RU2659200C1 - Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат - Google Patents
Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2659200C1 RU2659200C1 RU2017126475A RU2017126475A RU2659200C1 RU 2659200 C1 RU2659200 C1 RU 2659200C1 RU 2017126475 A RU2017126475 A RU 2017126475A RU 2017126475 A RU2017126475 A RU 2017126475A RU 2659200 C1 RU2659200 C1 RU 2659200C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- tartrate
- tablet
- tablets
- alimamazine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 title abstract 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 title abstract 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- AJZJIYUOOJLBAU-CEAXSRTFSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n,n,2-trimethyl-3-phenothiazin-10-ylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1.C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 AJZJIYUOOJLBAU-CEAXSRTFSA-N 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 abstract description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 18
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 6
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010213 iron oxides and hydroxides Nutrition 0.000 description 2
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010002859 Anxiety disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016619 Histrionic personality disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007443 Neurasthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- -1 hypnotic Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Фармацевтический состав содержит алимемазина тартрат и вспомогательные компоненты. В качестве вспомогательных компонентов выбраны микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный и стеарат магния в указанных в формуле изобретения количествах. Фармацевтический состав алимемазина тартрата выполнен в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой. Таблетка по изобретению обеспечивает пролонгированное высвобождение алимемазина тартрата, при этом сохраняя преимущества в виде короткого периода полувыведения; характеризуется удовлетворительной стабильностью, прочностью более чем 70 Н и прочностью на истирание не менее 98,5%. 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается способов получения новых препаративных форм нейролептиков.
В последние десятилетия наблюдается тенденция к увеличению распространенности психогенных заболеваний, таких как невроз и другие заболевания с нерезко выраженными нарушениями психической деятельности, возникновение, течение, компенсация и декомпенсация которых определяются преимущественно психогенными факторами.
Среди препаратов, используемых для лечения подобных заболеваний, показал свою эффективность алимемазина тартрат. Впервые препарат был синтезирован в 1958 г. в лаборатории французской фирмы «Theraplix». Этот препарат быстро стал лидером рынка в своем сегменте, как в Европе, так и в Америке.
Алимемазина тартрат - антипсихотический препарат, который относится к числу производных фенотиазина - 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-фенотиазина гидротартрат, и по химическому строению близок к дипразину и левомепромазину. Препарат оказывает антигистаминное, спазмолитическое, серотонинблокирующее, умеренное альфа-адреноблокирующее, противорвотное, снотворное, седативное и противокашлевое действие [Ибрагимов Д.Ф. «Алимемазин во врачебной практике» // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2008; Т. 108, №9, С. 76-78].
Выпускается и назначается алимемазин тартрат в основном в таблетках, например, под торговым названием Тералиджен® (Teraligen®) (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/teraligen.htm).
Известен патент RU 2384336 на фармацевтический состав, который содержит в качестве активного компонента алимемазин тартрат, а также целевые вспомогательные вещества: лактозу, картофельный крахмал, целлюлозу микрокристаллическую, коллидон, стеарат магния при соответствующем соотношении компонентов. Состав выполнен в форме таблеток, покрытых оболочкой, состоящей из поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей. Состав требует приема несколько раз в день.
В настоящее время большую актуальность приобретает вопрос создания пролонгированных лекарственных форм, способных обеспечить длительное действие лекарственного средства с одновременным снижением его суточной дозы.
Известен патент RU 2424807, опубликованный 27.07.2011, раскрывающий фармацевтические композиции с пролонгированным действием, используемые для коррекции психосоматических расстройств. Композиции содержат в качестве активного компонента алимемазин тартрат, а также целевые вспомогательные вещества: лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал прежелатинизированный, стеарат магния, кремния диоксид коллоидный при соответствующем соотношении компонентов. Композиция выполнена в форме таблеток, покрытых оболочкой, состоящей из поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей. Процесс изготовления таблеток осуществляют методом прямого прессования.
