RU2657559C2 - Медицинское применение фармацевтических композиций на основе роданиновых производных бензотиофена, ингибиторов белка клеточного деления FtsZ - Google Patents
Медицинское применение фармацевтических композиций на основе роданиновых производных бензотиофена, ингибиторов белка клеточного деления FtsZ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2657559C2 RU2657559C2 RU2015151449A RU2015151449A RU2657559C2 RU 2657559 C2 RU2657559 C2 RU 2657559C2 RU 2015151449 A RU2015151449 A RU 2015151449A RU 2015151449 A RU2015151449 A RU 2015151449A RU 2657559 C2 RU2657559 C2 RU 2657559C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- staphylococcal
- bacterial
- bacteria
- caused
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical class O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 title 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 24
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims abstract description 14
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims abstract description 14
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- BMWGPTBEAMMPCV-UHFFFAOYSA-N S1CC(C2=C1C=CC=C2)=C1C(NC(S1)=S)=O Chemical compound S1CC(C2=C1C=CC=C2)=C1C(NC(S1)=S)=O BMWGPTBEAMMPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 claims description 21
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000021326 Ritter disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041929 Staphylococcal scalded skin syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 claims description 4
- 206010006563 Bullous impetigo Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035734 Pneumonia staphylococcal Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000003512 furunculosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000004048 staphylococcal pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 6
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 5
- OGVGZXNFKQVPOD-UHFFFAOYSA-N O1C(CC2=C1C=CC=C2)=C1C(NC(S1)=S)=O Chemical compound O1C(CC2=C1C=CC=C2)=C1C(NC(S1)=S)=O OGVGZXNFKQVPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- -1 -C (O) OR6 Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 4
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WDJLPQCBTBZTRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CSC2=C1 WDJLPQCBTBZTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 2-Benzofurancarboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100391465 Staphylococcus aureus ftsZ gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030003004 Triphosphatases Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108091005974 protein filaments Proteins 0.000 description 1
- 102000034272 protein filaments Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к ветеринарии, и предназначена для лечения бактериальных инфекций и/или бактериальной интоксикации. Соединение 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват применяют для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации. Также обеспечивается фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации, содержащая терапевтически эффективное количество 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, растворитель и/или наполнитель. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения и предупреждения развития бактериальных инфекций и интоксикаций, вызванных бактериями рода Staphylococcus, в том числе золотистым стафилококком. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 8 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к лечению бактериальных инфекций с помощью роданиновых производных бензофурана и бензотиофена, которые обладают антибактериальной активностью за счет нарушения процесса полимеризации бактериального белка FtsZ (Filamenting temperature-sensitive mutant Z).
Уровень техники
Белок FtsZ играет важную роль в процессе деления бактериальных клеток и является одной из мишеней для антибиотиков с новым механизмом действия. Мутанты, у которых отсутствует этот белок, не делятся, но продолжают расти, увеличиваясь в размерах и вытягиваясь в нити в случае палочковидных бактерий. Белок FtsZ - это гуанозинтрифосфатаза (de Boer, Crossley, and Rothfield, "Nature."), полимеризация которой происходит по схеме голова к хвосту с образованием одноцепочечных нитей, собирающихся в сжимающееся кольцо (Bi Е. и др., 1991). Так называемое Z-кольцо формируется с внутренней стороны цитоплазматической мембраны клетки, где в будущем произойдет образование перегородки (септы) делящейся бактерии. Хотя полимеризация FtsZ быстро достигает устойчивого состояния, Z-кольцо динамически обновляется в процессе деления клетки быстрой и непрерывной циркуляцией полимеров FtsZ (Chen Y. и др., 2005 и Рорр D. и др., 2010), поддерживающейся гуанозинтрифосфатом (ГТФ) (de Boer Р. и др., 1992 и Mukherjee А. и др., 1994).
