RU2659693C1 - Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции - Google Patents
Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2659693C1 RU2659693C1 RU2017123270A RU2017123270A RU2659693C1 RU 2659693 C1 RU2659693 C1 RU 2659693C1 RU 2017123270 A RU2017123270 A RU 2017123270A RU 2017123270 A RU2017123270 A RU 2017123270A RU 2659693 C1 RU2659693 C1 RU 2659693C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- amount
- composition according
- weight
- ritonavir
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims abstract 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 title abstract 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims abstract description 26
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims abstract description 26
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 13
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 claims description 13
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 claims description 13
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 claims description 11
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 11
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- -1 hydantoin amino alcohol Chemical class 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OABLQOGZCAELNU-QJANCWQKSA-N 1,3-thiazol-5-ylmethyl n-[(2s,3s,5s)-5-[[(2s)-2-[[[2-(2-hydroperoxypropan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl-methylcarbamoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)(C)OO)=N1 OABLQOGZCAELNU-QJANCWQKSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CLEDZMPJHBBTNZ-QJANCWQKSA-N Hydroxy Ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)(C)O)=N1 CLEDZMPJHBBTNZ-QJANCWQKSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940051059 lopinavir 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229950006460 palinavir Drugs 0.000 description 1
- RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N palinavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C)C)[C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H](CC1)OCC=1C=CN=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940051061 ritonavir 50 mg Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010104 thermoplastic forming Methods 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
- A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую активностью против ВИЧ-инфекции, которая включает лопинавир, ритонавир в эффективном количестве и сорбент, отличающуюся тем, что в качестве сорбента содержит алюмометасиликат в количестве от 21 до 28 % от массы фармацевтической композиции. Также группа изобретений включает применение данной фармацевтической композиции для получения твердой дозированной формы для лечения ВИЧ-инфекций. Группа изобретений позволяет расширить арсенал фармацевтических композиций, обладающих противовирусной активностью и улучшить их фармакокинетические свойства. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 ил., 8 табл., 8 пр.
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности.
Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ, к которым относится лопинавир и ритонавир, - это вещества, обладающие сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки. В результате действия ингибиторов протеаза не выполняет свою функцию и образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. ИП нередко оказывают побочное действие на ЖКТ. При длительном применении возможны нарушения липидного обмена разной степени тяжести и развитие липодистрофии.
Среди ингибиторов ВИЧ-протеазы известны такие вещества, как нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, атазанавир, ритонавир, лопинавир, палинавир, фосампренавир.
Известно, что практически все ингибиторы протеазы ВИЧ относятся ко второму классу BSC. В связи с этим возникают технологические сложности в процессе создания готовых лекарственных форм на основе этих субстанций. Основной задачей при создании новых готовых лекарственных форм, является подбор технологии и состава, так чтобы улучшить или свободно регулировать кинетику высвобождения действующих веществ, стабилизировать готовую лекарственную форму, упростить технологическую схему, уменьшить массу готовой лекарственной формы для увеличения удобства приема.
Из уровня техники известен препарат Калетра® таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг)» производства Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия, который описан в патенте ЕА 011924 и принят за прототип.
Как следует из патента ЕА 0011924, авторами была предпринята попытка улучшить биодоступность твердой лекарственной формы лопинавира + ритонавира. Данная задача была решена путем введения в состав готовой лекарственной формы водорастворимых полимеров в достаточно большом количестве от примерно 50 до примерно 85 мас. % и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес. % относительно веса дозированной формы, а также использование технологии термопластичной экструзии.
В WO 01/00175 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы, которые являются твердыми растворами активных ингредиентов в матрице вспомогательного реагента. Матрица содержит гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и жидкое или полужидкое поверхностно-активное вещество.
