RU2644305C1 - Method of hepatocytolisis reducing under conditions of liver partial vascular insulation in the experiment - Google Patents
Method of hepatocytolisis reducing under conditions of liver partial vascular insulation in the experiment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2644305C1 RU2644305C1 RU2017101902A RU2017101902A RU2644305C1 RU 2644305 C1 RU2644305 C1 RU 2644305C1 RU 2017101902 A RU2017101902 A RU 2017101902A RU 2017101902 A RU2017101902 A RU 2017101902A RU 2644305 C1 RU2644305 C1 RU 2644305C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- liver
- hepatocytolysis
- experiment
- under conditions
- per
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title claims description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 title claims description 7
- 238000009413 insulation Methods 0.000 title 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- WCGGWVOVFQNRRS-UHFFFAOYSA-N dichloroacetamide Chemical compound NC(=O)C(Cl)Cl WCGGWVOVFQNRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 229940080263 sodium dichloroacetate Drugs 0.000 abstract description 17
- LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 abstract description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 17
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 17
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 17
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 17
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 7
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- -1 ACT Proteins 0.000 description 4
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- QUDKLAIWRJDCMU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)ethylazanium;6-hydroxy-6-oxohexanoate Chemical compound OC(=O)CCCCC([O-])=O.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 QUDKLAIWRJDCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000012751 Pyruvate Dehydrogenase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108010090051 Pyruvate Dehydrogenase Complex Proteins 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000849 liver cell damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001117143 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N Malonyl CoA Natural products S(C(=O)CC(=O)O)CCNC(=O)CCNC(=O)[C@@H](O)C(CO[P@](=O)(O[P@](=O)(OC[C@H]1[C@@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](O)[C@@H](n2c3ncnc(N)c3nc2)O1)O)O)(C)C LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N 0.000 description 1
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101000734335 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100024150 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000004098 cellular respiration Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N malonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 230000009724 venous congestion Effects 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- G—PHYSICS
- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
- G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
- G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine
Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной хирургии, и может быть использовано для снижения гепатоцитолиза в условиях временного выключения печени из кровообращения.The invention relates to medicine, namely to experimental surgery, and can be used to reduce hepatocytolysis in conditions of temporary shutdown of the liver from blood circulation.
Заболевания печени являются одними из самых распространенных в мире, зачастую требующими хирургической коррекции [Вишневский В.А. Операции на печени / В.А. Вишневский, В.А. Кубышкин, А.В. Чжао, Р.З. Икрамов. - М., 2003. - 155 с.], методы которой, так или иначе, приводят к региональной ишемии с последующей реперфузионной травмой органа. Одной из ключевых мишеней при этом является митохондрия, дисфункция которой наблюдается как при редуцировании кровотока, так и при его восстановлении. В условиях гипоксии ферментные системы клеточного дыхания являются потенциальной точкой коррекции. В связи с этим представляет интерес использование митохондриального цитопротектора дихлорацетата натрия, стимулирующего активность пируватдегидрогеназного комплекса [Knoechel T.R., Tucker A.D., Robinson С.М., Phillips С., Taylor W., Bungay P.J., Kasten S.A., Roche Т.Е., Brown D.G. Regulatory roles of the N-terminal domain based on crystal structures of human pyruvate dehydrogenase kinase 2 containing physiological and synthetic ligands // Biochemistry. - 2006. - Vol. 45. - P. 402-415].Liver diseases are one of the most common in the world, often requiring surgical correction [Vishnevsky V.A. Surgery on the liver / V.A. Vishnevsky, V.A. Kubyshkin, A.V. Zhao, R.Z. Ikramov. - M., 2003. - 155 p.], The methods of which, one way or another, lead to regional ischemia with subsequent reperfusion injury of the organ. One of the key targets in this case is mitochondria, the dysfunction of which is observed both during the reduction of blood flow and during its restoration. Under conditions of hypoxia, enzymatic systems of cellular respiration are a potential correction point. In this regard, it is of interest to use the mitochondrial cytoprotector of sodium dichloroacetate, stimulating the activity of the pyruvate dehydrogenase complex [Knoechel TR, Tucker AD, Robinson S. M., Phillips C., Taylor W., Bungay PJ, Kasten SA, Roche T.E., Brown Dg Regulatory roles of the N-terminal domain based on crystal structures of human pyruvate dehydrogenase kinase 2 containing physiological and synthetic ligands // Biochemistry. - 2006. - Vol. 45. - P. 402-415].