FtsZ структурно схож с эукариотическим белком тубулином, образующим микротрубочки (Lowe J. и Amos А., 1998; Lowe J., 1998), и поэтому считается его прокариотическим гомологом (Erickson Н., 1995 и de Preda J. и др., 1996). И тубулин, и FtsZ содержат домен для ГТФ (Lowe J. и Amos А., 1998; Lowe J., 1998), обладают ГТФ-азной активностью, формируют белковые нити, двухмерные листы и кольца (Erickson Н. и др., 1996 и Erickson Н., 1997), а также существенно схожи структурно (Erickson Н., 1995 и de Preda J. и др., 1996). Несмотря на это параллели, аминокислотные последовательности в белках FtsZ и тубулина схожи лишь на 10-18%, а основная субъединица FtsZ это мономер, в то время как для тубулина это - α- и β-гетеродимеры. Кроме того, необходимость гидролиза ГТФ для сборки FtsZ in vitro меняется при варьировании условий (Mukherjee А. и др., 1998 и Mukherjee А. и др., 2001), а белок FtsZ с мутацией, сохраняющей способность к сборке в отсутствии ГТФ-азной активности, вызывает нарушения клеточного фенотипа и эффекта in vivo (Mukherjee А. и др., 2001).
Беспрецедентный рост резистентности к антибиотикам и отсутствие препаратов с новым механизмом действия выдвигает на первый план необходимость поиска лекарственных препаратов, действующих на альтернативные мишени, в том числе на белки, регулирующие деление бактерий (Kumar K. и др., 2014 и Schaffner-Barbero С. и др, 2011). Недавно FtsZ привлек внимание разработчиков антибактериальных препаратов в качестве новой мишени для борьбы с резистентными микроорганизмами (Margalit D. и др, 2004; Haydon D и др., 2008; Andreu J. и др., 2010; Sass Р. и др., 2011; Mathew В. и др., 2011; Haydon D. и др., 2010). Гомологичность последовательностей аминокислот в FtsZ у различных бактерий находится в диапазоне от 35 до 99%, главным образом - 40-70%. Поскольку уровень гомологичности белка не достаточно высок, то препарат, нарушающий процесс полимеризации FtsZ, может обладать узким спектром действия. Несмотря на это ограничение, разработка таких препаратов может внести существенный вклад в борьбу с устойчивостью микроорганизмов, в том числе с метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA).
Далее описаны примеры известных роданиновых производных, имеющих фармацевтическое применение и/или обладающих антибактериальной активностью и/или ингибирующие белок FtsZ.
Следующие соединения и их возможное фармацевтическое применение раскрыто в "Premature-Termination-Codons Readthrough Compounds":
В указанной публикации, однако, не раскрыто антибактериальной активности, а также нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытое соединение ингибирует бактериальный белок FtsZ.
Следующее соединение раскрыто в Pinson et al., "Thiazolidinedione-Based PI3Kα Inhibitors: An Analysis of Biochemical and Virtual Screening Methods":
Следующее соединение раскрыто в Journal of Organic Chemistry, 1950, vol. 15, p. 1177-1182:
Следующее соединение раскрыто в Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, #2, p. 636-643:
Следующее соединение раскрыто в Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic, 1970, p. 2431-2435:
Следующее соединение раскрыто в Journal of the Chemical Society, 1957, p. 1577-1581:
В указанных публикациях, однако, нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытые соединения могут иметь медицинское применение или имеют антибактериальную активность или ингибируют бактериальный белок FtsZ.
Следующее соединение и его антибактериальная активность раскрыты в Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 17, p. 4195-4204:
Кроме того, в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, #8, p. 2720-2722 раскрыто следующее соединение, проявляющее слабую антибактериальную активность, которое представлено формулой:
В Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2002, vol. 12, #4 p. 697-699 раскрыто следующее соединение, проявляющее слабую антибактериальную активность, которое представлено формулой:
В Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, #17 p. 4195-4204 раскрыто следующее соединение, проявляющее слабую антибактериальную активность, которое представлено формулой:
Однако соединения, раскрытые в данных публикациях, отличаются от соединений по настоящему изобретению по химической структуре, и для этих соединений нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытые соединения ингибируют бактериальный белок FtsZ.
В публикации Т.K. Beuria, P. Singh, A. Surolia, D. Panda, Biochem. J. 2009, 423, p. 61-69 раскрыто следующее соединение, проявляющие антибактериальную активность и ингибирующее бактериальный белок FtsZ, которое представлено формулой:
Однако соединение, раскрытое в данной публикации, отличается от соединений по настоящему изобретению по химической структуре.
Кроме того, в US 3704296 A раскрыты 5-замещенные тиозолидин-4-оны, проявляющие антибактериальную активность:
где X представляет собой Cl или Br.