Данное решение может быть указано в качестве ближайшего аналога-прототипа. Недостатком данного технического решения является высокое содержание в препарате лактозы, что может вызвать нежелательные эффекты у пациентов с тяжелыми формами непереносимости лактозы (http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/lactoseintolerance/#products).
Задачей настоящего изобретения является разработка нового фармацевтического состава пролонгированного действия, обладающего психосоматическим действием, содержащего алимемазин тартрат.
Техническими результатами настоящего изобретения являются:
- улучшение фармакокинетических параметров заявленной композиции;
- повышение стабильности композиции.
Поставленная задача осуществляется, а технические результаты достигаются разработкой фармацевтического состава пролонгированного действия, содержащего алимемазина тартрат и вспомогательные компоненты. В качестве вспомогательных компонентов выбраны микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный и стеарат магния. При этом содержание компонентов следующее (в масс. % от общей массы сухой смеси):
алимемазина тартрат - 10,00-30,00;
целлюлоза микрокристаллическая - 35,00-42,00;
гипромеллоза - 33,50-46,00;
кремния диоксид коллоидный - 1,00-2,00;
магния стеарат - 0,50-2,00.
В предпочтительных вариантах изобретения:
- упомянутый состав не содержит лактозу;
- фармацевтический состав выполнен в форме капсулы или таблетки,
- фармацевтический состав выполнен в форме таблетки, представляющей собой ядро, покрытое оболочкой;
- предпочтительно, фармацевтический состав выполнен в форме таблетки, представляющей собой ядро, покрытое пленочной оболочкой;
- пленочная оболочка составляет 2,50-6,00% от массы ядра.
Наличие пленочной оболочки придает стабильность композиции при хранении и улучшает ее внешний вид.
Пленочная оболочка может включать, без ограничения, поливиниловый спирт, частично гидролизованный поливинилацетат, производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) в качестве пленкообразующих веществ, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин в качестве пластификаторов, лецитин, полисорбат 80 в качестве поверхностно-активных веществ, стеариновую кислоту, тальк в качестве глидантов, мальтодекстрин, фармацевтически приемлемые красители. Красители могут быть выбраны из любых красителей или пигментов, одобренных для медицинского применения. Например, красители могут представлять собой диоксид титана, алюминиевые лаки, оксиды железа или природные пигменты (см. патент США US 6448323).
Пленочное покрытие может наноситься в количестве 2,50-6,00% от массы ядра таблетки.
В наиболее предпочтительном варианте могут быть получены круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Предложенный состав не содержит лактозы, поэтому не будет вызывать нежелательных побочных явлений у пациентов с непереносимостью лактозы.
Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; синонимы - ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение. Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения.
Для выбора составов таблеток с модифицированным высвобождения были протестированы вещества-пролонгаторы и наполнители, использование которых позволяет получать пролонгированный фармацевтический с улучшенными фармакокинетическими свойствами. При этом был подобран состав наполнителя и пролонгирующего компонента, который позволяет получать твердую лекарственную форму на обычной схеме производства без специального технологического оборудования. Определено, что необходимыми характеристиками обладает комбинация гипромеллозы и микрокристаллической целлюлозы.
Авторами изобретения неожиданно обнаружено, что состав алимемазина тартрата согласно настоящему изобретению обладает улучшенными фармакокинетическими параметрами и повышенной стабильностью по сравнению с прототипом.