Известен способ коррекции ишемического поражения печени в условиях ее обескровливания, суть которого заключается во внутривенном медленном введении экспериментальному животному (собаке) 5 мг 1% раствора серотонина адипината на 20 мл физиологического раствора до и после пережатия печеночно-двенадцатиперстной связки на 30 минут [Горпинич А.Б., Симоненков А.П., Копаев О.В., Горелик С.Г., Новомлинец В.В., Лунева Н.В., Должиков А.А., Привалова И.Л. Способ коррекции ишемического поражения печени в условиях ее обескровливания // Патент на изобретение №2134576 от 11.03.998]. Серотонина адипинат - гемостатическое средство, влияющее на эндогенную вазомоторику. Указанный способ предусматривает оценку степени гепатоцеллюлярного повреждения на основании морфологических изменений в печени.A known method for the correction of ischemic damage to the liver in conditions of bloodlessness, the essence of which is the slow intravenous administration of 5 mg of a 1% solution of serotonin adipinate per 20 ml of physiological saline solution before and after compressing the hepatoduodenal ligament for 30 minutes [Gorpinich A. B., Simonenkov A.P., Kopaev O.V., Gorelik S.G., Novomlinets V.V., Luneva N.V., Dolzhikov A.A., Privalova I.L. A method for the correction of ischemic damage to the liver under conditions of its exsanguination // Patent for the invention No. 2134576 of 03/11/998]. Serotonin adipate is a hemostatic agent that affects endogenous vasomotor. The specified method involves assessing the degree of hepatocellular damage based on morphological changes in the liver.
Известно, что в условиях ишемии-реперфузии печени в нарушениях микроциркуляции большую роль играют тромбоциты. В терминальных артериолах и постсинусоидальных венулах наблюдается роллинг и адгезия тромбоцитов, связанная с увеличением тромбиновой активности и выходом тромбоцитов из системной циркуляции [Khandoga A., Biberthaler P., Messmer K. et al. // Microvasc. Res. - 2003. - Vol. 65. - №2. - P. 71-77].It is known that under conditions of ischemia-reperfusion of the liver, platelets play an important role in microcirculation disorders. In terminal arterioles and postsinusoidal venules, platelet rolling and adhesion are observed, associated with an increase in thrombin activity and the release of platelets from the systemic circulation [Khandoga A., Biberthaler P., Messmer K. et al. // Microvasc. Res. - 2003. - Vol. 65. - No. 2. - P. 71-77].
Таким образом, недостатком способа является то, что в условиях венозного полнокровия в системе воротной вены и нарушений системной гемодинамики, вызванных временной окклюзией печеночно-двенадцатиперстной связки, использование серотонина адипината, стимулирующего агрегацию и адгезию тромбоцитов [Регистр лекарственных средств России РЛС 2008. - М., «РЛС-2008», 2007. - С. 800-801], может способствовать образованию тромбоцитарных тромбов.Thus, the disadvantage of this method is that under conditions of venous congestion in the portal vein system and systemic hemodynamics disturbances caused by temporary occlusion of the hepatoduodenal ligament, the use of adipinate serotonin, which stimulates platelet aggregation and adhesion [Russian Medicines Radar Register 2008. - M. , "Radar-2008", 2007. - S. 800-801], can contribute to the formation of platelet thrombi.
Наиболее близким аналогом является способ коррекции ишемических нарушений, возникших в результате реперфузионной травмы печени, путем введения внутрибрюшинно препарата L-норвалина за 30 минут до начала ишемии в дозе 10 мг/кг с последующим повторным введением такой же дозировки препарата сразу же по окончании ишемии печени в сочетании с дистантным ишемическим прекондиционированием [Лопатин Д.В., Покровский М.В., Локтионов А.Л., Конопля А.И., Денисюк Т.А., Цепелева С.А. Способ коррекции ишемических нарушений, возникших в результате реперфузионной травмы печени // Патент на изобретение №2479872 от 11.01.2012]. Данный способ позволяет достичь снижения гепатоцитолиза, однако не лишен ряда недостатков:The closest analogue is a method for correcting ischemic disorders resulting from reperfusion injury to the liver by administering an intraperitoneal preparation of L-norvaline 30 minutes before the onset of ischemia at a dose of 10 mg / kg, followed by repeated administration of the same dosage of the drug immediately after the end of liver ischemia in combination with distant ischemic preconditioning [Lopatin D.V., Pokrovsky M.V., Loktionov A.L., Konoplya A.I., Denisyuk T.A., Tsepeleva S.A. A method for the correction of ischemic disorders resulting from reperfusion injury to the liver // Patent for the invention No. 2479872 from 01/11/2012]. This method allows to reduce hepatocytolysis, however, it is not without a number of disadvantages:
1. Использование дистантного ишемического прекондиционирования, эффект которого реализуется посредством эндогенных систем стресс-протекции за счет собственных гуморальных, нейрогенных и внутриклеточных адаптационных механизмов организма [Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А., Гороховатский Ю.И., Заржецкий Ю.В., Тимошин С.С., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование // Общая реаниматология. - 2012. - Т. VIII. - №1. - С. 61-66], что снижает достоверность получаемых результатов. Также применение этого метода несет потенциальную опасность ишемических эпизодов для патологически измененных тканей [Sommer С. Ischemic preconditioning: postischemic structural changes in the brain // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2008. - Vol. 67. - P. 85-92]. Кроме того, самостоятельное введение L-норвалина в аналогичной дозировке - 10 мг/кг - не приводило к выраженной коррекции гепатоцеллюлярного повреждения [Лопатин Д.В., Алехин С.А., Покровский М.В., Назаренко П.М., Трошин В.П., Колмыков Д.И., Иванова Л.В., Шапошников А.А., Жилякова Е.Т., Луценко В.Д., Сперанский С.Л., Куликовский В.Ф., Олейник Н.В., Сухотерин И.В. Коррекция ишемических и реперфузионных повреждений печени при хирургических вмешательствах с использованием метода дистантного прекондиционирования и фармакологической защиты L-норвалином // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - №4 (133). - С. 171-175].1. The use of distant ischemic preconditioning, the effect of which is realized through endogenous stress protection systems due to intrinsic humoral, neurogenic, and intracellular adaptation mechanisms of the body [Likhvantsev VV, Moroz VV, Grebenchikov OA, Gorokhovatsky Yu.I. ., Zarzhetsky Yu.V., Timoshin S.S., Levikov D.I., Shaibakova V.L. Ischemic and pharmacological preconditioning // General resuscitation. - 2012 .-- T. VIII. - No. 1. - S. 61-66], which reduces the reliability of the results. The application of this method also carries the potential danger of ischemic episodes for pathologically altered tissues [Sommer C. Ischemic preconditioning: postischemic structural changes in the brain // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2008 .-- Vol. 67. - P. 85-92]. In addition, self-administration of L-norvaline at a similar dosage of 10 mg / kg did not lead to a pronounced correction of hepatocellular damage [Lopatin D.V., Alekhin S.A., Pokrovsky M.V., Nazarenko P.M., Troshin V.P., Kolmykov D.I., Ivanova L.V., Shaposhnikov A.A., Zhilyakova E.T., Lutsenko V.D., Speransky S.L., Kulikovsky V.F., Oleinik N. V., Sukhoterin I.V. Correction of ischemic and reperfusion damage to the liver during surgical interventions using the method of distant preconditioning and pharmacological protection with L-norvaline // Kuban Scientific Medical Bulletin. - 2012. - No. 4 (133). - S. 171-175].
2. Технологическая сложность, обусловленная дополнительным применением метода дистантного ишемического прекондиционирования и необходимостью повторного введения препарата.2. Technological complexity due to the additional use of the method of distant ischemic preconditioning and the need for repeated administration of the drug.
3. Получение результата через 24 часа после проведения эксперимента, что в данной ситуации в большей степени отражает активацию собственных адаптационных резервов организма, чем действие самого препарата, таким образом также снижая достоверность получаемых результатов.3. Obtaining the result 24 hours after the experiment, which in this situation reflects to a greater extent the activation of the body's own adaptive reserves than the effect of the drug itself, thus also reducing the reliability of the results.
Задачи изобретения: сокращение времени эксперимента за счет исключения применения дистантного ишемического прекондиционирования, снижение трудоемкости, повышение достоверности.Objectives of the invention: reducing the time of the experiment by eliminating the use of distant ischemic preconditioning, reducing the complexity, increasing reliability.
Техническим результатом изобретения является способ снижения гепатоцитолиза в условиях частичной сосудистой изоляции печени в эксперименте, включающий использование ингибитора киназы пируватдегидрогеназы - дихлорацетата натрия - в дозировке 300 мг на 1 кг массы тела животного, разведенного в 0,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.The technical result of the invention is a method of reducing hepatocytolysis in conditions of partial vascular isolation of the liver in an experiment, including the use of a kinase inhibitor of pyruvate dehydrogenase - sodium dichloroacetate - in a dosage of 300 mg per 1 kg of animal body weight, diluted in 0.5 ml of 0.9% sodium chloride solution.
Фармакологическое действие дихлорацетата натрия обусловлено тем, что он в присутствии АДФ вызывает изменения в активном центре второй изоформы киназы пируватдегидрогеназы, что приводит к ее неконкурентному ингибированию и последующей активации мультиферментного пируватдегидрогеназного комплекса (МПДК) [Stacpoole P.W., Kurtz T.L., Han Z., Langaee Т. Role of dichloroacetate in the treatment of genetic mitochondrial diseases // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - Vol. 60. - №13-14. - P. 1478-1487]. Прямое увеличение активности МПДК и частичное торможение окисления длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях в результате увеличения концентрации малонил-КоА, которое сопровождается усилением окисления пирувата, оказывает цитопротективный эффект при ишемии различных органов и тканей. Дихлорацетат натрия восстанавливает функциональную связь между гликолизом и окислительным декарбоксилированием пирувата в митохондриях, нейтрализует закисление цитоплазмы, оптимизирует расход кислорода в условиях ишемии, что важно, поскольку окисление глюкозы в митохондриях требует на 10-12% меньше кислорода, чем окисление жирных кислот при синтезе такого же количества АТФ. При этом полностью образование лактата не подавляется, что необходимо для регенерации окисленных коферментов и протекания анаэробного гликолиза. Однако содержание восстановленных коферментов существенно возрастает, что поддерживает функционирование антиоксидантной системы в условиях интенсификации образования свободных радикалов в момент реперфузии и обеспечивает быстрое восстановление энергетического метаболизма [Мануйлов A.M., Попов К.