В WO 00/57854 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы для перорального введения, которые содержат, по меньшей мере, одно активное соединение, по меньшей мере, одно термопластично формующееся образующее матрицу вспомогательное вещество и от более 10 и до 40% мае. поверхностно-активного вещества, которое обладает значением ГЛБ (показатель гидрофильно-липофильного баланса) равным от 2 до 18, является жидким при 20°C или обладает температурой каплепадения, равной от 20 до 50°C.
Одним из способов улучшения биодоступности труднорастворимых веществ, являются технологии, препятствующие формированию кристаллов этих веществ, в частности иммобилизация молекул действующего вещества на развитой поверхности сорбентов. Обязательными этапами данной технологи является растворение действующего вещества, нанесение на сорбент раствора активного фармацевтического ингредиента и, возможно, но не обязательно, дополнительных вспомогательных веществ и формирование смеси для таблетирования или наполнения капсул. В результате проведения процесса по данной технологии формируется комплекс из отдельных молекул действующего вещества и центров сорбции сорбента. Также в раствор действующего вещества, может быть добавлен полимер, дополнительно препятствующий кристаллизации вещества и ускоряющий растворение. Дополнительно, могут быть добавлены солюбилизаторы и дизентегранты. Существует ряд трудностей при подборе подходящей композиции вспомогательных веществ и технологических параметров. Ведутся постоянные исследования, направленные на разработку новых композиций подходящих для решения поставленной задачи.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. Кинетика высвобождения лопинавира из таблетированных лекарственных форм. Среда растворения 38 г полиоксиэтилена-10-лаурилового эфира в 1 л воды. По оси абсцисс - время растворения в минутах, по оси ординат - процент перешедшего в раствор вещества в процентах. График 1 - соответствует примеру №1, график 2 - соответствует примеру №2, график 3 - соответствует примеру №3, график 4 - соответствует примеру №4, график 5 - соответствует примеру №5, график 6 - соответствует примеру №6, график 7 - соответствует примеру №7, график 8 - соответствует примеру №8, график 9 - соответствует примеру №9, график 0 - соответствует препарату сравнения.
Фигура 2. Кинетика высвобождения ритонавира из таблетированных лекарственных форм. Среда растворения 38 г полиоксиэтилена-10-лаурилового эфира в 1 л воды. По оси абсцисс - время растворения в минутах, по оси ординат - процент перешедшего в раствор вещества в процентах. График 1 - соответствует примеру №1, график 2 - соответствует примеру №2, график 3 - соответствует примеру №3, график 4 - соответствует примеру №4, график 5 - соответствует примеру №5, график 6 - соответствует примеру №6, график 7 - соответствует примеру №7, график 8 - соответствует примеру №8, график 9 - соответствует примеру №9, график 0 - соответствует препарату сравнения.
Фигура 3. График «поля разработки», демонстрирует зависимость кинетики растворения (по оси у) 10 - оптимальность, 11 - количество перешедшего в раствор ритонавира за 90 минут, 12 - количество перешедшего в раствор лопинавира за 90 минут, 13 - количество перешедшего в раствор ритонавира за 60 минут, 14 - количество перешедшего в раствор лопинавира за 60 минут, 15 - количество перешедшего в раствор ритонавира за 45 минут, 16 - количество перешедшего в раствор лопинавира за 45 минут, 17 - количество перешедшего в раствор ритонавира за 30 минут, 18 - количество перешедшего в раствор лопинавира за 30 минут, 19 - количество перешедшего в раствор ритонавира за 15 минут 20 - количество перешедшего в раствор лопинавира за 15 минут от содержания компонента (по оси x): 21 - натрия стеарил фумарат, 22 - коллоидная двуокись кремния, 23 - повидон, 24 - натрия карбоксиметилцеллюлоза, 25 - натрия крахмалгликолят, 26 - сорбитана лаурат, 27 - оптимальность. Затемненные поля (наиболее выраженный угол наклона черной линии по отношению к горизонтальной красной линии) свидетельствуют о значимости (насыщенность затемнения свидетельствует о степени влияния данного компонента на кинетику растворения действующих веществ.
