RU2642246C2

RU2642246C2 - Application of probiotic strain of enterococcus faecium l-3 microorganism for neurodegenerative diseases treatment

Info

Publication number: RU2642246C2
Application number: RU2014154366A
Authority: RU
Inventors: Ирина Николаевна Абдурасулова; Елена Анатольевна Тарасова; Елена Игоревна Ермоленко; Анна Викторовна Мацулевич; Александр Николаевич Суворов
Priority date: 2014-12-30
Filing date: 2014-12-30
Publication date: 2018-01-24
Also published as: RU2014154366A

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: probiotic strain of Enterococcus faecium L-3 is used. Therapy is carried out by short courses (up to a month) with interruptions under the control of the intestinal microbiota composition and the populations of circulating T cells. In case of exacerbations, traditional therapy with copaxone can be used (the use of a probiotic should be stopped for this period).

EFFECT: method allows to increase the effectiveness of treatment by stimulating the production of anti-inflammatory cytokine.

5 dwg

Description

Изобретение относится к области иммунологии и микробиологии и может быть использовано в клинической медицине, а именно для лечения неврологических заболеваний, при которых имеется выраженный иммунодефицит CD8+Т-клеток и дисбиоз (демиелинизирующие заболевания, нейродегенеративные заболевания, например - рассеянный склероз (PC)). Изобретение позволяет неинвазивным путем удлинять доклинический период, снижать выраженность неврологических симптомов (сопоставимую по эффективности с копаксоном) за счет коррекции иммунных функций. Для этого используется пероральное введение пробиотика Enterococcus feacium L3 в дозе 10⁸ КОЕ.The invention relates to the field of immunology and microbiology and can be used in clinical medicine, namely for the treatment of neurological diseases in which there is severe immunodeficiency of CD8 + T cells and dysbiosis (demyelinating diseases, neurodegenerative diseases, for example, multiple sclerosis (PC)). The invention allows a non-invasive way to lengthen the preclinical period, reduce the severity of neurological symptoms (comparable in effectiveness to copaxone) by correcting immune functions. For this, the oral administration of the probiotic Enterococcus feacium L3 at a dose of 10 ⁸ CFU is used.

Описание изобретения:Description of the invention:

Нарушение функций иммунной системы лежит в основе многих неврологических социально значимых заболеваний - рассеянный склероз (PC), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и др. Кроме того, почти у 70% больных отмечаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе - дисбиоз.Impaired function of the immune system is the basis of many neurological socially significant diseases - multiple sclerosis (PC), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc. In addition, gastrointestinal tract disorders, including dysbiosis, are noted in almost 70% of patients.

PC - хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Заболевание развивается в молодом и среднем возрасте (15-40 лет), известны случаи постановки этого диагноза у детей с 3-летнего возраста. Как многие аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз чаще встречается у женщин и начинается у них в среднем на 1-2 года раньше, в то время как у мужчин преобладает неблагоприятная прогрессирующая форма течения заболевания.PC is a chronic autoimmune disease in which the myelin sheath of the nerve fibers of the brain and spinal cord is affected. The disease develops at a young and middle age (15-40 years), cases of making this diagnosis in children from 3 years of age are known. Like many autoimmune diseases, multiple sclerosis is more common in women and begins on average 1-2 years earlier, while in men an unfavorable progressive form of the disease prevails.

Точная этиология рассеянного склероза неизвестна, предполагается роль взаимодействия генетических и ряда неблагоприятных внешних факторов (Poser, 1983). Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу, вероятно, обусловлена несколькими генами в системе иммунорегуляции, регуляции воспалительного ответа, в частности HLA-DRB1, IL7R (CD127), IL2RA (CD25), IL-1/IL1ra и др.The exact etiology of multiple sclerosis is unknown, and the role of the interaction of genetic and a number of adverse external factors is assumed (Poser, 1983). The genetic predisposition to multiple sclerosis is probably due to several genes in the system of immunoregulation, regulation of the inflammatory response, in particular, HLA-DRB1, IL7R (CD127), IL2RA (CD25), IL-1 / IL1ra, etc.