А., Цымбалюк И.Ю., Литвинова М.Г., Хубиева Ф.У. Биологическая активность дихлорацетата натрия: концепции и механизмы (обзор литературы) // Кубанский научный медицинский вестник. - 2016. - №6 (161). - С. 157-165].The pharmacological effect of sodium dichloroacetate is due to the fact that in the presence of ADP it causes changes in the active center of the second isoform of the pyruvate dehydrogenase kinase isoform, which leads to its non-competitive inhibition and subsequent activation of the multienzyme pyruvate dehydrogenase complex (MPDC) [Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Han Z., Han Z. Role of dichloroacetate in the treatment of genetic mitochondrial diseases // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008 .-- Vol. 60. - No. 13-14. - P. 1478-1487]. A direct increase in MPDC activity and partial inhibition of the oxidation of long chain fatty acids in mitochondria as a result of an increase in the concentration of malonyl-CoA, which is accompanied by an increase in the oxidation of pyruvate, has a cytoprotective effect in ischemia of various organs and tissues. Sodium dichloroacetate restores the functional relationship between glycolysis and oxidative decarboxylation of pyruvate in mitochondria, neutralizes cytoplasmic acidification, optimizes oxygen consumption under ischemic conditions, which is important since glucose oxidation in mitochondria requires 10-12% less oxygen than fatty acid oxidation in the synthesis of the same the amount of ATP. In this case, the formation of lactate is not completely suppressed, which is necessary for the regeneration of oxidized coenzymes and the course of anaerobic glycolysis. However, the content of reduced coenzymes increases significantly, which supports the functioning of the antioxidant system under conditions of intensification of the formation of free radicals at the time of reperfusion and provides a quick restoration of energy metabolism [Manuylov AM, Popov KA, Tsymbalyuk I.Yu., Litvinova MG, Khubieva F.U. The biological activity of sodium dichloroacetate: concepts and mechanisms (literature review) // Kuban Scientific Medical Bulletin. - 2016. - No. 6 (161). - S. 157-165].
Способ позволяет достичь снижения гепатоцитолиза за счет активации ферментных систем аэробного дыхания в клетке; обеспечивает уменьшение трудоемкости и сокращение времени эксперимента за счет исключения применения дистантного ишемического прекондиционирования; способствует повышению достоверности получаемых данных за счет минимизации возможности влияния на получаемый результат собственных систем стресс-протекции организма.The method allows to achieve a reduction in hepatocytolysis due to the activation of enzymatic systems of aerobic respiration in the cell; provides a decrease in labor input and a reduction in the experiment time by eliminating the use of distant ischemic preconditioning; It helps to increase the reliability of the obtained data by minimizing the possibility of influencing the result of our own systems of stress protection of the body.
Сущностью способа является то, что снижение гепатоцитолиза вызывают путем интраперитонеального введения животному дихлорацетата натрия, разведенного в 0,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, в дозировке 300 мг на 1 кг массы тела животного.The essence of the method is that a decrease in hepatocytolysis is caused by intraperitoneal administration of sodium dichloroacetate diluted in 0.5 ml of 0.9% sodium chloride solution to the animal at a dosage of 300 mg per 1 kg of animal body weight.
Исследование выполнено на 60 крысах-самцах, разделенных на три группы:The study was performed on 60 male rats, divided into three groups:
1) интактные (n=20) - псевдооперированные крысы;1) intact (n = 20) - pseudo-operated rats;
2) ишемически-реперфузионное повреждение (n=20) - выполнялась лапаротомия, выделение и пережатие печеночно-двенадцатиперстной связки на 15 минут;2) ischemic-reperfusion injury (n = 20) - performed laparotomy, isolation and clamping of the hepatoduodenal ligament for 15 minutes;
3) цитопротекция дихлорацетатом натрия (n=20) - выполнялась лапаротомия, введение интраперитонеально дихлорацетата натрия по предложенному способу, выделение и пережатие печеночно-двенадцатиперстной связки на 15 минут.3) cytoprotection with sodium dichloroacetate (n = 20) - a laparotomy was performed, intraperitoneally sodium dichloroacetate was introduced according to the proposed method, and the hepatoduodenal ligament was secreted and clamped for 15 minutes.
Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.