Показания к применению состава согласно настоящему изобретению: в качестве седативного (успокаивающего), анксиолитического (противотревожного) и снотворного средства, деменция (в том числе деменция в связи с эпилепсией), протекающая с проявлениями психомоторного возбуждения, аффекта, тревоги; органическое тревожное расстройство; шизофрения; расстройства настроения (аффективные расстройства); генерализованное тревожное расстройство; обсессивно-компульсивное расстройство; реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации; диссоциативные (конверсионные) расстройства; соматоформные расстройства; неуточненное расстройство вегетативной (автономной) нервной системы, другие расстройства вегетативной (автономной) нервной системы; нервная анорексия; эмоционально неустойчивое расстройство личности (импульсивный и пограничный типы); истерическое расстройство личности, тревожное (уклоняющееся, избегающее) расстройство личности; стойкое изменение личности после переживания катастрофы; гиперкинетическое расстройство поведения; расстройство поведения, ограниченное рамками семьи; несоциализированное расстройство поведения; беспокойство, возбуждение и другие симптомы и признаки, относящиеся к эмоциональному состоянию; другие невротические расстройства (неврастения, неуточненное невротическое расстройство); бессонница неорганической этиологии; эмоциональные расстройства, начало которых специфично для детского возраста, в качестве противоаллергического средства, зуд независимо от места и этиологии; астма, поллиноз, коклюш (в качестве противоаллергического средства для купирования кашля, одышки и приступов удушья); неуточненная аллергия.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована представленными ниже примерами, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1. Получение таблетки пролонгированного действия, покрытой пленочной оболочкой.
В установку для грануляции и сушки технологией псевдоожижения загружают просеянные микрокристаллическую целлюлозу и алимемазина тартрат и запускают процесс гранулирования, используя в качестве увлажнителя воду. Процесс сушки продолжают до достижения показателя «потери в массе при высушивании» значения 3,0±0,5.
По окончании процесса гранулирования полученный сухой гранулят методом рассева калибруют через металлическое сито с диаметром отверстий 0,8 мм (фракцию с размером гранул крупнее 0,8 мм протирают через сито принудительно).
В смеситель барабанного типа загружают просеянную микрокристаллическую целлюлозу, откалиброванный гранулят и просеянную гипромеллозу. Перемешивают в течение 2-4 минут. Затем загружают просеянный кремния диоксид коллоидный, перемешивают в течение 2-3 минут, затем загружают просеянный магния стеарат, перемешивают в течение 1-2 минут.
Таблеточную массу прессуют на ротационном прессе, используя пунсоны круглой формы (глубокая сфера) диаметром 8,0±0,2 мм (для всех дозировок).
На таблетки-ядра наносят готовое пленочное покрытие.
Готовые таблетки после анализа контроля качества расфасовывают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги с последующим вложением в картонную пачку.
Таблетки пролонгированного действия получали, как описано выше, в соответствии с составами, приведенными в Таблицах 1 и 2.
Ядра таблеток покрывали композициями пленочного покрытия (1), (2) или (3) в количестве 5, 10 и 12 мг на таблетку.
Композиция пленочного покрытия (1).
Готовая смесь порошков для пленочного покрытия: поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, тальк, титана диоксид Е171, краситель железа оксид красный Е172, краситель железа оксид желтый Е172.
Композиция пленочного покрытия (2).
Смесь ГПМЦ, макрогола 400, полисорбата 80 и диоксида титана (например, Opadry® "White coating premix", компания Colorcon).
Композиция пленочного покрытия (3).
Смесь ГПМЦ, макрогола 400 и мальтодекстрина (например, Opadry® "Clear coating premix", компания Colorcon).
Пример 2. Исследование фармакокинетики таблетки пролонгированного действия, покрытой пленочной оболочкой.
С целью подтверждения пролонгированного действия предложенной таблетки пролонгированного действия, покрытой пленочной оболочкой, а также улучшенной фармакокинетики было проведено исследование фармакокинетики композиции алимемазина тартрата в дозировке 60 мг по Примеру 1, Таблица 1, в сравнении с препаратом Тералиджен® (таблетки 5 мг, производства «Хаузанг» («ХГ-Фарм»), Вьетнам), а также композицией согласно патенту RU 2424807 в дозировке 60 мг (прототип). Таблетки Тералиджен® 5 мг вводили в суммарной дозе 60 мг.