К провоцирующим факторам относят вирусные и/или бактериальные инфекции (Steiner et al., 2001; Ascherio, Munger, 2007); влияние токсических веществ и радиацию (в том числе солнечную) (обзор О' Gorman); особенности питания (обзор Lauer); стрессовые ситуации в жизни (Artemiadis et al., 2011). Все эти факторы окружающей среды влияют на качественный и количественный состав симбиотической микробиоты кишечника.Provoking factors include viral and / or bacterial infections (Steiner et al., 2001; Ascherio, Munger, 2007); exposure to toxic substances and radiation (including solar) (O'Gorman review); nutritional features (Lauer review); stressful situations in life (Artemiadis et al., 2011). All these environmental factors affect the qualitative and quantitative composition of the symbiotic intestinal microbiota.

Наиболее часто триггером PC или его рецидивов являются инфекционные заболевания, поэтому на всем протяжении исследований этиологических факторов предпринимаются попытки выявить специфический возбудитель PC. В настоящее время показана связь PC не менее чем с 14 различными инфекционными агентами вирусами Эпштейна-Барр, герпеса 6 типа, ретровирусами человека, вирусами кори, краснухи, паротита, хламидиями и другими. Однако кишечная микробиота, постоянно населяющая организм человека, наряду с положительными функциями может оказывать и негативное влияние, в частности, стимулировать пролиферацию Th-17 клеток. Последние вследствие молекулярной мимикрии могут стать аутореактивными к различным белкам миелина (Westall, 2006). Как известно, именно активация аутореактивных CD4+ Т-клеток, синтез антител, способных связываться с миелином, и поляризация иммунного ответа по Th1 и Th17 путям являются принципиальными моментами для развития PC.The most common trigger for PC or its relapses is infectious diseases, therefore, throughout the study of etiological factors, attempts are made to identify a specific pathogen of PC. Currently, PC has been shown to be associated with at least 14 different infectious agents with Epstein-Barr viruses, type 6 herpes, human retroviruses, measles, rubella, mumps, chlamydia and others. However, the intestinal microbiota, which constantly inhabits the human body, along with positive functions can also have a negative effect, in particular, stimulate the proliferation of Th-17 cells. Due to molecular mimicry, the latter can become autoreactive to various myelin proteins (Westall, 2006). As you know, it is the activation of autoreactive CD4 + T cells, the synthesis of antibodies that can bind to myelin, and the polarization of the immune response along the Th1 and Th17 pathways are fundamental points for the development of PC.

Регуляция иммунных функций осуществляется регуляторными Т- и В-клетками, продуцирующими противовоспалительный цитокин интерлейкин-10 (ИЛ-10), который является ключевым иммунорегуляторным цитокином, подавляющим продукцию провоспалительных цитокинов - интерферона-γ (ИФН-γ), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и других. Выявлена связь между наличием полиморфизма в промоторе гена ИЛ-10 и высокой частотой встречаемости PC у жителей Европы. Препараты, стимулирующие продукцию ИЛ-10, потенциально перспективны для лечения PC.The regulation of immune functions is carried out by regulatory T and B cells producing the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 (IL-10), which is a key immunoregulatory cytokine that suppresses the production of pro-inflammatory cytokines - interferon-γ (IFN-γ), tumor necrosis factor-α ( TNF-α) and others. A relationship was found between the presence of polymorphism in the IL-10 gene promoter and the high frequency of PC occurrence in Europeans. Drugs that stimulate the production of IL-10 are potentially promising for the treatment of PC.