Эксперименты проводят на крысах массой 200-230 г. Все манипуляции выполняют под общим обезболиванием Золетилом в дозе 15 мг на 1 кг внутримышечно. Производят лапаротомию и интраперитонеально вводят дихлорацетат натрия в дозировке 300 мг на 1 кг массы тела животного, разведенный в 0,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, затем сосудистый зажим типа "Бульдог" накладывают на печеночно-двенадцатиперстную связку на 15 минут. После окончания моделирования частичной сосудистой изоляции печени через 15 минут реперфузии производят забор крови животных из каудальной полой вены для последующего определения в плазме уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Исследования выполняют на спектрофотометре "UNICO-2800" (США) с использованием коммерческих наборов реактивов фирмы «Витал Девелопмент Корпорэйшн» (Санкт-Петербург, Россия). Количественный анализ показателей АЛТ, ACT и ЛДГ производят кинетическим фотометрическим методом при длине волны 340 нм, температуре инкубации 25°C и длине оптического пути 10 мм. Для определения активностей АЛТ и ACT в пробирку вносят 500 мкл рабочего реагента и 50 мкл образца, ЛДГ - 500 мкл рабочего реагента и 10 мкл образца соответственно. Пробы тщательно перемешивают, инкубируют 60 секунд, измеряют оптическую плотность и повторяют измерение 3 раза: через 1, 2 и 3 минуты. Расчеты производят следующим образом. Вычисляют среднее изменение оптической плотности за 1 минуту (ΔЕ/мин), далее определяют активность АЛТ, ACT и ЛДГ в плазме крови (А) в Ед./л по формуле: A=ΔE/мин×F, где F - фактор для расчета, значение которого при длине волны 340 нм составляет для АЛТ и ACT - 1746, а для ЛДГ - 8095 соответственно.The experiments are carried out on rats weighing 200-230 g. All manipulations are performed under general anesthesia with Zoetil at a dose of 15 mg per 1 kg intramuscularly. A laparotomy is performed and sodium dichloroacetate is administered intraperitoneally at a dose of 300 mg per 1 kg of animal body weight, diluted in 0.5 ml of 0.9% sodium chloride solution, then the bulldog type vascular clamp is placed on the hepatoduodenal ligament for 15 minutes. After the simulation of partial vascular isolation of the liver is completed after 15 minutes of reperfusion, blood is collected from the caudal vena cava for subsequent determination of plasma levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (ACT), lactate dehydrogenase (LDH). The studies are performed on a UNICO-2800 spectrophotometer (USA) using commercial reagent kits from Vital Development Corporation (St. Petersburg, Russia). Quantitative analysis of ALT, ACT, and LDH parameters is performed by the kinetic photometric method at a wavelength of 340 nm, an incubation temperature of 25 ° C, and an optical path length of 10 mm. To determine the activities of ALT and ACT, 500 μl of the working reagent and 50 μl of the sample are added to the tube, LDH - 500 μl of the working reagent and 10 μl of the sample, respectively. Samples are thoroughly mixed, incubated for 60 seconds, the absorbance is measured and the measurement is repeated 3 times: after 1, 2 and 3 minutes. The calculations are as follows. Calculate the average change in optical density in 1 minute (ΔE / min), then determine the activity of ALT, ACT and LDH in blood plasma (A) in units / l by the formula: A = ΔE / min × F, where F is the factor for calculation whose value at a wavelength of 340 nm is 1746 for ALT and ACT, and 8095 for LDH, respectively.
При статистической обработке данных рассчитывают среднее значение, величину стандартного отклонения. При сравнении используют метод сравнения гипотез по критерию Манна-Уитни. Различия считают достоверными при p<0,05.When statistical data processing is calculated, the average value, the standard deviation. When comparing using the method of comparing hypotheses by the Mann-Whitney criterion. Differences are considered significant at p <0.05.
Степень развития гепатоцитолиза оценивают по разности активностей АЛТ, ACT и ЛДГ плазмы крови животных. Активность АЛТ у животных, перенесших ишемически-реперфузионное повреждение печени, превышала показатели интактной группы в 4,6 раз. Активность ACT у животных, перенесших ишемически-реперфузионное повреждение печени, превышала показатели интактной группы в 2,8 раза. Активность ЛДГ у животных, перенесших ишемически-реперфузионное повреждение печени, превышала показатели интактной группы в 13,2 раза.The degree of development of hepatocytolysis is assessed by the difference in the activities of ALT, ACT and LDH in the blood plasma of animals. ALT activity in animals that underwent ischemic reperfusion injury to the liver exceeded the intact group 4.6 times. ACT activity in animals undergoing ischemic-reperfusion liver damage exceeded the intact group 2.8 times. LDH activity in animals that underwent ischemic reperfusion injury to the liver exceeded the indices of the intact group by 13.2 times.
В группе, животным которой вводили дихлорацетат натрия в дозировке 300 мг на 1 кг массы тела животного, отмечалось достоверное снижение показателей, характеризующих гепатоцитолиз. Так, активность АЛТ уменьшилась в 2,03 раза в сравнении с группой с ишемически-реперфузионным повреждением, ACT - в 1,65 раза и ЛДГ - в 3,18 раз соответственно (см. таблицу).In the group whose animals were injected with sodium dichloroacetate at a dosage of 300 mg per 1 kg of animal body weight, a significant decrease in the parameters characterizing hepatocytolysis was noted. So, ALT activity decreased 2.03 times compared with the group with ischemic reperfusion injury, ACT - 1.65 times and LDH - 3.18 times, respectively (see table).
Примечание: 1 - p<0,05 - в сравнении с интактными, 2 - p<0,05 - в сравнении с ишемически-реперфузионным повреждением.Note: 1 - p <0.05 - in comparison with intact, 2 - p <0.05 - in comparison with ischemic reperfusion injury.
Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать снижение гепатоцитолиза в условиях частичной сосудистой изоляции печени при интраперитонеальном введении дихлорацетата натрия в дозировке 300 мг на 1 кг массы тела животного.Thus, the results obtained indicate a decrease in hepatocytolysis in conditions of partial vascular isolation of the liver with intraperitoneal administration of sodium dichloroacetate in a dosage of 300 mg per 1 kg of animal body weight.