Фигура 4. График « поля разработки», наиболее светлая часть графика соответствует такому содержанию вспомогательных веществ, которое позволяет добиться равного профиля высвобождения действующих веществ из разрабатываемого препарата, относительно препарата сравнения: 28 - натрия стеарил фумарат, 29 - коллоидная двуокись кремния, 30 - повидон, 31 - сорбитана лаурат.
Задачей изобретения является разработка альтернативных составов и технологий производства лекарственной формы препарата (ингибитора протеазы ВИЧ), улучшение фармакокинетических параметров препарата.
Неожиданно было обнаружено, что в случае использования технологии сорбцйи с алюмометасиликатом в качестве основного сорбента вместо используемой в прототипе технологии термопластичной экструзии удалось улучшить кинетику растворения действующего вещества из ГЛФ и уменьшить массу ГЛФ, увеличив, тем самым, удобство приема. Причем содержание алюмометасиликата в готовой лекарственной форме должно быть от 5 до 65% от массы готовой лекарственной формы. Предпочтительно содержание алюмометасиликата в готовой лекарственной форме должно быть от 10 до 45%. Наиболее предпочтительно от 21 до 28%.
Кроме того, применение вышеуказанных состава и технологии, допускает минимальное изменение состава прототипа, что позволяет опираться на исследования безопасности прототипа. Безопасность вновь вводимого компонента - алюмометасиликата подтверждается исследованиями (FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD., PHARMACOLOGICAL, TOXICOLOGICAL AND CLINICAL DATA OF NEUSILIN, NEUSILIN A).
Стабильность полученного препарата подтверждается исследованиями ускоренного старения. В результате проведенных исследований было установлено, что показатели качества ГЛФ остаются в рамках спецификации оригинального препарата (Калетра): а именно, по показателю посторонние примеси при сроке хранения эквивалентному 2,5 года деацетилвалин ритонавира - не более 0,2%, гидроксиритонавир - не более 0,3%, аминоспирт гидантоина - не более 2,6%, ритонавира гидропероксид - не более 0,2%, О-Ацилизомер ритонавира - не более 0,2%, производное оксазолидинона - не более 0,3%, единичная неидентифицированная примесь - не более 0,2%, сумма примесей - не более 3,5%.
Как видно из приложенных фигур 1 и 2, удалось добиться улучшения скорости растворения. Для оценки полученных изменений введены дополнительные числовые характеристики графиков: AUC - площадь под кривой, ограниченной временем испытания (водится с целью эмпирической характеристики влияния отношения скоростей растворения исследуемых препаратов на фармакокинетические показатели), 
- время перехода половины действующего вещества в раствор (вводится с целью эмпирической оценки влияния отношения скорости растворения на отношение фармакокинетических показателей). Очевидным образом, данные характеристики не могут быть прямо экстраполированы на известные фармакокинетические показатели, однако их улучшение, очевидно, положительно влияет на фармакокинетические показатели, т.к. оба действующих вещества препарата относятся ко второму классу BCS.
Как видно из полученных графиков, AUC ритонавира (препарата сравнения (Калетра)) составила - 5427,15, AUC ритонавира (испытуемого препарата (пример 8)) - 6841,68, AUC лопинавира (препарата сравнения) составила - 5565,378, AUC лопинавира (испытуемого препарата) - 6960,2490. Отличия числовых характеристик почти в 10% позволяют утверждать наличие влияния скорости растворения на фармакокинетические показатели.
Поставленная задача решается тем, что авторами настоящего изобретения была разработана фармацевтическая композиция, включающая лопинавир, ритонавир, алюмометасиликат в эффективном количественном соотношении компонентов.