Наиболее эффективные терапевтические подходы к лечению рассеянного склероза основаны на использовании иммуномодуляторов, препаратов интерферонового ряда (интерферон-β), а также синтетического кополимера 4-х аминокислот глутамина, лизина, аланина и тирозина - глатирамера ацетат (копаксон). Однако использование данных препаратов оказывает положительное действие только у части пациентов, сопряжено с локальными болезненными реакциями в месте инъекций, другими побочными эффектами, а также имеет высокую стоимость.The most effective therapeutic approaches to the treatment of multiple sclerosis are based on the use of immunomodulators, interferon drugs (interferon-β), as well as a synthetic copolymer of 4 amino acids glutamine, lysine, alanine and tyrosine - glatiramer acetate (copaxone). However, the use of these drugs has a positive effect only in some patients, associated with local painful reactions at the injection site, other side effects, and also has a high cost.

Поскольку не выявлен возбудитель заболевания, этиотропного лечения рассеянного склероза нет. С другой стороны, клинические наблюдения свидетельствуют, что не менее чем у 70% больных PC имеются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе дисбиоз. Учитывая вовлеченность кишечной микробиоты в регуляцию иммунных функций организма-хозяина, можно предположить, что изменение ее качественного и количественного состава имеют ключевое значение в развитии и особенностях течения PC.Since the causative agent of the disease has not been identified, there is no etiotropic treatment for multiple sclerosis. On the other hand, clinical observations suggest that no less than 70% of patients with PC have gastrointestinal disorders, including dysbiosis. Given the involvement of the intestinal microbiota in the regulation of the immune functions of the host organism, it can be assumed that a change in its qualitative and quantitative composition is of key importance in the development and characteristics of the course of PC.

Предлагается метод лечения PC на основе применения по новому назначению пробиотического штамма Enterococcus faecium L-3 (Патент RU 2220199. Авторы - Алехина Г.Г., Суворов А.Н.), способного вызывать коррекцию дисбиотических состояний и обладающего иммуномодулирующей активностью, в частности, стимулирующего продукцию противовоспалительного цитокина - интерлейкина-10.A method for treating PC is proposed based on the use of a new purpose of the probiotic strain Enterococcus faecium L-3 (Patent RU 2220199. Authors - Alekhina GG, Suvorov AN), capable of causing correction of dysbiotic conditions and having immunomodulating activity, in particular stimulating the production of anti-inflammatory cytokine - interleukin-10.

Enterococcus faecium L-3 задепонирован в коллекции г. Пушкин в институте Всесоюзный научно-исследовательский (ВНИИСХМ) ВАСХНИЛ и в международной коллекции Enterococcus faecium L-3=LMG P-27496 Laboratorium voor Microbiologie - Universiteit Gent K.L. Ledeganckstraat 35 B-9000 Gent Belgium. Депозитор данного штамма - ООО "Авена".Enterococcus faecium L-3 is donated to the Pushkin collection at the All-Union Research Institute (VNIISCHM) Institute of Agricultural Sciences and the international collection Enterococcus faecium L-3 = LMG P-27496 Laboratorium voor Microbiologie - Universiteit Gent K.L. Ledeganckstraat 35 B-9000 Gent Belgium. The depositor of this strain is Avena LLC.

ДНК генома штамма Enterococcus faecium L-3 (номер депонирования в GenBank № SUB 167269) размером 2629318 пар оснований содержит 2717 генов. В геноме отсутствуют гены патогенности и идентифицированы гены: entA, entB, entP, enxA, enxB, кодирующие пять различных бактериоцинов (энтероцинов).The DNA of the genome of the Enterococcus faecium L-3 strain (GenBank deposition number No. SUB 167269) of 2,629,318 base pairs contains 2,717 genes. There are no pathogenicity genes in the genome and genes have been identified: entA, entB, entP, enxA, enxB, encoding five different bacteriocins (enterocins).

