RU2643373C2 - Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты - Google Patents
Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2643373C2 RU2643373C2 RU2015152067A RU2015152067A RU2643373C2 RU 2643373 C2 RU2643373 C2 RU 2643373C2 RU 2015152067 A RU2015152067 A RU 2015152067A RU 2015152067 A RU2015152067 A RU 2015152067A RU 2643373 C2 RU2643373 C2 RU 2643373C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aminomethyl
- methylhexanoic acid
- acid
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 7
- HLGJTTUHDOQQDP-UJKMTWAASA-N (2S,3S)-2-N,3-N-dibenzylbicyclo[2.2.2]octane-2,3-diamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N[C@H]1C2CCC([C@@H]1NCC1=CC=CC=C1)CC2 HLGJTTUHDOQQDP-UJKMTWAASA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- LMPTVIKQDISIBX-FJXQXJEOSA-N (3s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O LMPTVIKQDISIBX-FJXQXJEOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 alkylidene malonate Chemical compound 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZWSUVQCPWIYID-HWKANZROSA-N (e)-4-methyl-1-nitropent-1-ene Chemical compound CC(C)C\C=C\[N+]([O-])=O CZWSUVQCPWIYID-HWKANZROSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- SJBYIGXWWGSEES-PMACEKPBSA-N (1s,2s)-1-n,2-n-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@@H]1NCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 SJBYIGXWWGSEES-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 2
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N (2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](C)CC[C@H]1C AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N 0.000 description 1
- WEEINLJFNLBGTR-NSHDSACASA-N (2s)-2-(2-phenylmethoxyethyl)oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC[C@H]1CO1 WEEINLJFNLBGTR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MEOMOIOILADCSZ-AWEZNQCLSA-N (3r)-5-methyl-1-phenylmethoxyhexan-3-ol Chemical compound CC(C)C[C@@H](O)CCOCC1=CC=CC=C1 MEOMOIOILADCSZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NGTHNNQBZCNNKI-UONOGXRCSA-N (4r)-4-(2-methylprop-2-enyl)-1-[(1s)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)C[C@H](CC(C)=C)CC1=O NGTHNNQBZCNNKI-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- GKMGZFRAXPDDLH-UONOGXRCSA-N (4s)-4-(2-methylprop-1-enyl)-1-[(1s)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)C[C@H](C=C(C)C)CC1=O GKMGZFRAXPDDLH-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- REDSEXWGKAYROX-QWRGUYRKSA-N (4s)-4-(hydroxymethyl)-1-[(1s)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)C[C@@H](CO)CC1=O REDSEXWGKAYROX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FMMKZWYWJFOKQU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylprop-1-enyl)pyrrolidin-2-one Chemical class CC(C)=CN1CCCC1=O FMMKZWYWJFOKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFMOZGSMRPOGLS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CCC(CN)C(O)=O XFMOZGSMRPOGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDKTSLVWGFPQG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-2-oxoethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical class CC(C)CC(CC(N)=O)CC(O)=O NPDKTSLVWGFPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMKEAGARDWQIZ-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C=O)CC(O)=O FFMKEAGARDWQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWSUVQCPWIYID-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-nitropent-1-ene Chemical compound CC(C)CC=C[N+]([O-])=O CZWSUVQCPWIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBOSYROABZMLK-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(CC(=O)O)CC(=C)C Chemical class C(#N)C(CC(=O)O)CC(=C)C DDBOSYROABZMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PJDQAIGUCFNTEL-NWDGAFQWSA-N methyl 2-[(3r)-5-oxo-1-[(1s)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound O=C1C[C@H](CC(=O)OC)CN1[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 PJDQAIGUCFNTEL-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003317 samarium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003679 valine derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
- B01J23/74—Iron group metals
- B01J23/755—Nickel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I, используемой в терапии ряда нейропатических заболеваний, путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии со схемой 1. Способ характеризуется тем, что используемый на стадии присоединения катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамином. Предлагаемый способ позволяет увеличить энантиоселективность процесса. 1 з.п. ф-лы, 7 пр.