Примеры конкретного выполненияCase Studies
Пример №1. Крыса 24. Операция 05.09.2016 г.Example No. 1. Rat 24. Operation 05.09.2016
В операционной учебно-производственного отдела (вивария) ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России под общим обезболиванием Золетилом (15 мг на 1 кг внутримышечно) выполнена лапаротомия, выделение и пережатие сосудистым зажимом типа «Бульдог» печеночно-двенадцатиперстной связки на 15 минут. После 15-минутного периода реперфузии произведен забор крови из каудальной полой вены для определения активностей в плазме АЛТ, ACT, ЛДГ. Животное выведено из эксперимента.In the operating training and production department (vivarium) of the FSBEI HE KubGMU of the Ministry of Health of Russia, under general anesthesia with Zoetil (15 mg per 1 kg intramuscularly), a laparotomy was performed, the liver and duodenum ligament was clamped and clamped with a vascular clamp for 15 minutes. After a 15-minute period of reperfusion, blood was taken from the caudal vena cava to determine plasma activities of ALT, ACT, LDH. The animal is removed from the experiment.
Результаты биохимических исследований: АЛТ - 106,36 Ед./л, ACT - 132,21 Ед./л, ЛДГ - 1902,45 Ед./л. Полученные результаты указывают на достоверное повреждение клеток печени, сопровождающееся гепатоцитолизом.Results of biochemical studies: ALT - 106.36 U / L, ACT - 132.21 U / L, LDH - 1902.45 U / L. The results indicate a significant damage to the liver cells, accompanied by hepatocytolysis.
Пример №2. Крыса 38. Операция 14.09.2016 г.Example No. 2. Rat 38. Operation September 14, 2016
В операционной учебно-производственного отдела (вивария) ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России под общим обезболиванием Золетилом в дозировке 15 мг на 1 кг внутримышечно выполнена лапаротомия, выделена и пережата сосудистым зажимом типа «Бульдог» на 15 минут печеночно-двенадцатиперстная связка. По окончании 15-минутного периода реперфузии произведен забор крови из каудальной полой вены для определения активностей в плазме АЛТ, ACT и ЛДГ. Животное выведено из эксперимента.In the operating training and production department (vivarium) of the FSBEI HE KubGMU of the Ministry of Health of Russia under general anesthesia with Zoetil at a dose of 15 mg per 1 kg, a laparotomy was performed intramuscularly, the liver-duodenal ligament was clamped and pinched by a vascular clamp of the Bulldog type for 15 minutes. At the end of the 15-minute reperfusion period, blood was drawn from the caudal vena cava to determine plasma ALT, ACT, and LDH activities. The animal is removed from the experiment.
Результаты биохимических исследований: АЛТ - 108,23 Ед./л, ACT - 130,47 Ед./л, ЛДГ - 1952,64 Ед./л. Полученные результаты указывают на достоверное повреждение клеток печени, сопровождающееся гепатоцитолизом.Results of biochemical studies: ALT - 108.23 U / L, ACT - 130.47 U / L, LDH - 1952.64 U / L. The results indicate a significant damage to the liver cells, accompanied by hepatocytolysis.
Пример №3. Крыса 43. Операция 23.09.2016 г.Example No. 3. Rat 43. Operation September 23, 2016
В операционной учебно-производственного отдела (вивария) ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России под общим обезболиванием Золетилом (15 мг на 1 кг внутримышечно) выполнена лапаротомия, интраперитонеально введен дихлорацетат натрия в дозировке 300 мг на 1 кг массы тела животного, разведенный в 0,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, выделена и пережата сосудистым зажимом типа «Бульдог» печеночно-двенадцатиперстная связка на 15 минут. После 15-минутного периода реперфузии произведен забор крови из каудальной полой вены для определения в плазме активностей АЛТ, ACT, ЛДГ. Животное выведено из эксперимента.In the operating training and production department (vivarium) of the FSBEI HE Kuban State Medical University under the general anesthesia with Zoletil (15 mg per 1 kg intramuscularly), a laparotomy was performed, 300 ml per 1 kg of animal body weight diluted in 0.5 ml of sodium dichloroacetate was introduced intraperitoneally, diluted in 0.5 ml 0.9% solution of sodium chloride, isolated and pinched by a vascular clamp type "Bulldog" hepatoduodenal ligament for 15 minutes. After a 15-minute period of reperfusion, blood was taken from the caudal vena cava to determine the plasma activities of ALT, ACT, LDH. The animal is removed from the experiment.
Результаты биохимических исследований: АЛТ - 52,23 Ед./л, ACT - 81,07 Ед./л, ЛДГ - 605,78 Ед./л. Полученные результаты указывают на достоверное уменьшение повреждения клеток печени на фоне введения дихлорацетата натрия, сопровождающееся снижением гепатоцитолиза.The results of biochemical studies: ALT - 52.23 U / L, ACT - 81.07 U / L, LDH - 605.78 U / L. The results indicate a significant decrease in liver cell damage during administration of sodium dichloroacetate, accompanied by a decrease in hepatocytolysis.