У штамма Е. faecium L-3 была проведена видовая и штаммовая идентификация по биохимическим, морфологическим и генетическим (в том числе на основе молекулярно-генетического определения нуклеотидной последовательности гена 16S РНК) признакам. Штамм характеризуются различным набором важных пробиотических и колонизационных свойств: он проявляет антибактериальную и антимикотическую активность по отношению к патогенным и условно-патогенным штаммам микроорганизмов (Staphylococcus aureus АТСС 25923, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, Shigella sonnei I фазы 941, Bacillus subtillis 534, Escherichia coli 25922, Klebsiella pneumonia K₁ 5054, Candida albicans ATCC 885-653); способен продуцировать бактериоцины; ферментирует различные сахара и спирты без образования газа; устойчив к низким значениям рН. Штамм проявляет резистентность к ряду антибиотиков: цефаклору, цефиксиму, цефотаксиму, цефонициду, цефтазидиму, ципрофлоксацину, пефлоксацинц, миокамицину, котримаксозолу, чувствителен к ванкомицину и ампициллину.The strain E. faecium L-3 was species and strain identified by biochemical, morphological and genetic (including on the basis of molecular genetic determination of the nucleotide sequence of the 16S RNA gene) characters. The strain is characterized by a different set of important probiotic and colonization properties: it exhibits antibacterial and antimycotic activity against pathogenic and conditionally pathogenic strains of microorganisms (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Shigella sonnei coli Iusiusii coli 921 Phi 922 Phase 9, Phase 9, Phase 9, Phase 9, Phase 9, Phase 9 , Klebsiella pneumonia K ₁ 5054, Candida albicans ATCC 885-653); capable of producing bacteriocins; ferments various sugars and alcohols without gas formation; resistant to low pH values. The strain is resistant to several antibiotics: cefaclor, cefixime, cefotaxime, cefonicide, ceftazidime, ciprofloxacin, pefloxacin, myocamycin, cotrimaxosole, and is sensitive to vancomycin and ampicillin.

Имеется длительный опыт применения штамма Enterococcus faecium L-3 в лечебной практике при различных патологических состояниях, обусловленных дисбиозами, у человека и животных. Штамм длительное время использовался в пищевой промышленности в СССР при производстве молочнокислых продуктов и с 1996 года стал применяться в качестве пробиотика в составе лечебных драже, лечебных молочнокислых заквасок, хлопьев с иммобилизованными бактериями, вагинальных свечей и т.д.There is a long experience in the use of Enterococcus faecium L-3 strain in medical practice in various pathological conditions caused by dysbiosis in humans and animals. The strain has been used for a long time in the food industry in the USSR for the production of lactic acid products, and since 1996 it has been used as a probiotic in medicinal tablets, medicinal lactic acid starter cultures, cereals with immobilized bacteria, vaginal suppositories, etc.

Преимущества штамма Е. faecium L-3 по сравнению с другими штаммами пробиотиков, содержащих энтерококки:The advantages of the strain E. faecium L-3 compared with other strains of probiotics containing enterococci:

1. Более широкий спектр устойчивости к антибиотикам, что позволяет использовать продукты со штаммом Е. faecium L-3 параллельно с лечением антибиотиками.1. A wider spectrum of antibiotic resistance, which allows the use of products with E. faecium L-3 strain in parallel with antibiotic treatment.

2. Детально проверена устойчивость к высоким температурам, высушиванию, кислотам, желчи - данные неизвестны ни по Линексу, ни по Бифиформу.2. The resistance to high temperatures, drying, acids, bile has been tested in detail - data are unknown by Linex or Bifiform.

3. Известна природа антагонизма - 2 высокоактивных бактериоцина - энтероцины А и В. Природа антагонизма у штаммов конкурентов не известна.3. The nature of antagonism is known - 2 highly active bacteriocins - enterocins A and B. The nature of the antagonism of the strains of competitors is not known.

4. Доказано, что Е. faecium L-3 не подавляет собственные лактобациллы и бифидобактерии. Данные по конкурентам отсутствуют.4. It is proved that E. faecium L-3 does not suppress its own lactobacilli and bifidobacteria. No competitor data.