Description
Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I:
путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии со схемой 1,
отличающийся тем, что используемый на стадии присоединения катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамином:
(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота используется в терапии ряда нейропатических заболеваний и расстройств, в том числе невропатических болей, эпилепсии, фибромиалгии, мигрени, синдрома беспокойных ног, нарушений сна и др. (Silverman R.B., Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169 (B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment (дата публикации 19.03.2002); Forster E.R., Koppiker N.P. Pat. MY 138266 (A) Treatment of neuropathy (дата публикации 29.05.2009); Meergans D., Paetz J. Pat. WO 2012016683 (A2) Oral dosage form of pregabalin (дата публикации 09.02.2012); Kusuki N., Hiroshi O. Pat. KR 20120067783 (A) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia (дата публикации 26.06.2012)).
Данным изобретением решена задача энантиоселективного синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с использованием легкодоступного и дешевого комплекса Ni(II) формулы II в качестве катализатора, что обеспечивает значительное удешевление и упрощение технологического процесса. Поскольку нейротропная активность (S)-изомера 3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты значительно превосходит активность (R)-изомера (Silverman R.B., Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169 (B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment, дата публикации 19.03.2002), формирование асимметрического центра требуемой конфигурации на стадии синтеза соединения формулы I исключает необходимость дополнительных стадий разделения рацемических смесей, обычно используемых в производстве данного фармацевтического препарата.
Известен ряд способов получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты. Группа методов, основанных на разделении конечного продукта или синтетических интермедиатов на (R)- и (S)-энантиомеры. Такие методы были использованы при получении (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с использованием промежуточной стадии разделения рацемата 3-(2-амино-2-оксоэтил)-5-метилкапроновой кислоты с помощью (R)-α-фенилэтиламина (Huckabee В.K., Sobieray D.M. Pat. US 5629447 Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid (дата публикации 13.05.1997).
Рацемат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты может быть разделен на энантиомеры с помощью хиральных кислот: (R)-миндальной (Grote Т.М., Huckabee В.K. Pat. US 6046353 Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid (дата публикации 07.06.1995)), L-винной и ди-пара-толуил-L-винной (Gore V., Datta D. Pat. WO 2009/122215 (A1) Novel process (дата публикации 02.04.2009)).
Хемоэнзиматический способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты восстановительным аминированием 5-метил-3-формилгексановой кислоты под действием трансаминазы описан в патенте Pat. WO 2014/155291 A1 (дата публикации 02.10.2014).
Ряд методов получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты основан на использовании хиральных исходных соединений или введении в молекулы реагентов хиральных вспомогательных групп на различных стадиях синтеза.
Описанный в патенте Pat. ЕР 2418194 А1 (дата публикации 15.02.2012 г.) способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты основан на использовании (4S)-4-гидроксиметил-1-[(1S)-1-фенилэтил]пирролидин-2-она в качестве исходного хирального соединения. Замещение гидроксильной группы на цианогруппу проводят путем последовательной обработки этого соединения хлористым тионилом и цианидом натрия. Из полученного таким образом нитрила синтезируют в одну стадию метиловый эфир 2-((R)-5-оксо-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)уксусной кислоты. Этот эфир вводят в реакцию с метилмагнийхлоридом, получая соответствующий третичный спирт. Последующей дегидратацией третичного спирта получают смесь (4S)-4-(2-метилпроп-1-енил)-1-[(1S)-1-фенилэтил]пирролидин-2-она и (4R)-4-(2-метилпроп-2-енил)-1-[(1S)-1-фенилэтил]пирролидин-2-она. Удаление вспомогательной 1-фенилэтильной группы осуществляют действием натрия в жидком аммиаке при -76°С. Затем смесь 2-метилпропенилпирролидин-2-онов гидрируют в присутствии Pd/C. Продуктом реакции является (4S)-изобутилпирролидин-2-он, который подвергают кислотному гидролизу с образованием (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты.