Однако соединения, раскрытые в данной патентной публикации, отличаются от соединений по настоящему изобретению по химической структуре и по механизму антибактериальной активности.
В WO 2004043955 (А1) раскрыто следующее соединение формулы:
где А арил или гетероарил;
В представляют собой С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил;
X представляет собой атом серы, кислорода или =CR4R5, =CR4R5, =NR4, =NC(O)R4 или =NSO2R4;
Y представляет собой атом серы, кислорода или -C(R4)(R5)-, -N(R4)-, -NC(O)(R4)-, -NSO2(R4)-, -S(O)2- или -S(O)-;
R1 представляет собой -H, -NH2, С1-С6 алкил, С1-С2-алкенил, С1-С6 алкил-S-С1-С6 алкил, С0-С6 алки-арил, С0-С6 алкил-С(O)OR6, С0-С6 алкил-гетероарил, С0-С6 арил-гетероциклил, С0-С6 алкил-карбоциклил, -NH-SO2-арил, -С0-С6 алкил-C(O)NR6R7, -С0-С6 алкил-C(S)NR6R7, С0-С6 алки-гетероарил-арил, -NHC(O)-арил, С0-С6 алкил-С(О)NH-С0-С6 алкил-С(O)-0-R6, С0-С6 алкил-С(О)-NH-С0-С6 алкил-арил, С0-С6 алкил-С(O)-NH-С0-С6 алкил-гетероарил, С0-С6 алкил-С(О)NH-С0-С6 алкил-гетероциклил, С0-С6 алкил-C(O)-NH-C0-C6 алкил-карбоциклил, -SO2-R6, C(O)-R6 или -C(O)-OR6, где каждый из алкил, арил, гетероарил, гетероциклил и карбоциклил необязательно может быть замещен одним или более R5;
R2 представляет собой -Н, галоген, Cl-C6 алкил, С0-С6 алкил-арил, -NO2, С0-С6 алкил-C(O)-OR6, С0-С6 алкил-гетероарил, С0-С6 алкил-гетероциклил, С0-С6 алкил-карбоциклил, -N(R6)-C(O) NR6R7, -NHSO2-арил, С0-С6 алкил-гетероарил-арил или -С(O)-R6, где каждый из алкил, арил, гетероарил, гетероциклил и карбоциклил необязательно может быть замещен одним или более R4;
R3 представляет собой -Н, C1-С6 алкил или С2-С6 алкенил; или
R3 и В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют алкенил или спироцикл;
R4 представляет собой галоген, оксо, -C(O)OR6, -NO2, С1-С6 алкинил, который необязательно может быть замещен галогеном, -CI-C6 алкокси, который необязательно может быть замещен галогеном, -СН3, -S02NH2 или -C(O)-OR6;
R5 представляет собой галоген, оксо, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил, С0-С6 алкил-арил, -NO2, ди(С1-С6 алкил)амино, -CF3, -ОН, - SO2NH2 или -C(O)-OR6; и
R6 и R7 представляют собой независимо -Н, галоген, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, арил, ди(С1-С6 алкил) амино, -CF3, -ОН или -C(O)-OR6.
Однако в данной патентной публикации нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытые соединения могут иметь антибактериальную активность или способны ингибировать бактериальный белок FtsZ.
Из документа US 20050282840 А1 известны соединения формулы:
где каждый из Х1, Х2 и Х3 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6-алкила, электроотрицательного атома, электроотрицательной функциональной группы и N(R4)R5, в которой каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, арила и С1-С6-алкила; либо сложный эфир, либо соль, либо любая их комбинация;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6-алкил,а электроотрицательного атома, электроотрицательной функциональной группы и N(R4)R5, в которой каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, арила и С1-С6-алкила; либо сложный эфир, либо соль, либо любая их комбинация; и
Z независимо выбран из группы, состоящей из C=S, С, О, S, СН, С(О), N, NH, С-алкил, N-алкил, С-арил, N-арил, N-циклоалкил и N-Р, где Р является углеводным фрагментом.
Однако соединения, раскрытые в данной патентной публикации, отличаются от соединений по настоящему изобретению, как по химической структуре, так и по биологической активности.
Краткое изложение сущности изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка новых лекарственных средств, обладающих антибактериальной активностью и эффективных, в том числе, для лечения заболеваний, вызванных бактериями рода Staphylococcus.