Цель исследования: определение фармакокинетики алимемазина в плазме крови кроликов после однократного введения трех таблетированных форм алимемазина (Таблетка пролонгированного действия, покрытая пленочной оболочкой, по Примеру 1, Таблица 1, ретард-форма согласно прототипу и таблетки Тералиджен®, 5 мг, «ХГ-Фарм»).
Материалы и методы.
Исследование проведено на 10 кроликах-самцах массой 2,4±0,52 кг, содержащихся в стандартных условиях вивария. Животным однократно через зонд вводили 1 таблетку пролонгированного действия, покрытую пленочной оболочкой, согласно изобретению или 1 ретард-таблетку пролонгированного действия, покрытую пленочной оболочкой, согласно прототипу, или 12 таблеток Тералиджен® «ХГ-Фарм». Образцы крови отбирали из краевой ушной вены через дискретные интервалы времени (0; 1,0; 2,0;.3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 24,0 и 36,0 часа).
Количественное определение алимемазина в плазме крови кроликов проводили методом ВЭЖХ с пределом детектирования 25 нг/мл.
Полученные экспериментальные данные предварительно были подвергнуты статистической обработки с помощью программы Statistica 6.0.
Рассчитывали основные фармакокинетические параметры.
Результаты.
Сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров алимемазина показал, что время достижения максимальных концентраций алимемазина (tmax) для заявленных таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составило 6,8±0,28 ч, по прототипу - 4,18±0,72 ч, а из таблеток Тералиджен® «ХГ-Фарм» - 2,70±0,38 ч (см. Таблицу 2). Между величинами tmax для заявленных таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток ретард согласно прототипу установлены достоверные различия (р<0.05).
Период полувыведения для пролонгированной лекарственной формы составил 10,84±2,80 ч, по прототипу - 10,76±2,78 ч, для сравнительных таблеток Тералиджен® «ХГ-Фарм» - 10,29±1,46 ч.
Относительная биодоступность алимемазина из таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, по изобретению по отношению к обычным таблеткам Терапиджена® в среднем составляет 87,6%.
Таким образом, исследования показывают улучшенные фармакокинетические параметры новой таблетки пролонгированного действия, покрытой пленочной оболочкой (время достижения максимально концентрации), по сравнению с прототипом. Препарат по изобретению высвобождает действующее вещество в соответствии с заданными характеристиками в желудочно-кишечном тракте, при этом сохраняя преимущества в виде короткого периода полувыведения.
Пример 3. Исследование общетоксического действия состава в форме таблетки пролонгированного действия, покрытой пленочной оболочкой.
Цель исследования: определение переносимых, токсических и летальных доз и причин наступления гибели животных, оценка степени повреждающего действия препарата при его длительном введении на мелких лабораторных животных, выявление наиболее чувствительных органов и систем организма и исследование степени обратимости вызываемых повреждений
Изучение острой токсичности.
Материалы и методы.
Изучение острой токсичности заявленной таблетки пролонгированного действия, покрытой пленочной оболочкой, при однократном внутрижелудочном введении проведено на 20 белых нелинейных мышах-самцах весом 18-20 г, содержащихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму. Испытывали дозы препарата 180, 250, 320 и 390 мг (по алимемазину)/кг массы тела. На протяжении 14 дней оценивали общее состояние животных. О токсичности препаратов судили по гибели животных и общей картине интоксикации. Статистический анализ выполнялся с помощью программного обеспечения Статистика 6.0.
Параметры острой токсичности дали следующие результаты:
DL50=313 (301-326) мг/кг, DL16=243 мг/кг, DL84=403 мг/кг.
Таким образом, исследованный препарат по параметрам острой токсичности по классификации Hodge и Sterner (1943) может быть отнесен к умеренно токсичным соединениям.
