RU2646832C1 - Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации - Google Patents
Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646832C1 RU2646832C1 RU2016139194A RU2016139194A RU2646832C1 RU 2646832 C1 RU2646832 C1 RU 2646832C1 RU 2016139194 A RU2016139194 A RU 2016139194A RU 2016139194 A RU2016139194 A RU 2016139194A RU 2646832 C1 RU2646832 C1 RU 2646832C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diacrylate
- microspheres
- embolization
- polymer microspheres
- glycol diacrylate
- Prior art date
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000010102 embolization Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 43
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- INQDDHNZXOAFFD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-prop-2-enoyloxyethoxy)ethoxy]ethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOCCOCCOC(=O)C=C INQDDHNZXOAFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 8
- LEJBBGNFPAFPKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-prop-2-enoyloxyethoxy)ethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOCCOC(=O)C=C LEJBBGNFPAFPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 diacrylate diol Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- FIHBHSQYSYVZQE-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enoyloxyhexyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCCCCCOC(=O)C=C FIHBHSQYSYVZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims description 10
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoyloxybutyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCCCOC(=O)C=C JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- FQMIAEWUVYWVNB-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoyloxybutyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(C)CCOC(=O)C=C FQMIAEWUVYWVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 39
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 6
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOC(=O)C=C KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F218/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an acyloxy radical of a saturated carboxylic acid, of carbonic acid or of a haloformic acid
- C08F218/02—Esters of monocarboxylic acids
- C08F218/04—Vinyl esters
- C08F218/08—Vinyl acetate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, более конкретно к способу получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации, согласно которому проводят сополимеризацию винилацетата с метилакрилатом с добавлением в реакционную массу диакрилатдиола, выбираемого из диакрилат диэтиленгликоля, диакрилат триэтиленгликоля, диакрилат дипропиленгликоля, диакрилат 1,3-бутиленгликоля, диакрилат 1,4-бутандиола, диакрилат 1,6-гександиола, затем проводят очистку продукта сополимеризации от примесей, далее осуществляют сепарацию полученных полимерных микросфер по размеру в жидкой среде с последующим их гидролизом щелочью, далее проводят обработку полимерных микросфер этанолом с применением декантации с последующей сушкой полимерных микросфер. Изобретение обеспечивает получение полимерных микросфер, не содержащих токсичных компонентов и обладающих высокой прочностью при манипуляциях с ними. 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в изготовлении эмболизирующих материалов для доставки лекарственных препаратов к пораженным злокачественными опухолями органам.
Известен способ получения полимерных микросфер для лечения злокачественных опухолей, заключающийся в плазмохимическом разложении паров пентокарбонила железа Fe(CO)5 на ионы и нейтральные атомы железа, ионы и нейтральные атомы углерода и кислорода под воздействием переменного тока - "тлеющего" разряда в вакууме в присутствии исходных полимерных микросфер. При этом ионы и нейтральные атомы железа формируют на поверхности лекарственного препарата металлический слой, в состав которого могут входить оксиды и карбиды железа. Изменяя геометрию плазмохимической установки, мощность разряда и время экспозиции, изменяют скорость напыления, фазовый и химический состав покрытия в рамках системы FeСО, а также его толщину (патент РФ №2074736, 1997 г., описание к патенту).
Недостатком указанного способа является весьма сложная технология получения препарата, основанная на пиролизе газообразного карбонила металла, являющегося крайне токсичным веществом, в условиях повышенной температуры и специально сформированной среды. Применение плазмохимического метода сопряжено также с высокоактивным воздействием на собственно полимерные микросферы, что может приводить к деформации и деструкции последних с накоплением потенциально токсичных продуктов деструкции, что особенно вероятно при отклонении параметров режимов капсулирования полимерных микросфер тонкопленочным железом от оптимальных.