Основным недостатком данного способа является его многостадийность и использование синтетически труднодоступного исходного хирального соединения. Кроме того, описанный способ связан с использованием значительных количеств токсичного цианида натрия. Ряд стадий характеризуется пожароопасностью (использование раствора метилмагнийхлорида в диэтиловом эфире) и взрывоопасность (удаление фенилэтильной вспомогательной группы обработкой натрием в жидком аммиаке). Проведение реакции в жидком аммиаке также требует специального криогенного оборудования. Необходимость использования дорогостоящего Pd/C в качестве катализатора гидрирования приводит к значительным экономическим затратам.
Описан способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из (S)-2-(2-(бензилокси)этил)оксирана (Pat WO 2014181359 (A1), дата публикации 13.11.2014). Региоселективным раскрытием оксиранового цикла действием изопропилмагнийхлорида в присутствии иодида меди из оксирана был получен (R)-1-(бензилокси)-5-метилгексан-3-ол, из которого далее синтезировали соответствующий мезилат. На следующем этапе из мезилата получали цианопроизводное, которое подвергали восстановлению. Продукт восстановления, -(S)-3-(2-аминоэтил)-5-метилгексан-1-ол, - далее окисляли до (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты действием хлорита натрия в присутствии TEMPO.
Преимуществом энантиоселективного синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты является то, что в этом случае не образуется нежелательный (R)-энантиомер, отсутствует необходимость в использовании стехиометрических количеств хиральных реагентов и, потенциально, общий выход может быть удвоен.
Асимметрическим гидрированием солей 3-циано-5-метилгекс-5-еновой кислоты получено хиральное цианопроизводное, из которого последующим восстановлением синтезирована (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота (Burk M.J., Goel О. Pat. US 6891059 Asymmetric synthesis of pregabalin (дата публикации 13.11.2003). Асимметрическое гидрирование проводилось в присутствии дорогостоящих металлокомплексных катализаторов с дифосфиновыми лигандами, такими как (R,R)-Me-DUPHOS.
(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота также синтезирована с использованием хиральных вспомогательных реагентов, таких как (4R,5S)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон (Pat. US 6359169, 6028214, 5847151, 5710304, 5684189, 5608090, 5599973).
Хотя эти методы обеспечивают получение (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты высокой хиральной чистоты, они трудно реализуемы в промышленных условиях, поскольку предполагают использование дорогостоящих реактивов (хиральных оксазолидинонов), а также специального криогенного оборудования для обеспечения требуемых рабочих температур (-78°С).
Хиральный оксазолидинон был использован в синтезе (R)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (Armstrong A., Convine N.J., Popkin М.Е. Diastereoselective conjugate addition of cyanide to α,β-unsaturated oxazolidinones: enantioselective synthesis of ent-pregabalin and backlofen Synlett, 2006, (10), 1589-1591). Присоединением цианида к α,β-непредельному оксазолидинону получено цианопроизводное - хиральный прекурсор (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты. Однако, производное оксазолидинона, полученное из природного изомера валина, после цианирования приводит к продукту с противоположной абсолютной конфигурацией. Кроме того, для получения ненасыщенного субстрата в реакции цианирования требуется стехиометрическое количество хирального оксазолидинона. В качестве катализатора используется соединение самария. Эти факторы делают данную схему синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты экономически невыгодной и экологически опасной при реализации в промышленных масштабах.
Два других метода приводятся в патенте: Davies B.S., Guzman М.М. Pat. WO 2010/070593 Malonate esters (дата публикации 24.06.2010). В первом случае энантиоселективное присоединение цианида к алкилиденмалонату, приводящее к ключевому полупродукту - цианоалкилмалонату, осуществлено в условиях межфазного катализа с использованием хирального катализатора фазового переноса. Во втором случае используется ферментативный катализ для получения хирального циангидрина изовалерианового альдегида, из которого в две стадии получен цианоалкилмалонат.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из диэтилмалоната и 4-метил-1-нитропентена-1 в присутствии комплекса никеля(II) с (S,S)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамином (Патент РФ №2529996, приоритет изобретения 18.10.2012 г.).