Рекомендованное дозирование для взрослых: по 400 мг лопиновира/100 мг ритонавира 2 раза в сутки или 800 мг лопиновира /200 мг ритонавира 1 раз в сутки для больных ранее не получавших антиретровирусную терапию; пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию - по 400 мг лопиновира / 100 мг ритонавира 2 раза в сутки, не рекомендуется назначение однократного приема суточной дозы. При подозрении на снижение у больного чувствительности к лопинавиру, подтвержденном лабораторно или клинически, необходимо увеличить дозу препарата до 500 мг лопиновира /125 ритонавира мг при сочетании с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром или ампренавиром. Детям с весом более 35 кг или с площадью поверхности тела выше 1,4 кв.м. рекомендованное дозирование составляет 400 мг лопиновира / 100 ритонавира мг 2 раза в сутки без одновременного приема невирапина, эфавиренза, ампренавира или нелфинавира. Детям с весом меньше 35 кг и площадью поверхности тела до 0,6 кв.м. врач рассчитывает дозу по специальной схеме индивидуально.
Наряду с активными веществами и алюмометасиликатом фармацевтическая композиция может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.
В качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит одно или несколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза, трегалоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, кроскармелеза, крахмал, модифицированный крахмал, крахмалгликолят натрия, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды), повидон, кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния.
На графиках на фигурах 3 и 4, продемонстрировано «поле разработки», т.е. такое содержание вспомогательных веществ, которое позволяет добиться улучшенного или равного профиля высвобождения действующих веществ из испытуемого препарата, относительно препарата сравнения.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,5 до 60 мас. % перечисленных выше наполнителей (в пересчете на 100 мас. % всей твердой лекарственной формы).
Фармацевтическая композиция может содержать дезинтегранты, например натрия крахмалгликолят. Предпочтительно готовая лекарственная форма содержит натрия крахмалгликолят в количестве от 1% до 5% (наиболее предпочтительно от 2% до 3%) от массы фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемые полимеры, которые можно выбрать из группы, включающей растворимые в воде полимеры, диспергирующиеся в воде полимеры и набухающие в воде полимеры и любые их смеси. Полимеры считаются растворимыми в воде, если они образуют прозрачный гомогенный раствор в воде. После растворения при 20°C в воде при концентрации 2% (мас./об.) растворимый в воде полимер предпочтительно обладает кажущейся вязкостью, равной от 1 до 5000 мПа⋅с, более предпочтительно - от 1 до 700 мПа с и наиболее предпочтительно - от 5 до 100 мПа⋅с. Диспергирующимися в воде полимерами являются такие, которые при взаимодействии с водой образуют коллоидные дисперсии, а не прозрачный раствор. При взаимодействии с водой или водными растворами набухающие в воде полимеры обычно образуют каучукообразный гель.
Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры можно выбрать из группы, включающей водорастворимые полимеры, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь следующими веществами: гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата; высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры, метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды; винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; поливиниловый спирт; олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиаэтилцеллюлозу, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, в частности гидроксипропилцеллюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. В преимущественном воплощении указанный гидрофильный полимер включает поливинилпирролидон, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид и/или производные целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу.
Водонерастворимые полимеры, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются следующими веществами: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) низкозамещенная.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 10 до 70,0 мас. % полимера (в пересчете на 100 мас. % всей твердой лекарственной формы).
Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами: полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), сорбитановые моноэфиры жирных кислот, такие как Спан® 20 (сорбитана лаурат), Спан® 40 и Спан® 60; или смеси одного или более из них; полиоксиэтиленовые производные касторового масла, например полиоксиэтиленглицеринтририцинолеат или полиоксил 35 касторовое масло (Кремофор® EL; BASF Corp.), или полиоксиэтиленглицериноксистеарат, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрированное касторовое масло (Кремо-фор® RH 40) или полиэтиленгликоль 60 гидрированное касторовое масло (Кремофор® RH 60); альфа-токоферилполиэтиленгликольсукцинат, который обычно имеет сокращенно обозначают как витамин Е ТПГС; а также полиалкоксилированные глицериды, выпускаемые фирмой Gattefosse под торговыми наименованиями Gelucire® и Labrafil®, например Gelucire® 44/14 (лауроилмакрогол-32-глицерид, получаемый путем переэтерификации гидрированного масла семян масличной пальмы полиэтиленгликолем марки PEG 1500), Gelucire® 50/13 (стеаро-илмакрогол-32-глицерид, получаемый путем переэтерификации гидрированного пальмового масла полиэтиленгликолем марки PEG 1500) или Labrafil M1944 CS (олеоилмакрогол-6-глицерид, получаемый путем переэтерификации масла из ядер абрикосовых косточек полиэтиленгликолем марки PEG 300), Softisan601.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 10,0 мас. % поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мас. % всей твердой лекарственной формы).
В качестве поверхностно-активного вещества фармацевтическая композиция может содержать сорбитана лаурат в количестве от 5% до 15% (наиболее предпочтительно от 6% до 9%) от массы фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя одно или несколько смазывающих веществ и глидантов, которые могут включать в себя стеариновую кислоту и ее производные или сложные эфиры, такие как стеарат натрия, стеарат магния, стеарат кальция и соответствующие сложные эфиры, такие как: стеарил фумарат натрия; тальк и диоксид кремния соответственно, но не ограничиваются ими. Количество смазки и/или глиданта находится в диапазоне от 0,1% мас. до 5% мас. от массы композиции. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит стеарил фумарат натрия в количестве от 0,1% до 2% (наиболее предпочтительно от 0,8% до 1,1%) от массы фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может быть использована для приготовления твердой готовой лекарственной формы
Предпочтительно твердая готовая лекарственная форма может быть в виде порошков, таблеток, комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболочкой, суппозиторий, порошков для приготовления суспензий. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом («Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм», 2-е изд., Москва, 2006 г.).
Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться перорально. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента.
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения фармацевтической композиции и достижения указанных технических результатов.
Для получения твердых дозированных форм из соответствующих компонентов действующие вещества, отдельно или в смеси со вспомогательными веществами, растворяют в органическом растворителе, предпочтительно в этаноле и наносят в виде раствора на сорбент, затем полученную смесь сушат. Полученную смесь, обрабатывают вспомогательными веществами, для получения массы пригодной для получения готовой лекарственной формы.
Перемешивание компонентов и приготовление формуемой массы могут быть осуществлены разными путями. Перемешивание можно осуществлять до, в процессе и/или после сушки. Например, для получения формуемой массы соответствующие компоненты сначала могут быть высушены, а затем перемешаны.
Сушка осуществляют в обычно используемых для этой цели устройствах. Особенно пригодными являются полочные сушилки, во взрывозащищенном исполнении.
Приведенные ниже примеры служат для более подробного пояснения изобретения.
Пример 1
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, коповидон растворить в этаноле, смешать с коллоидной двуокисью кремния и нанести на алюмометасиликат. Полученную смесь высушить при 60°C, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмала гликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 2
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, коповидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат. Полученную смесь высушить при 60°С, перемешать с натрия стеарил фумаратом, кросскарамелозой натрия и микрокристаллической целлюлозой. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 3
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, коповидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60°С, перемешать с натрия стеарил фумаратом, трегалозой. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 4
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60°С, перемешать с натрия стеарил фумаратом, повидоном. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 5
Лопинавир, ритонавир, сороитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60°С, перемешать с натрия стеарил фумаратом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 6
Лопинавир, ритонавир, сороитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60°С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмалгликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 7
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60°С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмалгликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 8
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60°С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмалгликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Claims (12)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции, включающая лопинавир, ритонавир в эффективном количестве и сорбент, отличающаяся тем, что в качестве сорбента содержит алюмометасиликат в количестве от 21 до 28 % от массы фармацевтической композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит глидант, поверхностно-активное вещество и дезинтегрант.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве глиданта содержит стеарил фумарат натрия.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что содержит стеарил фумарат натрия в количестве от 0,1% до 2% от массы фармацевтической композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что содержит стеарил фумарат натрия в количестве от 0,8% до 1,1% от массы фармацевтической композиции.
6. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества содержит сорбитана лаурат.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что содержит сорбитана лаурат в количестве от 5% до 15% от массы фармацевтической композиции.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что содержит сорбитана лаурат в количестве от 6% до 9% от массы фармацевтической композиции.
9. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегранта содержит натрия крахмалгликолят.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что содержит натрия крахмалгликолят в количестве от 1% до 5% от массы фармацевтической композиции.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что содержит натрия крахмалгликолят в количестве от 2% до 3% от массы фармацевтической композиции.
12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-11 для получения твердой дозированной формы для лечения ВИЧ-инфекций.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017123270A RU2659693C1 (ru) | 2017-06-30 | 2017-06-30 | Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции |
| CN201880013171.4A CN110325192A (zh) | 2017-06-30 | 2018-06-15 | 具有抗hiv活性的药物组合物 |
| PCT/RU2018/000396 WO2019004871A1 (ru) | 2017-06-30 | 2018-06-15 | Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции |
| EA201992150A EA201992150A1 (ru) | 2017-06-30 | 2018-06-15 | Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017123270A RU2659693C1 (ru) | 2017-06-30 | 2017-06-30 | Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2659693C1 true RU2659693C1 (ru) | 2018-07-03 |
Family
ID=62816042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017123270A RU2659693C1 (ru) | 2017-06-30 | 2017-06-30 | Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110325192A (ru) |
| EA (1) | EA201992150A1 (ru) |
| RU (1) | RU2659693C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019004871A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2759544C1 (ru) * | 2021-01-29 | 2021-11-15 | Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" | Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального терапевтического средства для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции |
| RU2826007C1 (ru) * | 2023-11-27 | 2024-09-03 | Общество с ограниченной ответственностью "ПСК Фарма" | Способ получения ритонавира |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100137247A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Anti-inflammatory compositions and methods |
| US8025899B2 (en) * | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| RU2469708C2 (ru) * | 2006-07-19 | 2012-12-20 | Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ | Фармацевтически приемлемая солюбилизирующая композиция и содержащая ее фармацевтическая дозированная форма |
| RU2476377C2 (ru) * | 2008-04-28 | 2013-02-27 | Формак Фармасьютикалс Н.В. | Упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал |
| WO2013034927A1 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | The University Of Liverpool | Compositions of lopinavir and ritonavir |
| EA020992B1 (ru) * | 2003-08-28 | 2015-03-31 | Эббви Инк. | Способ получения твердой фармацевтической дозированной формы |
| US9446055B2 (en) * | 2009-08-11 | 2016-09-20 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Disintegrating particle composition and orally rapidly disintegrating tablet |
| EA026138B1 (ru) * | 2012-02-03 | 2017-03-31 | Джилид Сайэнс, Инк. | Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1905859A (zh) * | 2003-11-19 | 2007-01-31 | 阿尔扎公司 | 提高生物利用度的组合物和方法 |
| WO2009033131A2 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Novavax, Inc. | Multi-phasic, nano-structured compositions containing a combination of a fibrate and a statin |
| PA8809601A1 (es) * | 2007-12-24 | 2009-07-23 | Cipla Ltd | Combinación anti-retroviral |
| EP3125868A2 (en) * | 2014-04-03 | 2017-02-08 | Sandoz AG | Solid composition comprising amorphous sofosbuvir |
-
2017
- 2017-06-30 RU RU2017123270A patent/RU2659693C1/ru active
-
2018
- 2018-06-15 WO PCT/RU2018/000396 patent/WO2019004871A1/ru not_active Ceased
- 2018-06-15 EA EA201992150A patent/EA201992150A1/ru unknown
