники и которые, как считается, входят в объем настоящего изобретения, сущность которого определяется приведенным выше описанием и примерами.It should be borne in mind that there are numerous modifications and variations of the embodiments of the present invention, which could be obvious to a person skilled in the art and which are considered to be included in the scope of the present invention, the essence of which is determined by the above description and examples.
Claims (26)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ZA2012/08875 | 2012-11-26 | ||
| ZA201208875 | 2012-11-26 | ||
| PCT/IB2013/060403 WO2014080378A1 (en) | 2012-11-26 | 2013-11-26 | Phenothiazine derivatives and their use against tuberculosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015125300A RU2015125300A (en) | 2017-01-10 |
| RU2663289C2 true RU2663289C2 (en) | 2018-08-03 |
Family
ID=50000031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015125300A RU2663289C2 (en) | 2012-11-26 | 2013-11-26 | Phenothiazine derivatives and their use against tuberculosis |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104812394B (en) |
| RU (1) | RU2663289C2 (en) |
| WO (1) | WO2014080378A1 (en) |
| ZA (1) | ZA201503466B (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3475277B1 (en) * | 2016-06-23 | 2021-10-20 | Bioimics AB | Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA3047354A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene |
| EP3338768B1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
| WO2018226589A1 (en) * | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Small molecule proteosome activators and uses thereof |
| ES2881783T3 (en) | 2017-06-26 | 2021-11-30 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic polymer |
| JP7502199B2 (en) | 2018-06-20 | 2024-06-18 | エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
| EP3810099A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
| WO2023054393A1 (en) * | 2021-09-29 | 2023-04-06 | 保土谷化学工業株式会社 | Compound having sulfonate group, hole-transporting material, hole-transporting material composition for photoelectric conversion element, photoelectric conversion element and solar cell |
| CN118239870B (en) * | 2024-02-29 | 2025-02-25 | 九江德思光电材料有限公司 | Preparation method of sodium polydipropane disulfide sulfonate |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1340077A1 (en) * | 1986-01-02 | 1992-04-07 | Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета | Hydrochloride 7-bromine-2-amino-3h-oxophenothiazine possessing antituberculous activity |
| WO2005105145A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Bkg Pharma Aps | Treatment of infectious diseases |
| EP1950207A1 (en) * | 2007-01-24 | 2008-07-30 | Cyanagen Srl | Preparation of high purity phenothiazine n-alkylsulfonates and their use in chemiluminescent assays for the measurement of peroxidase activity |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69714594T2 (en) * | 1996-05-09 | 2003-04-24 | Novozymes A/S, Bagsvaerd | ANTIMICROBIAL PEROXIDASE COMPOSITIONS |
-
2013
- 2013-11-26 RU RU2015125300A patent/RU2663289C2/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-26 CN CN201380061666.1A patent/CN104812394B/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-26 WO PCT/IB2013/060403 patent/WO2014080378A1/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-05-18 ZA ZA2015/03466A patent/ZA201503466B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1340077A1 (en) * | 1986-01-02 | 1992-04-07 | Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета | Hydrochloride 7-bromine-2-amino-3h-oxophenothiazine possessing antituberculous activity |
| WO2005105145A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Bkg Pharma Aps | Treatment of infectious diseases |
| EP1950207A1 (en) * | 2007-01-24 | 2008-07-30 | Cyanagen Srl | Preparation of high purity phenothiazine n-alkylsulfonates and their use in chemiluminescent assays for the measurement of peroxidase activity |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| AMARAL L. et al. Activity of phenothiazines against antibiotic-resistant mycobacterium tuberculosis: a rewiew supporting further studies that may elucidate the potential use of thioridazine as anti-tuberculosis therapy, JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHER, 47, No:5, стр.: 505-511, 2001. * |
| AMARAL L. et al. Activity of phenothiazines against antibiotic-resistant mycobacterium tuberculosis: a rewiew supporting further studies that may elucidate the potential use of thioridazine as anti-tuberculosis therapy, JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHER, 47, No:5, стр.: 505-511, 2001. KAATZ G W. et al. PHENOTHIAZINES AND THIOXANTHENES INHIBIT MULTIDRUG EFFLUX PUMP ACTIVITY IN STAPHYLOCOCCUS AUREUS, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHE, 47, Nor:2, стр.: 719 - 726, 2003. * |
| KAATZ G W. et al. PHENOTHIAZINES AND THIOXANTHENES INHIBIT MULTIDRUG EFFLUX PUMP ACTIVITY IN STAPHYLOCOCCUS AUREUS, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHE, 47, Nor:2, стр.: 719 - 726, 2003. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015125300A (en) | 2017-01-10 |
| CN104812394B (en) | 2018-10-19 |
| ZA201503466B (en) | 2017-09-27 |
| CN104812394A (en) | 2015-07-29 |
| WO2014080378A1 (en) | 2014-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2663289C2 (en) | Phenothiazine derivatives and their use against tuberculosis | |
| TWI363625B (en) | Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases | |
| JP7221922B2 (en) | Combination antibacterial compositions and short-term antibacterial regimens | |
| US20160074480A1 (en) | Innovative methods of treatmenting tuberculosis | |
| CN115531388B (en) | Pharmaceutical composition for treating tuberculosis | |
| US10335374B2 (en) | Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics | |
| Gothi et al. | Resistant TB: newer drugs and community approach | |
| AU2016295357A1 (en) | Therapeutic combinations of orally administered paclitaxel and a P-gp inhibitor for the treatment of cancer | |
| RU2195937C1 (en) | Combined antituberculosis preparation (rizobutol) | |
| TW201235039A (en) | Composition, kit and use for immune enhancement | |
| CN105616411A (en) | Composition for treating colon cancer and application thereof | |
| CN101863876B (en) | Fluoroquinolone comprising 7-(3-amino-4-oximido)-1-piperidyl substitutional group and application of composition thereof | |
| CN102267998B (en) | Novel antiparasitic pyrazine isoquinoline derivatives | |
| Semenya | Recent Advances in Repositioning Non-Antibiotics against Tuberculosis and other Neglected Tropical Diseases | |
| CN102198133B (en) | Application of 8-difluoro methoxy fluoroquinolone and composition thereof to tuberculosis treatment | |
| RU2468802C2 (en) | Combined antituberculous composition | |
| CN104147006A (en) | Application of demethyleneberberine hydrochloride in preparation of medicines for preventing and/or treating drug-induced hepatic injury caused by isoniazid | |
| CN109223778B (en) | Use of C24H24N6O2S3 in the preparation of anti-tuberculosis drugs | |
| Xavier V et al. | Repurposing Drugs as Host-Directed Therapy in Tuberculosis | |
| CN116650465A (en) | Application of octenium bromide in preparation of mycobacterium tuberculosis inhibiting drugs | |
| Mistry et al. | New drugs for tuberculosis | |
| RU2413517C1 (en) | Combined antituberculous composition | |
| CN119157877A (en) | Use of nitroimidazole derivatives and combined drugs in preparing drugs for treating drug-sensitive pulmonary tuberculosis | |
| CN117017986A (en) | Application of cotinamide in preparing anti-tuberculosis drugs | |
| CN116509867A (en) | Application of TC-G-1008 in preparation of mycobacterium tuberculosis inhibiting drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191127 |