Описанный способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I заключается в том, что к смеси 4-метил-1-нитропент-1-ена и диэтилмалоната в мольном соотношении 1:2 добавляют катализатор - дибромобис[(S,S)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никель(II). Реакционную смесь выдерживают при температуре 50°С в течение 15 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняют в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Полученный хиральный нитроэфир гидрируют в изопропаноле в присутствии никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 10 атм в течение 13 ч. Раствор фильтруют, изопропанол упаривают. Остаток, представляющий собой этиловый эфир (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты, перекристаллизовывают из петролейного эфира с выходом 50-56%.
Хлоргидрат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с выходом 96-99% получают путем гидролиза этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты кипячением с 6М соляной кислотой в течение 18 ч. Свободную аминокислоту выделяют путем обработки раствора хлоргидрата в метаноле гидроксидом натрия с последующей фильтрацией раствора через слой силикагеля и упаривания фильтрата с выходом 93-94% и энантиомерным избытком 96.2%.
Описанный способ обладает рядом существенных недостатков:
1. Энантиомерный избыток хирального нитроэфира на стадии присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену невысок (составляет 81.8%). Поэтому для дальнейшего обогащения (S)-энантиомером необходима перекристаллизация на стадии получения этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты, что сопровождается существенными потерями продукта. Общий выход аминокислоты (по 4-метил-1-нитропентену-1) составляет 37-45%.
2. На стадии выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата используется токсичный метанол в качестве растворителя и требуется фильтрование через слой силикагеля, что затрудняет технологическую реализацию процесса.
Технический результат - экономически выгодный и безопасный процесс получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I с энантиомерным избытком 98.5%.
Технический результат достигается тем, что (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту формулы I:
получают путем асимметрического присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии со схемой 1:
Отличительные признаки:
1. Используемый на стадии присоединения катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамином:
2. Получение (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты осуществляют кислотным гидролизом этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты с последующей обработкой триэтиламином без промежуточной стадии выделения хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты.
Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:
Увеличение энантиоселективности процесса за счет применения в качестве катализатора энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропент-1-ену комплекса никеля(II) формулы II, что исключает необходимость дополнительной стадии обогащения (S)-изомером путем перекристаллизации этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты.
Упрощение технологического процесса и увеличение общего выхода (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (71-73% по 4-метил-1-нитропентену-1) с энантиомерным избытком (S)-изомера 96.8% за счет отсутствия необходимости перекристаллизации полупродукта, этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты и исключения промежуточной стадии выделения хлоргидрата.
Обеспечение экологической безопасности процесса за счет отказа от использования больших объемов токсичного растворителя - метанола.
Примеры выполнения способа
Спектры ЯМР регистрировали на приборе Jeol JNM-ECX400 с использованием растворителей CDCl3 и метанол-d4 [399.78 (1Н) и 100.53 МГц (13С)]. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя.
Масс-спектры синтезированных соединений получены на хромато-масс-спектрометре Finnigan Trace DCQ с использованием капиллярной колонки ВРХ-5 30-0.32 компании SGE при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.
Определение удельных углов вращения проводилось на поляриметре Rudolph Research Analitical.
Энантиомерный состав продуктов реакции определен методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Waters, оснащенном спектрофотометрическим детектором Waters 2487 и рефрактометрическим детектором Waters 2414. Условия анализа для диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната: колонна Chiralcel AD; мобильная фаза: гексан : изопропанол (95:5), расход 1.0 мл/мин. Условия анализа для (S)-прегабалина: колонна YMC Pack Pro C18; мобильная фаза: формиатный раствор (рН 3.0) в метаноле в соотношении 4:6 и метанол. Расход: 0.6 мл/мин. Хиральный модификатор - реагент D-Марфея.
Диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малонат
Пример 1
К 16.2 г (125 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 20.8 г (130 ммоль) диэтилмалоната добавляли 2.15 г (2.5 ммоль, 2.0 мол.%) катализатора - дибромобис[(2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамин]никеля(II). Реакционную массу выдерживали при температуре 50°С в течение 12 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 5 мм рт.ст. Выход: 34.4 г (95%). ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.85-0.87 м. (6Н), 1.20-1.29 м (8Н), 1.57-1.63 м (1Н), 2.87-2.92 м (1Н), 3.55 д (1H, JHH 5.6 Гц), 4.13-4.19 м (4Н), 4.46 дд (1Н, JHH 13.2, 6.4 Гц), 4.65 дд (1H, JHH 13.2, 4.8 Гц). δC, м.д.: 13.8, 13.9, 22.1, 22.2, 25.0, 34.7, 38.9, 52.6, 61.6, 61.7, 76.8, 167.7, 167.9. ГХ-МС, m/z (Iотн, %): 243 (6, М+ - NO2), 215 (10), 169 (25), 160 (100), 133 (30), 55 (35). ВЭЖХ: время выхода (R)-изомера 6.4 мин, (S)-изомера 8.8 мин; элюент гексан/изопропанол 98:2; расход мобильной фазы 1 мл/мин. По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 96.8%.
Пример 2
К 32.4 г (250 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 41.6 г (260 ммоль) диэтилмалоната добавляли 2.15 г (2.5 ммоль, 1.0 мол.%) катализатора - дибромобис[(2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамин]никеля(II). Реакционную массу выдерживали при температуре 50°С в течение 20 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 5 мм рт.ст. Выход: 70.1 г (97%). По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 96.8%.
Пример 3
К 64.8 г (500 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 83.2 г (520 ммоль) диэтилмалоната добавляли 2.15 г (2.5 ммоль, 0.5 мольн. %) катализатора - дибромобис[(2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамин]никеля(II). Реакционную массу выдерживали при температуре 50°С в течение 48 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 5 мм рт.ст. Выход: 140 г (97%). По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 96.8%.
Этиловый эфир (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты
Пример 1
Раствор 34.4 г (119 ммоль) диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната в 200 мл изопропанола гидрировали в присутствии 2.5 г никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 10 атм в течение 13 ч. Раствор фильтровали, изопропанол упаривали. Выход: 25.4 г (количественный). ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.90 т (6Н, JHH 6.4 Гц), 1.30 т (3Н, JHH 7.2 Гц), 1.34-1.46 м (2Н), 1.51-1.61 м (1Н), 2.06-2.89 м (3Н), 3.52-3.58 м (1Н), 4.21-4.28 м (2Н), 6.69 с (1Н). δС, м.д.: 14.1, 22.4, 22.5, 25.8, 37.4, 43.2, 46.8, 54.9, 61.4, 169.9, 173.7. ГХ-МС, m/z (Iотн, %): 213 (3, М+), 168 (12), 156 (100), 110 (18), 84 (20), 56 (25).
Пример 2
Раствор 70.1 г (242 ммоль) диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната в 400 мл изопропанола гидрировали в присутствии 5.0 г никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 10 атм в течение 13 ч. Раствор фильтровали, изопропанол упаривали. Выход: 51.6 г (количественный).
Пример 3
Раствор 140 г (484 ммоль) диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната в 500 мл изопропанола гидрировали в присутствии 11.0 г никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 20 атм в течение 10 ч. Раствор фильтровали, изопропанол упаривали. Выход: 103 г (количественный).
(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота
Пример 4
К 75 мл 6М соляной кислоты добавляют 17.1 г (80 ммоль) этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты и полученную смесь кипятят в течение 15 ч. После проведения реакции воду упаривают в вакууме, а остаток растворяют в смеси 45 мл изопропанола и 20 мл воды. Полученный раствор хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты фильтруют от незначительного количества примесей. К фильтрату добавляют 9.1 г (90 ммоль) триэтиламина и полученную смесь перемешивают при температуре -5-0°С в течение 6 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают, промывают 15 мл изопропанола и сушат. Выход: 9.55 г (75%). Т.пл. 170-172°С. [α]D 20 = +7.15° (с 1.03, H2O). Спектр ЯМР 1Н (метанол-d4), δ, м.д.: 0.89-0.92 м (6Н), 1.15-1.28 м (2Н), 1.65-1.72 м (1Н), 2.02-2.12 м (1Н), 2.22-2.28 м (1Н), 2.39-2.44 м (1H), 2.80-2.85 м (1H), 2.94-2.97 м (1Н), 3.29 м (1Н). ВЭЖХ: время выхода (R)-изомера 6.0 мин, (S)-изомера 7.8 мин. По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 98.5%.