5. Доказано, что Е. faecium L-3 существенно превосходит штаммы-конкуренты по антагонизму к клебсиеллам, стафилококкам и листериям (Суворов и др., 2003; Tarasova et al., 2010; Гончар и др. 2014).5. It has been proven that E. faecium L-3 is significantly superior to competing strains in antagonism to Klebsiella, Staphylococcus and Listeria (Suvorov et al., 2003; Tarasova et al., 2010; Gonchar et al. 2014).

На экспериментальной модели рассеянного склероза - экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (ЭАЭ) у крыс выявлена сопоставимая эффективность по предотвращению развития и снижению тяжести заболевания у данного пробиотика и копаксона при одинаковой длительности применения: на 19% увеличивалась доля незаболевших животных и снижалась доля тяжело болевших животных по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор вместо лечебных препаратов (фиг. 1).On the experimental model of multiple sclerosis - experimental allergic encephalomyelitis (EAE) in rats, a comparable efficacy in preventing the development and reducing the severity of the disease was revealed in this probiotic and copaxone for the same duration of use: the proportion of non-diseased animals increased by 19% and the proportion of seriously ill animals compared to the control group receiving saline instead of therapeutic drugs (Fig. 1).

Другие оцениваемые параметры - продолжительность индуктивной фазы, длительность заболевания, клинический индекс на пике болезни и кумулятивный индекс, динамика развития заболевания не различались в группе, получавшей пробиотик и копаксон (фиг. 1 и 2). Крысы, получавшие пробиотик, более эффективно восстановили вес при выздоровлении, чем крысы других групп (фиг. 3).Other evaluated parameters - the duration of the inductive phase, the duration of the disease, the clinical index at the peak of the disease and the cumulative index, the dynamics of the development of the disease did not differ in the group treated with probiotic and copaxone (Fig. 1 and 2). Rats treated with probiotic, more effectively restored weight during recovery than rats of other groups (Fig. 3).

Однако пробиотик и копаксон осуществляют протекцию разными иммунорегуляторными путями (фиг. 4), что позволяет применять их последовательно: в период ремиссии - пробиотик, при обострении - копаксон. Данная схема позволяет увеличить длительность индуктивной фазы, снизить длительность и тяжесть заболевания у крыс, в конечном счете - увеличить эффективность лечения, повысить качество жизни и существенно снизить стоимость лечения.However, probiotic and copaxone provide patronage in different immunoregulatory ways (Fig. 4), which allows them to be used sequentially: during remission, probiotic, with exacerbation, copaxone. This scheme allows to increase the duration of the inductive phase, reduce the duration and severity of the disease in rats, and ultimately increase the effectiveness of treatment, improve the quality of life and significantly reduce the cost of treatment.

Целью изобретения является выявление новой патогенетической мишени для коррекции при PC - кишечной микробиоты, а также выявление у пробиотика, обладающего иммуномодулирующим действием, новых свойств - снижать выраженность неврологических нарушений.The aim of the invention is to identify a new pathogenetic target for correction in PC - intestinal microbiota, as well as the identification of new properties in a probiotic with immunomodulatory effects, to reduce the severity of neurological disorders.

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является расширение арсенала пероральных неинвазивных эффективных средств для иммунокоррекции, ослабление нежелательных побочных эффектов, снижение себестоимости лечения.The objective of the invention, which determines its purpose, is to expand the arsenal of oral non-invasive effective means for immunocorrection, weakening unwanted side effects, and reducing the cost of treatment.