Техническим результатом изобретения является разработка новых лекарственных средств, обладающих ингибирующей активностью в отношении белка FtsZ бактерий и проявляющих за счет этого антибактериальную активность, в том числе, в отношении бактерий рода Staphylococcus, в частности, в отношении золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus).
Указанный технический результат достигается путем применения роданиновых производных бензофурана общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов
где R1 представляет собой
атом водорода,
С1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, С1-3-алкоксигруппой или аминогруппой, возможно моно- или дизамещенной С1-3-алкилом,
галоген,
фенил, необязательно замещенный С1-3-алкилом, С1-3-алкокси или галогеном,
С3-6-циклоалкил;
С1-3-алкокси или
аминогруппу, возможно моно- или дизамещенную С1-3-алкилом или С5-С6-арилом, в качестве антибактериального лекарственного средства.
В некоторых вариантах изобретения соединение формулы I представляет собой 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
Указанный технический результат достигается также путем применения роданиновых производных бензотиофена общей формулы II или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов
где R1' представляет собой
атом водорода,
С1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, С1-3-алкоксигруппой или аминогруппой, возможно моно- или дизамещенной С1-3-алкилом,
галоген,
фенил, необязательно замещенный С1-3-алкилом, С1-3-алкокси или галогеном,
С3-6-циклоалкил,
С1-3-алкокси или
аминогруппу, возможно моно- или дизамещенную С1-3-алкилом или С5-С6-арилом, в качестве антибактериального лекарственного средства.
В некоторых вариантах изобретения соединение формулы II представляет собой 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В частных случаях изобретения бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную бактериями рода Staphylococcus.
В некоторых вариантах изобретения бактериальная инфекция вызвана золотистым стафилококком.
В некоторых вариантах изобретения бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей, стафилококковые инфекции дыхательных путей, стафилококковые инфекции центральной нервной системы, стафилококковые инфекции мочевых путей, эндоваскулярные стафилококковые инфекции, инфекции мышц, костей и суставов.
В частных случаях стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей представляют собой фолликулит, фурункулез, буллезное импетиго или флегмону.
В частных случаях стафилококковые инфекции дыхательных путей представляют собой стафилококковую пневмонию, эмпиему или стафилококковую ангину.
В частных вариантах изобретения бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, сопровождается интоксикацией.
В частных случаях, интоксикация, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой токсический шок, болезнь Риттера или стафилококковый пищевой токсикоз.
Указанный технический результат достигается также путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или интоксикации, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений общей формулы I или II.
В частных случаях изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых других частных случаях изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В частных случаях изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции, вызванной бактериями рода Staphylococcus.
В некоторых частных случаях изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции, вызванной золотистым стафилококком.
Подробное описание изобретения
Термины и определения
Термин «фармацевтически приемлемый», применяемый в данном документе, относится к материалам, которые, как правило, не являются токсическими или вредными для пациента при применении в композициях по данному изобретению, включая применение согласно способам, представленным в данном документе.
Используемый в документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д. и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей по изобретению включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, лактаты, ацетаты, цитраты, бензоаты, сукцинаты, тартраты, трифторацетаты и другие.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.
Соединение или фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, может быть введена в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для уничтожения лечения бактериальных инфекций, в том числе вызванных бактериями рода Staphylococcus.
Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевается количество лекарственной субстанции (или лекарственного препарата), вводимой или доставляемой пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п. Эффективная системная дозировка соединения, вводимая разово или в виде нескольких отдельных доз, как правило, лежит в диапазоне от 0.01 до 500 мг соединения на кг массы тела пациента, предпочтительно от 0.1 до 125 мг/кг. Обычно соединение вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в дневной дозировке ориентировочно от 50 до 2000 мг на пациента. Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени.
Ниже подробно описаны предпочтительные примеры, которые предназначены для разъяснения основных положений настоящего изобретения. Эти варианты осуществления описаны настолько подробно, чтобы специалисты в данной области техники могли осуществить настоящее изобретение и понять, что можно использовать другие варианты осуществления и что без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения в него можно внести структурные, физические и химические изменения. Если не приведены другие определения, то все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при осуществлении и проверке настоящего изобретения можно использовать любые способы и материалы, сходные с описанными в настоящем изобретении или эквивалентные им, ниже описаны предпочтительные способы, устройства и материалы.