Также известен способ получения полимерных микросфер для эмболизационной терапии, включающий полимеризацию винилацетата с метилакрилатом в присутствии омыленного поливинилового спирта и хлористого натрия (как стабилизаторов рабочей дисперсии). В качестве инициатора использован бензоилпероксид. После завершения процесса полимеризации полученный продукт подвергают высушиванию и щелочному гидролизу при помощи гидроокиси натрия в водно-метанольной среде. После промывки полученной реакционной массы метанолом полученный продукт подвергают сепарации и обезвоживанию (патент США US 8226926 В2, 2012 г., описание стр. 28, пример 1, строки 15-34). Данный способ принят за ближайший аналог.
Недостатками указанного способа являются:
1. Двойное высушивание реакционной массы (после полимеризации и после спиртово-щелочного омыления) и процедура сепарации в сухом виде приводят к значительным механическим нагрузкам на полимерные частицы, в результате чего часть из них разрушается или деформируется.
2. Промывка омыленных частиц метанолом может привести к частичному замещению солевой функции на сложноэфирную, у которой при нахождении в организме под воздействием различных физиологических сред (крови, мочи, лимфы и др.) есть вероятность подвергнуться гидролизу с образованием метанола, являющегося токсичным веществом, нередко вызывающим аллергическую реакцию. Технический результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в получении полимерных микросфер, не содержащих токсичных компонентов и обладающих высокой прочностью при манипуляциях с ними.
Указанный технический результат достигается за счет того, что способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации характеризуется тем, что проводят сополимеризацию винилацетата с метилакрилатом с добавлением в реакционную массу диакрилатдиола, выбираемого из диакрилат диэтиленгликоля, диакрилат триэтиленгликоля, диакрилат дипропиленгликоля, диакрилат 1,3-бутиленгликоля, диакрилат 1,4-бутандиола, диакрилат 1,6-гександиола, затем проводят очистку продукта сополимеризации от примесей, далее осуществляют сепарацию полученных полимерных микросфер по размеру в жидкой среде с последующим их гидролизом щелочью, далее проводят обработку полимерных микросфер этанолом с применением декантации с последующей сушкой полимерных микросфер.
Способ реализуется следующим образом.
На стадии полимеризации винилацетата с метилакрилатом в исходную реакционную массу добавляют компонент - диакрилатдиол - из ряда: диакрилат диэтиленгликоль, диакрилат триэтиленгликоль, диакрилат дипропиленгликоль, диакрилат 1,3-бутиленгликоль, диакрилат 1,4-бутандиол, диакрилат 1,6-гександиол. Диакрилатдиол при полимеризации обеспечивает формирование дополнительных связей между полимерными цепями в частице. Это придает механическую прочность частицам, позволяющую подвергать их сепарации, в том числе в водной среде. Высокая прочность частиц предотвращает их разрушение при высоких механических нагрузках в процессе сепарации.
После стадии полимеризации производят очистку продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ с не менее чем пятикратной промывкой дистиллированной водой.
Далее осуществляют сепарацию полученных частиц по размеру в жидкой среде, например в потоке воды. При этом деформирующее воздействие на частицы значительно уменьшается. Сепарацию проводят на металлических или полимерных ситах с размерами ячеек от 20 до 300 мкм.
После сепарации проводят общий перевод сложноэфирной формы частиц в солевую при омылении путем гидролиза щелочью. При этом происходит разрушение дополнительных связей, образованных с помощью диакрилатдиола.
Затем частицы обрабатывают этанолом, вымывая избыточную щелочь и различные продукты гидролиза сложноэфирной формы частиц, в том числе диола, образовавшегося при удалении дополнительных связей. При этом применяется не менее чем пятикратная декантация.
После этого осуществляют сушку полученных микросфер, например, лиофилизацией.
Таким образом, применение дополнительных усиливающих связей, формируемых с помощью добавления диакрилатдиола, позволяет избежать образования дефектных частиц в общей массе микросфер.
За счет отсутствия стадии обработки метанолом в конечном продукте отсутствуют остаточные группы сложного метилового эфира, которые при их возможном гидролизе во время терапии образуют токсичное и потенциально аллергенное соединение - метанол.