Применение пробиотического штамма Enterococcus faecium L-3 в качестве нейропротективного препарата стало возможным вследствие выявления у него новых свойств - снижать тяжесть неврологических нарушений и уменьшать длительность заболевания сопоставимо с копаксоном. Преимуществом пробиотика перед копаксоном при сопоставимой эффективности является неинвазивный способ применения (перорально) по сравнению с ежедневными инъекциями.The use of the probiotic strain Enterococcus faecium L-3 as a neuroprotective drug became possible due to the discovery of new properties in it - to reduce the severity of neurological disorders and to reduce the duration of the disease is comparable to copaxone. The advantage of probiotic over copaxone with comparable efficacy is the non-invasive method of administration (oral) compared with daily injections.

Основной технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, заключается в создании нового подхода для иммунокоррекции при неврологических расстройствах: нормализация кишечной микробиоты, которая влияет на иммунные функции организма-хозяина (фиг. 5). Данный подход может быть применен при других нейродегенеративных заболеваниях.The main technical result obtained by carrying out the invention is to create a new approach for immunocorrection in neurological disorders: normalization of the intestinal microbiota, which affects the immune functions of the host organism (Fig. 5). This approach can be applied to other neurodegenerative diseases.

Пробиотический штамм Enterococcus faecium L-3 рекомендуется использовать в стадии ремиссии для увеличения периода между обострениями. Терапия проводится короткими курсами (до месяца) с перерывами под контролем состава микробиоты кишечника и популяций циркулирующих в крови Т-клеток. При наступлении обострений можно использовать традиционную терапию копаксоном (использование пробиотика в этот период нужно прекратить). Данная схема лечения позволяет удлинить период ремиссии, уменьшить количество инъекций и оптимизировать стоимость лечения.The probiotic strain Enterococcus faecium L-3 is recommended for use in remission to increase the period between exacerbations. The therapy is carried out in short courses (up to a month) with interruptions under the control of the composition of the intestinal microbiota and populations of T-cells circulating in the blood. When exacerbations occur, traditional copaxone therapy can be used (the use of a probiotic should be discontinued during this period). This treatment regimen allows you to extend the period of remission, reduce the number of injections and optimize the cost of treatment.

ЛитератураLiterature

1. Суворов А.Н., Захаренко С.М., Алехина Г.Г. Энтерококки как пробиотики выбора. Клиническое питание. 2003. 1: 26-29.1. Suvorov A.N., Zakharenko S.M., Alekhina G.G. Enterococci as probiotics of choice. Clinical nutrition. 2003.1: 26-29.

2. Tarasova Е., Yermolenko Е., Donets V., Sundukova Z., Bochkareva A., Borschev I., Suvorova M., Ilyasov L., Simanenkov V., Suvorov A. The influence of probiotic enetrococci on the microbiota and cytokines expression in rats with dys-biosis induced by antibiotics. Beneficial Microbes. 2010. 1 (3): 265-27019.2. Tarasova E., Yermolenko E., Donets V., Sundukova Z., Bochkareva A., Borschev I., Suvorova M., Ilyasov L., Simanenkov V., Suvorov A. The influence of probiotic enetrococci on the microbiota and cytokines expression in rats with dys-biosis induced by antibiotics. Beneficial Microbes. 2010.1 (3): 265-27019.

3. Способ прогнозирования успешности профилактики инфекционных осложнений у недоношенных детей (патент РФ №2502995). Автор(ы): Гончар Наталья Васильевна (RU), Алехина Людмила Алексеевна (RU), Суворов Александр Николаевич (RU), Григорьев Степан Григорьевич (RU). 2014.3. A method for predicting the success of the prevention of infectious complications in premature infants (RF patent No. 2502995). Author (s): Gonchar Natalya Vasilievna (RU), Alekhina Lyudmila Alekseevna (RU), Alexander Suvorov (RU), Stepan Grigoryev (RU). 2014.

4. Alcina A., Fedetz М., Ndagire D., Fernandez О., Leyva L., Guerrero M., Arnal C., Delgado C., Matesanz F. The T244I variant of the interleukin-7 receptor-alpha gene and multiple sclerosis. Tissue Antigens, 2008. 72: 158-161.4. Alcina A., Fedetz M., Ndagire D., Fernandez O., Leyva L., Guerrero M., Arnal C., Delgado C., Matesanz F. The T244I variant of the interleukin-7 receptor-alpha gene and multiple sclerosis. Tissue Antigens, 2008. 72: 158-161.