Список сокращений
FtsZ - filamenting temperature-sensitive mutant Z,
MRSA - метициллин-резистентный штамм золотистого стафилококка,
IACUC - (Institutional Animal Care and Use Committees) - комитет по содержанию и использованию лабораторных животных,
ЖХМС - жидкостная хромато-масс-спектрометрия,
МПК - максимально-переносимая концентрация,
ГТФ - гуанозинтрифосфат,
ЭУ - электронный удар,
ИК - инфракрасный,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
ДМСО - диметилсульфоксид.
Примеры
Пример 1. Определение минимальной ингибирующей концентрации Антибактериальная активность может быть оценена по величине минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и определена в соответствии с руководством М07 Института клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute), согласно которому свежая бактериальная культура выращивается при 37°C в соответствующей среде, содержащей серию двукратных разведений исследуемого препарата. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется после 24-хчасового инкубирования при температуре 37°C как концентрация, полностью подавляющая рост бактерий при визуальном осмотре (таблица 1).
Здесь и далее
QP-47-1 - соединение 5-(Бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он, имеющее структурную формулу
QP-48-1 - соединение 5-(Бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он, имеющее структурную формулу
Как следует из представленных данных, соединения QP-47-01 и QP-48-01 проявляют высокую антибактериальную активность в отношении штаммов золотистого стафилококка, в том числе резистентных к метициллину.
Пример 2. Полимеризация FtsZ
Активность соединений в отношении ингибирования бактериального белка FtsZ может быть оценена по изменению светопропускания раствора с рекомбинантным белком, образующим рассеивающие свет полимерные частицы в присутствии ГТФ. Эффект регистрируется методом фотометрии как изменение скорости нарастания оптической плотности при прохождении света с длинной волны 360 нм через исследуемый раствор FtsZ и ГТФ в присутствии и отсутствии исследуемого соединения (Таблица 2).
В результате проведенных исследований было установлено, что соединения QP-47-01 и QP-48-01 нарушают полимеризацию белка золотистого стафилококка FtsZ, что свидетельствует об их ингибирующей активности в отношении белка FtsZ.
Пример 3. Антибактериальный эффект in vivo
Антибактериальный эффект in vivo может быть оценен в модели сепсиса на мышах, зараженных метициллин-резистентного штаммом золотистого стафилококка NRS70. Группы из 10 беспатогенных самок мышей линии BALB/C (возраст 6-8 недель) инфицируют путем введения в хвостовую вену инокулята, содержащего бактерии штамма NRS70 с концентрацией 5-10×107 КОЕ/мл. Введенная доза вызывает гибель всех мышей в контрольной группе через 6 дней и рассчитывается после предварительной оценки вирулентности штамма NRS70.
Исследуемый препарат вводят 3 раза в день перорально в течение 5 дней при помощи желудочного зонда. Лечение начинают через 2 часа после заражения.
Состояние здоровья животных оценивают дважды в день. Умирающих мышей подвергают эвтаназии и считают погибшими в эксперименте. Выживших мышей умерщвляют на 7-й день исследования. Умирающими животными считают мышей, снизивших вес на 20% и более, что является общепризнанным критерием согласно протоколу Institutional Animal Care and Use Committees (IACUC). Другие признаки состояния животных также рассматриваются в качестве критериев при решении вопроса об эвтаназии, включая полное отсутствие активности и/или существенно более низкую температуру тела.
В ходе данного исследования было установлено, что соединение QP-47-01 в дозе 100 мг/кг при схеме лечения один раз в 8 часов в течение 4,5 дней обладает умеренной антибактериальной активностью в модели сепсиса in vivo, вызванноого штаммом MRSA NRS70.
Пример 4. Синтез 5-(Бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она
Схема 1
В трехгорлую колбу емкостью один литр, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают последовательно 16.2 г (0.1 моль) бензотиофен-3-карбальдегида, 14.7 г (0.11 моль) роданина, 24.6 г (0.3. моль) ацетата натрия безводного и 160 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную массу нагревают с перемешиванием на масляной бане при 115°C в течение трех часов. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и приливают в один прием 600 мл воды, после чего перемешивают при комнатной температуре три часа и фильтруют и сушат до постоянного веса.