Субхроническую токсичность препарата исследовали на 25 белых нелинейных крысах-самцах весом 172-216 г, содержащихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму. Животным опытных групп в течение 30 дней ежедневно один раз в день вводили исследуемый препарат внутрижелудочно в дозах 6 и 60 мг (по алимемазина тартрату)/кг массы тела в виде взвеси в 2% крахмальном геле, что соответственно, равно и в 10 раз превышает терапевтическую дозу для человека с учетом межвидового пересчета. После окончания эксперимента всех животных умерщвляли для проведения дальнейшего патоморфологического исследования внутренних органов и тканей.
Местно-раздражающее действие оценивали при макроскопическом и микроскопическом исследовании мест введения препаратов - желудочно-кишечного тракта.
Статистическое сравнение опытных и контрольных групп проводили по t-критерию Стьюдента.
Результаты.
В группах животных, получавших внутрижелудочно суспензии исследуемого препарата в дозе 60 мг/кг, наблюдалась тенденция к снижению скорости прироста массы тела, незначительное, но достоверное увеличение активности трансаминаз крови и снижение спонтанной двигательной активности животных. Изученный препарат в дозах 6 и 60 мг/кг не вызывал отклонений биохимических и гематологических показателей. Не наблюдалось изменения суточного диуреза для групп животных, получавших опытный препарат, по отношению к группе контрольных животных, получавших внутрижелудочно 2% крахмальный гель в аналогичном объеме.
Патоморфологическое и микроскопическое исследование внутренних органов свидетельствуют об отсутствии в испытанных дозах выраженных признаков токсического действия препарата на внутренние органы, однако указывают на возможное проявление его местнораздражающего действия на слизистую оболочку желудка после 30 дней внутрижелудочного введения в дозе, в 10 раз превышающей терапевтическую с учетом межвидового пересчета доз.
Заявленный препарат не проявляет мутагенных свойств в опытах на дрозофилах, не обладает аллергенностью, не обладает репродуктивной токсичностью.
Пример 4. Определение стабильности таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, методом ускоренного старения.
Исследование стабильности проводят в сравнении с композицией согласно прототипу (патенту RU 2424807).
Цель исследования: определение стабильности пролонгированной лекарственной формы по Примеру 1.
Исследование проведено в ИЦ ПАО «Валента Фарм».
Таблетки, полученные в соответствии с Примеру 1 по настоящему изобретению и в соответствии с прототипом, упаковывают в блистеры из алюминиевой фольги ('Alu-Alu') и помещают в климатическую камеру в условия ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества алимемазина тартрата определяют методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.
По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.
Срок годности (С) при температуре хранения (tхр), связан с экспериментальным сроком годности (СЭ) при повышенной температуре экспериментального хранения (tэ) следующей зависимостью:
C=K⋅CЭ,
где K - коэффициент соответствия рассчитывается как 
.
Температурный коэффициент скорости химической реакции (А) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С.
В соответствии с фармакопейной статьей ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (K) в зависимости от выбранного температурного интервала (tэ-tхр), равного 30°С, составляет 15,6. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 71 сутки.
Статистическую обработку параметров и оформление результатов исследования проводят в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0.
Показано, что пролонгированная лекарственная форма согласно изобретению обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом.
Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения таблетки пролонгированного действия по настоящему изобретению обладают статистически достоверно увеличенной стабильностью и остаются химически чистыми. Таблетки, полученные в соответствии с прототипом, остаются химически чистыми в течение менее 10 суток, далее содержание действующего вещества алимемазина тартрата уменьшается более чем на 3%. То есть таблетки по настоящему изобретению являются значительно более стабильными по сравнению с прототипом.
Пример 5. Определение механической прочности и истираемости таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.
Определение и нормирование механической прочности таблеток необходимо как в условиях промышленного производства (например, процесс покрытия таблеток и фасовка), так и для обеспечения потребительских свойств препарата (сохранение целостности таблетки при извлечении из упаковки) в соответствии со статьей ОФС.1.4.2.0011.15.