5. Artemiadis A.K., Anagnostouli M.C., Alexopoulos E.C. Stress as a risk factor for multiple sclerosis oncet or relapse: a systematic Rewiew. Neuroepidemiology. 2011. 36: 109-120.5. Artemiadis A.K., Anagnostouli M.C., Alexopoulos E.C. Stress as a risk factor for multiple sclerosis oncet or relapse: a systematic Rewiew. Neuroepidemiology. 2011.36: 109-120.

6. Ascherio A., Munger K.L. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: The role of infection. Ann Neurol, 2007, 61: 288-299.6. Ascherio A., Munger K.L. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: The role of infection. Ann Neurol, 2007, 61: 288-299.

7. Caillier S.J., Ban M., Goris A., Barcellos L.F. et al. Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic and functional association with multiple sclerosis. Nat. Genet, 2007. 39: 1083-1091.7. Caillier S.J., Ban M., Goris A., Barcellos L.F. et al. Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic and functional association with multiple sclerosis. Nat. Genet, 2007.39: 1083-1091.

8. Gregory S.G., Schmidt S., Seth P., Oksenberg J.R., Hart J., Prokop A., Lund-mark F., Duvefelt K., Iacobaeus E., Kockum I., Wallstrom E., Khademi M., Oturai A., Ryder L.P., Saarela J., Harbo H.F. et al. Variation in interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) influences risk of multiple sclerosis. Nat. Genet., 2007. 39: 1108-1113.8. Gregory SG, Schmidt S., Seth P., Oksenberg JR, Hart J., Prokop A., Lund-mark F., Duvefelt K., Iacobaeus E., Kockum I., Wallstrom E., Khademi M., Oturai A., Ryder LP, Saarela J., Harbo HF et al. Variation in interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) influences risk of multiple sclerosis. Nat. Genet., 2007.39: 1108-1113.

9. Lauer K. Notes on the epidemiology of multiple sclerosis, with special reference to dietary habits. Int. J. Mol. Sci. 2014. 15: 3533-3545.9. Lauer K. Notes on the epidemiology of multiple sclerosis, with special reference to dietary habits. Int. J. Mol. Sci. 2014.15: 3533-3545.

10. O'Gorman C., Lucas R., Taylor B. Environmental risk factors for multiple sclerosis: a rewiew with a focus on molecular mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2012. 13: 11718-11752.10. O'Gorman C., Lucas R., Taylor B. Environmental risk factors for multiple sclerosis: a rewiew with a focus on molecular mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2012.13: 11718-11752.

11. Oksenberg J.R., Barcellos L.F., Cree B.A., Baranzini S.E., Bugawan T.L., Khan O., Lincoln R.R., Swerdlin A., Mignot E., Lin L. et al. Mapping multiple sclerosis susceptibility to the HLA-DR locus in African Americans. Am. J. Hum. Genet., 2004. 74: 160-167.11. Oksenberg J.R., Barcellos L.F., Cree B.A., Baranzini S.E., Bugawan T.L., Khan O., Lincoln R.R., Swerdlin A., Mignot E., Lin L. et al. Mapping multiple sclerosis susceptibility to the HLA-DR locus in African Americans. Am. J. Hum. Genet., 2004. 74: 160-167.

12. Olerup O., Hillert J. HLA class И-associated genetic susceptibility in multiple sclerosis: a critical evaluation. Tissue Antigens, 1991. 38: 1-15.12. Olerup O., Hillert J. HLA class And-associated genetic susceptibility in multiple sclerosis: a critical evaluation. Tissue Antigens, 1991.38: 1-15.