ЖХМС (ЭУ) для C12H7NO2S2, (М+1)+ рассчитано 277.39, найдено 277.41.
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6): 7.53 (м., 2Н), 7.89 (с., 1Н), 8.14 (м., 2Н), 13.87 (уш.с., 1Н) м.д..
ИК-спектр (пленка): 3056, 3062, 2941, 1686, 1595, 1553, 1488, 1358, 1295 cm-1;
Пример 5. Синтез 5-(Бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она
Схема 2
Синтез осуществляют аналогично примеру 4 на основе взаимодействия бензофуран-2-карбальдегида и роданина.
ЖХМС (ЭУ) для C12H7NO2S2, (М+1)+ рассчитано 262.31, найдено 262.11.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7.34 (т, J=7.5, 1Н), 7.34 (т, J=7.5, 1Н), 7.48 (т, J=7.7, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.65 (с, 1Н), 7.72 (д, J=8.3, 1Н), 7.78 (д, J=7.8, 1Н), 13.81 (уш.с, 1Н).
ИК-спектр (пленка): 33140, 3027, 1691, 1594, 1471, 1430, 1344, 1310, 1287, 1276, 1215, 1187, 1150, 1126 см-1;
Настоящим изобретением также предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие как минимум одно соединение, являющееся предметом изобретения, или соль, гидрат или другой сольват такового, и как минимум один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, растворитель и/или наполнитель. Такие композиции предназначены для лечения и/или предотвращения заболеваний, вызванных бактериями, в частности, бактериями рода Staphylococcus.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для получения лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций, посредством ингибирования процесса полимеризации бактериального белка FtsZ, в том числе вызванных стафилококком, в частности, золотистым стафилококком.
Такие лекарственные средства и фармацевтические композиции, включающие соединения данного изобретения, могут быть получены способами, которые сами по себе известны. Обычно действующее вещество будет составлять от 0,5 до 15 мас. % препарата, более точно от 5 до 10 мас. %.
Пример 6. Получение лекарственного средства в форме таблеток
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 7. Получение лекарственного средства в форме капсул
Тщательно смешивают 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 8. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций
Смешивают 500 мг 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Еще одним аспектом изобретения является использование соединений по настоящему изобретению и полученных фармацевтических композиций и лекарственных средств в способе профилактики и лечения различных инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, у животных и людей путем их введения в терапевтически эффективном количестве. В частности, к таким заболеваниям относятся инфекционные заболевания, вызванные деятельностью патогенов рода Staphylococcus, которыми являются стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункулез, буллезное импетиго, флегмона), стафилококковые инфекции дыхательных путей (стафилококковая пневмония, эмпиема, стафилококковая ангина), стафилококковые инфекции центральной нервной системы, стафилококковые инфекции мочевых путей, эндоваскулярные стафилококковые инфекции, инфекции мышц, костей и суставов, а также интоксикации, вызванные деятельностью стафилококков (токсический шок, болезнь Риттера, стафилококковый пищевой токсикоз).
Claims (13)
1. Применение 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации.
2. Применение по п. 1, в котором бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную бактериями рода Staphylococcus.
3. Применение по п. 2, в котором бактериальная инфекция вызвана золотистым стафилококком.
4. Применение по п. 2, в котором бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, сопровождается интоксикацией.
5. Применение по п. 4, в котором интоксикация, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой токсический шок, болезнь Риттера или стафилококковый пищевой токсикоз.
6. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации, содержащая терапевтически эффективное количество 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, растворитель и/или наполнитель.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой бактериальная инфекция вызвана бактериями рода Staphylococcus.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой бактериальная инфекция вызвана золотистым стафилококком.
9. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей, стафилококковые инфекции дыхательных путей, стафилококковые инфекции центральной нервной системы, стафилококковые инфекции мочевых путей, эндоваскулярные стафилококковые инфекции, инфекции мышц, костей и суставов.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, в которой стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей представляют собой фолликулит, фурункулез, буллезное импетиго или флегмону.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9, в которой стафилококковые инфекции дыхательных путей представляют собой стафилококковую пневмонию, эмпиему или стафилококковую ангину.
12. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, сопровождается интоксикацией.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой интоксикация, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой токсический шок, болезнь Риттера или стафилококковый пищевой токсикоз.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015151449A RU2657559C2 (ru) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | Медицинское применение фармацевтических композиций на основе роданиновых производных бензотиофена, ингибиторов белка клеточного деления FtsZ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015151449A RU2657559C2 (ru) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | Медицинское применение фармацевтических композиций на основе роданиновых производных бензотиофена, ингибиторов белка клеточного деления FtsZ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015151449A RU2015151449A (ru) | 2017-06-06 |
| RU2657559C2 true RU2657559C2 (ru) | 2018-06-14 |
Family
ID=59031659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015151449A RU2657559C2 (ru) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | Медицинское применение фармацевтических композиций на основе роданиновых производных бензотиофена, ингибиторов белка клеточного деления FtsZ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2657559C2 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040034047A1 (en) * | 2000-07-29 | 2004-02-19 | Kasper Burri | Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents |
| DE10306075A1 (de) * | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | Neue Antioxidantien, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20050282840A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-12-22 | Painceptor Pharma Corporation | Methods of modulating neurotrophin-mediated activity |
| CN1796377A (zh) * | 2004-12-24 | 2006-07-05 | 上海人类基因组研究中心 | 抗菌化合物a－40及其在制备抗菌药物上的应用 |
-
2015
- 2015-12-01 RU RU2015151449A patent/RU2657559C2/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040034047A1 (en) * | 2000-07-29 | 2004-02-19 | Kasper Burri | Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents |
| DE10306075A1 (de) * | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | Neue Antioxidantien, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20050282840A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-12-22 | Painceptor Pharma Corporation | Methods of modulating neurotrophin-mediated activity |
| CN1796377A (zh) * | 2004-12-24 | 2006-07-05 | 上海人类基因组研究中心 | 抗菌化合物a－40及其在制备抗菌药物上的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KHODARAHMI G et al. Benzofuran as a promising scaffold for the synthesis of antimicrobial and antibreast cancer agents: A review. J Res Med Sci., 2015 November, 20(11), p. 1094-1104. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015151449A (ru) | 2017-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017253937B2 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity | |
| Hagras et al. | Investigating the antibacterial activity of biphenylthiazoles against methicillin-and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA and VRSA) | |
| AU2017254523A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity | |
| EP1945209A2 (en) | Broad spectrum antibacterial compounds | |
| WO2013040528A1 (en) | Antimicrobial compounds | |
| US9540389B2 (en) | Antimicrobial potentiators | |
| JP2021059544A (ja) | 生物兵器防衛のためのミノサイクリン化合物 | |
| JP2014531431A (ja) | キサントン化合物の誘導体 | |
| JP2012522846A (ja) | 細菌のｉｉｉ型分泌系の阻害剤 | |
| CN103313982A (zh) | 苯基-异噁唑衍生物及其制备方法 | |
| AU2010320558A1 (en) | Use of macrocyclic lactone derivatives for the treatment of inflammatory disorders | |
| RU2657559C2 (ru) | Медицинское применение фармацевтических композиций на основе роданиновых производных бензотиофена, ингибиторов белка клеточного деления FtsZ | |
| TWI675817B (zh) | 經取代的丙二醯胺化合物及其作爲抗菌藥物的用途 | |
| EP3638681A1 (en) | Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of a disease involving gram-positive bacteria | |
| CN104159587A (zh) | 组合物、使用方法、以及治疗方法 | |
| KR102198101B1 (ko) | 황색포도상구균 및 결핵균에 대한 항균 조성물 | |
| WO2013040526A1 (en) | Antimicrobial compounds | |
| CN116063227A (zh) | 截短侧耳素衍生物及其合成方法和应用 | |
| AU2003303953A1 (en) | Antibacterial pyrazole carboxylic acid hydrazides | |
| RU2634122C1 (ru) | Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина | |
| RU2547835C1 (ru) | Азолоазиниевые соли фторхинолонов, обладающие антибактериальным и противовирусным действием | |
| Li et al. | Excellent treatment activity of biscoumarins and dihydropyrans against P. aeruginosa pneumonia and reinforcement learning for designing novel inhibitors | |
| RU2754610C1 (ru) | Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями | |
| Montero Sánchez-Campins | Desing of new antimicrobials based on iron chelating agents | |
| WO2025221846A1 (en) | Compositions and methods for treating non-tuberculosis mycobacteria infections |