Оборудование представляет собой два расположенных друг против друга зажима, один из которых может перемещаться по направлению к другому. Плоскости поверхностей зажимов перпендикулярны направлению движения. Допускается использование прибора, в котором оба зажима могут перемещаться с постоянной скоростью по направлению друг к другу. Сдавливающие поверхности зажимов должны быть плоскими и превосходить по размеру зону контакта с таблеткой. Прибор должен обеспечивать прекращение сдавливания при любом нарушении целостности таблеток. Прибор калибруют с использованием системы, обеспечивающей точность 1 Н (ньютон).
Таблетку помещают между зажимами ребром по отношению к движущейся части прибора. Таблетку, поставленную на ребро, сжимают до разрушения. Измерения проводят для десяти таблеток. Перед каждым измерением тщательно удаляют все фрагменты предыдущей таблетки.
Истираемость выражают потерей в массе, вычисленной в процентах от исходной массы испытуемых таблеток.
Прибор состоит из барабана со съемной крышкой, диаметром около 200 мм и глубиной около 38 мм, изготовленного из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. По внутреннему периметру стенки барабана расположены 12 лопастей (35×35 мм) под углом 20° к касательной барабана, которые при его вращении приводят в движение таблетки. Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин. Прибор должен автоматически выключаться по истечении заданного времени испытания.
Десять таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки извлекают из барабана, обеспыливают и снова взвешивают с точностью до 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 3%.
Если после испытания обнаруживают треснутые, расколотые или разбитые таблетки, результат испытания на истираемость признают неудовлетворительным.
Потеря в массе в каждом из дополнительных испытаний или средняя потеря в массе, вычисленная по результатам 3 испытаний, не должна превышать нормированное значение.
По результатам эксперимента полученные согласно заявленному изобретению таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, обладают высокой прочностью более чем 70 Н и прочностью на истираемость не меньше 98,5%.
Claims (7)
1. Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат и вспомогательные компоненты, выполненный в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных компонентов выбраны микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный и стеарат магния при следующем содержании компонентов в мас.%:
2. Фармацевтический состав по п. 1, отличающийся тем, что упомянутый состав не содержит лактозу.
3. Фармацевтический состав по п. 1, отличающийся тем, что упомянутый состав выполнен в форме капсулы или таблетки.
4. Фармацевтический состав по п. 2, отличающийся тем, что фармацевтический состав выполнен в форме таблетки, представляющей собой ядро, покрытое оболочкой.
5. Фармацевтический состав по п. 4, отличающийся тем, что пленочная оболочка составляет 2,50-6,00% от массы ядра.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017126475A RU2659200C1 (ru) | 2017-07-24 | 2017-07-24 | Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат |
| EA202090315A EA039058B1 (ru) | 2017-07-24 | 2018-07-16 | Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат |
| PCT/RU2018/000466 WO2019022639A1 (ru) | 2017-07-24 | 2018-07-16 | Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017126475A RU2659200C1 (ru) | 2017-07-24 | 2017-07-24 | Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2659200C1 true RU2659200C1 (ru) | 2018-06-28 |
Family
ID=62816017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017126475A RU2659200C1 (ru) | 2017-07-24 | 2017-07-24 | Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA039058B1 (ru) |
| RU (1) | RU2659200C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019022639A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022122688A1 (en) * | 2020-12-07 | 2022-06-16 | Centre National De La Recherche Scientifique | Trimeprazine derivatives and compositions comprising the same for treating a neuropsychiatric disorder |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1152697A (en) * | 1965-06-18 | 1969-05-21 | Denver Chemical Mfg Company | Improvements in or relating to Therapeutic Compositions |