Следовательно, добавление диакрилатдиола в исходную реакционную массу при полимеризации, проведение сепарации полученных частиц в жидкой среде и обработка полученных частиц этанолом с применением декантации в совокупности позволяет получить полимерные микросферы, не содержащие токсичных компонентов и обладающие высокой прочностью при манипуляциях с ними.
Изобретение может быть проиллюстрировано, но не исчерпано следующими примерами его конкретного осуществления.
Пример 1
1-й этап: полимеризация винилацетата (ВА), метилакрилата (МА), диакрилата этиленгликоля (ДАЭГ).
В 500 мл воды добавляется 5 г поливинилового спирта (ПВС). Затем в реакционную смесь постепенно добавляется смесь 40 г ВА, 40.5 г МА, 3 г ДАЭГ и 0.3 г бисазаизобутиронитрила. Далее смесь интенсивно перемешивается при 70°С в течение 4 часов.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне в смеси с низкомолекулярными примесями побочных продуктов реакции полимеризации, продуктов разложения инициатора, остатков стабилизаторов полимерной дисперсии и др.
2-й этап: очистка продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ.
Реакционная масса, полученная на этапе 1, отстаивается при комнатной температуре (20-25°С). Верхний слой сливается или отсасывается - т.е. проводится декантация.
Далее осуществляется пятикратная промывка микросфер дистиллированной водой для удаления вспомогательных компонентов, остатков мономеров и инициатора.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне, свободных от низкомолекулярных примесей побочных продуктов реакции полимеризации.
3-й этап: сепарация полимерных частиц, полученных на этапе 2, на металлических ситах с размером ячеек от 40 до 60 мкм в протоке дистиллированной воды.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАЭГ, со сложноэфирными функциями в размерном диапазоне, который определяется размерами ячеек сит от 40 до 60 мкм.
4-й этап: гидролиз полимерных частиц щелочью.
К 50 г сепарированной взвеси микросфер, полученной на этапе 3, добавляется по каплям при перемешивании и охлаждении ледяной баней 350 мл двунормального раствора едкого натра. После окончания реакции водяная баня удаляется и проводится выдерживание реакционной массы в течение трех часов.
Результат - получение водно-щелочной дисперсии полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне в смеси с продуктами гидролиза.
5-й этап: концентрирование дисперсии частиц путем отстаивания и отмывка частиц от избыточной щелочи и продуктов гидролиза этанолом с пятикратной декантацией.
Результат - получение жидкой этанольной дисперсии чистых микросфер.
6-й этап: лиофилизация (сушка).
Результат - получение безводного материала (порошка) чистых полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне без примесей побочных продуктов.
Пример 2
1-й этап: полимеризация винилацетата (ВА), метилакрилата (МА), диакрилата триэтиленгликоля (ДАТЭГ).
В 500 мл воды добавляется 5 г поливинилового спирта (ПВС). Затем в реакционную смесь постепенно добавляется смесь 40 г ВА, 52.5 г МА, 3 г ДАТЭГ и 0.3 г бисазаизобутиронитрила. Далее смесь интенсивно перемешивается при 70°С в течение 4 часов.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАТЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне в смеси с низкомолекулярными примесями побочных продуктов реакции полимеризации, продуктов разложения инициатора, остатков стабилизаторов полимерной дисперсии и др.
2-й этап: очистка продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ.
Реакционная масса, полученная на этапе 1, отстаивается при комнатной температуре (20-25°С). Верхний слой сливается или отсасывается - т.е. проводится декантация.
Далее осуществляется пятикратная промывка микросфер дистиллированной водой для удаления вспомогательных компонентов, остатков мономеров и инициатора.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАТЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне, свободных от низкомолекулярных примесей побочных продуктов реакции полимеризации.
3-й этап: сепарация полимерных частиц, полученных на этапе 2, на полимерных ситах с размером ячеек от 80 до 120 мкм в протоке дистиллированной воды.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАТЭГ, со сложноэфирными функциями в размерном диапазоне, который определяется размерами ячеек сит от 80 до 120 мкм.
4-й этап: гидролиз полимерных частиц щелочью.