Пример №4. Крыса 56. Операция 20.10.2016 г.Example No. 4. Rat 56. Operation October 20, 2016
В операционной учебно-производственного отдела (вивария) ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России под общим обезболиванием Золетилом (15 мг на 1 кг внутримышечно) выполнена лапаротомия, интраперитонеально введен дихлорацетат натрия в дозировке 300 мг на 1 кг массы тела животного, разведенный в 0,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, выделена и пережата сосудистым зажимом типа «Бульдог» печеночно-двенадцатиперстная связка на 15 минут. По окончании 15-минутного периода реперфузии произведен забор крови из каудальной полой вены для определения в плазме активностей АЛТ, ACT и ЛДГ. Животное выведено из эксперимента.In the operating training and production department (vivarium) of the FSBEI HE Kuban State Medical University under the general anesthesia with Zoletil (15 mg per 1 kg intramuscularly), a laparotomy was performed, 300 ml per 1 kg of animal body weight diluted in 0.5 ml of sodium dichloroacetate was introduced intraperitoneally, diluted in 0.5 ml 0.9% solution of sodium chloride, isolated and pinched by a vascular clamp type "Bulldog" hepatoduodenal ligament for 15 minutes. At the end of the 15-minute reperfusion period, blood was taken from the caudal vena cava to determine the plasma activities of ALT, ACT and LDH. The animal is removed from the experiment.
Результаты биохимических исследований: АЛТ - 53,84 Ед./л, ACT - 79,23 Ед./л, ЛДГ - 614,25 Ед./л. Полученные результаты указывают на достоверное уменьшение повреждения клеток печени на фоне введения дихлорацетата натрия, сопровождающееся снижением гепатоцитолиза.Results of biochemical studies: ALT - 53.84 U / L, ACT - 79.23 U / L, LDH - 614.25 U / L. The results indicate a significant decrease in liver cell damage during administration of sodium dichloroacetate, accompanied by a decrease in hepatocytolysis.
Предлагаемый способ позволяет:The proposed method allows you to:
- снизить гепатоцитолиз в условиях частичной сосудистой изоляции печени;- reduce hepatocytolysis in conditions of partial vascular isolation of the liver;
- уменьшить трудоемкость и время проведения исследования путем сокращения экспериментальных этапов (за счет отсутствия дополнительного применения метода дистантного ишемического прекондиционирования).- reduce the complexity and time of the study by reducing the experimental stages (due to the lack of additional application of the method of distant ischemic preconditioning).
Таким образом, способ является менее трудоемким и позволяет достичь снижения гепатоцитолиза за счет активации дихлорацетатом натрия ферментных систем аэробного дыхания в клетке.Thus, the method is less time-consuming and allows to achieve a decrease in hepatocytolysis due to the activation of sodium dichloroacetate enzyme systems of aerobic respiration in the cell.
Работа выполнена при поддержке государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации (от 28.01.2015 г., ч. 1, раздел 1) «Осуществление прикладных научных исследований, в том числе проведение доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов».This work was supported by the state assignment of the Ministry of Health of the Russian Federation (of January 28, 2015, part 1, section 1) “Implementation of applied research, including preclinical studies of drugs and clinical trials of drugs”.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017101902A RU2644305C1 (en) | 2017-01-20 | 2017-01-20 | Method of hepatocytolisis reducing under conditions of liver partial vascular insulation in the experiment |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017101902A RU2644305C1 (en) | 2017-01-20 | 2017-01-20 | Method of hepatocytolisis reducing under conditions of liver partial vascular insulation in the experiment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2644305C1 true RU2644305C1 (en) | 2018-02-08 |
Family
ID=61173849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017101902A RU2644305C1 (en) | 2017-01-20 | 2017-01-20 | Method of hepatocytolisis reducing under conditions of liver partial vascular insulation in the experiment |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2644305C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116370447A (en) * | 2023-05-23 | 2023-07-04 | 重庆医科大学 | Application of sodium dichloroacetate in prevention of acute liver injury |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5587397A (en) * | 1995-06-08 | 1996-12-24 | Cypros Pharmaceutical Corporation | Reduction of elevated blood lactate using twice-daily dichloroacetate |
| EP1708692B1 (en) * | 2004-01-16 | 2010-07-07 | The Governors Of The University Of Alberta | Dichloroacetate in combination with an inotrope for cardioprotection |
| RU2479872C1 (en) * | 2012-01-11 | 2013-04-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method for correction of ischemic disorders caused by reperfusion liver injury |
| RU2540466C2 (en) * | 2012-11-20 | 2015-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью "УНИФАРМ" (ООО "УНИФАРМ") | Antioxidant and membrane stabilising agent |
-
2017