| RU2007104969A (ru) * | 2007-02-09 | 2008-08-20 | Маргарита Алексеевна Морозова (RU) | Способ лечения мигрени и применение алимемазина тартрата для лечения мигрени |
| RU2384336C1 (ru) * | 2009-04-22 | 2010-03-20 | Маргарита Алексеевна Морозова | Фармацевтический состав для коррекции психосоматических проявлений |
| RU2424807C2 (ru) * | 2009-08-31 | 2011-07-27 | Маргарита Алексеевна Морозова | Фармацевтический состав пролонгированного действия для коррекции психосоматических проявлений |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
-
2017
- 2017-07-24 RU RU2017126475A patent/RU2659200C1/ru active
-
2018
- 2018-07-16 WO PCT/RU2018/000466 patent/WO2019022639A1/ru not_active Ceased
- 2018-07-16 EA EA202090315A patent/EA039058B1/ru unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1152697A (en) * | 1965-06-18 | 1969-05-21 | Denver Chemical Mfg Company | Improvements in or relating to Therapeutic Compositions |
| RU2007104969A (ru) * | 2007-02-09 | 2008-08-20 | Маргарита Алексеевна Морозова (RU) | Способ лечения мигрени и применение алимемазина тартрата для лечения мигрени |
| RU2384336C1 (ru) * | 2009-04-22 | 2010-03-20 | Маргарита Алексеевна Морозова | Фармацевтический состав для коррекции психосоматических проявлений |
| RU2424807C2 (ru) * | 2009-08-31 | 2011-07-27 | Маргарита Алексеевна Морозова | Фармацевтический состав пролонгированного действия для коррекции психосоматических проявлений |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Тералиджен - Энциклопедия лекарств РЛС, 25.09.2014 [Найдено 16.01.2018] Найдено из Интернет:www.rlsnet.ru/tn_index_id-37573.htm. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019022639A1 (ru) | 2019-01-31 |
| EA202090315A1 (ru) | 2020-05-12 |
| EA039058B1 (ru) | 2021-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2764576C2 (ru) | Составы (r)-2-амино-3-фенилпропилкарбамата | |
| US9629805B2 (en) | Stabilization of moisture-sensitive drugs | |
| AU2018326596B2 (en) | High concentration dosage forms of pridopidine | |
| EP3437645B1 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| JP2023544327A (ja) | Ｋｄｍ１ａによって媒介される疾患を治療するための医薬製剤 | |
| US8603537B2 (en) | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions | |
| RU2659200C1 (ru) | Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат | |
| WO2020143394A1 (zh) | 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制剂 | |
| Prasanthi et al. | Formulation and evaluation of press coated tablets of lansoprazole | |
| KR20120086689A (ko) | 변색 및 냄새가 억제된 필름 코팅정 | |
| KR20030081027A (ko) | 피복 고형 최면 제제 | |
| US20240374527A1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Lumateperone | |
| TW202038918A (zh) | 醫藥組合物 | |
| EA032671B1 (ru) | Твердая лекарственная форма для перорального применения, содержащая доксиламин и пиридоксин и/или их соли | |
| JP5350436B2 (ja) | 色調変化の改善されたミゾリビン錠剤 | |
| JP7271869B2 (ja) | レボセチリジン含有錠剤 | |
| Asaduzzaman et al. | Development of sustain release matrix tablet of ranolazine based on methocel K4M CR: in vitro drug release and kinetic approach | |
| JP4818994B2 (ja) | 色調変化の改善されたミゾリビン錠剤 | |
| CN115804774B (zh) | 一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用 | |
| Thirumaran et al. | Formulation and in vitro release kinetic study of an enteric coated paroxetine controlled release tablets | |
| JP4046475B2 (ja) | 色調変化の改善されたミゾリビン錠剤 | |
| Jm et al. | Formulation and evaluation of nystatin vaginal tablet | |
| Einfalt et al. | Hydroxychloroquine immediate release tablets: Formulation and evaluation of a solid dosage form | |
| JP2025124051A (ja) | トファシチニブ含有フィルムコーティング錠及びその製造方法、並びにトファシチニブ含有フィルムコーティング錠の品質向上方法 | |
| Hadi et al. | Design and in-vitro evaluation of multiparticulate drug delivery system of terbutaline sulphate for the treatment of nocturnal asthma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20170802 Effective date: 20210630 |