Claims (7)
1. Способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I:
путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии со схемой 1:
отличающийся тем, что используемый на стадии присоединения катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамином:
2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что получение (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты осуществляют кислотным гидролизом этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты с последующей обработкой триэтиламином без промежуточной стадии выделения хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015152067A RU2643373C2 (ru) | 2015-12-04 | 2015-12-04 | Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015152067A RU2643373C2 (ru) | 2015-12-04 | 2015-12-04 | Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015152067A RU2015152067A (ru) | 2017-06-08 |
| RU2643373C2 true RU2643373C2 (ru) | 2018-02-01 |
Family
ID=59031588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015152067A RU2643373C2 (ru) | 2015-12-04 | 2015-12-04 | Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2643373C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006110783A2 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
| RU2529996C2 (ru) * | 2012-10-18 | 2014-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "СайКлан" | Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина |
-
2015
- 2015-12-04 RU RU2015152067A patent/RU2643373C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006110783A2 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
| RU2529996C2 (ru) * | 2012-10-18 | 2014-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "СайКлан" | Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015152067A (ru) | 2017-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2008062460A2 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
| BRPI0615830A2 (pt) | composto, processos para a preparação de derivados de 2-oxo-pirrolidin-1-ila, para preparação dos compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros, para a preparação de brivaracetam e para a preparação de seletracetam, e, uso de 4-substituìdo-pirrolidin-2-onas | |
| EP2123628B1 (en) | A process for preparing optical pure milnacipran and its pharmaceutically accepted salts | |
| EP2053040A1 (en) | Pregabalin intermediates and process for preparing them and Pregabalin | |
| CA2600008A1 (en) | Improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives | |
| US7179934B2 (en) | Amino acids with affinity for the α2δ-protein | |
| AU2017200463A1 (en) | The process for the preparation of metaraminol | |
| WO2011016052A2 (en) | Process for preparing pregabalin | |
| JP2009518407A (ja) | 置換１−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−シクロヘキサノールのエナンチオマーを選択的に合成するための方法 | |
| RU2529996C2 (ru) | Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина | |
| JP2010535857A (ja) | プレガバリンの新規な製造方法 | |
| RU2643373C2 (ru) | Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты | |
| ME00005B (me) | Dobijanje gama-aminokiselina sa afinitetom za alfa-delta protein | |
| JP2003516370A (ja) | エナンチオマーに富む化合物の製造法 | |
| WO2014181359A1 (en) | A process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride | |
| CN101563316A (zh) | 1-氨基,3-取代的苯基环戊烷羧酸酯的各立体异构体的制备和分离方法 | |
| CN112341413A (zh) | 一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法 | |
| CN111333552B (zh) | β-苯并氨基酸类化合物的合成方法 | |
| WO2011086565A1 (en) | Method for preparation of enantiomerically enriched and/or racemic gamma-amino acids | |
| EP0531700A2 (de) | Diastereomerenreine Zwischenprodukte und ihre Verwendung bei der Herstellung von (R)- oder (S)-Ketoprofen | |
| RU2544859C1 (ru) | Способ получения (s)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) | |
| WO2006100606A2 (en) | Preparation of beta-amino acid precursors via indium (iii) mediated markovnikov addition and knoevenagel condensation | |
| CN108069866A (zh) | 一种异丁加巴的不对称合成方法 | |
| WO2017051326A1 (en) | New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors | |
| HK1105407A (en) | Preparation of beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190312 Effective date: 20190312 |