К 50 г сепарированной взвеси микросфер, полученной на этапе 3, добавляется по каплям при перемешивании и охлаждении ледяной баней 350 мл двунормального раствора едкого натра. После окончания реакции водяная баня удаляется и проводится выдерживание реакционной массы в течение трех часов.
Результат - получение водно-щелочной дисперсии полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне в смеси с продуктами гидролиза.
5-й этап: концентрирование дисперсии частиц путем отстаивания и отмывка частиц от избыточной щелочи и продуктов гидролиза этанолом с пятикратной декантацией.
Результат - получение жидкой этанольной дисперсии чистых микросфер.
6-й этап: лиофилизация (сушка).
Результат - получение безводного материала (порошка) чистых полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне без примесей побочных продуктов.
Пример 3
1-й этап: полимеризация винилацетата (ВА), метилакрилата (МА), диакрилата 1,4-бутандиола (ДАБД).
В 500 мл воды добавляется 5 г поливинилового спирта (ПВС). Затем в реакционную смесь постепенно добавляется смесь 40 г ВА, 40.5 г МА, 4 г ДАБД и 0.3 г бисазаизобутиронитрила. Далее смесь интенсивно перемешивается при 70°С в течение 4 часов.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАБД, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне в смеси с низкомолекулярными примесями побочных продуктов реакции полимеризации, продуктов разложения инициатора, остатков стабилизаторов полимерной дисперсии и др.
2-й этап: очистка продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ.
Реакционная масса, полученная на этапе 1, отстаивается при комнатной температуре (20-25°С). Верхний слой сливается или отсасывается - т.е. проводится декантация.
Далее осуществляется пятикратная промывка микросфер дистиллированной водой для удаления вспомогательных компонентов, остатков мономеров и инициатора.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАБД, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне свободных от низкомолекулярных примесей побочных продуктов реакции полимеризации.
3-й этап: сепарация полимерных частиц, полученных на этапе 2, на металлических ситах с размером ячеек от 200 до 250 мкм в протоке дистиллированной воды.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАБД, со сложноэфирными функциями в размерном диапазоне, который определяется размерами ячеек сит от 200 до 250 мкм
4-й этап: гидролиз полимерных частиц щелочью.
К 50 г сепарированной взвеси микросфер, полученной на этапе 3, добавляется по каплям при перемешивании и охлаждении ледяной баней 350 мл двунормального раствора едкого натра. После окончания реакции водяная баня удаляется и проводится выдерживание реакционной массы в течение трех часов.
Результат - получение водно-щелочной дисперсии полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне в смеси с продуктами гидролиза.
5-й этап: концентрирование дисперсии частиц путем отстаивания и отмывка частиц от избыточной щелочи и продуктов гидролиза этанолом с пятикратной декантацией.
Результат - получение жидкой этанольной дисперсии чистых микросфер.
6-й этап: лиофилизация (сушка).
Результат - получение безводного материала (порошка) чистых полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне без примесей побочных продуктов.