13. Poser C.M., Paty D.W., Scheinberg L., McDonald W.I., Davis F.A., Ebers G.C., Johnson K.P., Sibley W.A., Silberberg D.H., Tourtellotte W.W. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983. 13: 227-231.13. Poser C.M., Paty D.W., Scheinberg L., McDonald W.I., Davis F.A., Ebers G.C., Johnson K.P., Sibley W.A., Silberberg D.H., Tourtellotte W.W. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983. 13: 227-231.

14. Rubio J.P., Stankovich J., Field J., Tubridy N., Marriott M., Chapman C, Bahlo M., Perera D., Johnson L.J., Tait B.D. et al. Replication of KIAA0350, IL2RA, RPL5 and CD58 as multiple sclerosis susceptibility genes in Australians. Genes Immun., 2008. 9: 624-630.14. Rubio J.P., Stankovich J., Field J., Tubridy N., Marriott M., Chapman C, Bahlo M., Perera D., Johnson L.J., Tait B.D. et al. Replication of KIAA0350, IL2RA, RPL5 and CD58 as multiple sclerosis susceptibility genes in Australians. Genes Immun., 2008.9: 624-630.

15. Schrijver H.M., Crusius J.B.A., Uitdehaag B.M.J., Garcia Gonzalea M.A., Kostense P.J., Polman C.H., Pena A.S. Association of interleukin-1β and interleukin-1 receptor antagonist genes with disease severity in MS. Neurology. 1999. 52: 595-599.15. Schrijver H.M., Crusius J.B.A., Uitdehaag B.M.J., Garcia Gonzalea M.A., Kostense P.J., Polman C.H., Pena A.S. Association of interleukin-1β and interleukin-1 receptor antagonist genes with disease severity in MS. Neurology. 1999.52: 595-599.

16. Steiner I., Nisipianu P., Wirguin I. Infection and the etiology and pathogenesis of multiple sclerosis. Current Neurol. Neurosci Rep. 2001. 1: 271-276.16. Steiner I., Nisipianu P., Wirguin I. Infection and the etiology and pathogenesis of multiple sclerosis. Current Neurol. Neurosci Rep. 2001.1: 271-276.

17. Teutsch S.M., Booth D.R., Bennetts B.H., Heard R.N., Stewart G.J. Identification of 11 novel and common single nucleotide polymorphisms in the interleukin-7 receptor-alpha gene and their associations with multiple sclerosis. Eur. J. Hum. Genet., 2003. 11: 509-515.17. Teutsch S.M., Booth D.R., Bennetts B.H., Heard R.N., Stewart G.J. Identification of 11 novel and common single nucleotide polymorphisms in the interleukin-7 receptor-alpha gene and their associations with multiple sclerosis. Eur. J. Hum. Genet., 2003.11: 509-515.

18. Weber F., Fontaine В., Cournu-Rebeix I., Kroner A., Knop M., Lutz S., Mul-ler-Sarnowski F., Uhr M., Bettecken Т., Kohli M. et al. IL2RA and IL7RA genes confer susceptibility for multiple sclerosis in two independent European populations. Genes Immun., 2008. 9: 259-263.18. Weber F., Fontaine B., Cournu-Rebeix I., Kroner A., Knop M., Lutz S., Muller-Sarnowski F., Uhr M., Bettecken T., Kohli M. et al. IL2RA and IL7RA genes confer susceptibility for multiple sclerosis in two independent European populations. Genes Immun., 2008.9: 259-263.

19. Westall F.C. Molecular mimicry revisited: Gut bacteria and multiple sclerosis. J. Clin. Microbiol., 2006. 44 (6): 2099-2104.19. Westall F.C. Molecular mimicry revisited: Gut bacteria and multiple sclerosis. J. Clin. Microbiol., 2006.44 (6): 2099-2104.

Claims

A method for treating multiple sclerosis by oral administration of the probiotic Enterococcus faecium L-3.