- 2017-01-20 RU RU2017101902A patent/RU2644305C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5587397A (en) * | 1995-06-08 | 1996-12-24 | Cypros Pharmaceutical Corporation | Reduction of elevated blood lactate using twice-daily dichloroacetate |
| EP1708692B1 (en) * | 2004-01-16 | 2010-07-07 | The Governors Of The University Of Alberta | Dichloroacetate in combination with an inotrope for cardioprotection |
| RU2479872C1 (en) * | 2012-01-11 | 2013-04-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method for correction of ischemic disorders caused by reperfusion liver injury |
| RU2540466C2 (en) * | 2012-11-20 | 2015-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью "УНИФАРМ" (ООО "УНИФАРМ") | Antioxidant and membrane stabilising agent |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| DIMLICH RV et al. Effects of various doses of sodium dichloroacetate on hyperlactatemia in fed ischemic rats. Ann Emerg Med. 1989 Nov;18(11):1162-71. * |
| ZHUANG Z et al. Abate Cytochrome C induced apoptosome to protect donor liver against ischemia reperfusion injury on rat liver transplantation model. Am J Transl Res. 2016 Apr 15;8(4):1738-47. * |
| МАНУЙЛОВ A.M. и др. Биологическая активность дихлорацетата натрия: концепции и механизмы (обзор литературы). Кубанский научный медицинский вестник, 2016, N6 (161), с. 157-165. * |
| МАНУЙЛОВ A.M. и др. Биологическая активность дихлорацетата натрия: концепции и механизмы (обзор литературы). Кубанский научный медицинский вестник, 2016, N6 (161), с. 157-165. ZHUANG Z et al. Abate Cytochrome C induced apoptosome to protect donor liver against ischemia reperfusion injury on rat liver transplantation model. Am J Transl Res. 2016 Apr 15;8(4):1738-47. DIMLICH RV et al. Effects of various doses of sodium dichloroacetate on hyperlactatemia in fed ischemic rats. Ann Emerg Med. 1989 Nov;18(11):1162-71. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116370447A (en) * | 2023-05-23 | 2023-07-04 | 重庆医科大学 | Application of sodium dichloroacetate in prevention of acute liver injury |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liao et al. | The ACE2/Ang (1–7)/MasR axis as an emerging target for antihypertensive peptides | |
| Razak et al. | Multifarious beneficial effect of nonessential amino acid, glycine: a review | |
| Kothari et al. | Free radicals: their beneficial and detrimental effects on sperm function | |
| Burton et al. | Hypoxia-reoxygenation; a potential source of placental oxidative stress in normal pregnancy and preeclampsia | |
| Wang et al. | RIP3-deficience attenuates potassium oxonate-induced hyperuricemia and kidney injury | |
| Koustova et al. | Ketone and pyruvate Ringer's solutions decrease pulmonary apoptosis in a rat model of severe hemorrhagic shock and resuscitation | |
| Jun et al. | Ethyl pyruvate is renoprotective against ischemia-reperfusion injury under hyperglycemia | |
| Hu et al. | Disrupted eNOS activity and expression account for vasodilator dysfunction in different stage of sepsis | |
| Liu et al. | Nrf2/HO-1 blocks TXNIP/NLRP3 interaction via elimination of ROS in oxygen-glucose deprivation-induced neuronal necroptosis | |
| RU2644305C1 (en) | Method of hepatocytolisis reducing under conditions of liver partial vascular insulation in the experiment | |
| Tedesco et al. | Therapeutic administration of nitric oxide synthase inhibitors reverses hyperalgesia but not inflammation in a rat model of polyarthritis | |
| Thompson et al. | Increased collagen deposition in the heart of chronically hypoxic ovine fetuses | |
| Li et al. | Treadmill training improves neural function recovery in rats with spinal cord injury via JAK2/STAT3 signaling pathway and attenuating apoptosis | |
| EP3137099B1 (en) | Dnase for use in treating vaso-occlusive crisis | |
| JP2025041961A (en) | Removal of senescent cells by reducing ammonia | |
| Bilecová-Rabajdová et al. | Analysis of changes in pro (Gadd153) and anti apoptotic (Grp78) gene expression after ischemic-reperfusion injury of the small intestine | |
| RU2469710C1 (en) | Method of correction of antioxidant activity of liquid part of blood of newborn calves with iron deficiency anemia | |
| RU2506078C1 (en) | Antioxidant, stress and neuroprotective pharmacological agent sodium comenate | |
| ES2898362T3 (en) | Ovothiols for the treatment of chronic low-grade systemic inflammation (CLGSI) and related diseases | |
| Tu et al. | Triiodothyronine enhances cardiac contractility in septic rats and probably through Akt-Caspase9 pathway to reduce septic-induced cardiomyocyte apoptosis | |
| Azevedo et al. | Hyperbaric oxygen on the healing of ischemic colonic anastomosis-an experimental study in rats | |
| RU2467722C1 (en) | Method for prevention of gestosis and its complications in cows and heifers | |
| Мотов et al. | Anti-inflammatory and analgesic activity of an inducible NO synthase inhibitor in an experiment | |
| Solin et al. | Effects of Dynorphin A (1-13) on Lipid Peroxidation and the Activity of Antioxidant Enzymes in Immobilization Stress of Different Durations | |
| Martínez de Marañón Peris | Study of mitochondrial dynamics and function and autophagy and their relationship with cardiovascular complications in type 2 diabetes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190121 |