Claims (1)
- Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации, характеризующийся тем, что проводят сополимеризацию винилацетата с метилакрилатом с добавлением в реакционную массу диакрилатдиола, выбираемого из диакрилат диэтиленгликоля, диакрилат триэтиленгликоля, диакрилат дипропиленгликоля, диакрилат 1,3-бутиленгликоля, диакрилат 1,4-бутандиола, диакрилат 1,6-гександиола, затем проводят очистку продукта сополимеризации от примесей, далее осуществляют сепарацию полученных полимерных микросфер по размеру в жидкой среде с последующим их гидролизом щелочью, далее проводят обработку полимерных микросфер этанолом с применением декантации с последующей сушкой полимерных микросфер.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016139194A RU2646832C1 (ru) | 2016-10-05 | 2016-10-05 | Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016139194A RU2646832C1 (ru) | 2016-10-05 | 2016-10-05 | Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2646832C1 true RU2646832C1 (ru) | 2018-03-07 |
Family
ID=61568650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016139194A RU2646832C1 (ru) | 2016-10-05 | 2016-10-05 | Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2646832C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8226926B2 (en) * | 2005-05-09 | 2012-07-24 | Biosphere Medical, S.A. | Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents |
-
2016
- 2016-10-05 RU RU2016139194A patent/RU2646832C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8226926B2 (en) * | 2005-05-09 | 2012-07-24 | Biosphere Medical, S.A. | Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Jayakrishnan A. et al. Hydrogel microspheres from crosslinked poly(methyl methacrylate): synthesis and biocompatibility studies / Bulletin of Materials Science, 1989, Vol.12, N.1, pages 17-25. * |
| Jayakrishnan A. et al. Hydrogel microspheres from crosslinked poly(methyl methacrylate): synthesis and biocompatibility studies / Bulletin of Materials Science, 1989, Vol.12, N.1, pages 17-25. Md. Shahidul Islam et al. Synthesis of poly(vinyl acetate-methyl methacrylate) copolymer microspheres using suspension polymerization / Journal of Colloid and Interface Science, 2012, Vol.368, pages 400-405. * |
| Md. Shahidul Islam et al. Synthesis of poly(vinyl acetate-methyl methacrylate) copolymer microspheres using suspension polymerization / Journal of Colloid and Interface Science, 2012, Vol.368, pages 400-405. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Abou-Zeid et al. | Novel method of preparation of tricarboxylic cellulose nanofiber for efficient removal of heavy metal ions from aqueous solution | |
| EP3604350B1 (en) | Production method for fluoropolymer, surfactant for polymerization, and use of surfactant | |
| Hanisch et al. | Phosphonic acid-functionalized diblock copolymer nano-objects via polymerization-induced self-assembly: Synthesis, characterization, and occlusion into calcite crystals | |
| CN1182437A (zh) | 多相聚合方法 | |
| JPS6375006A (ja) | オレフイン重合用触媒 | |
| CN101338008A (zh) | 一种交联马来酸酐-苯乙烯共聚物的制备方法 | |
| Larsson et al. | Thermoresponsive cryogels reinforced with cellulose nanocrystals | |
| EP3916024A1 (en) | Composition for forming hydrogel, hydrogel, and method for producing composition for forming hydrogel | |
| CN105916892B (zh) | 氯乙烯聚合物及其制备方法 | |
| RU2646832C1 (ru) | Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации | |
| CN1159368C (zh) | 无机填料增强聚合物复合材料的制备方法 | |
| CN1302027C (zh) | 高固体分乙烯－乙酸乙烯酯胶乳 | |
| CN104226275A (zh) | 基于甲基丙烯酰氧基笼型倍半硅氧烷的中空微球及其制备方法和应用 | |
| Zhang et al. | Efficient and “green” fabrication of pH-responsive poly (methacrylic acid) nano-hydrogels in water | |
| CN114702695A (zh) | 一种pha水凝胶及其制备方法及其应用 | |
| WO2007069649A1 (ja) | 相互侵入高分子網目層を有する薄膜および該薄膜の製造方法 | |
| Makowskaya et al. | Thermal properties and the decomposition path of novel UV polymers of terpene-based monomer: citronellyl methacrylate | |
| EP3613778B1 (en) | Dispersion stabilizer for suspension polymerization of vinyl compound, method for producing same, and method of producing vinyl polymer | |
| Coupris et al. | Synthesis and characterization of innovative well-defined difluorophosphonylated-(co) polymers by RAFT polymerization | |
| KR102183656B1 (ko) | 에폭시 수지용 충격 보강제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 에폭시 수지 조성물 | |
| Roy et al. | Stability of a biodegradable microcarrier surface: physically adsorbed versus chemically linked shells | |
| Aronovich | Modern achievements in the field of cyanoacrylate adhesives. Mechanisms of polymerization of cyanoacrylates and their application value | |
| CN103467679A (zh) | Poss氟硅丙烯酸酯嵌段共聚物及制备和应用 | |
| CN1309745C (zh) | 等离子体引发乙烯基单体聚合的方法 | |
| CN1035386C (zh) | 聚合氯乙烯的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181006 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20211018 |