- 2018-06-15 CN CN201880013171.4A patent/CN110325192A/zh active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8025899B2 (en) * | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| EA020992B1 (ru) * | 2003-08-28 | 2015-03-31 | Эббви Инк. | Способ получения твердой фармацевтической дозированной формы |
| RU2469708C2 (ru) * | 2006-07-19 | 2012-12-20 | Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ | Фармацевтически приемлемая солюбилизирующая композиция и содержащая ее фармацевтическая дозированная форма |
| RU2476377C2 (ru) * | 2008-04-28 | 2013-02-27 | Формак Фармасьютикалс Н.В. | Упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал |
| US20100137247A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Anti-inflammatory compositions and methods |
| US9446055B2 (en) * | 2009-08-11 | 2016-09-20 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Disintegrating particle composition and orally rapidly disintegrating tablet |
| WO2013034927A1 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | The University Of Liverpool | Compositions of lopinavir and ritonavir |
| US9532979B2 (en) * | 2011-09-09 | 2017-01-03 | The University Of Liverpool | Compositions of lopinavir and ritonavir |
| EA026138B1 (ru) * | 2012-02-03 | 2017-03-31 | Джилид Сайэнс, Инк. | Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P. 917, 20.06.1998. RU 2469708 C2 (Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ), 20.12.2012. * |
| Алексеев К.В. и др. ТЕХНОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. 19., N 4. - С.43. * |
| Алексеев К.В. и др. ТЕХНОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. 19., N 4. - С.43. Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P. 917, 20.06.1998. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2759544C1 (ru) * | 2021-01-29 | 2021-11-15 | Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" | Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального терапевтического средства для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции |
| RU2826007C1 (ru) * | 2023-11-27 | 2024-09-03 | Общество с ограниченной ответственностью "ПСК Фарма" | Способ получения ритонавира |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201992150A1 (ru) | 2020-02-05 |
| WO2019004871A1 (ru) | 2019-01-03 |
| CN110325192A (zh) | 2019-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kuksal et al. | Formulation and in vitro, in vivo evaluation of extended-release matrix tablet of zidovudine: influence of combination of hydrophilic and hydrophobic matrix formers | |
| KR101281994B1 (ko) | Ｈｉｖ 프로테아제 억제제 고체 분산체를 포함하는 약제학적 고체 제형 | |
| JP6933465B2 (ja) | 難水溶性化合物のための医薬組成物 | |
| RU2420290C2 (ru) | Твердые, пригодные для орального употребления фармацевтические формы применения, содержащие ривароксабан с модифицированным высвобождением | |
| DK2206500T3 (en) | Solid pharmaceutical dosage formulation comprising lopinavir | |
| US10493034B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection | |
| US20040247679A1 (en) | Pharmaceutical composition and method for treating | |
| TW201427659A (zh) | 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物 | |
| US20110034489A1 (en) | Solid dosage forms of hiv protease inhibitors | |
| EP4037659B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising enzalutamide | |
| JP5417662B2 (ja) | ネビラピンの徐放性製剤 | |
| AU2012326976B2 (en) | Sustained-release preparation | |
| ES2693580T3 (es) | Formulación de tratamiento del VIH de atazanavir y cobicistat | |
| RU2659693C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции | |
| CN115518066A (zh) | 一种用于治疗抗凝血的药物组合物及应用 | |
| RU2619840C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции | |
| US10034865B2 (en) | Surfactant-free HIV protease inhibitor composition and method of manufacturing thereof | |
| EA040125B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции, включающая лопинавир и ритонавир на сорбенте | |
| WO2015163689A1 (ko) | 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| RU2760129C1 (ru) | Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства | |
| WO2024214120A1 (en) | Pharmaceutical compositions of nilotinib | |
| MX2008007428A (es) | Formulacion de profamarcos para el virus de la hepatitis c |